CS199726B2 - Method of producing 7 beta-halogenaryl-malonamido-7-alpha-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives of the same - Google Patents

Method of producing 7 beta-halogenaryl-malonamido-7-alpha-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives of the same Download PDF

Info

Publication number
CS199726B2
CS199726B2 CS782774A CS277478A CS199726B2 CS 199726 B2 CS199726 B2 CS 199726B2 CS 782774 A CS782774 A CS 782774A CS 277478 A CS277478 A CS 277478A CS 199726 B2 CS199726 B2 CS 199726B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ester
formula
compounds
acid
het
Prior art date
Application number
CS782774A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Hamashima
Masayuki Narisada
Original Assignee
Hayashi Sadao
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP52049630A external-priority patent/JPS609717B2/ja
Priority claimed from JP52102260A external-priority patent/JPS6031835B2/ja
Application filed by Hayashi Sadao filed Critical Hayashi Sadao
Publication of CS199726B2 publication Critical patent/CS199726B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby halogenarylmalonamido-l-dethia-l-oxacefaiosporinů, zejména nových 7β-(halogenovaných arylmalonamido) -7a-methoxy-3- (popřípadě alkylovaných 5-tetrazolyl nebo 1,3,4-thiadiazol-2-y 1) -thiometlhyl-l-dethia-l-oxa-3-cefeni-4-karboxylových kyselin a jejich derivátů na karboxylových skupinách. Tyto sloučeniny lze popsat následujícím obecným vzorcem I,
ArCHCONN I COA
COB (I) ve kterém
Ar představuje zbytek vzorce
kde
Hal a Hal* nezávisle na sobě znamenají vždy atom halogenu a
RO- znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě etheru, jako anisyletheru,
-COA a -COB představují vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, jako difenylmethylesteru nebo anisylesteru a
Met znamená l-msthyl-S-tetrazolylový, 1,3,4-thiadiozol-2-olový nebo 5-alkyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylový zbytek, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku.
Vynález zahrnuje i farmaceuticky upotřebitelné soli shora uvedených sloučenin s volnou karboxylovou skupinou ve významu seskupení COA nebo/a COB, s anorganickými nebo organickými bázemi.
Analogy cefalosporinu, obsahující v jádře namísto atomu síry atom kyslíku, jsou již popsány v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 5, str. 779 (1968) (J. C. Sheehan a M. Dadic), DOS č. 2 219 601 (1972), · Canadian Journal of Chemistry, sv. 52, str. 3996 (1974) (S. Wolfe a spol.), Journal of the · Američan Chemical Society, sv. 96, str. 7582 (1974) (B. G. Christensen a spol.), a v japonských patentových publikacích č. 49-133 594, 51-149 295 (Beecham Group Ltd.) a 52-65 292.
V předchozím vynálezu, jehož autory jsou dva ze spoluautorů tohoto vynálezu, bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
Ar‘ znamená fenylovou, thienylovou, hydroxyfenylovou nebo acyloxyfenylovou skupinu, každé ze seskupení -COA a -COB představuje karboxylovou skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu,
Heť · představuje 1-methyltetrazolylový zbytek v případě, že Y představuje methoxyskupinu, nebo l · methyltetrazolylový, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylový nebo 1-karbo χymethyltetrhzolylovO zbytek v případě, že Y znamená atom vodíku, a
Y představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, mají lepší vlastnosti než dosud · známé a popsané sloučeniny.
Nyní bylo zjištěno, že zavedením atomu halogenu na arylový zbytek Ar‘, napojený na malonamidoskupinu, se dosáhne určitého zlepšení antibakteriální účinnosti a farmakodynamických vlastností výše zmíněných sloučenin.
Atomem halogenu, představovaným v obecném vzorci I symbolem Hal nebo Hal“, může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Je pochopitelné, že chráněnými hydroxylovými skupinami reprezentovanými · seskupením RO- mohou obecně být všechny skupiny, vesměs v daném oboru dobře známé, které nedovolují průběh nežádoucích vedlejších reakcí na hydroxylovém zbytku během vlastní reakce podle vynálezu, nebo které zlepšují biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu. Tyto skupiny zahrnují známé chránící skupiny, které lze snadno odštěpit bez nepříznivých účinků na jiné části molekuly. Jako reprezentativní příklady chráněných hydroxylových skupin lze uvést acyloxyskupiny, například acyloxyskupiny odvozené od karboxylových kyselin s 1 až 9 atomy uhlíku (například formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, thienylacetoxyskupinu nebo cinnamoyloxyskupinu), karbamoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (například karbamoyloxyskupinu, methylkarbamoyloxyskupinu, ureidokarbcnylcxyskupinu nebo 1-piperidinylkarbonylox^^í^l^i^j^ii^u), alkoxykarbonyloxyskupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované halogenem (například methoxykаrbcnylcxyskupinu, ethoxykarbonyloxyskupinu, cyklopropylmethoxykarbonylcxyskupinu, terc.butoxykarbonyloxyskupinu, trichlorethoxykarbcnyloxyskupinu, jodethoxykαrbcnyloxyskupinu nebo isobornyloxykarbonylcxyskupinu), monocyklické nebo dicyklické аralkcxykarbonyloxyskupiny, popřípadě substituované halogenem, hlkcxoskupincu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, αlkylsulfcnylcvcu skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, methylendicxyskupincu, aminoskupinou, ^^skupinou, kyhncskupinou apod.
(například benzyloxykarbcnyloxyskupinu, tolylmethcxykarbcnylcxyskupinu, xylylmethcxykarbcnyloxyskupinu, anlsyloxykarbonyloxyskupinu, amincbenzyloxykarbonyZcxyskupinu, nitrobenzyloxykarbcnyloxyskuptnu, nebo dif enylmethoxykarbcnyloxyskupinu), monocyklické nebo dicyklické aralkoxyskupiny, popřípadě substituované halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, αlkcxýskupincu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, methylendioxyskupincu, amincskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou apod.
(například benzyloxyskupinu, tolyloxyskupinu, xylylmethoxyskupinu, anisyloxyskupinu, dimethoxybenzyloxyskupinu, methylendioxybenzyloxyskupinu, nitrobenzyloxyskupinu, aminobenzyloxyskupinu, difenylmethoxyskupinu, dimethoxydifenylmethoxyskupinu nebo naftylmethoxyskupinuj, silyloxyskupiny (například trimethylsilyloxyskupmu, dimethoxysilyloxyskupinu, methoxydimethylsilyloxyskupinu, methylendioxymethylsilyloxyskupinu nebo chlordimethylsilyloxyskupinu ], stannyloxyskupiny (například trimethylstannyloxyskupinu) a· podobné chráněné hydroxylové skupiny. Fenolický hydroxyl může tvořit sůl se silnou bází (například sůl sodnou, draselnou nebo kvartérní amoniovouj. Výhodnými chráněnými skupinami ve významu symbolu ROjsou etherová seskupení.
Rovněž seskupení -COA a -COB mohou představovat karboxylovou skupinu, popřípadě ve formě soli nebo v chráněné formě, která slouží . ke stabilizaci sloučenin během jejich syntézy nebo k orálnímu podání těchto látek lidem. Jak je v daném oboru obecně známo, je možno tyto karboxylové · skupiny chránit formou esteru, · amidu, halogenidu kyseliny, anhydrldu kyseliny, hydrazidu, soli nebo jiného seskupení, z něhož lze. pak chránící skupinu odštěpit bez nepříznivého vlivu na jiné části molekuly.
Tak například mohou · seskupení -COA nebo -COB představovat · karboxylové · skupiny ve formě alkylesterů s 1 až 10 atomy uhlíku (například methylesteru, · ethylesteru, propylesteru, · isopropylesteru, butylesteru, terc.butylesteru, monohydroxy--erc.butylesteru, methoxy-terc.butylesteru, cyklopropylmethylesteru, ' cyklopropylethylesteru, pentylesteru, isopentylesteru, cyklopentylesteru, oktylesteru nebo isobornylesteru), halogenalkylesterů s 1 až 6 atomy uhlíku (například chlormethylesteru, chlorethylesteru, bromethylesteru, jodethylesteru,· dichlorpropylesteru, trichlorethylesteru, trichlorbutylesteru nebo dibromcyklohexylesteru), acylalkylesterů se 3 až 10 atomy uhlíku v acylalkylové části (například acetonylesteru, acetylethyl esteru, propionylmethylesteru, fenacylesteru, chlorfenacylesteru, · bromfenacylesteru, nitrofenacylesteru nebo dikarboxymethylesteru), alkoxyalkylesterů se 3 až 10 atomy uhlíku v alkoxyalkylové části (například methoxymethylesteru, ethoxymethylesteru, chlorethoxymethylesteru, propoxyethylesteru, butoxyethylesteru, cyklohexyloxyethylesteru, methoxyethoxymethylesteru, butoxyethoxymethylesteru nebo oktyloxyethylesteru), aminoalkylesterů ’ s 2 až 10 atomy uhlíku v alkylové části (například aminomethylesteru, aminoethylesteru, ......
dimethylaminoethylesteru nebo pyгrolidinomethylesteru), monocyklických nebo dicyklických arylesterů, nesoucích popřípadě jako substituent atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 · atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu (například fenylesteru, chlorfenylesteru, nitrofenylesteru, naftylesteru, pyridylesteru, indolylesteru, indanylesteru nebo .
pentachlorfenylesteru J, monocyklických, dicyklických nebo· tricyklických · aralkyl- a aralkoxyesterů, obsahujících popřípadě jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy· uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo atom halogenu (například benzylesteru, ч.
methylbenzylesteru, xylylmethylesteru, chlorbenzylesteru, brombenzylesteru, anisylesteru, ethoxybenzylesteru, nitrobenzylesteru, dibrombenzylesteru, fenethylesteru, ftalidylesteru, p-hydroxy-di-terc.butylbenzylesteru, difenylmethylesteru, triethylesteru nebo anthrylmethoxyesteru), alkylsilylesterů s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části (například trimethylsilylesteru, dimethylmethoxysilylesteru, chlordimethylsilyleisteru nebo ethylendioxymethylsilylesteru), alkylstannylesterů s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části (např. trimethylstannylesteru), smíšených anhydridů s anorganickými kyselinami nebo organickými kyselinami s 1 až 10 atomy uhlíku (např. smíšeného anhydridu s kyselinou octovou, prapionovou, methoxymravenčí, ethoxymravenčí butoxymravenčí, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, sírovou nebo chóristou), thioesterů s 1 až 10 atomy uhlíku v chlorovodíkovém řetězci (např. thiomethylesteru), alkylamidů s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části (například methylamidu, ethylamidu, butylamidu nebo pentylamidu), dialkylamidů s 1 až 5 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku (například dimethylamidu, diethylamidu, plperidinylamidu, morfolinamidu nebo methylmorfolinamidu), hydrazidů (například 1,2-diisopropylhydrazidu nebo 1,2-diisopropylhydrazidu nebo 1,2-dibutylhydrazidu), solí s alkalickými kovy (například lithné, sodné nebo draselné soli), solí s kovy alkalických zemin (například hořečnaté, vápenaté nebo acetoxyvápenaté soli), substituovaných amoniových solí s 1 až 15 atomy uhlíku v uhlovodíkové části (například triethylamoniové, N-methylmorfoliniové, dimethylaniliniové nebo dicyklohexylamoniové soli) nebo v podobných chráněných formách. Ve sloučeninách obecného vzorce I může být chráněnou karboxylovou skupinou seskupení odpovídající farmaceuticky upotřebitelné a farmakologicky přijatelné soli nebo esteru. Jiné chránící skupiny se pak v průběhu syntézy takovýmito skupinami nahrazují. Struktura chránících skupin tedy může být velmi různorodá, aniž se ' vymyká z rámce vynálezu.
Alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku ve zbytku Het může být . skupina methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová.
Symbol Ar s výhodou ' představuje moho- . hydroxymonohalogenfenylovou skupinu (například skupinu
2-hydrox3-3lfluorfenolovou,
2-hydroxy-4lfluorfenolovou,
2-hydrox5-3-f luorfenylovou,
2- hydroxy-6-f luorf enylovou,
3- hydrdxy-2-3luorfrnylovou,
3-hydroxy-0lfluorfendlovou,
3-hydrox5-0lfluorfenolovou,
3-hydroxy-6-3 luorf enylovou, У- hydroxy-2-f luorf enylovou, У-hydroxз-0lfluorfenolovou, 2-hydroxз-C-cdlorfenolouou, 2-hydroxy-4-cdlorfenolovou, 2-hydrox5-C-cdlorf enylovou,
2- hydroxy-6-chlorfenylovou,
3- hydroxy-2-chlorf enylovou, 3-hydroxy-4-cdlorfenolouou, 3-hydrox5-5-cdlorfenolouou,
3-hydrdxy-6-chldrfrnyldvou,
У- hydroxy-2-chlorfenylovou,
У-hydroxз-3-cdlorfenolovou,
У-hydrox2-2-bromfenolovou nebo
У-hydroxз-3-dromf enylovou) nebo odpovídající monokarbamoyloxymonohalogenfenylovou skupinu, nebo, v případě meziproduktů, shora zmíněnou monohydrorymonohalogenfenyldvou skupinu chráněnou na hydroxylové funkci běžnou chránicí skupinou hydroxylové funkce (například trrc.butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, trichlorethorykaгbonylovou., cyklopropylmethoxykarbonylovou, cykldpropylethoxykarbonylovou, benzylovou, mrthylbrnzylovou, dimethylbenzylovou, isobutylbenzylovou, anisylovou, nitrobenzylovou, trimethylsilylovou, terc.butyldimethylsilylovou nebo methdxydimethylsililovdu skupinou).
Zvlášť důležitá je y-hydroxy^-fluorfenylová skupina a 3-hydroxy-6-fluorfenylová skupina.
Mezi . výhodná seskupení —COA a —COB náleží karboxylové skupina nebo, zbytek její farmaceuticky upotřebitelné soli (například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté) nebo jejího farmaceuticky upotřebitelného esteru (například ftalidylesteru, acetoxymethylesteru, pivaloyloxymethylesteru, acetoxyethylesteru, propionyloxyethylesteru, indanylesteru, fenylesteru, tolylesteru, dimethylfenylesteru, methoxyfenylesteru, methoxykarbonyloxyethylesteru, ethoxykarbonylethylesteru, fenylacylesteru apod.], nebo jejího esteru se snadno odštěpitelným esterovým zbytkem (například benzylesteru, anisylesteru, nitrobenzylesteru, difenylmethylesteru, terc.butylesteru nebo trichlorethylesteru).
Výhodnou alkylovou skupinou ve zbytku Het je skupina methylová.
Jak již bylo uvedeno výše, dva z autorů tohoto vynálezu již dříve nalezli odpovídající sloučeniny neobsahující na arylovém kruhu žádný halogen (viz japonské patentové publikace č. 51-33401 a 51-50295). Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají následující charakteristické farmakologické vlastnosti:
1)
Sloučeniny obecného vzorce I oproti odpovídajícím nehalogenovaným sloučeninám mají
a) dvojnásobně až čtyřnásobně vyšší antibakteriální účinnost proti grampozitivním bakteriím,
b) srovnatelnou hladinu v krvi spolu se srovnatelným poločasem působení,
c) srovnatelnou antibakteriální účinnost proti gramnegativním bakteriím,
d) výhodnou strukturu pro ochranu myší před bakteriálními infekcemi v případě, že symbol Hal znamená fluor v poloze 2 fenylového zbytku fenylmalonylové části,
θ) nižší stabilitu a
f) zvýšený stupeň vazby na bílkoviny v séru a vyšší rychlost poklesu antibakteriální aktivity v lidském séru.
2)
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující na fenylovém zbytku hydroxylovou skupinu a atom halogenu mají oproti odpovídajícím nehalogenovaným sloučeninám následující charakteristické vlastnosti:
a) vyšší antibakteriální účinnost proti grampozitivním bakteriím a kmenům Próteus,
b) vyšší antibakteriální účinnost proti gramnegativním bakteriím s výjimkou Pseudomonas aeruginosa,
C) srovnatelnou adsorpci krví,
d) srovnatelnou vazbu na krevní bílkoviny a srovnatelnou stabilitu, a
θ) pozoruhodně silný protektivní účinek in vivo proti bakteriálním infekcím v případě, že obsahují fluor v poloze 2 fenylového zbytku napojeného na malonamidový postranní řetězec.
V obou shora uvedených případech 1) a
2) má charakter, poloha a počet zbytků ve významu symbolu Hal velký vliv na antibakteriální účinek. Fluor je v tomto ohledu účinnější než chlor a účinnost vzrůstá v závislosti na poloze symbolu Hal na fenylovém kruhu v pořadí poloh 4, 3 a 2. Trifluormethylová skupina je méně účinná než chlor nebo fluor. V důsledku silnější vazby na bílkoviny je dihalogenfenylový zbytek co do účinnosti horší než zbytek monohalogenfenylový.
Poloha hydroxylové skupiny rovněž ovlivňuje antibakteriální účinek a aktivita vzrůstá v závislosti na poloze hydroxylové skupiny na fenylovém kruhu v pořadí poloh 2, 3 a 4, a to zejména proti gramnegativním bakteriím. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující jaiko seskupení RO-hydroxylovou Skupinu jsou silně antibakteriálně účinné proti bakteriím rodu Pseudomonas a Enterobacteria.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu Het je l-methyltetrazol-5-ylový zbytek.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou látky vykazující silnou antibakteriální účinnost proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, a jsou proto užitečné jako léčiva v humánní médi199726
12 cíne, jako veterinární léčiva a desinfekční činidla. Tak například se tyto sloučeniny účelné podávají lidem nebo zvířatům orálně nebo parenterálně v denních dávkách například od 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
К ilustraci biologické účinnosti sloučenin podle vynálezu jsou v následujících tabulkách uvedeny hodnoty minimálních inhibičních koncentrací pro řadu sloučenin podle vynálezu:
Tabulka
Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací (velikost inokula: 106)
t—1 00 rH
CO CD CO
CM H o
O~ O tH
rH rH Ml
o θ o*
CM CM Ml
O* O o*
Ю
rH o CM
o o O*
tn cm
o CM
o o* o*
00 CM CD
o θ tH
OJ rH 00
o O* O*
in cm
o o rH
o* o* O*
co cd 00 rH co cm rH
(D CM M1
1—i o O*
w rH CM
o O* O*
M<
C* cm M^
o o
M1 rH 03
O O* o
OJ uo CM o rH
00 o o
CM <0)
co o θ
rH CM
O* o g
CM IX) CM O~
CD O* o
199728
00 θ' cT
CQ rH СО
CM oo c\ co
o' O OO -Η
cm Η co
O~ -O rH bakterie
σ>
co
θ'
Ю CM о o c o co θ' σ> co o
LO CM co'
CM o .ГН ’fh
Φ •W cd rQ
co
CM O o rd c
co ’ф c
CD oo c in CM O θ'
CO c
CD
CO
LO CM c
CD
CO o
CM c
LO CM rH
O c
VII * co co co
co o
ад ω
II f-4 •4Φ H .2 ’C
cd rQ
Serratia marcescens 13880
Pseudomonas aeruginosa 25619
II *
со тЧ о
(Э
О~
тЧ оо сл ©
ОО О' о
CÚ Ф
73 д ф Ф S ‘Рч Ф
00 N S
ф 73 Ctí
н ©
S о Ф Я . 4->
00 ?Л Рч S $5 Д
Рч 00 Ф Ф
О TJ -М 2 > « СО (-4 !í •W СЛ ’ω
сл сл & Ctí д ф
0 0? Хч гЯ Рч
Φ Ф 4—1 4—1 Ф 32 Рч Д >>
о о £ Рч ω Д
Рч Рч Д ф сл Ф
Рн Рч W СЛ Рч 6
2χί
Popisované sloučeniny je možno používat k léčbě nebo prevenci infekcí způsobovaných grampozitivními bakteriemi (například Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) nebo gramnegativními bakteriemi (například Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Próteus mirabilis, Próteus vulgaris, Próteus rettgeri, . Próteus morganii, Enterobacter cloacae, ' Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella ' typhi nebo Serratia marsescens). 'Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako desinfekční činidla k prevenci rozkladu zboží podléhajícího skáze, jako přísady do potravin a krmiv, nebo k prevenci růstu bakterií v zdravotnických materiálech. ;
Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako meziprodukty pro přípravu β-laktamových antibiotik, ať už spadajících, nebo nespadajících do rozsahu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat v široké paletě lékových forem vhodných k orální nebo parenterální aplikaci, a to buď samotné, nebo ve směsi s jinými účinnými látkami. Farmaceutické prostředky mohou být tvořeny směsmi 0,01 a .99 % sloučeniny obecného vzorce I s farmaceutickým nosičem, kterým může být pevný materiál nebo kapalný materiál, v němž se účinné látky rozpouštějí, dispergují nebo suspendují. Prostředek podle vynálezu může být v pevné formě, například ve formě tablety, prášku, suchého sirupu, trocheje, granulátu, kapsle, pilulky, čípku apod. Prostředek podle vynálezu může být · rovněž v kapalné formě, jako například ve formě injekčního preparátu, masti, disperze, ' inhalačního preparátu, suspenze, roztoku, emulze, sirupu nebo . elixíru. Prostředek může · být ochucen nebo obarven. Tablety, .. granule . a . kapsle . .mohou být povlečeny.
V souhlase s metodami běžnými v daném oboru je možno používat všechna obvyklá ředidla (například škrobový cukr, laktózu, uhličitan vápenatý, kaolin), plnidla (například laktózu, fruktózu, :
xylltol, sacharóžu, chlorid . sodný, glycin, škrob, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, kaolin, .
bentonit, mastek nebo sorbitol), pojidla (například škrob, arabskou gumu, želatinu, glukózu, alginát sodný, tragant, karboxymethylceluiózu, sirup, sorbitol nebo póly viny Ipyrrolidon), desintegrační činidla (například škrob, agar, uhličitany nebo laurylsulfát sodný), kluzné látky (například kyselinu stearovou, mastek, parafin, kyselinu boritou, kysličník křemičitý, benzoát, sodný, polyethylenglykol, kakaový olej nebo stearát hořečnatý) emulgátory (například lecithin, sorbitan-monooleát nebo akaciové klí), suspendační činidla (například sorbitol, methylcelulózu, glukózu, cukerný sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylceluiózu, aluminium stearátový gel nebo hydrogenované tuky), rozpouštědla (například vodu, tlumivé roztoky, podzemnicový olej, sesamový .. olej nebo . methyloleát), ochranné přísady například methyl- nebo ethyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou), poživatelná barviva, aromatické, látky, solubilizační činidla, pufry, stabilizační činidla, analgetika, dispergátory, smáčedla, antioxidanty apod., za předpokladu, že · tyto látky nemají žádný nepříznivý vliv na účinné látky.
Jako látky ze skupiny antibiotik /-laktamového typu nejsou sloučeniny obecného vzorce I při smíšení s různými jinými látkami příliš . stabilní při dlouhodobějším - skladování. K přípravě léčiv pro distribuci (například ampulí nebo kapslí) . jsou proto výhodné prakticky . čisté sloučeniny .. podle vynálezu, popřípadě . v kombinaci . s několika .· málo . inertními přísadami. .
Sloučeniny. obecného vzorce I . obsahující jedno nebo několik seskupení solí karboxylové . kyseliny jsou rozpustné ve vodě a lze je používat pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikace ve for199726 mě vodných roztoků. Farmaceutický roztok může být skladován v ampuli, pro delší skladování je však výhodnější připravovat ampule obsahující krystaly, prášek, mikrokrystaly nebo lyofillzát sloučeniny obecného vzorce I a obsah těchto ampuli pak před použitím zředit nebo suspendovat ve shora zmíněných rozpouštědlech pro injekční preparáty. Tento preparát může s výhodou obsahovat některou z výše uvedených ochranných přísad. Obsah ampule nebo injekční preparát je možno pacientům podávat v denní dávce například od 0,05 do 50 mg/kg. . tělesné hmotnosti, a to v závislosti na stavu pacienta, na druhu bakteriální infekce a na intervalu podání.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení -COA představuje farmaceuticky upotřebitelnou esterovou skupinu [například indanylovou, acetoxymethylovou, pivaloyloxymethylovou, ethoxykarbonyloxyethylovou, fenacylovou, ftalidylovou, fenylovou, tolylovou, xylylovou, meťhoxyfenylovou nebo methoxymethylovou skupinu), mohou být do určité míry absorbovány prostřednictvím zažívacího traktu a lze je lidem nebo zvířatům podávat orálině.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I používat jako čípky, masti pro místní nebo okulární aplikaci, prášky pro místní aplikaci a podobné preparáty, které je možno připravit o sobě známými metodami. Takovýto preparát může obsahovat 0,01 až 99 procent sloučeniny obecného vzorce I společně s potřebným množstvím výše zmíněného farmaceutického nosiče. Na místo infekce lze pak tento preparát aplikovat v dávce například od 1 tug do 1 mg.
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby nebo prevence bakteriálních infekcí lidí a zvířat spočívající v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I (denní dávka například od 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti při injekční aplikaci nebo například od 0,5 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti při orální aplikaci nebo od 1 ^g do 1 mg při místní aplikaci, v intervalu například 3 až 12 hodin) pacientovi v oboru humánní nebo veterinární medicíny.
Tento způsob je možno aplikovat pro léčbu nebo prevenci některých chorob způsobovaných bakteriemi citlivými na sloučeniny obecného vzorce I (jako jsou například pneumonie, bronchitis, pneumonitis, empyem, nasofaryngitis, tonsilitis, rhinitis, rematitis, pustulosis, ulcerace, absces, infekce poranění . nebo měkkých tkání, ušní infekce, osteomyelitis, septikemie, gastroenteritis, enteritis, infekce močových cest nebo pyelonefritis, pokud jsou způsobeny bakteriemi citlivými na sloučeniny obecného vzorce I).
Sloučeniny obecného vzorce I se pacientům podávají s výhodou ve formě farmaceutického prostředku, například prášku, suchého sirupu, tablet, trochejí, granulátu, kapslí, pilulek, čípků, injekcí, mastí, disperzí, ínhalačních preparátů, suspenzí, roztoků, e mulzí, sirupů nebo elixírů. Prostředky mohou být v jednotlivých dávkovačích formách, jako například ve formě tablet, trochejí, kapslí, injekcí, preparátů v ampulích nebo granulátů nebo prášků v oddělených obalech.
Sloučeninami obecného vzorce I vhodnými pro přípravu těchto prostředků a pro aplikaci shora zmíněným způsobem jsou následující fluorhydroxyfenylmalonamidoderiváty:
7β- ['-- (2-f luor-4-hydroxyf enyl) -« -karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina a její sodná, draselná nebo vápenatá sůl,
7/J-[ --[ 2-fluor-5-hydrooyfenyl) ^'-kkrboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- [ 1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina г její sodná, draselná nebo vápenatá sůl, ?-[ --( 2-kluor--l·kydroxyfenyll- a-karboxyacetamido ] -7zT-methoxy-3-
- (l^á-thiadiazol-S-yl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina a její sodná nebo draselná sůl, /?-[«-[ 2-kluor--5kydrooχfenyl)- a-karboxyacetamido ] -7a-metkoxy-3- (l,3,4-tkirdiazo^5-yl )thiomethyl-l-betMa-boxa-S-c efe m-4-karboxylová kyselina a její sodná nebo draselná sůl,
7β- [·α- (2-fluor-4-hydroxyfenyl )---karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- (2-me tkyl-l,3,4thiadiazol-5-yl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina a její sodná nebo draselná sůl, a
7-- [ a- (2-f luor-5-kydroxyfenyl) -a-karboxyacetamido ] -7«-metkoxy-3-
- (2-methyl-l,3,4-thirdiаzol-5-yl) thiometkyl·l-detklr-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina a její sodná nebo draselná sůl pro injekční podání, a dále
7β- [ - (2-f luor-4-hydroxyf enyl) —
- (5-indanyloxy jkarbonylacetami- do ] -7r-metkoxyl3l (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l’dethla-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7β-[a- (2-f luor-5-kydroxyfenyl) -a-f enoxy^arbonylacetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl jthiomethyl-l-deth ia-l-o xa-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-- [W-( 2-f luor-4-hy droxyf enyl)
- (5-indanyloxy) karbonylacetamldo ] 199726
-7a-methoxy-3- ( l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-l-det hia-l-oxa-3-ce fem-4-^arboxylová kyselina,
7β- [ a-(2-f luor-5-hydr oxyf enyl)-a-tolylkarbonylacetamido ] -Za-metboxy-3’(l,3,4-thladiazol-2-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7(3- [a- (2-f luor-4-hydroxyfenyl) -a-fenoxykarbonylacetamido ] -7w-methoxy-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl )thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina a β- [ a-(2-f luor-5-hydroxyf enyl) -a- (5-mdanyloxy) karbony lacetamido ] -7«-me thoxy-3- [ 2-me thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)tbiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina, a jejich sodné nebo draselné soli pro podání orální.
Solemi mohou být mono- nebo disoli nebo jejich směsi včetně neutrálních lyofilizátů.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli je možno podle vynálezu připravit tak, že se 717-ammo-7a-methoxy-3-heterocyklyllhiomethylll-dethia-l-oxat3-cefem-4tkarboxylová kyselina nebo její derivát na aminoskupině nebo karboxylové skupině obecného vzorce II,
ve kterém
-COB a Het mají shora uvedený význam, acyluje působením acylačního činidla zavádějícího acylový zbytek halogenarylmalonové kyseliny obecného vzorce III,
ArCHCOOH (III)
COA ve kterém
Ar a -COA mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I, obsahující ve významu symbolu -COA nebo7a -COB volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede reakcí s anorganickou nebo organickou bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ' sůl.
Aminy obecného vzorce II, jimiž jsou deriváty 7 /^amino-7α-methoxyt3-subst.thlomet thyl-l-dethiala-oxa-3-cefem-4-kaгboxylové kyseliny, kde substituentem thiomethylové skupiny v poloze 3 je heteroaromatický zbytek, jsou popsány v japonské patentové publikaci č. 51-33 401 a jinde v literatuře. Reaktivní deriváty aminů obecného vzorce II zahrnují ty sloučeniny, v nichž 7-aminoskupina je substituována nebo aktivována silylovým zbytkem (například trímethylsilylovým nebo methoxydimethylsilylovým zbytkem), stannylovým zbytkem (například trimethylstannylovým zbytkem), karbonylo·vým nebo alkylenovým seskupením · (například ve formě enaminového derivátu s acetonem, acetylacetonem, esterem acetoctové kyseliny, acetoacetonitrilem, acetoacetoacetamidem, acetoacetanilidem, cyklopentandionem nebo acetylbutyrolaktonem), alkylidenovým zbytkem (například benzylidenovým, L^^^ialogenalkylider^c^vým, 1-halogenaralkylidenovým, 1-alkoxyalkylidenovým nebo 1-alkcxy-l-fenc.xyalkylidenovým zbytkem) nebo kyselinou (například ve formě adiční soli s minerální kyselinou, karboxylovou kyselinou, sulfonovou kyselinou nebo thiokyanatou kyselinou) apod.
Halogenarylmalonové kyseliny obecného vzorce III jsou známé látky nebo látky, které lze připravit ze známých látek známými postupy.
Symbol -COA představuje tutéž skupinu jako symbol -COA ve sloučeninách obecného vzorce I, jejíž detailní popis je uveden výše.
Reaktivní deriváty halcgenarylmalcncvých kyselin obecného vzorce III zahrnují reaktivní estery, reaktivní amidy, azidy apod.
Výše zmíněnou reakci je možno uskutečnit za použití následujících sedmi typů reakčních složek:
i) Volná kyselina
Tato reakční složka se používá v přítomnosti kondenzačního činidla [ například karbodiimidu (jako N^-diethylkarbodiimidu nebo N,Nζ-dicyklchexylkarbodiimidu), karbonylové sloučeniny (například karbonyldiimidazolu), oxazoliniové soli, acylaminoderivátu (například 2-ethoxy-l-ethcxykarbcnyl·-1,2-dihydrcchinoИnu) nebo podobného činidla], s výhodou v aprotickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, nitrilu, etheru nebo amidu apod., nebo v jejich směsi, přičemž se s výhodou pracuje při molárním poměru volné kyseliny 1 až 2 a kondenzačního činidla 1 až 2 vzhledem k aminu obecného vzorce II.
ii) Anhydrid kyseliny
Tímto anhydritem může být symetrický nebo smíšený anhydrid (například smíšený anhydrid s minerální kyselinou nebo alkoxymravenčí kyselinou, smíšený anhydrid s alkanovou kyselinou, sulfonovou kyselinou apod.), intramolekulární anhydrid (například keten nebo isokyanid) nebo jiné anhydridy, přičemž tento anhydrid se používá v přítomnosti činidla vážícího kyselinu (na199726 příklad anorganické ' báze, jako kysličníku, hydroxidu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, organické báze, jako triethylaminu, N-methylmorfolinu, Ν,Ν-dimethylanilinu, pyridinu nebo chinolinu, oxiranů, jako ethylenoxidu nebo propylenoxidu, nebo aralkylenoxidů, například styrenoxidu), a s výhodou v aprotickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku, nitrilu, etheru nebo amidu, nebo v jejich směsi. Pracuje se s výhodou při molárním poměru anhydridu kyseliny v rozmezí 1 až 2 akceptoru kyseliny v rozmezí 1 až 10, vztaženo na amin obecného vzorce II nebo jeho reaktivní derivát.
iii ] Halogenid kyseliny
Tato reakční složka se používá s výhodou v přítomnosti akceptoru kyseliny popsaného v předchozí části ii), v rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku, nitrilu, etheru, ketonu, vodě nebo dialkylamidu nebo v jejich směsi), a pracuje se s výhodou při molárním poměru halogenidu kyseliny v rozmezí 1 až 2 a akceptoru kyseliny v rozmezí 1 až 10, vztaženo na - amin obecného vzorce II nebo na jeho reaktivní derivát.
iv) Reaktivní ester
Tímto reaktivním esterem může být enolester (například viinylester nebo isopropylester), arylester (například chlorfenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, dinitrofenylester nebo trinitrofenylester), heteroaromatický ester (například ester s 1-hydroxybenzotriazolem), ester s hydroxylamlnem apod.
v) Reaktivní amid
Tyto reaktivní amidy zahrnují aromatické amidy, například amid s imidazolem, triazolem, 3-oxobenzothiazolldin-l,l-dioxidem nebo 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinem.
vl) Formiminoderiváty
Sem spadá například N,N-dimethylformiminoester.
vii) Jiné reaktivní deriváty.
Reakční složky uvedené výše v odstavcích iv) až ví) se uvádějí do reakce s výhodou v aprotickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku, etheru, ketonu, - amidu nebo esteru nebo v jejich směsi) a pracuje se výhodně při molárním poměru 1 až několik mol reaktivního derivátu halogenarylmalonové kyseliny obecného vzorce III na 1 mol aminu obecného vzorce II nebo jeho reaktivního derivátu.
Představuje-li -COA nebo/a -COB chráněnou karboxylovou skupinu, je možno chránící skupiny nebo skupiny odštěpit a získat tak odpovídající volnou karboxylovou·· - kyselinu. V následující části jsou . uvěděný reprezentativní metody odštěpování - chránících skupin:
a) Vysoce reaktivní · estery, amidý/hůTií -nebo anhydridy používané k chránění ‘je možno hydrolyzovat působením vody za . použití vodné kyseliny nebo báze, nebo působenímtlumivého roztoku.
b) Volnou karboxylovou kyselinu lze - získat mírnou redukcí halogenethyl-, benzyl-, nitrobenzyl-, methylbenzyl-, ^methy^e^y!-, diarylmethyl- nebo - triarylmethylesteru apod.,- působením například zinku, cínu nebo dvojmocného chrómu a kyseliny, dithioničitanu sodného nebo hydrogenací v přítomnosti například platiny, paládia nebo niklu.
c) Volná karboxylová kyselina se získá solvolýzou benzyl-, methoxybenzyl, - 1-methylbenzyl-, dimethoxybenzyl-, terc.alkyl-, trityl-, diarylmethyl-, cyklopropylmethyl-, sulfonylethyl- nebo cyklopropylethylesteru působením kyseliny (například minerální kyseliny, Lewisovy kyseliny, sulfonové kyseliny nebosilné karboxylové - kyseliny, popřípadě s činidlem vážícím kationty, například anisolem).
d) Volná karboxylová kyselina se rovněž získá rozkladem seskupení fenacylesteru nebo ethinylesteru působením báze.
Odštěpení chránící skupiny ze seskupení RO-, představujícího chráněnou hydroxylovou skupinu, se provádí obvyklými metodami, včetně například následujících:
a) Reakce acyloxyderivátu nebo oxyderivátu uhlovodíkového zbytku (například alkoxyderivátu nebo aralkoxyderivátu) s kyselinou (například minerální kyselinou, Lewisovou- kyselinou, silnou karboxylovou kyselinou nebo, sulfonovou kyselinou, jak je uvedeno výše v odstavci v), c), s výhodou v přítomnosti látky vážící kationty, například anísolu, nebo báze (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo· draselného, nebo organické báze).
b) Hydrogenolytické odštěpení chránící benzyloxykarbonylové nebo benzylové skupiny působením vodíku a platinového, paládiového nebo niklového katalyzátoru.
Výše zmíněné reakce, sloužící k odštěpování chránících skupin, mohou příležitostně proběhnout současně. Takovéto případy spadají do rozsahu obou těchto- shora popsaných reakcí.
Soli podle vynálezu se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, obsahující volnou karboxylovou skupinu, s anorganickou nebo organickou bází. Zmíněnou bází může být hydroxid, sůl slabé karboxylové kyseliny, uhličitan nebo sůl slabé kyseliny, obsahující jako - kation příslušný - kov. Pokud se pevná sůl vylučuje z organického rozpouštědla, může příprava soli v rozpouštědle sloužit k vhodnému - vyčištění produktu. So199726 li lze rovněž získat zahuštěním neutralizovaného vodného roztoku, lyofilizací nebo jinými metodami.
Shora uvedené reakce je možno provádět při teplotě zhruba od —30 °C do 100 °C, s výhodou od —20 - °C do 50 °C. Reakční rozpouštědlo lze volit ze skupiny zahrnující halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan nebo chlorbenzen], ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo anisol), ketony (například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, cyklohexanon nebo acetofenon), estery (například ethylacetát, butylacetát nebo methylbenzoát], nitrované uhlovodíky, nitrily (například acetonitril nebo benzonitril], amidy (například formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, . hexamethylfosfortriamid nebo kaprolaktam), sulfoxidy ' (například dimethylsulfoxid), kyseliny (například kyselinu mravenčí nebo octovou), báze (např. butylamin, triethylamin, pyridin, pikolin nebo chinolin), vodu apod., a jejich směsi.
Je-li to žádoucí, je možno reakci napomáhat mícháním nebo reakční směs chránit před vzduchem prací v atmosféře inertního plynu nebo reakci provádět za suchých podmínek za použití běžných opatření k vyloučení vlhkosti.
Výsledný produkt je možno izolovat například odstraněním rozpouštědla, vedlejších produktů a nezreagovaných výchozích materiálů obvyklým způsobem, například zahuštěním, extrakcí, absorpcí, eluci nebo promytím, a vyčistit běžným způsobem, například přesrážením, chromatografii, překrystalováním nebo jinými čisticími metodami.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Ve vzorcích a tabulkách v této příkladové části se používají zkratky s následujícími významy:
Ac = acetyl ANS —anisyl BH = ’ dif enylmethoxykarbonyl Et = ethyl Ph = fenyl
MeTdz = 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl PMB =íanisyloxykarbonyi Tdz = l,3,4-thiadiazol-2-yl
Tetr = l-methyltetrazol-5-yl čas='reakční doba tepl. = reakční teplota CHTV = chromatografie na tenké vrstvě
U NMR spekter mají jednotlivé symboly následující významy:
s = singlet d = dublet t=triplet q = kvartet m = multiplet š = široký singál
Příklad 1
Acylace реи, o '
COOCHPh, (bi) z
ArCHCOOH COA (LiL) --------------> coct coc
АгОнСООЧн^ I coa
CH£SHt
COOCCHh (i)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly Ar, COA a Het shora uvedený význam.
Halogenarylmalonová kyselina (iii) se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se při teplotě —20 °C přidá ' triethylamin a oxalylchlorid. Směs se zahřeje na 0 °C a příslušnou dobu se míchá tak, aby vznikl roztok chloridu odpovídající halogenarylmalonové kyseliny. Tento roztok se za míchání a chlazení přidá k roztoku aminu (ii) v dichlormethanu, zalkalizovanému pyridinem. Směs se chvíli chladí na teplotu například mezi 1-10 ' a —20 °C a pak se vylije do zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo zředěné kyseliny fosforečné. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem nebo ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a po vysušení se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Z frakcí vymytých směsí benzenu a ethylacetátu se získá žádaný produkt (i).
Používané reakční podmínky pro tento typ reakce jsou uvedeny níže v tabulce 1 a fyzikální konstanty získaných produktů v tabulce 2.
Provedení pokusů shrnutých do tabulky 1 ilustruje následující detailní popis provedení příkladu číslo 5.
K roztoku 456 mg (1,2 mmol) a-(2-fluor-4-hydroxyf enyl) -α-dif enylmethoxykarbonyloctové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu se za chlazení ledem přidá 0,14 ml (1 - mmol) triethylaminu a 86 /ig (1 mmol) chloridu kyseliny šťavelové. . Po jednohodinovém míchání se vzniklý roztok přidá k - roztoku 204 mg difenylmethyl-70-amino-7<a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu ve směsi 4 ml dichlormethanu a 100 μΐ (1,2 mmol) pyridinu. Reakční směs ' se za chlazení ledem 50 minut míchá, načež se vylije do 5% vodné kyseliny fosforečné a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síra199726
nem sodným a zahustí se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu se získá 180 mg (výtěžek 51,7 %) difenylmethyl-7/í-[«-(4-hydroxy-2-f luorfenyl) -α-difeny lmethoxykarbonylacetamido ] -7ař-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thlomethyl-l-dethia-l-oxa-3-ce fem-4-karboxylátu (sloučenina č. 5) v amorf ním stavu.
Příklad 2
Odštěpování chránící skupiny
OCH3
AfCHCONH COA
AlCt3 na. ho
F3CCOOH —-------7
CH^OPh (i)
COOCHPh,
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly Ar, COA a Het shora uvedený význam.
Difenylmethyl-7/ϊ- (a-halogenaryl-a-chráněný-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3-heteroaromatický-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-kar boxy lát (i) se rozpustí v dichlormethanu nebo/a anisolu, přidá se trifluoroctová kyselina nebo roztok chloridu hlinitého v nitromethanu a směs se míchá při teplotě cca 0 °C.
Při použití trifluoroctové kyseliny se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, vzniklý pevný produkt se oddělí a ve vakuu se zbaví zbývajícího rozpouštědla, čímž se získá 7/J (a-halogenaryl-α-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3-heteroaromatický-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina (i‘j.
Při použití chloridu hlinitého v nitromethanu se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vodný extrakt se okyselí na pH 1,5 a znovu se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zahustí a zbytek se trituruje v rozpouštědle, čímž se získá příslušná volná karboxylové kyselina (i‘ ).
Používané reakční podmínky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3 a fyzikální konstanty produktů připravených za reakčních podmínek, popsaných v tabulce 3, jsou uvedeny v tabulce 4.
Provedení pokusů shrnutých do tabulky 3 Ilustruje následující detailní popis provedení příkladu číslo 15.
К roztoku 10 g difenylmethyl-7|íř-[a-(4-methoxybenzyloxy-2-fluorf enyl) -a-difenylmethoxykarbonylacetamido ] -7«-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3 cefem-4-karboxylátu ve 20 ml anisolu se při teplotě —5 °C přidá 20 ml kyseli ny trifluoroctové, směs se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se 100 ml etheru, přidá se petrolether a směs se míchá. Odfiltrováním vysráženého práškového produktu se získá 5,44 g (výtěžek 100%] 7β-[α- (2-f luor-4-hydroxyfenyl ] -a-karboxyacetamido ] -7«-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl ] thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Při této reakci se odštěpí p-methoxybenzylová skupina v poloze 4 halogenarylového zbytku a difenylmethylová Chrániči skupina karboxylové funkce, takže se získá jak volná hydroxylové skupina, tak volná karboxylové skupina.
Příklad 3
Příprava soli
1) К roztoku 14,9 g 7/?-[a-4-hydroxy-2· -fluorfenyl ] -α-karboxyacetamido] -7o-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl jthiomethyl-l-dethial-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 60 ml methanolu se přikape roztok 0,138 mol natrium-2-ethylhexanoátu v 69 ml methanolu. Směs se zředí 650 ml ethylacetátu, který se к ní přikape během 10 minut, vysrážené krystaly se odfiltrují,promyjí se ethylacetátem a etherem a vysuší se. Získá se 11,1 g (výtěžek 68,1%) odpovídající dvojsodné soli.
IČ: v nujo1 max
3175, 1770, 1680, 1610, 1501 cm'1.
NMR: áD2° (3,50 s-j-3,55 s) 3H,
4,01+4,25) ABq (13 Hz) 2H,
4,00 s 3H,
4,50 šíj 21H, (5,10-+-5,13 s) 1H, 6,47—7,47 m 3H.
2) Sloučeniny obecného vzorce I obsahující volnou karboxylovou skupinu v poloze 4, se rozpustí ve vodném roztoku kyselého uhličitanu sodného, čímž se získá roztok vždy odpovídající sodné soli, který se zředí na požadovanou koncentraci, pufruje se na pH 7 a běžným způsobem se podrobí zkoušce na agarové plotně. Připravené soli vykazují vysokou antibakteriální účinnost proti různým kmenům gramnegativních a grampozitivních bakterií.
V následující části jsou uvedeny příklady ilustrující přípravu halogenarylmalonových kyselin obecného vzorce III nebo jejich reaktivních derivátů, potřebných pro syntézu podle vynálezu.
Příklad A
K roztoku 4-hydroxy-2-ffuorfenyloctové kyseliny v methylenchloridu se přikape roztok difenyldiazomethanu v n-hexanu. Po přidání malého množství ledové kyseliny octové se směs zahustí, čímž se získá odpovídající difenylmethylester. Produkt se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 1,3 ekvivalentu p-methoxybenzylchloridu, 1,2 ekvivalentu jodidu sodného a 1,2 ekvivalentu uhličitanu draselného, směs se 12 hodin míchá při teplotě 50 °C a po odstranění anorganických podílů se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zahustí a zbytek se krystaluje z methanolu, čímž se získá difenylmethyl-4-p-methoxybenzylox:^--^--ll^c^rfí^in^l^cetát.
Směs roztoku n-butyllithia v hexanu (2,3 mol/1 = 45,13 ml), 14,55 ml diisopropylaminu a 250 ml tetrahydrofuranu se 10 minut míchá při teplotě —5 °C, načež se k ní přidá při teplotě —55 °C roztok 23,7 g shora připraveného produktu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě —55 °C, načeě se k ní přidá práškový pevný kysličník uhličitý a směs se ohřeje na 0 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje ledově chladnou vodou a 10% kyselinou chlorovodíkovou (85 ml). Organická vrstva se promyje a po vysušení se odpaří, čímž se získá 27 g monobenzhydryl-4-p-methoxybenzyloxy-2-fluorfenylmalonátu.
3,78 s 3H,
4,93 s 2H,
5,00 s 1H,
6,87 s 1H,
6,46—7,35 m 17H.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,43 (desky se silikagelem — ethylacetát jako rozpouštědlový systém).
Analogickým způsobem je možno náhradou l-hydroxy-Z-ffuorfenyloctové kyseliny 2-hydroxy-4-fhiorfenyloctovou kyselinou připravit monobenzhydryl-2-p-methoxybenzyloxy-4-fkiorfenylmalonát.
Příklad B
Reakcí p-chlorbenzylchloridu a kyanidu sodného v dlmethylsulfoxidu se připraví p-chlorfenylacetonitril, který varem pod zpětným chladičem s hydroxidem sodným v ethanolu poskytne p-chlorfenyloctovou kyselinu. Kyselina se esterifikací difenyldiazomethanem převede na dlfenylmethyl-p-chlorfenylacetát o teplotě tání 107 až 108 °C. 1 g tohoto esteru se rozpustí v tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přikape roztok 1,04 ml diisopropylaminu a 0,48 g n-butyllithia ve 20 ml směsi hexanu a tetrahydrofuranu. Výsledná směs ' se 20 minut míchá při teplotě '—10 °C a ‘ po přidání pevného kysličníku uhličitého pak ještě 1,5 hodiny. Reakční směs se za chlazení promíchá s 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Překrystalováním zbytku z benzenu se získá 942 mg (výtěžek 83 %) monobenzhydryl-4-chlorfenylmalonátu o teplotě tání 138 až 139 °C.
3200, 1745, 1710 cm-1
NMR: δ
CDCls ppm
4,17 s 1H,
4,70 s 1H,
6,87 s 1H,
7,2-7,4 m 14H.
Analogickým ’ způsobem je možno náhradou p-chlorfenylacetonitrilu o-chlorfenylacetonitrilem, m-chlorfenylacetonitrilem, resp. o-fluorfenylacetonitrilem získat monobenzhydryl-2-chlorfenylmalonát, monobenzhydryl-3-chlorfenylmalonát respektive monobenzhydryl-2-fluorfenylmalonát.
Příklad C
K roztoku 10,5 g chloridu hlinitého ve 30 mililitrech nitrobenzenu se za chlazení ledem přikape 10,5 g monoethyloxalátmonochloridu a k výslednému roztoku se přikape
8,4 g 2-chlor-5-fluoranisolu. Po 30 minutách se směs vylije do vody s ledem a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zředěným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se a odpařením se zbaví rozpouštědla. Po překrystalování zbytku ze směsi etheru a n-hexanu se získá ethyl-4-methyk3-chlor-6-fluorfenylglykoloxalát o teplotě tání 84 až 85 °C.
Směs 5,21 g tohoto glyoxalátu, 28 ml ethylenglykolu, 4,5 g hydroxidu draselného a 2,85 mililitrů hydrazinmonohydrátu se zahřívá nejprve 1,5 hodiny na 155 až 158 °C a pak 2 hodiny na 220 °C, načež se vylije do vody. Směs se promyje etherem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje· se etherem. Extrakt se odpaří a zbytek se překrystaluje z dichlormethanu, čímž se získá 3-chlor-4-hydro.xy-6-ífuorfenyloctová kyselina, tající při 137 až 138 °C. Část této kyseliny o hmotnosti 0,615 g se suspenduje · v 15 ml dichlormethanu· a esterilikuje se dilenyldiazomethanem, čímž se získají krystaly odpovídajícího dilenylmethylesteru o teplotě tání 121 až · 122 °C.
371 mg tohoto esteru . se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu a roztok se při teplotě —60 stupňů Celsia přidá k směsi 0,56 ml diisopropylaminu, 20 ml tetrahydrofuranu a roztoku n-butyllithia v hexanu (1,6M, 2,5 ml). Výsledná směs se 20' minut míchá při tep lotě od —60 °C do —20 °C, ochladí se na —60 °C a smísí se s pevným kysličníkem uhličitým. Po 10 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se 20 minut míchá. Rozpouštědlo . ' se odpaří ve · vakuu, k zbytku se přidá voda s ledem a ethylacetát, směs se okyselí 10'% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, organická vrstva se · · oddělí, promyje se vodou a po vysušsní se · zahustí za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku ze směsi . benzenu a hexanu se získá 365 mg (výtěžek 88 %) difenylmethyl-3-chlor-6-fluor-4-hydroxyfenylmalonátu ·· ·· . . ·o teplotě tání · 100 · až 103 °C.
NMR: ·δ CDCb
4,94 s,
6,69 d (J = 10,5· Hz) IH,
6,89 s IH,
7,1-7,5 m 11H.
LM ω _ <N r-t
Reakční podmínky acylace
co b- co I
oo σ> ca 1
o o г-1
LD bx CD 00
г-1 тН rH г—1
r-i CM 00 M<
O o o o
CO CO oo LD
O o o o
ld LD LD LD
M1 M< M< M<
CM CM CM CM
CM CM CM CM
o o o o
rH rH rH T-1
í-l ř-l í-<
4-> 4-í 4-» 4-»
Ф ω Φ Φ
H H H H
o o ld o
co co 00 00
o o o CM 1 o o
co CD CD CD
CM CM CM CM
CM CM CM CM
’ф M< M< M1
M< M< CM CM
LD 00 M1 CM
M1 ID CD uo
г—1 г—1 г—1 rH
X E Д к
PQ PQ PQ PQ
456 4 140 86 0 60 Tetr 204 100 4 0 50 5 180 52
í-4 <
ЗЯ
>2 -
CM 00 M* in
ANSO-0 7- PMB 182 5 56 32 О 60 Tdz 100 45 4 0 30 17 145
ιη co 04
04 !>> Ю
τΗ γ—1
cd rQ
00 οο 00
tH tH tH
ο O o
00 Φ Φ
ο o o
co 1
LO 'Φ OO
К τ—I
К Ю CN x x x x X“ 5 x x' 8
CQ CN CN rH H 4
СЛ(ЛСЛСЛСЛ>СЛСЛСЛ°° ooot^mooot^o I ’Ф Q °R °oo oo ф ф φ in co co o?
in rd хф CD ю~ 00 00 Cl· <—-СОФ-ФФ^СОСО^
Tabulka 2
Fyzikální konstanty produktů
Ю
CD
CN t>
CN O) co
CN o* σι
> co P ω
Ch <
cd Й >CD a
Гн
4->
Φ H
cd Д >ω cu
Гн
4-»
Ф H ж PQ
см
ID О*
д
Д ™ д д' д' д' ® Ь* СМ гЧ гЧ гЧ Я-S и и и w [ SOSO I 1П CD CD 00 CD СО т-ч Ф* ιτΓ со* со* со* ь·*
X φ см
со (Л
д о. д* 00* см д см я д 00 ь* д д Д д см X см д гЧ
00 4- сл сл г-1 гЧ к 00 00 00 сл сл сл
ω Д >сл >сл сл сл 1 сл ω сл >сл >сл хл
Оч со оо о 00 00 но со 00 о 00
ф СП Ч ф со СП см ф см 1Л сл
00* ν-^φ Ф* ’Φ ф со* со* 00* 00* ф ф* ф
ω Ё Чн
Q Λ .
О a >>
4—1 О д Ό О Д tO
гЧ гЧ гЧ
со .. СМ .. ΙΌ ..
^.гН «гЧ ЧгЧ
О - о —' о
Д СО Д co Д rH д оо д rH
r-S /—-, z>—> ,—,
o/J Д СЛ СЛ СЛ ω
ОО φ ο о со φ
О см lb гЧ lb о
О?Д Д н т г г г Я Τ* *Τ* Φ Φ -ср д ~ΙΌ Я Т* I д д\ ΤΗ“1? S
К +ČM МДЛЛД . °° ω ω с)оюююиийР LnOtbDCOOlbO I Φ^Ή ф СОф GD ООф СП 00 cl φ φ Φ ιό co co co
Ž +04 00 сл сл сл^сл 1Ό СО 00 °Td
СО
CM >-L ω M >с/з ω _ CD CO СП Ф СП CO φ
И-СМ СЛ СЛ >сл
CM СЛ >ω о ΙΌ со ω со ib ib со
Ф со см СО >—>Ф Ф ф'
Ε Д~
CO * ω
M LO д ф OJ — —г В S 05 Д Д Д Д~ £ сл >сл
K________ rH ΙΌ Оф ОЭ 03 ω ~ φ ΙΌ ΙΌ CD CC О?
СО ω
О lb cO co Ф ’ сл >сл о ωω ωω Db ЮО
OO lb
I
O
tH <
со oo ,γ. 4-» <*-} Q-ι I Ctí
N
ёея
Q &
О о. «О ώ S
Z >4
4-J О д Ό
О л
4-< д д +-J
СЛ д о
2tí
К ш см iiůi .д'Е 00 00 СМ СМ Д гН ω сл сл ω гН ω О 00 CM 00 О 00 I °Ч ^*1 оо~ оо ОО Μ1 'Ф ио ио со
f-4 <
г—.СО сл
со сл
Чсо
со + со д д см д Д д д
сл + см сл см тЧ тЧ тЧ
CM см сл >сл сл 0 сл сл
ч to от о о со 00
со со см ю гЧ от ОТ сл
'—' ’—’ ’Φ ’Φ ю со со со
Εν
д см ст* и <
д д тЧ СМ сл сл
’Φ ю д
см
ХХ^ДХД 4Д
СП СО I СМ тЧ СМ тЧ сл сл J сл сл сл | сл СОСОСМГОСОЮСОСО м ю 4 ч Ч Ч
СО СО ^-7 ’Φ ’ф' ’Φ со оо ю см Го :
> cd 4-J сл
со тЧ со
о о. ОТ ОТ ю м<
о о СМ тЧ ’Φ со СО гН
cd tí cd tí >ф а >ф cd tí
Оч
Ό Еч
N Ό Еч
о
X Д Д Д З'Л X Ж Д СО 00 СО 00 I Н 04 Н С\] ωωωω^ωωωω oooooixcmixcocmco со оо сл~ <Э гН cvf 00 оо ОО* '—' ’Ф 1П 1П
х со ω
>ω
CO CO r-l CO č\ cm ML co co чф чф κ IX as μ co
to ^CM β — o йю n
ZL oo O tx I CO ом Ф чф 00
ο ο rH 00 in 00 I LO tx CM oo CD CD M oo oo Ф чф m in cd
C8 oo r-í £1 CO
Tabulka 3
Reakční podmínky při odštěpování chránících skupin
Tetr 180 0 400 CF3COOH (400) — 0 30 23 111 100 příklad sloučenina (i) CH2CI2 CH2OPI1 kyše- (mg) rozpou- tepl. čas produkt (i‘) číslo Ar CO A Het (mg) (ml) (/*1) lina štědlo (°C) (min)č. (mg) % (ml)
Tetr 115 2 400 CF3COOH ( 400) — 0 30 31 57 co co o
příklad sloučenina (i) CH2CI2 CH2OPI1 kyše- (mg) rozpou- tepl. čas produkt (i‘) číslo Аг COA Het (mg) (ml) (i«l) lina štědlo (°C) (min)č. (mg) % (ml)
o o
o o o | í rH |
oo rH rH 1 1 CD 1
Mi
co OJ in o in o
Ml co in —' co in bs Ml
OJ bs co co Mi in CD
co OJ OJ co CO co co
o o o o o o o
OJ co co co co co co
o o in o o o o
s
/—4 i <-—4 4
0 0 O O O o O
o o OJ o in o in
co Mi co co o rH OJ
'—' '—' ’—' ’—— —
π X E E X E X
o O O O o O O
o O O O o O O
o O O O u O o
to -to to to to to to
ta ta ta h ta ta
O ω O O CJ O O
o O o Z? o o O O
o O OJ fi o LO o LO
co Ml co CO o OJ
rH
OJ OJ O O O O O
0 co 0 T? in in in in
O) CD Т-Ч 00 0 Ml Ml OJ
tH tH rd Т-Ч
N TJ N Ό
a 4-1 CD t4 4-» CD s-( 4—· CD N Ό H CD N TJ 4-» <D
H H H H 3 H : 3
CQ CQ
X X X X X 3 3
PQ CQ CQ CQ CQ CL) ta
co
příklad sloučenina (i) CH2CI2 CHzOPh. kyše- (mg) rozpou- tepl. čas produkt (i‘) číslo Ar COA Het (mg) (ml) (μΐ) lina štědlo (°C) (min)č. (mg) % (ml)
N
о В К —
Q а
и а
‘О S « К 4->
И Ό сл
S о g Л О
z
со + -ΓΚ К
I Ж CN CN сл 00 сл сл сл >сл >сл
Ф СО |S СО ργσ) CN ю ' СО Ф~ ф
ю co
со rd
со in
rd rd
θ' ф о 1Л LCD CO θ'
CN CN со со CN rd CO
(S [S со со ts Ю CO
rd rd rd rd rd rd τ—1
Ю О О о O 3 O
00 оо CN CN 00 o CN
ts Сх ts tS IS CD ts
rd rd rd rd rd rd rd
О О Ю ιη o in 3
ш U0 00 00 O CN oo
со CN ts ts CO co l>
со СО rd rd CO rd rd
.—. £7
o o
o ts
Φ ^3 Φ ^3 Jsí *3 ^3
Φ CD CD Ф Ф Ф
>СЛ +J >сл Ж >СЛ >сл >сл >сл
'cd . *cd , 'cd 'cd. 'cd 'cd
Ch 4-Í fd 4-J S-4 ť-l Гн
Λ'—' a a
o O rd CN CO Ф
rd CN CN CN CN CN
й >ω 44 cú í-< φ 4-» tí
>73 CO CM b. y—1 O CM г-1
Ьч uo θ' ΙΓ3 rH
r-1 rd 00 00 + CM
bx r> b> in t>
rd r-l y—1 rd rd rd
rd t—1 Q ·* **· o o cm
oo oo O CO *d 00
t>4 bx M< I 00 CO b^
тЧ y—1 00 1 00 ^-d rd
44 44 44 44 44 44
Φ Φ Ф Ф Φ Φ
>7) >75 >сл >73 >75 >73
'CÚ 'CO 'Cú 'CÚ 'CÚ 'CÚ
(4 ř-< (4 f-t
Λ Λ Pu Λ a Λ
Tetr prášek 3310, 1788, 1729, 1635 — 0,5 (5:1:1) (t. t. 133 °C)
φ 4—· Д •гЧ
O oo O 00
CD CD 00 CD
Md M1 CD ID
rH rH rH rH
CD O Mi O 00 ID
rH o O CM o CM
r^ Ьч
rH rH rH rH rH rH
».
rH ID o o rH ID
co 00 oo 00 00
Cx r- 0> O 0-Ч
rH rH rH rH rH rH
> ctí 4-J сл
Λί
Ф ω CD ω φ φ
>7) >сл >7) >сд >сл ЮЗ
'cd 'cd 'cd 'Ctí 'Ctí 'Ctí
tn Гн tH ř-( JH
Λ Λ Λ a a
СО М<
00
ID CD
00 CO 00
см
CO
N
S6 Q а Я
и а >»
о
й
ОН тз
2 Z о л
> д 4-J сл >сл

Claims (3)

1. Způsob výroby 7^-halogenarylmalonamido-7«-methoxy-3-heteгoccklylthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a jejích derivátů na karboxylové skupině obecného vzorce I,
Ar představuje zbytek vzorce kde
Hal a Hal’ nezávisle na sobě znamenají vždy atom halogenu a .
RO znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě etheru, jako anisyletheru,
COA a COB představují vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, jako difenylmethylesteru nebo anisylesteru a
Het znamená l-methyl-5-tetrazolylový, l,3,4-thiadi2zo--2-ylový nebo 5-alkyl-l,3,4thiadiazol-2-ylový zbytek, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 7/?amino-7a-methoxy-3-heterocyklylthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylová kyselina nebo její derivát na aminoskupině nebo karboxylové skupině obecného vzorce II, ve kterém
COB a Het mají shora uvedený význam, acyluje působením acylačního činidla zavádějícího acylový zbytek halogenarylmalonové kyseliny obecného vzorce III,
ArCHCOOH (III)
I COA ve kterém
Ar a COA mají shora uvedný význam, ’ a výsledný produkt obecného vzorce I, obsahující ve významu symbolu COA nebo/a COB volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede reakcí s anorganickou nebo organickou bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Het znamená l-methyl-5-tetrazolylový zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných . vzorců II a III, v nichž Het má v tomto bodě uvedený význam a · zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.
3. Způsob · podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Het znamená l,3,4thiodiazo--2-ylový nebo 5-alkyl-l,3,4thiadiazol-2-ylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a III, v nichž Het má v tomto bodě uvedený význam a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.
CS782774A 1977-04-28 1978-04-28 Method of producing 7 beta-halogenaryl-malonamido-7-alpha-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives of the same CS199726B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52049630A JPS609717B2 (ja) 1977-04-28 1977-04-28 ハロアリ―ルマロンアミドオキサセフアロスポリン
JP52102260A JPS6031835B2 (ja) 1977-08-25 1977-08-25 チアジアゾリルチオオキサセフアロスポリン

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199726B2 true CS199726B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=26390044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782774A CS199726B2 (en) 1977-04-28 1978-04-28 Method of producing 7 beta-halogenaryl-malonamido-7-alpha-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives of the same

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4183928A (cs)
AR (1) AR227614A1 (cs)
AT (1) AT357674B (cs)
AU (1) AU522851B2 (cs)
BG (1) BG34337A3 (cs)
CA (1) CA1100962A (cs)
CH (1) CH640535A5 (cs)
CS (1) CS199726B2 (cs)
DD (1) DD135908A5 (cs)
DE (1) DE2818985C2 (cs)
DK (1) DK182878A (cs)
ES (1) ES469206A1 (cs)
FI (1) FI63410C (cs)
FR (1) FR2388815A1 (cs)
GB (1) GB1574273A (cs)
GR (1) GR69966B (cs)
HU (1) HU178105B (cs)
IE (1) IE46627B1 (cs)
IL (1) IL54596A0 (cs)
IT (1) IT1111469B (cs)
MX (1) MX5952E (cs)
NL (1) NL189669C (cs)
NO (1) NO158506C (cs)
NZ (1) NZ187086A (cs)
PH (1) PH16851A (cs)
PL (1) PL110680B1 (cs)
PT (1) PT67957B (cs)
SU (1) SU784779A3 (cs)
YU (1) YU42477B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4259485A (en) * 1979-04-24 1981-03-31 Eli Lilly And Company Crystallization process
JPS60123490A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Shionogi & Co Ltd マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178005C (nl) * 1972-11-06 1986-01-02 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum.
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
US4045438A (en) * 1975-10-24 1977-08-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4048311A (en) * 1976-01-08 1977-09-13 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
CA1085392A (en) * 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
MX5952E (es) 1984-09-06
AT357674B (de) 1980-07-25
NL189669B (nl) 1993-01-18
GR69966B (cs) 1982-07-22
PH16851A (en) 1984-03-19
NL7804628A (nl) 1978-10-31
FR2388815B1 (cs) 1982-06-18
AR227614A1 (es) 1982-11-30
HU178105B (en) 1982-03-28
FR2388815A1 (fr) 1978-11-24
BG34337A3 (bg) 1983-08-15
NO781502L (no) 1978-10-31
DE2818985A1 (de) 1978-11-02
GB1574273A (en) 1980-09-03
CH640535A5 (de) 1984-01-13
PT67957A (en) 1978-05-01
CA1100962A (en) 1981-05-12
YU42477B (en) 1988-10-31
NO158506C (no) 1988-09-21
NL189669C (nl) 1993-06-16
AU522851B2 (en) 1982-07-01
YU103578A (en) 1983-06-30
IE46627B1 (en) 1983-08-10
ATA311378A (de) 1979-12-15
NZ187086A (en) 1981-05-15
AU3552778A (en) 1979-11-01
IL54596A0 (en) 1978-07-31
DE2818985C2 (de) 1995-08-17
FI63410B (fi) 1983-02-28
US4183928A (en) 1980-01-15
FI781313A7 (fi) 1978-10-29
IT1111469B (it) 1986-01-13
IE780844L (en) 1978-10-25
SU784779A3 (ru) 1980-11-30
PT67957B (en) 1980-03-05
PL206451A1 (pl) 1979-04-09
NO158506B (no) 1988-06-13
DK182878A (da) 1978-10-29
PL110680B1 (en) 1980-07-31
FI63410C (fi) 1983-06-10
ES469206A1 (es) 1979-09-16
IT7867986A0 (it) 1978-04-28
DD135908A5 (de) 1979-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4201782A (en) Thiadiazolyl cephalosporin analogs
JP2969283B2 (ja) ピペラジニオセファロスポリン
IE57744B1 (en) Carboxybutenamidocephalosporins
JP2618119B2 (ja) チオアルキルチオセファロスポリン誘導体
US4731361A (en) Alkeneamidocephalosporin esters
EP0409164B1 (en) Phenacylpyridiniothiocephalosporins
EP0107928B1 (en) Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use
EP0128536A1 (en) Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives
CS199726B2 (en) Method of producing 7 beta-halogenaryl-malonamido-7-alpha-methoxy-3-heterocyclylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives of the same
US5362724A (en) Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives
KR880002360B1 (ko) 세팔로스포린 히드록삼산의 제조방법
US4629726A (en) Penem carboxylic acids
KR810000806B1 (ko) 할로아릴말론아미도옥사세팔로스포린유도체의 제조방법
US4569993A (en) Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives
IE47929B1 (en) Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids
US4211779A (en) 7α-Methoxy substituted cephalosporins
KR810000608B1 (ko) 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법
JPS61130293A (ja) ふつ素化アルキルセフアロスポリン類
CS199669B2 (en) Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids
JPH0780892B2 (ja) カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JPS60163884A (ja) カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン
JPS6019791A (ja) フルオロビニルチオオキサセフアロスポリン類
JPS60130590A (ja) 置換メチルチオメチルセフアロスポリン類
JPS6064985A (ja) アミノテトラゾリルオキサセフアロスポリン類