NO801504L

NO801504L - 3-formymethyl-cefalosporin-mellomprodukter.

Info

Publication number: NO801504L
Application number: NO801504A
Authority: NO
Inventors: Daniel Farge; Pierre Le Roy; Claude Moutonnier; Jean Francois Peyronel
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1980-11-24
Also published as: IT8022241A0; ES8106533A1; SU965358A3; IE801059L; PH17310A; LU82478A1; PL224390A1; YU136980A; PH15916A; ATA271180A; JPS55154978A; FR2457297A1; ES491688A0; IE801060L; CA1149375A; CH650000A5; ES491689A0; CS235508B2; SE8003823L; JPS55154979A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye cefalosporiner med den generelle formel -

samt fremstilling derav.

Forbindelsene med formel I der n betyr.0 eller 1 foreligger i form av 3-oksoetyl-2-bicyklookten,. 3-oksoetyl-3-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan, når n betyr 0, og i form av 3roksoetyl-3-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan når n betyr 1 (benevnelsen er i overensstemmelse med den nomenklatur som brukes i Chemical Abstracts). De Bvrigesymboler i formel I har fiJlgende betydning.

(a) Symbolet. R^ betyr en gruppe med den generelle formel

^cler R^betyr en beskyttelsesgruppe (valgt blant t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, kloracetyi, trikloracetyl, trityl, benzyldibénzyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, formyl og trifluoracetyl) og Rcbetyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en beskyttelsesgruppe slik som trityl, tetrahydropyranyl eller 2-metoksy-2-propyl7; en benzhydrylgruppe; en tritylgruppe;

en acylgruppe med den generelle■formel

^cler Rg. betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe7;. en gruppe med den generelle formel

Uj& bt Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe, en

rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende én eller flere substituenter ^valgt blant halogenatomer, trialkyl-silylgrupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper (substituert med én eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper27»en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppeZ7; eller en nitrofenyltiogruppe; eller der

R^NH- betyr en metyleniminogruppe hvori metylendelen er substituert med en dialkylamino- eller arylgruppe (som i sin tur eventuelt er substituert med én eller flere metok-

sy- eller nitrogrupper);

og symbolet R2betyr en gruppe som er.lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel

^cler Rg betyr en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe, og Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgrupp§7eller en beskyttelsesgruppe valgt blant metoksymetyl, t-butyl, benzhydryl,■p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl; eller (b) symbolet R^betyr en alkanoylgruppe inneholdende.

1-8 karbonatomer; én alkanoylgruppe inneholdende 2 - 8

i

karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer; en acylgruppe med den generelle formel

^3er hvert av symbolene Q betyr hydrogen eller metyl, og Ar betyr en 2-tlenylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrro-> lylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substituert, med halogenatomer eller med hydroksygrupper, alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer eller alkylokygrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, hvorved minst én av disse substi-tuentene befinner seg i meta- eller parastilling av fenyl-gruppen}7»en acylgruppe med den generelle formel (der X betyr oksygen eller svovel og Ar har den ovenfor angitte betydning, eller der X betyr.svovel og Ar betyr 4-pyridyl); en acylgruppe med den generelle formel

/åer Ar har den ovenfor angitte betydning, og B betyr en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cykloheksyl-oksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hy drok s y-. eller karboksygruppé ('eventuelt 'beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer27»eller en 5-amihoadipoyigruppe ^Hvori aminogruppen er beskyttet med en alkanoylgruppe (som inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom) , og hvori karboksygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, med en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en

nitrobenzylgruppe7; eller R^NH- betyr, en cyklisk imldgruppe

■av en dikarboksylsyre; -

og symbolet Rg betyr en t-alkylgruppe som inneholder 4-6 karbonatomer, en t-alkénylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en t-alkynylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en benzylgruppe, en metoksybenzylgruppe, en nitrogenzylgruppe, en 2,2,2-trikloretylgruppe, en benzhydrylgruppe, en succinimidometylgruppe eller en ftalimidometyl-gruppe.

De ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper og acyldeler (og de som vil angis nedenfor i be-skrivelsen) er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet, er sagt.

Oppfinnelsen angår også blandinger av isomerene 3-oksoetyl-2-bicyklookten, 25-oksoetyl-3-bicyklookten og 3-oksoetylidenbicyklooktan.

Gruppen -OR^i gruppen med formel II. kan befin-

ne seg enten i syn-stilling eller anti-stilling, og begge disse isomerer samt blandinger derav omfattes av oppfinn-., eisen. ' •'

Syn-formen angis med fBlgende formel

Anti-formen angis, med fSigende formel

Som eksempler på betydningen, av symbolet R^skal spesielt nevnes 2-metoksyimino-2-(2-tritylaminoT4-tiazolyl)-acetyl; 2-metoksyimino-2-(2-t-butoksykarbonylamino-4-tiazo lyl) acetyl; 2-trityloksyimino--2- (2-tritylamino-4-tiazolyl j - acetyl; trityl; formyl;. acetyl; kloracétyl; trikloracetyl; fenylacetyl; fenoksyåcetyl; benzoyl; t-butoksykarbonyl; 2-klor-1,1-dimetyletoksykarbonyl; 2,2,2-trikloretoksykarbonyl; 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl; 2-cyano-l,l-dimetyletoksykarbonyl; 2-trimetylsilyletoksykarbonyl; benzyloksykarbonyl; p-metoksybenzyloksykarbonyl; 3»5-dimetok-sybenzyloksykarbonyl; p-nltrobézyloksykarbonyl; difenylmet-oksykarbonyl; 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbonyl; vinyl-, oksykarbonyl; allyloksykarbonyl; 8-rkinolyloksykarbonyl; o-nitrofenyltio; og p-nitrofenyltio.

Som eksempler på metyleniminogrupper skal nevnes dimetylaminometylenimino; 314-dimetoksybenzylidenimino; og 4-nitrobenzylidenimino.

(1) De forbindelser med formel I der n betyr 0 kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved hydrolyse av et enamin med den generelle formel

(eller en blanding av isomerer derav), der R^og Rp har den ovenfor angitte betydning og R1Qog R>qisom er like eller forskjellige, betyr alkylgrupper (eventuelt subii-tuert med en hydroksy-, alkyloksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe) eller fenylgrupper, eller der symbolene R^q og R^1 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, danner en mettet, 5- eller. 6-leddet heterorcyklisk gruppe, som eventuelt inneholder ytterligere et hieroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt er substituert med en alkylgruppe. Enaminet med formel IX foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bir

cyklookten, og substituenten på karbonatomet i 3-stilling

av bicyklooktenet oppviser ci"s- eller trans-stereoisomeri.

Trans-stereoisomerien betegnes,1 det følgende

med bokstaven E, cis-stereoisomerien med bokstaven Z..

Man foretrekker å hydrolysere et enamih med formelen IX der R^q og R^^betyr metylgrupper.

Hydrolysen gjennomføres vanligvis i en organisk syre (f.eks. maursyre eller eddiksyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre), eventuelt i nær-

vær av et oppløsningsmiddel*, i vånnholdig eller organisk. medium,og ved en temperatur mellom -20°C og reaks jonsbland-ingens tilbakeløpstemperatur. Man gjennomf&rer deretter eventuelt behandling med en uorganisk base (f.eks. et alkalimetallbikarbonEit) eller en organisk base (f.eks. et. tertiært amin eller pyridin).

Når man arbeider i organisk medium gjennomføres hydrolysen ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen. Når man arbeider i nærvær av et oppløsningsmiddel, er det

ikke nødvendig.at opplbsningsmidlet er blandbart med den sure vannfase, kontakten kan frembringes ved kraftig om-røring.

Som eksmpler på anvendelige oppløsningsmidler '.

skal nevnes klorerte oppløsningsmidler, etylacetat, tétra-hydrofuran, acetonitril, dimetylformamid og alkoholer.

Hydrolysen i surt medium fører i forekommende tilfelle til dannelse av addisjonssalter av forbindelsen med formel I med de anvendte syrer, og disse addisjons sal-

ter omfattes også av foreliggende oppfinnelse.

(2) De forbindelser med formel I der n betyr 1

kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved oksydering av de forbindelser, med formel I der n betyr 0 ved tillempning av en hvilken som helst kjent metode, spesielt den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.

De forbindelser med formel IX der Rl0°S ^Jl nar

den ovenfor angitte betydning foruten at de ikke kan bety alkylgrupper substituert med hydroksy-,. amino- eller alkylaminogrupper, kan fremstilles ved at en eventuelt in situ

fremstilt forbindelse med den generelle formel

/der R^q og R^ har den ovenfor angitte betydning, og der R^2 og ^23»som er ^-^ e ell©r forskjellige, betyr grupper med den generelle formel (der X2 betyr et oksygenatom og R^ betyr en alkylgruppe eller en fenylgruppe), eller der et av symbolene R^ 2 og R^j betyr en gruppe med formel XI, der Xg betyr oksygen eller svovel, og den andre betyr en aminogruppe med den generelle formel (der R-j^ og R-^har den samme betydning som R^ og Rj-^ i formel X) eller der hver og ett av symbolene R12°S ^13 te~tyr en gruppe med formel XII7»omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel

der R^og R2har den betydning som er angitt ovenfor for

.forbindelsen med formel I, hvorved forbindelsen med formel XIII foreligger i form av 3-metyl-2-bicyklookten, 3-metyl-3r'

bicyklookten eller 3-metylen-bicyklooktan.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis 1 et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformåmid, heksametylfos-fortriåmid, dimetylacetamid eller acetonitril, eller i en blanding av oppløsningsmidler slik som en blanding av dimetylformåmid og tetrahydrofuran, en blanding av dimetyl- . formamid og dimetylacetamid, en blanding av dimetylformåmid og.eter eller en blanding av dimetylformåmid og dioksan, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens til-' bakeløpstemperatur. « "

Når man anvender en forbindelse med formel X der gruppen med formel XII skiller seg fra gruppen -NRioRll» foretrekker man å velge forbindelsen på en slik måte at aminet er mere flyktig enn aminet HNR^qR-q."

De forbindelser med formel IX der R1Qog R^er like eller forskjellige og betegner alkylgrupper""substi-tu-"ert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, kan fremstilles ved transeriaminering ved å. gå ut fra en forbindelse med formel IX, der R^q og R^betyr alkylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper.

Herved omsettes et amin med den generelle formel

der R^q og R-q har tilsvarende betydninger, med forhindr eisen med formel IX hvorved man arbeider under betingelser analoge med de som. er beskrevet ovenfor for omsetning, av en forbindelse med formel X med en forbindelse med formel XIII..

■ Forbindelsene med formel X kan fremstilles ifølge

de metoder som er beskrevet av H. Bredereck et al. i "Chem. Ber.<»>101, 41 (1968), "Chem. Ber.<»>101, 3058 (1968) og "Chem. Ber. 106, 3725 (1973).

De cefalosporinderivater med formel XIII der R^

betyr en gruppe med formel II kan fremstilles ved at en

forbindelse med den generelle formel der Rg- har den ovenfor angitte betydning og der dobbelt-bindingens stilling er den samme som i forbindelsen med formel XIII, omsettes med en syre med den generelle formel

der R^og R^har den. ovenfor, angitte betydning bortsett fra at Rpj ikke kan bety hydrogen, eller med et reaktivt derivat av denne syre. Når syren med formel XVI anvendes i syn-form, i anti-form eller i form åv en blanding derav,

oppnås forbindelsen med formel XIII i syn-form, i anti-

form henholdsvis i form av en blanding derav.

.. Reaksjonen mellom 7-aminocefalosporinet med for-

mel XV og den forbindelse med formel XVI hvis syregruppe er fri, gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformåmid, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid eller kloroform, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbo-di imi d) , N,N!-karbonyldiimidazol eller 2retoksy-l-etoksy-karbonyl-l,2-dihydrokinolln, ved en temperatur mellom -20

og +40°C.

Når man anvender et reaktivt derivat av syren

med formel XVI, er det mulig å anvende anhydr.idet, et bland-

et anhydrid eller en reaktiv, ester med den generelle formel

der R^og R^har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en succinimidogruppe, en 1-benzotriazolylgruppe, en 4-nit-rofenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en pentaklorfe-nylgruppe■eller en ftalimidogruppe. Som reaktivt derivat kan man også anvende en slik tioloester som den nedenfor definerte forbindelse med formel XLII eller et syrehaloge-

nid, f.eks. kloridet av syren med formel XVI.

Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid

eller et syrehalogénid (som kan fremstilles in situ) gjen-nomføres kondensasjonen i et inert organisk oppløsnings-middel slik som en eter (f.eks. tetrahydrbfuran eller dioksan), et klorert oppløsningsmiddel (f.eks., kloroform eller metylenklorid), et amid .(f. eks. dimetylformåmid. eller dimetylacetamid) eller et keton (f.eks. aceton), eller en blanding av de angitte oppløsningsmidler, i nærvær av.en syreakseptor slik som et epoksyd (f.eks. propylenoksyd)

eller en nitrogehholdig organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller et trialkylamin (f.eks. trie.tylamin). Reaksjonen kan gjennomføres i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonen gjen-nomføres ved en temperatur mellom -40 og +40°C.

Det er også mulig å anvende et. 7-aminocefalosporin med formel XV som er silylert på forhånd, ved tillemp-

ning av den metode som er beskrevet i det tyske Offenlegungsskrift. nr. 2.804.040.

Når man anvender en reaktiv ester med formel XVII eller en tioloester, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær, av et trialkylamin (f.eks. trietylamin) i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformåmid, ved en tem--peratur mellom. 0 og 40°C.

De cefalosporinderivater me.d formel XIII og XV der R 2 betyr en gruppe med formel V kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syre i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester ved å gå ut

. fra en syre uten at resten.av molekylet påvirkes.

Vanligvis omsettes et alkalimetalisalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med den generelle formel

der Rnhar den ovenfor angitte betydning, eller en forbindelse med formelen (i disse forbindelser har dobbeltbindingen den samme stilling som i forbindelsene med formel XIII og XV), med et halogenid med den.generelle formel

der Rg og Rg har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom. Omsetningen gjennomføres i et inert opp-løsningsmiddel slik som dimetylformåmid, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.

Forbindelsene med formel XX kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i tysk Offerilegungsskrift nr.

2.350.230.

Innføringen av beskyttelsesgruppene R^og/eller

R2i de forbindelser med formel XIII der R^ og R2nar de under (a) angitte betydninger bortsett fra at R^ikke kan bety en gruppe med formel II og R2ikke kan bety en gruppe med formel V, og i de forbindelser med formel XV der symbolet R2har de betydninger som er angitt under (a), bort-' sett fra at de ikke kan bety en gruppe med formel V, kan frembringes ved at et cefalosporin med formel XV, XVIII. eller XIX behandles ifølge«en av de nedenfor angitte metod-

er.

Når R^betyr en tritylgruppe: i analogi med den metode som er beskrevet av J.C. Sheehån et al. i 11J. Amer.. Chem. Soc", 84, 2983 (1962).

Når R^betyr en formylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av J.C. Sheehan et al. i "«i. Amer. Chem. Soc." 80, 1156 (1958).

Nåi* R^betyr en acetyl-, kloracetyl-, triklbr-acetyl-, fenylacetyl-, fenoksyacetyl- eller benzbylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av E.H. Flynn i "Cephalo-sporins and Penicillins", Ac. Press (1972).

Når R 1 betyr, en t-butoksykarbonylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av L. Moroder et al. i "Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem." 357, 1651 (1976).

Når R^betyr en 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl gruppe : ifølge den metode som er beskrevet av J.

Ugi et al. i "Angew. Chem.<»>Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978).

Når R^_ betyr 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-klor-. 1,1-dimetyletoksykarbonyl, .2-cyano-l,l-dimetyletoksykar-. bonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3»5-dimetoksybenzyloksykarbo-

nyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl eller.vinyloksykarbonyl:

ved omsining av et klorformiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et-alkalimetallbikårbonat, eller ifølge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 788.885.

Når R^. betyr en dif enylme.toksykarbonylgruppe:

ved omsetning med tilsvarende azidoformiat 1 vannholdig

organisk medium.i nærvær av et alkalimetallbikarbonat.

Når R, betyr en 2-("4-bifenylyl)isopropyloksykar-bonylgruppe: i analogi med den metode som er beskrevet i "Heiv. Chim. Acta." 51, 924 (1968).

Når R^betyr en 8-kino.lyloksykarbonylgruppe eller en allyloksykarbonylgruppe: ved omsetning av tilsvarende karbonat i.basisk, vannholdig organisk medium.

Når R^betyr en o-nitrofenyltiogruppe eller en p-nitrofenyltiogruppe: i analogi med den metode som er beskrevet av L. Zervas et al.*- i "J. Amer. Chem. Soc." 85 3660 (1963).

Når R^NH- betyr en dimetylaminometylenimino-gruppe: i analogi med den metode som er beskrevet av J.F. Fitt i "J. Org. Chem." 42(15), 2639 (1977).

Når R^NH- betyr en 4-nltrobenzylideniminogruppe eller en 3,4-dimetoksybenzylideniminogruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R.A. Sirestone i "Tétrahedron Lett.<»>, 375 (1972).

Når Rg betyr en metoksymetylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av S. Seki et al. i "Tétrahedron Lett.<»>, 33, 2915 U977).

Når Rg betyr en t-butylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R.J. Stedman, i "J. Med. Chem.", 9,

444 (1966).

Når R2'i.betyr en benzhydrylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i nederlansk patentsøknad nr. 73 03263.

Når R2 betyr en p-nitrobenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R.R. Chauvette et al. i<»>J. Org. Chem.;<1>, 38(17), 2994 (1973).

De cefalosporinderivater med formel XIII der R^

og R2har den betydning som er angitt under (b), kan fremstilles, ved acylering av et 7-aminocefalosporin med formel XV ifølge de metoder som er beskrevet i UiS. patent nr. 4.065.620.

De syrer med formel XVI der R^betyr hydrogen, alkyl eller trityl, kan fremstilles.ifølge den metode som

er beskrevet i belgisk patent nr. 850.662.

De syrer med formel XVI der Rcbetyr en vinylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet

i belgisk patent nr. 869.079.

Dé syrer med formel XVI der R^ betyr en cyanometylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.812.625.

De syrer med formel XVI der R^betyr en beskyttelsesgruppe, kan fremstilles ved at man beskytter oksim-ét i tilsvarende syre der R^betyr hydrogen, ifølge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgruppe kan man spesielt anvende en tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe eller en 2-metoksy-2-propylgruppe.

De nye forbindelser med formel I er anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av 3-tiovinylcéfalo- ' sporiner med den .generelle formel

der. (a) symbolet R har én av de følgende betydninger:

(1) alkyl, 2-L-amino-2-karboksyetyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, 3-pyridyl elier 4-pyridyl eller et N-oksyd av en av disse grupper; (3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, substituert i 6-stilling med en alkyl-, metoksy-, amino- eller åcylaminogruppe og eventuelt N-oksydert, eller tetrazolo/5,5-b7-6-pyridazinyl; (4) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, l,3»4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3»4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er én av de følgende grupper: (a) en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarba-moyl-, acyi-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tlazolidinylgruppé; (b) en allylgruppe, . en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropyigruppe, en 2,3-bisformyl-oksypropylgruppe eller en l,3-bisformyloksy-2-propylgruppe; .. (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (hvis acyldel kan være substituert med en .amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er sub-. stituert med en hydroksy-,. amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido-eller dialkylureidogruppe;

(d) en gruppe med en av de følgende formler:

der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der X<a>og Y<a>er like og betyr oksygenatomer eller, svovelatomer og Ra betyr en alkylgruppe, eller der X<a>og Y<a>er like eller forskjellige og betyr oksygenatomer eller svovelatomer og symbolene R /v sammen danner en alkylengruppe

inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der betyr et . hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer; (e) en alkylgruppe inneholdende 1 5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (5) l,4-dialkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl eller 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,.5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; (6) l,3,4-triazol-5-yl, l,*2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-l,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med en alkyloksykarbonylgruppe; (7) (a) l,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-,. alkyltio-, hydroksyalkyltio- (hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer), alkylsulfonyl-, hydroksy-, hydroksyalkyl-, karboksy-, karboksyalkyl-, amino-., alkylamino-, di alkylamino r, . aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, "acylamino-eller acylaminqalkylgruppe; (b) l,2,4-tiadiazol-5-yl substituert med en alkyl- elle.r alkyloksygruppe; (8) (a) l,3,4-oksadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med én alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl-, alkyiaminoalkyl-, dialkylaminoalkylr eller acylaminoalkylgruppe; (b) 2-oksazolyl eller 4-alkyl-2-oksazolyl; (9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i 1-stilling med en av de følgende grupper; (a) en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, enten usubstituert eiler substituert med en alkyloksy-, sulfo-, karboksy-, formyl- eller sulfamoylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 1 - 5 karbonatomer substituert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; (d) en fenylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe,'en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe," en 2,3-bisformyl-oksypropylgruppe eller en l,3-bisformyloksy-2-propylgrupp.e;.

(e) én gruppe med formel XXIIa der R^ betyr et hydrogen-

atom, eller en gruppe med formel XXIIb;

symbolet R-^ betyr en gruppe med formel II der R^betyr. hydrogen, alkyl, vinyl eller cyanometyl, og R^betyr et hydrogenatom;

og symbolet R« betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formel V; eller der (p) symbolet R betyr en alkylgruppe el-

ler en fenylgruppe; ' der symbolet R^ har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R^eller betyr en azidoacetylgruppe, en cyanoacetylgruppe,

en gruppe med formel VI (der Ar betyr en fenylgruppe substituert med trifluormetyl-, cyano- eller nitrqgrupper, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i

meta- eller parastilling), en gruppe med formel .VIII. (der Ar har den ovenfor angitte betydning og B betyr en aminogruppe, en azidogruppe, en cyanogruppe eller en.karbamoyl-gruppe), en 2-(3-sydnon)alkanoylgruppe hvis alkaxioyldel inneholder i - 3 karbonatomer, eller en gruppe med formel

der n betyr 0, 1 eller 2;

og symbolet R2^ har én av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R2eller betyr, et hydrogenatom.

I forbindelsene med formel XXI oppviser substituenten i 3-stilling av bicyklooktenet enten E- eller Z-stereoisomeri, og når R-J^betyr en gruppe med formel II, kan denne foreligge enten i syn-form eller anti-form. Forbindelsene med formel XXI kan også eksistere i form av blandinger av de forskjellige isomerer.

(I) 3-tiovinylcefalosporinene_jmed formel XXI

.kan fremstilles på følgende måte.

(A) En aktivert form av en syre R^SO^H eller Rj"COOH med en av de følgende formler

der R^.' betyr en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en alkyl- eller nitrogruppe, Ry har den samme betydning som R^<?>eller betyr en acylmetylgruppe, en 2-acyletylgruppe, en 2-acyl-propylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe,- en 2-alkyl-oksykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropyl-gruppe*og Hal betyr et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel I eller med en blanding av isomerer derav, hvoretter man eventuelt reduserer et oppnådd sulfoksyd og hvis nødvendig fjerner beskyttelsesgruppen for aminogruppen i gruppen med formel II og/eller eventuelt beskyttelsesgruppen for syregruppen. Man oppnår herved en forbindelse med den generelle formel der n har den ovenfor angitte betydning, der R^har den ovenfor angitte betydning eller betyr en gruppe med formel II, der R^betyr, et hydrogenatom., der ftg har den ovenfor angitte betydning eller betyr et hydrogenatom og der R^betyr en gruppe med en av de .følgende formler der Ry og Ry har den ovenfor angitte betydning. Forbindelsen med formel XXVI foreligger i form av 2-bicyklo- . okten eller 3-bicyklookten, når n betyr 0, og foreligger i form av 2-bicyklookten når n betyr 1, og substltuentén på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E-eller z-stereoisomeri. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en tertiær base med formelen

der X-^, Y-^og Z-^betyr alkylgrupper eller fenylgrupper., eller der eventuel to av disse symboler danner en ring sammen med.det riitrogenatom til hvilket de er bundet. Forbindelsen med formel XXIX kan f.eks; være trietylamin eller dimetylanilin.. Reaksjonen gjennomføres i et klorert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. metylenklorid), i en ester (f.eks. etylacetat), i en eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), i et amid (f.eks. dimetylacetamid eller'dimetylformåmid) , i acetonitril eller i N-metylpyrrolidin. Reaksjonen kan også gjennomføres direkte i et basisk opp-løsningsmiddel slik som pyridin, eller reaksjonen kan gjen-j nomføres i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel (f.éks. et alkalimetallbikarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd). Reaksjonstemperaturen er mellom -78°C og reaksjonsblandingens til-

bakeløpstemperåtur.

Eventuelt gjennomføres reaksjonen i nitrogenatmos-.fære.

Det er ikke absolutt nødvendig på forhånd å rense forbindelsen med formel I(eller blandingen av isomerer derav) for gjennomføring av denne reaksjon.

Når R^betyr en gruppe med formel II der R^. be- - tyr. et ihydrogenatom, er det nødvendig å beskytte oksimet med en slik gruppe som angitt ovenfor. Denné beskyttelsesgruppen kan deretter fjernes under de ovenfor angitte betingelser. Reduksjonen av S-oksydet kan gjennomføres under

de betingelser som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.

Beskyttelsesgruppen for aminogruppen i gruppen

med formel II og beskyttelsesgruppen for syregruppen kan ved behov fjernes samtidig eller i på hverandre følgende trinn. Nedenfor angis spesielle eksempler på fjerning av beskyttelsesgrupper;

(1) Fjerning av aminobeskyttende grupper.

(a) Når beskyttelsesgruppen er en t-butoksykarbonylgruppe, en tritylgruppe, en p-metoksybenzyloksykar-bonylgruppé eller en formylgruppe, kan denne fjernes ved behandling i surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom 0. og 20°C, eller man anvender vannfri eller vannholdig maursyre, eller man'anvender paratoluensulfonsyre eller metansulfonsyre i ace-

ton eller acetonitril ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Under disse beting- . eiser kan forbindelsen med formel I oppnås, i form av tri-.fluoracetat, i form av solvat med maursyre, i form av metylsulfonat eller paratoluensulfonat, og man kan fri-gjøre aminogruppen i disse salter ifølge én hvilken som

helst kjent metode for fremstilling av et amin ved å gå

ut fra et salt derav uten at resten av molekylet påvirkes. Saltet kan spesielt bringes i kontakt méd en ionebytter

eller med en organisk base.

(b) Når beskyttelsesgruppen er en 2,2,2-triklor-etoksykarbonylgruppe eller en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, fjernes, denne ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre. (c) Når béskyttellfesgruppen er en klor acetyl - gruppe eller en trikloracetylgruppe, fjernes denne ved tillempning av den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.243.199.

(d) Når beskyttelsesgruppen ér. en benzylgruppe,

en dibenzylgruppe eller en*benzyloksykarbonylgruppe, fjer-

nes denne ved katalytisk hydrering.

(e) Nåi* beskyttelsesgruppen er en trifluorace-tylgruppe, fjernes denne ved behandling i basisk medium.

(2) Fjerning av karboksybeskyttende grupper.

(a) Når beskyttelsesgruppen er en t-butylgruppe,

en p-metoksybenzylgruppe eller en benzhydrylgruppe, fjernes denne ved behandling i surt medium under de betingelser, som er angitt ovenfor for fjerning av den aminobeskyttende tri-tylgruppen. Når det gjelder en benzhydrylgruppe, kan man arbeide i nærvær av anisol. (b) Når beskyttelsesgruppen er en■metoksymetyl-gruppe, fjernes denne ved behandling i fortynnet surt medium. (c) Når beskyttelsesgruppen er en p-nitrobenzylgruppe, fjernes denne ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre eller ved hydrogenolyse.

(3) Fjerning av oksimbeskyttende grupper.

(a) Når beskyttelsesgruppen er en tritylgruppe

eller en tetrahydropyranylgruppe, fjernes denne ved azido-

lysé, f.eks. med trifluoreddiksyre, med vannholdig eller vannfri maursyre eller med paratoluensulfohsyre. (b) Når beskyttelsesgruppen er en 2-metoksy-2-propylgruppe, fjernes denne ifølge den metode som er beskrevet i beigisk patent nr. 875.379.

(B) Man fjerner eventuelt beskyttelsesgruppen eller, fjerner eventuelt samtidig gruppene R-^og R2 fra

en forbindelse med formel XXVI der symbolet R^har den under

(a) angitte betydning foruten at den ikke kan bety en grup-

. pe med formel II, eller der symbolet betyr en 5-aminoadi-poylgiruppe hvis amino- og syregrupper er beskyttet, eller en gruppe med formel VI eller VII ifølge den definisjon som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R-j^, og der symbolet R2har den tilsvarende betydning, for dannelse av

.en forbindelse med formel XXVI der R^betyr et hydrogen-

atom og R2, Rj og n har den ovenfor angitte betydning.

Fjerningen av beskyttelsesgruppen R^^gjennomføres ifblge en hvilken som helst1 kjent metode for å fjerne en. aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Som eksempel skal man nevne følgende metoder.

Når R^betyr trityl, benzhydryl, trikloracetyl, kloracetyl, t-butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl eller p-nitro-benzyloksykar bonyl: ifølge de metp_der som er angitt ovenfor for frigjøring av aminogruppen i forbindelsen med formel XXVI. Man anvender hensiktsmessig p,toluensulfonsyre i acetonitril ved en temperatur mellom 0 og 5.0°C.

Når betyr formyl, 2-klor-l,l-dimetyloksykarbo-nyl, 2-cyano-l,1-dimetyletoksykarbonyl, 3»5-dimetoksyben-zyloksykarbonyli difenylmetoksykarbonyl, 2-(4-bifehylyl)-isopropyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl,. allyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, o-nitrofenyltio eller p-nitrofenyl-r tio, og når R^H- betyr dlmetylaminometylenimino, 3»4-di-metoksybenzylidenimino eller 4-nitrobenzylidehiminb: ved hydrolyse i surt medium.

Når R1 betyr 2,2,2-trikloretyl eller 2,2,2-tri-klor-1,1-dimetyletoksykarbonyl: ved behandling med sink i eddiksyre.

Når Rj^ betyr acetyl, benzoyl, fenylåcetyl, fenoksyacetyl eller beskyttet 5-am'inoadipoyl: ifølge den me-

tode som er beskrevet i belgisk patent nr. 758,800.

Når R^ .betyr trimetylsilyletoksykarbonyl: ifølge

den metode som.er beskrevet av H. Gerlach i "Heiv. Chim.

Acta" 60 (8), 3039 (1977).

Når R^betyr p-nitrobenzyloksykarbonyl: ved hydro genolyse i nærvær av palladium.

(C) Ved hjelp av én syre med den generelle, formel

der R^betyr en gruppe, med formel II eller betyr én av

de grupper som er angitt under (b) i definisjonen av sym-

bolet R^, eller et reaktivt derivat av denne syre, acyler-

er man eventuelt en forbindelse med den generelle formel. XXVI der R^ betyr ét hydrogenatom,.eller eventuelt en

blanding av isomerer av denne forbindelse. Man reduserer deretter eventuelt et oppnådd oksyd og fjerner eventuelt beskyttelsesgruppené. Herved oppnår man en forbindelse med formel XXVI der n og R^ har de tidligere angitte betydninger og.R-j^. har den ovenfor angitte betydning og der Rg har én av de tilsvarende betydninger.

Acyleringen gjennomføres i analogi med den metode som ovenfor er beskrevet for fremstilling av en forbind-

else med formel XIII ved å gå ut fra forbindelser med formlene XV og XVI, eller ifølge de metoder som er beskrevet'

i U.S. patent nr. 4.065.620.

Reduksjonen av oksydet samt fjerning av beskyttelsesgruppené for aminogruppén og syregruppen kan i forekommende tilfelle gjennomføres under de ovenfor angi-tte betingelser. (b) Eventuelt oksyderer man en forbindelse med formel XXVI der n betyr 0, til en forbindelse med formel XXVI der n betyr 1.

Oksydasjonen kan gjennomføres ifølge en hvilken

som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man tillemper særskilt den métode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.. (E) Man forestrer eventuelt en forbindelse med formel XXVI der R2 betyr et hydrogenatom, ifølge en hvilken .

som helst kjent.metode for fremstilling av en ester ved å gå. ut fra en syre uten at resten av molekylet, påvirkes. Her-

ved oppnås en forbindelse, med formel XXVI der R2betyr en gruppe med formel V. Forestrlngen gjennomføres spesielt ved at et alkalimetallsalt eller salt med et tertiært amin av en forbindelse med formel XXVI omsettes med et

halogenid med formel XX under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XIII eller XV, der R2 betyr en gruppe med formel V.

(F) Et tiokarbamid med den generelle formel

der symbolet R^har den ovenfor angitte betydning, foruten at det ikke kan bety kloracetyl eller trikloracetyl, eller der R^betyr et hydrogenatom, omsettes med en forbindelse (eller med en blanding av isomerer derav) med den generelle formel

der R2har en av de betydninger som er angitt under (a) i definisjonen av symbolet R2, og der R^og n har den oven-

for angitte betydning, der R^har den ovenfor angitte betydning bortsett fra at den ikke kan bety en vinylgruppe, og der Hal betyr et klor- eller bromatom. Man reduserer derettér eventuelt et oppnådd sulfoksyd og fjerner eventuelt beskyttelsesgruppene. Herved oppnås en forbindelse med formel XXVI der R^betyr en gruppe med formel II, der R^og R^har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i vannholdig, organisk eller, vannholdig organisk medium, i ett eller'

flere slike oppløsningsmidler som alkohol (metanol, etanol),

ketoner (aceton), klorerte oppløsningsmidler (kloroform, .etylenklorid), nitriler (acetonitril), amider (dimetylformamid, dimetylacetamid), etere (tetrahydrofuran,.dioksan), estere (etylacetat) og syrer (eddiksyre, maursyre). Reaksjonen gjennomføres eventuelt! nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, karbonater og .sure kar-, bonater av alkalimetaller, salter av karboksylsyrer og . alkalimetaller (f.éks. natriumformiat, natriumacetat) eller tertiære aminer (f.eks. trietylamin, trimetylamin eller pyridin). Reaksjonstemperaturen er mellom -30 og +60°C.

Reduksjonen av sulfoksydet og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser.

De forbindelser med formel XXXII der R^betyr en alkyl- eller cyanometylgruppe, kan fremstilles ved at et syrehalogenid med den generelle formel

der Halbg Hal<1>betyr klor- .eller_bro rna tomer, og R^betyr .• en alkyl— eller cyanometylgruppe, omsettes med ét 7-aminocefalosporin med formel XXVI der R2nar én av de betydninger som er angitt under (a) i definisjonen av symbolet R2, hvoretter man eventuelt reduserer et oppnådd sulfoksyd (når n er lik l) og eventuelt fjerner beskyttelsesgruppene.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i vannholdig organisk medium, f.eks. i en blanding av vann og eter (tetrahydrofuran, dioksan),* en blanding av"vann og keton (aceton) eller en blanding av vann og klorert oppløsningsmid-

del (kloroform, metylenklorid)_ i nærvær av et alkalisk kon-densasjonsmlddel slik som et alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat), og ved en temperatur mellom -40 og.+40°i>

Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen i analogi med den metode som. er beskrevet i fransk patent nr.

2.399.418.

Forbindelsene med formel XXXIII kan fremstilles

ved halogenering av en forbindelse med den generelle formel

der Rcog Hal' har de ovenfor angitte betydninger, ifølge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av halogenerte derivater uten at resten av molekylet påvirkes. Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen XXXIII der Hal betyr et. bromatom, gjennomføres halogeneringen med brom i nærvær av en sur katalysator slik som brom-hydrogensyre, saltsyre eller en sulfonsyre (f.eks. metan-, sulfonsyre, vannfri p-toluensulfonsyre eller benzensulfon-syre), eller.i nærvær av ultrafiolett lys.

Når man -ønsker å oppnå ehforbindelse med formel XXXIII der Hal betyr et kloratom, gjennomføres halogeneringen med klor i. nærvær av en slik katalysator som er angitt ovenfor eller med sulfurylklorid.

Halogeneringen gjennomføres i et organisk opp- - løsningsmiddel slik som et klorert oppløsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetrakiorid, dikloretan eller trikloretan), en eter (f.eks. etyleter eller dioksan.).: eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom -40°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempe-ratur.

Forbindelsenesmed formel XXXIV kan fremstilles ved å gå ut fra tilsvarende estere ifølge den metode som er beskrevet i fransk patent, nr. 2.414.508.

Estrene kan i sin tur fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av R. Bucourt et al. i "Tetrahedron<»>, 34, 2233 (1978).

De forbindelser med formel XXXII der R^betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel

der RgfRj, Hal og n har den ovenfor angitte betydning, omdannes til - en nitrosoforbindelse. i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418. Deretter reduseres eventuelt sulfoksydet og beskyttelsesgruppene fjernes.

De forbindelser med formel XXXII der R^betyr en beskyttelsesgruppe, kan fremstilles.ved at man beskytter oksimet i en forbindelse med formel XXXII der R^ betyr et ■ hydrogenatom.

Forbindelsene med formel XXXV kan fremstilles ved at et 7-aminocefalosporin med formelen XXVI der R2 har en av de betydninger som er angitt under (a) i definisjonen av symbolet R2, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der Hal har den ovenfor,angitte betydning. Forbindelsen med formel XXXVI kan fremstilles in situ. Reaksjonen gjennomfares under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en forbindelse, med formel XXXIII med en forbindelse med formel XXVI eller i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent, nr. 2.399.418..

(G) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XXI der symbolet R har en av de betydninger som er angitt under

(a) eller (p) foruten at den ikke kan inneholde en substituent med formel XXIIc, kan fremstilles ved at et tiol (enten i fri form eller i form av ålkaiimetalisalt eller jordalkalimetallsalt) med den generelle formel

(der gruppen R som har den ovenfor angitte betydning, er beskyttet i form av acetal slik som angitt med formlene XXIIa og XXIIb, når man Snaker å oppnå et cefalosporin med formel XXI, der gruppen R inneholder en formyl- eller acyl-alkylgruppe), omsettes med et cefalosporinderivat (eller . med en blanding av isomerer derav) med formel XXVI der R^betyr en gruppe med formel II og R2har en.av de tilsvarende betydninger, eller der R-^ har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R^,. og R2har en av de tilsvarende betydninger. Man reduserer deretter eventuelt et oppnåd oksyd og fjerner beskyttelsesgruppene.

Når gruppen R i forbindelsen med formel XXXVII kan forstyrre reaksjonen, foretrekker man å beskytte denne gruppe i henhold til en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Dette gjelder spesielt når gruppen R inneholder en amino-, alkylamino-, hydroksy-eller karboksysubstituent.

Amino-, alkylamino- og karboksygrupper kan beskyttes under de ovenfor beskrevne betingelser.

Hydroksygrupper beskyttes med slike grupper som

er angitt ovenfor for beskyttelse av oksimer. Når det gjelder 2,3-dihydroksypropylgrupper og l,3-dihydroksy-2-propylgrupper, beskyttes hydroksygruppene i form av cyklisk acetal, f.eks. i form av 2,2-dimetyl-4-di6ksolanylmetyl-grupper eller 2,2-dimetyl-5-dioksolanylgrupper.

Når Rjj betyr et hydrogenatom, foretrekker man å'beskytte oksimet under de ovenfor angitte betingelser.

Når gruppen R i forbindelsen med formel XXXVII inneholder, en hydroksy- eller sulfosubstituent, foretrekker man å anvende en forbindelss med formel XXVI der n betyr 0.

Reaksjonen gjennomfares vanligvis i nærvær av en base slik som et pyridin eller en tertiær organisk base med formel XXIX. Man anvender f.eks. diisopropyletylamin eller diétylfenylamin.

Nærvær av en slik base er ikke nødvendig når man anvender et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt av tiolen med formel XXXVII.

Reaksjonen gjennomfares hensiktsmessig i et organisk oppiasningsmiddel slik som dimetylformåmid, tetrahydrofuran eller acetonitril eller en blanding av disse oppiasningsmidler.

Det er også mulig å gjennomfare reaksjonen i nærvær, av et alkalimetallbikarboriat i et slikt oppiasningsmiddel som er angitt ovenfor,, eventuelt i nærvær av vann. Reaksjonén gjennomfares ved en temperatur mellom -20°Cg reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, hvorved den valgte temperatur varierer avhengig av hvilken tiol som anvendes. Avhengig av den anvendte tiol kan dessuten reaksjonstiden variere mellom 5 minutter og 48 timer.

Man kan eventuelt gjennomfare reaksjonen i en nitrogenatmosfære.

Når man ansker å anvende et 3-bicyklookten med formel I der R^betyr en gruppe med formel II, anvender man fortrinnsvis en slik forbindelse der Rg har en annen betydning enn hydrogen.

Fjerningen av beskyttelsesgruppen for gruppen R kan gjennomfares enten far eller etter reduksjonen av oksydet, og enten far, samtidig med eller etter fjerning av de andre beskyttelsesgrupper.

Reduksjonen av oksydet og fjerningen av béskyt-telsesgruppene gjennomfares ifaige de ovenfor beskrevne metoder.

Når dihydroksypropylgrupper' er beskyttet i form

av cykliske acetaler, fjernes beskyttelsesgruppene ved azidolyse, f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre eller p-toluensulfonsyre. Når man anvender

vannholdig eller vannfri maursyre, kan frigjøringen av hydroksygrupper som er beskyttet i form av cyklisk acetal i det minste delvis fBre til dannelse åv tilsvarende mono-eller di-estere av maursyre, som ved behov kan separeres ved kromatografi.

Når man Snsker å oppnå en forbindelse med for-, mel XXI der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, f jernes gruppene med formlene XXIIa. og XXIIb i henhold til fSigende metoder. (a) Beskyttelsesgruppen fjernes i nærvær av en sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) i et organisk opplSsningsmiddel (f.eks. aceton!tril eller aceton), eventuelt i nærvær av vann og eventuelt i nærvær av en acetailiserbår reagens slik som aceton, gly-oksylsyre, benzaldehyd eller 2-oksopropansyre, og ved en temperatur mellom 20° C og reaksjons blandingens tilbakelSpsr temperatur. (b) Når gruppen R er en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe, fjernes beskyttelsesgruppene ved hjelp av vannholdig maursyre (fortrinnsvis inneholdende mindre enn 10% vann), eventuelt i nærvær av sllisiumdioksyd pg eventuelt ved transacetalisering i nærvær av en slik acetaliserbar reagens som angitt ovenfor.

Tiolene med formel XXXVII som kan. anvendes i tau-tomer form, kan fremstilles ved tillempning av en av de nedenfor angitte metoder avhengig av symbolet R.

Når R betyr en 3-pyridylgruppe: ifSige den metode som er beskrevet av. H.M. Wuest og E.H. Såkal i "J. Am. Chem. Soc", 73, 1210 (1951).

Når R betyr en l-oksyd-3-pyr.idylgruppe: ifSlge

den metode som er beskrevet av B. Blank et al. i "J. Med. Chem." 17, 1065 (1974).

Når R betyr en l-oksyd-4-pyridylgruppe: ifSlge den metode som er beskrevet av R.A.Y. Jones et al. i "J. Chem. Soc", 2937 (1960).

Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en alkyl- eller metoksygruppe og eventuelt N-oksydert: ifSlge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 78Z..635.

Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en aminogruppe og eventuelt N-oksydert: ifSlge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 579.291.

Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert

med en acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert: ved tillempning av de metoder som er beskrevet av M. Kumagai og M. Bando i "Nippon Kagaku Zasshi", 84 995 (1963) og T. Horie og T. Uede i "Chem. Pharm. -Bull.", 11, 114 (1963).

Når R betyr en tetrazolo/5,5-b7-6-pyridazinylgruppe: ifSlge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 804.251.

Når R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3f4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1- stilling, hvorved substituenten utgjBres av en gruppe R<*>valgt blant fSigende: (a) en allyJgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1.-4 karbonatomer, eventuelt substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, diålkyl-karbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinyl-gruppe; (b) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2- propylgruppe, eventuelt beskyttet i form av cyklisk acetal; (c) en alkylgruppe.inneholdende 2 - 4 karbonatomer substi-. tuert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, dialkylamino-, al-kylsulf inyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (ebentue.lt substituert), alkyloksy-karbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med formel XXIIa eller XXIIb; (e) en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe: ved omsetning av et alkyloksalat med et tiosemikarbazid med den generelle formel

der R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et alkalimetallalkoholat, f.eks."natriumetylat, natriummety-. lat eller kalium-t-butylat, hvorved man tillemper den me-

tode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull.. Soc.Chim. France<»>(1970) 1590.

Det er ikke absolutt nødvendig å rense den oppnådde forbindelsen eller å frigjbre de beskyttende grupper for anvendelse av forbindelsen for fremstilling av forbindelser med formel XXI.

Tiosemikarbazidet med formel XXXVIII kan frem-. stilles ifSlge en av de metoder som er beskrevet av K.A. Jensen et al., i "Acta Chem. Scand.", 22, 1 (1968) eller gjennom tillempning av den metode som er beskrevet av Y. Kazarov og J.Y. Potovskii i "Dpklady Acad. Nauk. SSSR" 134, 824 (1966).. Når gruppen R<*>.inneholder en aminosubstituent, beskyttes, denne.

Beskyttelsen av aminogruppen og fjerningen av. beskyttelsesgruppen gjennomfares ifBlge vanlige metoder som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgruppe anvendes spesielt gruppen t-butoksykarbonyl som kan fjernes ved sur hydrolyse.

Når R betyr en l,3»4-triazol-5.-ylgruppe substituert i 1-stilling ved en av de ftJlgende grupper: en alkylgruppe; en allylgruppe; en alkyloksyalkylgruppe; en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer substituert som angitt ovenfor under (a), dog ikke med en 2-tiazolidinylgrup-pe; en slik gruppe som er angitt under (c) ovenfor; en alkyloksyiminoalkylgruppe: ved tillempning av en av de. metoder som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. France", 1590 (1970).

Når R betyr en l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en 2-tiazolidinylalkylgruppe eller hydroksylminoalkylgruppe: ved omsetning av cysteamin henholdsvis hydroksyiamin med et l-dialkyloksyalkyl-5-merkapto-l,3»4-triazol, som kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Japan", 75, 1149 (1955) ved å gå ut fra et 4-dialkyloksy-

alkyltiosémikarbazid.

Når R betyr en 1,3»~4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller l,3-dihydroksy-2-propylgruppe (som eventuelt er beskyttet i form av cyklisk acetal) eller med en gruppe med formel XXIIa eller XXIIb: ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Japan", 75, 1149

(1955).

Når R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe sifbstituert i .4-stilling, en 2-.. alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-'5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert il-, stilling, hvorved substituenten utgjBres av en eventuelt . substituert acyloksyalkylgruppe: ved acylering av 5,6-di-oksp-4-hydroksyalkyl-3-merkapto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin, 2^alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-5-merkapto-1,3,4-triazol henholdsvis l-hydroksyalkyl-5-merkapto-l,3,4-triazol, hvori merkaptogruppen er beskyttet på forhånd /?.eks. ifBlge den metode som er beskrevet av C.G. Kruse et al. i "Tet. Lett." 1725 (1976}7, hvorved man tillemper en hvilken som helst kjent metode for acylering av en alkohol uten at resten åv molekylet påvirkes. Man frigjbr der-, etter merkaptogruppen i surt medium.■

Når R betyr en 5,6-dioksorl,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjBres åv en aminoalkyl-éller alkylaminoalkylgruppe: ved frigjBring av aminogruppen i tilsvarende forbindelse, beskyttet f.eks. med en t-butoksykarbonylgruppe.

Når R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazih-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-ålkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjBres av en sulfpamino-alkylgruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse substi tuert med en t-butoksykarbonylaminoalkylgruppe i analogi med den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237.

Når R betyr en l,4-dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-?ylgruppe: ifBlge den metode, som er.beskrevet i belgisk patent nr. 830.455.

Når R betyr en 2-alkyl-5,6-diokso-l.,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-3-alkyioksy-karbonyl-l,2,4-triazol-5-ylgruppe: ifBlge den metode som er beskrevet.av M. Pesson ag M. Antoine i "CR. A.cad. Sei.", Ser. C, 267, 25, 1726 (1968).

Når R betyr en l,2,3-triazol-5-ylgruppe: ifBlge' den. metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.215.942.

Uår R betyr en l,3,4-triazol-5-ylgruppe: ifBlge

den metode som er beskrevet .av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Jap." 75, 1149 (1955).

Når R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe eventuelt substituert med en alkyl-, alkyloksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe: ifBlge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.

Når R betyr en l,3»4-tia.diazol-5-ylgruppe substi-uert med en hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-eller dialkylaminoalkylgruppe: ifBlge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.446.254. ' .

Når R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksyalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 1.953.861.

Når R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe subti-tuert med en trifluormetylgruppe: ifBlge den metode som er beskrevet "i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.161.575.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazo1-5-ylgruppe substituert med en karboksygruppe: ifBlge den metode som er beskrevet i japansk patentpublikåsjon nr. 77 48666...

Når R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med én acylaminoalkylgruppe: ifBlge den metode som er beskrevet 1 japansk patentpublikasjon nr. 76 80857.

Når R betyr en 1,3»4-tiadiazol-5^ylgruppe substituert med en hydroksyalkyltiogruppé: ved tillempning av den metode som er beskrevet av G. Nannini i "Arz. Forsch." 27, (2), 3.43 (1977),

Når R betyr en l,2,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert méd en alkyl- eller alkyloksygruppe: ifBlge den me-

tode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.806.226 eller den metode som er beskrevet i "Chem. Ber."90, 184

(1957)..

Når R betyr en sl*ik l,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe

som er angitt under (8) (a) i definisjonen av formel .XXI:

ved tillempning av den metode som er beskrevet av E. Hoggarth i<»>J. Chem. Soc." 4811 (1952).

Når R betyr en 2-oksazolylgruppe eller en 4-alkyl-2-oksazolylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av C. Bradsher i "J. Org. Chem." 32, 2079 (1967).

Når R betyr en 5-'tetraz.olylgruppe, eventuelt substituert i 1-stilling med en alkyl-, hydroksyalkyl-

eller fenylgruppe: IfBlge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkyloksyalkylgruppe: ved omsetning av natriumnitrid med en isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelse i et organisk opplBsningsmiddel, slik som etanol, ved reaksjonsblandingens tilbakelBpstemperatur.

Isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelsen kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av_

E. Schmidt et al. 1 "Chem. Ber." 73, 286 (1940).

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylgruppe: ifBlge den metode

■

som er. beskrevet i belgisk patent nr. 858.112.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfoalkylgruppe: ifBlge den. metode som er beskrevet i belgisk patent rir. 856.498 eller den metode som er beskrevet av D.A. Berges et al. i "J. Het. Chem." 15, 981 (1978).

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i

.1-stilllng med en ammoalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.738.711. Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfamoyialkyl-, sulfamoylaminoalkyl-. eller sulfoaminoalkylgruppe: ifSlge den metode som er. be-, .skrevet i belgisk patent nr. 856.636.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert

med en acylaminoalkylgruppe eller en l,3»4-tiadiazol-5-yl-gruppe substituert med en hydroksygruppe: ifBlge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.117.123.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilllng med én ureidoalkyl-, alkylureidoalkyl- eller di-alkylureidoalkylgruppe: ved at tilsvarende forbindelse substituert med en aminoalkylgruppe (hvori merkaptogruppen på forhånd er beskyttet) behandles med et alkalimetallisotio-cyanat, med et ålkylisocyanat henholdsvis med et dialkyl-karbamoylhalogeriid under de betingelser som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237. Deretter frigjBres merkapto-, gruppen.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylaminoalkylgruppe: ifBlge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr.

2.715.597. ,

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropylgruppe: ifBlge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.064.242.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en l,3-dihydroksy-2-propylgruppe.: ved omsetning av natriumnitrid med l-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan- ■ 5-yl)isotiocyanat og eventuelt etterfBlgende frlgJBring av hydrbksygruppéne. Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med.en slik gruppe méd formel XXIIa som angis, under (9) (e) i definisjonen av formel XXI, eller med en gruppe med formel XXIIb, eller med en slik gruppe som angis under (9) ( o) i definisjonen av formel XXI:.ved omsetning natriumnitrid med-tilsvarende isotiocyanat i analogi med

den fremgangsmåte som er beskrevet av R.E. Orth 1 11J. Pharm.. Sei." 52 (9), 909 (1963). Når gruppen R inneholder én hydroksy- eller hydroksyiminoalkylsubstituent, beskyttes eventuelt alkoholen eller oksimet, f.eks. ved hjelp av en tetrahydropyranylgruppe.

(II) De 3-tiovinylcefalosporiner med f or mel !. XXI der gruppen R ikke inneholder.noen substituent med formel XXIIc, kan også fremstilles på fSigende måte.. En tiol med formelen XXXVII (eller et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt derav), omsettes med en forbindelse (eller med en blanding av isomerer av denne) med formel XXVI /der de forskjellige symboler har de betydninger som er angitt under (B) for fremstilling av forbindelser med formel XXVI der R^betyr et hydrogenatom, eller der R^betyr et hydrogenatom og R2har den tilsvarende betydning7. Man reduserer deretter eventuelt et oppnådd sulfoksyd (når n er lik 1) og fjerner eventuelt beskyttelsesgruppene for gruppene R. Herved oppnås en forbindelse med den generelle formel

der n har den tidligere,angitte betydning, der R^og R2har den ovenfor angitte betydning og der R har en av de tilsvarende betydninger.

' Reaksjonen gjennomføres under de betingelser som

er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel XXI ved-å gå ut fra en forbindelse med formel XXVI

og én tiol med formel XXXVII.

Gruppen R i tiolen er ved behov beskyttet på ovenfor beskreven måte, og fjerningen av beskyttelsesgruppene kan gjennomfares; på' ovenfor beskrevne måter. Man foretrekker imidlertid å beholde beskyttelsesgruppene inn-til man har oppnådd den Bnskede forbindelse med formel XXI.

(B) En. forbindelse med den generelle formel

der R, Rg og n har den ovenfor angitte betydning, frem-

stilles ved fjerning av gruppen R^fra en forbindelse med formel XXXIX der R^^ har en annen betydning enn hydrogen,

eller eventuelt ved samtidig fjerning av gruppene R^og Rg fra.en slik forbindelse med formel XXXIX.

Man arbeider under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel XXVI

der R-j^betyr et hydrogenatom.

. (C) Man fremstiller deretter et 3-tiovinylcefalo-sporin med formel XXI der R, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, ved acylering av et 7-aminocefalosporin med formel. XL ved hjelp av en syre med den generelle formel

der gruppen R-^ som har den ovenfor angitte betydning, even-r tuelt er beskyttet hvis den inneholder grupper som kan forstyrre reaksjonen, eller et reaktivt derivat av denne syre, hvorved acyleringen gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling åv forbindelser med formel XIII. Man reduserer deretter et oppnådd oksyd (når n

er lik 1) og fjerner beskyttelsesgruppene.

De amino- eller alkylaminogrupper som kan fore-kommé i disse grupper R bør beskyttes under reaksjonen, og de karboksy-, hydroksy-, formyl- eller acylalkyigrupper .

som kan forekomme i visse grupper R kan beskyttes under reaksjonen.

Innføringen og fjerningen av beskyttelsesgrup-

pene gjennomføres i henhold til de ovenfor angitte metoder.

Reduksjonen av oksydet og fjerningen av de- andre beskytteisesgrupper gjennomføres i henhold til de ovenfor beskrevne metoder.

Når gruppen R inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent, foretrekker mari å anvende en forbindelse med formel XL der n betyr 0.

(III) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel

XXI der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formel XXIIc kan også fremstilles ved at en tioloester med den generelle formel

der symbolet R^ enten betyr en gruppe méd formel II eller har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R^, og der symbolet R har den ovenfor angitte betydning (når gruppen R inneholder.en amino- eller alkylaminosubstituent, er denne beskyttet; når gruppen R inneholder en hydroksy- eller karboksysubstituent, ér denne enten fri eller beskyttet; når gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, er denne beskyttet i form av acetal med formel XXIIa eller XIIb), omsettes med et 7-aminocefalosporin med formel XXVI der R^betyr et hydrogenatom og Rg har den tilsvarende betydning, hvoretter det oppnådde sulfoksyd reduseres, når n betyr 1, og hvoretter i forekommende tilfelle beskyttelsesgruppene fjernes.

Man beskytter på forhånd slike grupper R-^<1>som inneholder en gruppe som kan forstyrre reaksjonen. Videre'beskytter man oksimet når R^<1>betyr en gruppe med formel II, der R^1 betyr et hydrogenatom.

Man foretrekker dessuten å anvende en forbind-

else der gruppen R-^<1>ikke inneholder noen halogenert substituent.

På samme måte som ved de tidligere beskrevne fremgangsmåter foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XXVI der n betyr 0 når gruppen R inneholder eri hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfpnylsubstituent.

Innføringen og fjerningen av beskyttelsesgruppene skjer i henhold til de ovenfor beskrevne metoder.

Reaksjonen mellom tioloesteren med formel XLII

og 7-aminocefalosporinet med formel XXVI gjennomføres vanligvis i nærvær av en syreakseptor slik som en organisk base, fremfor alt i nærvær av ert pyridin eller en tertiær organisk base med formel XIX, spesielt tr i etyl amin, N,li-di is opropyl-N-etylamin, dietylf enylamin eller ■N-metylmorfolin.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig et organisk oppløsningsmiddel slik som et amid (f.eks. dimetylformåmid eller dimetylacetamid), en. eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan), et klorert oppløsningsmiddel-(f.eks. kloroform eller metylenklorid),. en keton (f.eks. aceton) eller en nitril (f.eks. acetonitril), eller i en hvilken som helst blanding av disse oppløsningsmidler. Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, eventuelt 1 nærvær av vann.

Reaksjonen gjennomføres ved en. temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Even- .. tuelt gjennomføres reaksjonen i nitrogenatmosfære. Reduksjonen av S-oksydet gjennomføres under de ovenfor beskrevne betingelser.

Tioloestrene méd formel XLII kan fremstilles ved

at en syre (eller et reaktivt derivat derav) med den generelle formel

omsettes med en tiol med formel XXXVII (eller med et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt derav), hvoretter eventuelt beskyttelsesgruppene fjernes.

I formel XLIa betyr symbolet R^<1>en gruppe med formel II der Ra og R^har andre betydninger enn hydrogenatomer, eller R^<1>har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R^.

Amino- eller alkylaminosubstituenter i gruppene Rj^1 og R er beskyttet, og hydroksy- eller karboksysubsti-tuenter er enten frie eller beskyttet.

Gruppen R beskyttes i form av acetal. når man b'nsker å fremstille en forbindelse med formel XXI, der ■ gruppen R inneholder en formyl-.eller acylalkylsubstituent.

Reaksjonen gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel XIII ved å gå ut fra en forbindelse med formel XV.

Når man Ønsker å oppnå en forbindelse der gruppen R inneholder en karboksy- eller sulfosubstituent, foretrekker man å omsétte et reaktivt derivat av syren R^'OH med tilsvarende tiol.

Når man ønsker å oppnå en tioloester der gruppen R, 01 er en slik gruppe med formel II som er definert for R^ , kan man fjerne den aminotiazolbeskyttende t-butoksykarbonylgruppe ved behandling i vannfritt surt medium.

Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Man kan fjerne den oksimbeskyttende trltylgruppe ved azidolyse, f.eks. ved hjelp av vann-

fri trifluoreddiksyre.

I forekommende tilfelle fjernes en trltylgruppe som utgjør beskyttelsesgruppen for en hydroksysubstituent i tioloesteren, under de betingelser.som er angitt ovenfor for frigjøring av et oksim.

Det er hensiktsmessig å fjerne beskyttelsesgruppene etter reaksjonen mellom tioloesteren og den forbindelse med formel XXVI der R^betyr et hydrogenatom.

(IV) De 3-tiovinylcefalosporiner méd formel XXI der R^ betyr en gruppe med formel II der de.forskjellige

symboler har den ovenfor angitte betydning, bortsett fra at Rjj ikke kan bety en vinylgruppe, og der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formel XXIIc, kan fremstilles på følgende måte. Man fremstiller en forbindelse med den generelle formel der Rjj og R har den ovenfor angitte betydning, ..og der Rg, Hal og n har de tidligere angitte betydninger,, ved å gå ut fra en forbindelse med formel XL .eller en forbindelse med den generelle formel

der Hal, Rg og n har de tidligere angitte betydninger, og R har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av de.

■metoder som ovenfor er beskrevet for fremstilling av forbindelsen med formel XXXII.

Når man fremstiller en forbindelse med formel XLIII ved å gå ut fra en forbindelse med formel XL, beskyttes gruppen R på forhånd, når den inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, mens gruppen R kan være fri eller beskyttet, når den inneholder en hydroksy-, karboksy-, for-

myl-.eller acylalkylsubstituent.

Når fremstiller en -forbindelse med formel XLIII

ved å gå ut. fra en forbindelse med formel XLIV, beskyttes gruppen R på forhånd når den inneholder en amino-, alkylamino- eller formylsubstituent, mens gruppen R enten er

fri eller beskyttet, når den inneholder en hydroksy-, karboksy- eller acylalkylsubstituent.

Innføringen og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomføres ifølge dé ovenfor beskrevne metoder.

Man omsetter deretter et tiokarbamid med formel

XXXI med en forbindelse med formel XLIII under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindel-

ser med formel XXVI ved å gå ut fra forbindelser med for-

mel XXXII, hvoretter man i forekommende tilfelle reduserer et oppnådd, sulf oksyd og eventuelt fjerner beskyttelsesgruppene.

Når man Ønsker å-oppnå en forbindelse med formel

XXI der gruppen R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, kan denne beskyttes som acetal i form av.

en gruppe med formel XXIIa eller XXlib.

Reduksjonen av sulfoksydet og fjerningen av beskyttelsesgruppene. gjennomføres ifølge de ovenfor beskrev-

ne metoder.

Cefalosporinet med formel XLIV kan fremstilles

ved at et cefalosporin med formel XXXV omsettes med en tiol med formel XXXVII hvorved man tillemper den metode som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel XXI.

(V) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XXI

der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yigruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en. 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substitutert med en karbamoyloksy-eller acyloksygruppe (hvis acyldel "eventuelt er substitu- .

ert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe),

og der og R® har tilsvarende betydning, hvilke for-

bindelser er funksjonelle derivater av forbindelser med formel XXI, der R betyr en gruppe med formelen. -'( §) -alk'-OH valgt blant 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, 2-hydroksyalkyl-!l,3»4-triazol-5-yl og 2-alkyloksykarbo.nyl-l-hydroksyalkyl-l,3»4-triazol-5-yl, og R^og R^ har den ovenfor angitte betydning, kari fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med formelen

der R^, R^, R2, n og -®-Alk'-OH har den ovenfor, angitte betydning med unntak av at R^ikke kan bety. et hydrogenatom, ifBlge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester eller et karbamat ved å.gå ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Etter'behov reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes. Forestring gjennomfBres ved en temperatur mellom -50°C og reaksjonsblandingens tilbakelBpstemperatur, spesielt ved anvendelse av anhydridet av syren (eller et annet reaktivt derivat, f.eks. et halogenid) i et inert organisk opplBsningsmiddel slik som en eter (f.eks. tetrahydrofuran), et klorert opplBsningsmiddel (f.eks. metylenklorid) eller en blanding av disse opplBsningsmidler) i nærvær av en nitrogenholdig base slik som pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller et trialkylamin (f.eks. trietylam.in), eiler et alkalisk kondensasjonsmiddel (f.eks. natriumbikarbonat). Etter behov reduseres deretter et oppnådd S-oksyd og beskyttelsesgruppene fjernes ifBlge de ovenfor beskrevne metoder.

Fremstilling av et karbamat gjennomfares ifBlge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man anvender spesielt klorsulfonylisocyanat. eller trikloracetylisbcyanat i et inert organisk opplBsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller acetonitril, ved

en temperatur mellom -8Q°C.og +2Q°C, hvoretter man fjerner beskyttelsesgruppene.

(VI) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XXI

der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-s-fcLlling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjBres av en alkylgruppe innehol-

dende 2-4 karbonatomer substituert med en aulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonyl-amino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe,

eller R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylamino- eller acylaminoålkylgruppe, eller beteg-

ner en l,3,4-oksodiazol-5-ylgruppe substituert med eri acylaminoålkylgruppe, eller betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, som i sin tur er substituert med en acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, og der R-j<0>og R2° har tilsvarende betydning,, hvilke forbindelser alle er funksjonelle derivat-

er av tilsvarende amin, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel

der R^,. R^, R2og n har de ovenfor angitte betydninger, for-

uten åt R^ikke kan bety et hydrogenatom, og der -./ r\ - NHg betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol.-5-yl-gruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjSres av en aminoalkylgruppe. hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer, eller betyr en. l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en amino- eller aminoalkylgruppe, eller betyr en l,3,4-oksadiazol-5-yl- ' gruppe substituert med en aminoalkylgruppe, eller betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkylgruppe, hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer, hvorved man. tillemper en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av et amid, et sulfamid, et karbarnat eller et karbamid uten at resten av molekylet påvirkes. Etter behov reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes.

De forbindelser'som inneholder en sulfo-, sulfo-nyl- eller sulfamoylgruppe fremstilles fortrinnsvis ved å

gå ut fra en forbindelse med form XXI" der n betyr 0.

Når man bnsker å fremstille en forbindelse der gruppen R inneholder en amino- eller hydroksysubstituént,

er det nødvendig å beskytte denne i den anvendte reagens.

Når Rpj betyr et hydrogenatom, er det på samme måte nødvendig

å beskytte okslmet.

Når man onsker å fremstille en forbindelse med

formel XXI der gruppen R inneholder.en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (eventuelt substituert), alkyl-oksykarbonylamino- eller dialkylureidosubstituént, gjennom-føres reaksjonen hensiktsmessig ved hjelp av tilsvarende klor-sulforiylderivat, syreklorid, klorformiat henholdsvis dialkyl-karbamoylklorid under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av kloridet av syren med formel XVI med 7-aminocefalosporinet med formel XV.

Når. man bnsker å fremstille en forbindelse med

formel XXI der gruppen R inneholder en sulfoamlno-, alkyl-sulf onylamino- eller acylaminosubstituent (eventuelt substi-]_

tuert), kan man gjennomføre reaksjonen ved hjelp av tilsvarende syrearihydrid under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av forbindelsen med formel XV i form av anhydrid..

Når man Bnsker å.oppnå en forbindelse med formel

XXI der gruppen R inneholder en eventuelt substituert acylaminogruppe, er det også mulig å anvende tilsvarende syre ved de betingelser som er angitt ovenfor for anvendelse av syren med formel XV.

Når man Snsker å~oppnå en forbindelse méd formel XXI der gruppen R inneholder en.ureido- eller alkylureido-substituent, omsettes et alkalimetallisocyanat henholds-

vis ét alkylisocyanat med tilsvarende forbindélse med for-

mel XXI", hvorved reaksjonen gjehnomfBres i et vannholdig organisk eller uorganisk medium (f.eks. i tetrahydrofuran)' ved en temperatur mellom -20 og +60°C.

(VII) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel

XXI der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-:5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2--alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, '.hvorved substituenten utgjBres av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, av en gruppe med formel XXIIc eller av

en hydroksyiminoalkyl- eller alkyioksyiminoalkyigruppe hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer,.eller der R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med

en hydroksyiminoalkyl- eller alkyioksyiminoalkyigruppe hvis im0 inoalkyldel inneholder 1-5 karbonatome•r, og der Rn<0>og R2 har tilsvarende betydning, hvilke forbindelser er addisjonsderivater av forbindelser med formel XXI- der R betyr en av de ovenfor angitte heterocykliske grupper substitu-

ert med en formylalkylgruppe (eller dennes hydratform), kan fremstilles ved at en forbindels.e med den generelle formel

der R2, R/,, og R^har den ovenfor angitte betydning, og -[51-alk'CHO betyr en. S^-diokso^-formylalkyl-l^S^- . - tetrahydro-^^^triazin^-ylgruppe, en l-formylalkyl-l,3i4-triazol-5-yigruppe, en 2-alkyloksykarbonyl-l-formylalkyl-l,3»4-triazol-5-ylgruppe eller en l-formylalkyl-5-tetrazolylgruppe, omsettes med cysteamin, en alkohol, hydroksyl-amin henholdsvis et alkyloksyamin ifSlge kjente metoder

for fremstilling av addisjonsderivater av karbonylgrupper, hvoretter man.etter behov fjerner beskyttelsesgruppene.

Reaksjonen gjennomfares vanligvis i et organisk opplBsningsmiddel ved en temperatur.mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelBpstemperåtur.

De organiske oppløsningsmidler velges som funk-sjon av forbindelsenes opplBselighet. Når man anvender en forbindelse med formel XXI<1>" der R^og R2har en annen betydning enn hydrogen, anvender man hensiktsmessig slike ■' opplBsningsmidler som tetrahydrofuran, acétonitril, alkoholer og ketoner. Når man anvender en forbindelse med formel XXI"' der R^og R2angir hydrogenatomer, gjennomf8r.es. reaksjonen hensiktsmessig i slike opplBsningsmidler som pyridin,' dimetylsulfoksyd og dimetylformåmid.

Når man Bnsker å fremstille en forbindelse med formel XXI der gruppen R Inneholder en substituent med formel XXIIc, gjennomfares reaksjonen i surt medium. (VIII) . De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XXI.der R2° betyr en gruppe med formel V, der Rg og Rg har den ovenfor angitte betydning, kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel XXI der R2^ angir et hydrogenatom og der aminogruppen er beskyttet på forhånd, ved tillempning av en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.

Reaksjonen gjennomfares spesielt under dé betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XIII eller XV der Rg betyr en gruppe med formel V.

De forbindelser med formel XXVI, XXXII.og XXXV

der n betyr 1 kan fremstilles ved oksydasjon. av tilsvar-

ende forbindelser der. n. betyr 0' ifBlge den metode, som er.-beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.

Isomerene av forbindelsene med formlene I, IX,

XXI, XXVI, XXXII, XXXV, XXXIX, XL, XLII, XLIII og XLIV kan

separeres ved kromatografi eller ved krystallisering.

De nye forbindelser ifBlge oppfinnelsen og forbindelsene med formel XXI kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering. eller kromatografi.

De cefalpsporinderivater med formel XXI der de forskjellige symboler har de under (a) angitte betydninger samt farmasBytisk akseptable salter derav, oppviser meget interessante antibakterielle egenskaper. De oppviser en bemerkelsesverdig aktivitet såvel in vitro som in vivo mot både granii-positive og gram-negative bakterier.

In vitro er disse forbindelser virksomme i en konsentrasjon mellom 0,5 og 15^ug/ml mot stafylokokkstammer som er fBlsomme overfor penicillin G (Staphylococcus aureus Smith), i en konsentrasjon mellom 1 og 30^ug/ml

mot stafylokokkstammer som er resistente mot penicillin G'

(Staphylococcus aureus MB 9), i en konsentrasjon mellom 0,001 og 1^ug/ml mot Escherichia coli, stamme Monod, og i

en konsentrasjon mellom o,06 og 30^ug/ml mot Klebsiella pneumoniae. Visse av forbindelsene er dessuten virksomme i en konsentrasjon mellom 0,01 og 30^ug/ml mot Proteus morganii og i en konsentrasjon mellom 0,1 og 30^ug/ml mot Enterobacter aerogenes.

In vivo har disse forbindelser med formel XXI

vist seg å være virksomme mot eksperimentelt fremkalte bak-terieinfeksjoner hos mus. Forbindelsene har herved vist seg å være virksomme mot Staphylococcus aureus Smith (f81-som overfor penicillin G) i en dose mellom 0,2 og 15 mg/kg pr. d8gn ved subkutan inngivelse, og mot Escherichia poli, stamme Monod, i en dose mellom 0,001 og 10 mg/kg pr. d8gn ved subkutan inngivelse.

Ved subkutan inngivelse til mus oppviser forbindelsene med formel XXI en giftighetsverdi (DL^Q) på mellom 1,5 g/kg og mer enn 2,5 g/Kg.

De cefalosporinderivater med formel XXI der de forskjellige symboler har de under (p) angitte betydninger beskrives i U.S. patent nr. 4.065.620, der forbindelsene angis å ha antibakterielle egenskaper eller være anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av antibiotiske stoffer.

Av spésiell interesse er de forbindelser med formel.I der (a) symbolet R-. betyr en gruppe med formel II; en tri tyl gruppe; en gruppe med formel III ^3.er Rg betyr en alkylgruppe inneholde 1 eller 2 karbonatomer (eventuelt substituert, med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe/; eller en gruppe med formel IV der R^ betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe; og symbolet Rg be-

tyr en beskyttelsesgruppe; eller der (b) symbolet R^betyr en acylgruppe med formel VIII der Ar betyr én fenylgruppe og B betyr en beskyttet aminogruppe; og symbolet R2har en av. de tilsvarende betydninger ;

og der n betyr 0 eller 1;

hvorved forbindelsen foreligger i form,av 2-bicyklookten .eller 3-bicyklookten når n betyr 0, og i form av 2-bicyklookten når n betyr 1.

Blant disse forbindelser foretrekkes spesielt de forbindelser med formel I der (a) symbolet R-^ betyr en

gruppe méd formel II der R^betyr en alkyl- eller vinylgruppe og R^ betyr en tritylgruppe; en tritylgruppe; en

gruppe med formel III if81ge ovenfor angitte definisjon;

eller en gruppe med.formel IV der Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe inneholclende 3 eller 4 karbonatomer; og symbolet R2betyr en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; eller der (b) symbolet R^betyr en acylgruppe med formel VIII der Ar betyr én fenylgruppe og B betyr en aminogruppe beskyttet med en alkyloksykarbonylgruppe hvis alkyldél inneholder i - 4 karbonatomer; og symbolet R2betyr en benzhydrylgruppe eller en riitrobenzylgruppe;

og der n bétyr 0 eller 1; hvorved forbindelsene foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten; og hvorved alkylgruppene og alkyldel-ene inneholder 1 eller 2 karbonatomer hvis ikke annet er sagti

Nedenfor angis spesifikke eksempler på spesielt foretrukne forbindelser: 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-oksoetyl) -5-tia-l-azabicyklo^. 2.07-2-okten; 2-benzhydryioksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-trityl-amino-5-tia-l-azabicyklo^. 2. Q7-2-okten;

2-benzhydryloksykar bonyl-8-okso-3-(2-okspetyl).-7-.fenylacet-amido-5-tia-l-azabicyklo^5.2. Oj-2-okten;

2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-fenoksy-acetamido-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten;

2-benzhydryloksykarbonyl-7-^2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten.

Oppfinnelsen illustreres ved fBlgende ikke-begren-sende eksempler. I eksemplene benevnes forbindelsene ifBlge nomenklaturen i Chemical Abstracts. Alle forbindelser ifBlge oppfinnelsen oppviser den stereokjemi som fremgår av fBlgende delformel:

Eksempel 1

2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbo- *n nylamino-3-.(2-dimetylaminvinyl)-8-okso-5-tia-l.-azabicykl<p->U±. 2.07-2-pkten (frm E)pplbses i j- U ml tetrahydrfuran. Til denppnåddepplosning settes forst 27- ml destillert vann og deretter 2,7 ml ren maursyre, hvoretter den resulterende reaksjonsblanding omrbres ved 25°C i 40 minutter. Etter partiell konsentrering av realts jons blandingen under

et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C ot tilsetning av i 200 ml etylacetat separeres den organiske; fase og vaskes to ganger med 100 ml av en mettet vannopplbsning av natri- . umklorid. Den organiske fase tbrkes over magnesiumsulfat

i nærvær av avfargingskull, filtreres og konseriteres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 2,3 g av et orangefargei; marengslignende' produkt som kan anvendes uten ytterlijero rensing.

En opplbsning av 1,02 g av uo". oppnådde marengslignende produkt i 100 ml metylenklorid r-.vi:jeies ved en temperatur mellom -5 og -10°C. I lepet r.v 20 minutter tilsetter man dråpevis en opplesning av 0,32g 8596-ig meta-klor.perbenzosyre i 40 ml metylenklori:!. Etter denne tilsetning omrbres reaksjonsblandingen i 10 minuser ved en temperatur mellom -5 og 0°C. Reaksjonsbl ar.lingen vaskes deretter med 50 ml av en til det halve mettet vannopplbsning v av natriumbikarbonat og med 3 x 50 ml. destillert vann.

Etter tbrking over natriumsulf^t og filtrering dampes reaksjonsbl åndingen inn til torr tilstand vrider tt redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten o.:rilusec i 25 ml metylenklorid. Til den oppnådde opplbsnirw sette:; 5 g silisium-' dioksyd (0,56 - 0,2 mm). Blandingen t:oii..e.v-eres til torr tilstand under et trykk av 400 mm Hg wd og det der-

ved oppnådde pulver anbringes på en k^lGjir.-», .^v 25 g silisiumdioksyd (0,56 - 0,2 mm) med kolonnehbyd:- 21 cm og ko-lbnnediameter 2 cm. Kolonnen er preps-rsrt med en blantL-

ing av cykloheksan og etylacetat i ex- vclumiiirhold av

80:20. Man eluerer forst med 100 ml av er. "landing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, der- .etter med 200 ml av en blanding av cykloheksan og etyl- lv acetat i et volumforhold av 70:30, deretter med 400 ml av j i-en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold

• av 60:40, deretter med 400 ml av en blanding, av cykloheksan..

og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og til slutt med 400 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60. Mån samler fraksjoner med volum 60 ml. -'Fraksjonene 10 - 21 konsentreres ■ til torr tilstand-under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår j i herved 0,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-<1>amino-8-okso-3-( 2-oksoetyl )-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-r' ■

•/4.2.Q7-2-okten i form av et orangefarget marengslignende produkt. •4• •\ ■Produktet gir en Rf-verdi på 0,32 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel etter anvendelse av en blanding j av cykloheksan og. etylacetat i et volumforhold av 20.:80

som elueringsmiddel. ' ..

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 2720, 1800, 1720, 1050 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^o^i ppm): 1,47 (s, 9H,' (CH3)3C0-), 3,37 6g 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H, -CH2CH0), 3,60 og 4,20 (2d, AB, J = 18Hz, 2H : -SO-CHg), '4,56 (d, J = 4Hz, 1H : 6-H), 5,24 (d, J = 10Hz, 1H: -C0NH-), 5,82 (dd, J = 10 og 4Hz, 1H: 7-H), 6,87 (s, 1H: -CH(CgH5)2), ■' 7,2 - 7,5 (massiv, 10H: aromatiske), 9,55 (d, J = Hz, 1H: -CHO).

2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo.^2;. 2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/£.2.07-2-okten i 12 ml vannfri N,N-dimetylformåmid setter man ved 25°C i en atmosfære av torr nitrogengass en opplbsning av dimetoksydimetylaminpmetån i 12 ml vannfri N,N-dimetylformåmid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C i 3 timer og 20 minutter og helles deretter' i en blanding av 150 ml etylacetat og 150 ml destillert vann. Vannfasen dekanteres og ekstraheres med 100 ral etylacetat. i . De forenede organiske opplesninger vaskes to ganger med " Ly— 100 ml destillert vann, tbrkes over magnesiumsulfat og. 1 filtreres. Etter avdamping av opplosningsmidlet under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C oppnådde man 2,7 g av én marengslignende masse. Ved hjelp av IR-spektroskopi og tynnsjiktskromatografi på silikagel (som elueringsmiddel anvendes* en blanding av cykloheksan og etyiacétåt i et volumforhold av 60:40) viser det seg at produktet i det ■ vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylaminD-'3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-aza- i bicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E).

Produktet gir • en. Rf-verdi på 0,29'ved'tynn- ' sjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som , elueringsmiddel.<!>

r w

2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-■3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten kan .fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 188,6 g ■ 7-t-butoksykarbonyl-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azab'icyklo^3.2.Q7-.<1>2-okten i 2100 ml acetonitril setter man dråpevis i lbpet

av 45 minutter og ved en temperatur mellom 25 og 30 C en opplbsning av 116,5 g difenyldiazometan i 800 ml acetoni-

tril. Reaksjonsblandingen omrbres i 16 timer ved 22°C og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert trykk på 20- mm Hg ved 40°C. Resten opplbses i 2 liter etylacetat og den oppnådde opplbsning vaskes med 700 ml 2N saltsyre, med 700 ml av en mettet vannopplbsning av natriumbikarbonat pg med 700 ml av en mettet vannopplbsning åv natriumklorid. Opplbsningen tbrkes over nåtriumsulfat,

behandles med avfargingskull og filtreres samt konsentrer-

es til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved-40°C. Resten opplbses i- 600 ml kpkende etylacetat".

Man tilsetter 1 liter cykloheksan hvoretter den resulter-

ende blanding oppvarmes til tilbakelbpskoking og deretter avkjbles. De dannede krystaller separeres ved filtrering, --r ... ■ -■ •

vaskes med 3 x 250 ml dietyleter og tbrkes. Man oppnår 191 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-^-■—

■3-metyl-8-'okso-5-tia-l-azabicyklo^5.2,07~2-okten i form<1>s ay hvite krystaller med et smeltepunkt på 179°C.

Etter konsentrering av moderluten til. et volum

av 500 ml utvinnes en andre produktfraksjon på 32,6 g og med smeltepunkt 178°C.

-i! 7-t'-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8- " - - - okso-5-tia-l-azabicyklo^Zf. 2.g7-2-okten kan. fremstilles'på

1 fblgende måte. 4 371 g 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten opplbses i en opplbsning av 307 g natriumbikarbonat'i en blanding'av.2 liter destillert vann og 2 liter dioksan. I lbpet av 10 minutter tilsetter man aiopplbsning av 421 g di-t-butylkarbonat i 2 liter diok- j san. Reaksjonsblandingen omrbres i -48 timer' ved 25°C. Den J oppnåo dde suspensjon konsentr r- eres under et redusert try' kk . ,/ . av 20 mm Hg ved 50°C til et volum på ca. 2 liter. Det resulterende konsentrat fortynnes med 1 liter etylacetat og 2 liter destillert vann.- Vannfasen dekanteres, vaskes,

med 500 ml etylacetat og surgjbres til pH 2 med 6N saltsyre i nærvær av 1500 ml etylacetat. Vannfasen ekstraher-

es to ganger med 1 liter etylacetat. De organiske faser forenes, -vaskes-to ganger med 250 ml mettet natriumkloridopplbsning og tbrkes over natriumsulfat. Etter filtrer- v ing dampes opplbsningsmidlet av under et redusert'trykk av 20 mm Hg ved 50°C. Man oppnår herved 486 g 7-t-butoksykar-bonylamino-2-karboksy-3-nietyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-2. 0j-2-okten i form av gule krystaller som smelter ved 190°C under spalting. Eksempel 2

Til en opplbsning av 9,3 g urent 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacetamido)-3- '

(2-dimétylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okteri i 100 ml tetrahydrofuran setter man ved 25°C 'fbrst 50 ml destillert vann og deretter 8 ml-ren maursyre. Reaksjonsblandingen omrbres i 50 minutter ved 25°C og konsen-

treres deretter delvis under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Konsentratet fortynnes med 200 ml etylacetat.--^ Den organiske fase dekanteres, vaskes med 100 ml destillert vann, med 100 ml mettet vannopplbsning av natriumbikarbo-

nat og med 100 ml mettet vannopplbsning av 'natriumklorid, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Opplbsningsmid- ' let dampes .av under et redusert trykk av 20 mm' Hg ved 30°C, ■ /' hvoretter resten tbrkes under■et redusert trykk av 5 mm Hg. .- -i Herved oppnås 9 g- av et brunt marengslighende produkt hvis IR-spektrum viser at det i det vesentlige består av 2-benz-h ydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacet- .<1>amido) -8-okso-3- (2-oksoetyl) -5-tia-l-azabicyklo^4 .'2.07-2-okten.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,55 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som eluerings-.middel. Utgangsforbindelsen gir.eh Rf-verdi på 0,36. *'

Produktets IR-spektrum i CHCl^-opplbsning opp-

viser karakteristiske signaler ved 1780. cm (karbonyl i (3-laktam), 1715 cm<-1>(flere karbdnylsignaler: konjugert ester, k arbamat, aldehyd), og 1695 om"^ (karbonyl i amid)._ E-formen av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-tr butoksykarbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicykloA.2.07-2-okten kan fremstilles på fblgende måte.

En opplbsning av 6,14 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-"-t-butyloksykarbonylaminof enylacetamido ).-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten i 90 ml vannfri N,N-dimétylformamid behandles ved 80°C i en atmosfære av torr nitrogengass med'3,49 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan i

30 ml N,N-dimetylacetamid. Man arbeider på samme måte som i eksempel 2 og oppnår 6,27 g av et brunt marengslignende produkt i det vesentlige bestående av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten' (form E).'

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske' signaler ved 17 60 cm"1 (karbonyl i p-laktam) , ..1710 cm" (karbonyl i konjugert ester), 1690 cm" (karbonyl i kar-bamat) og. 1610 cm"1 (karbon-karbon-dobb.eltbindinger i dien---N aminet).... —'■ ■ ■

Produktet gir en Rf-verdi på 0,33 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse- av en blanding

av like volumdeler. cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.

■J 2-bénzhydryloksykarbonyl-7-(D-cc-t-butoksykarbo-"' nylaminof enylacetamido) -3-me.tyi-8-okso-5-tia-l'-azabicykio- ' 1%. 2.07~2-okten kan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.333.256: t ■ Eksempel

En opplbsning av 1,07 g 2-benzhydryiLoksykarbi onyl■ -■ 7-t-butoksykarbonylamiho-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-.tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E)- i 10 ml etylace-

' tat omrbres i 1 time ved 25°C sammen med 5 ml IN vannopplbsning av hydrogenklorid. Den organiske fase dekanteres, vaskes fire ganger med 50 ml av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamping av opplbsningsmidlet under et redusert

trykk oppnås 1 g av et produkt hvis IR-spektrum viser at

det i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/5.2.07-2-okten. '

Produktet gir en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding,

av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40

som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum i CHBr^-opplbsning opp-

viser karakteristiske signaler, ved 2840, 1785, 1720 cm-1

NMR-protonspektrum (350 MHz, CHCl^, Si ppm,.J

i Hz): 1,47 (s, 9H: (CH^C-O-), 3,24 og 3,55- (AB-, J = 18,

2H: -SCH2-), 3,50 og 3,66 (AB, J = 16, 2H: CH2CH0), 4,98

(d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,25 (d, J = f, 1H: -C0NH-), 5,65

(dd, J = 4,5 og 9, 1H: 7-H), 6,87 (s, 1H':' -COgCHC), 7, 2 7,5 .(massiv, 10H: aromat iske), 9,54 { s, 1H: - CHO).

En opplbsning av 0,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-oksoetyl)-8-okso-5-tia-l~~" azabicyklo^5.2.Q7-2-okten og 1,0 g trietylamin i. 50 ml metylenklorid omrbres i 20 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med 2 x 100 ml 0,1N saltsyre, med 50 mi mettet vannopplbsning av natriumbikarbonat og med 50 ml mettet vannopplbsning av natriumklorid,'tbrkes over natri-

.umsulfat-ij filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under

et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPå. Man oppnår herved 0,5 g av en blanding av utgangsforbindelsen og 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-okso-<1>etyl')-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-3-okten, som kan identifiseres i blandingen ved hjelp av NMR-spektrum.

NMR-protonspektrum (360 MHz, CDCl^, Si- ppm, J

i Hz): 4,96 (s, H2), 6,06 (s, H4), 6,78 (s, -C00CH-), 9,33

(s, CHO).

2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamlno-3- (2-dimetylaminovinyl.) -8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på fblgende måte.

En opplbsning av l,_Qj.g 2-benzhydrylbksykarbonyl-7j7t-butoks<y>karbon<y>lamino-3-met<y>l-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-^4.2.Q7-3-okten i 100 ml vannfri N,N-dimetylformamid oppvarmes- til 80°C i nitrogenatmosfære..Man tilsetter der-

etter hurtig 0,86 ml bisrdimetylamino-t-butoksymetari. Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i 5 minutter og helles '

deretter i 50 ml etyiacetat. Etter tilsetning av 25 ml destillert vann dekanteres den organiske fase hvoretter

den vaskes med 4 x 25 nil destillert■ vann, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk.-av 20 mm Hg ved 30°C,

hvorved man oppnår 1,10 g av et produkt i det vesentlige bestående av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (form E) i form av et orangefårget mar-; engslignende produkt.

Produktet gir en Rf-verdi på 0-29 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en bland-er ..." •

ing av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel .v~

Produktets IT-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3430, 3350, 2820.,- 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm"1.

Synlig UV-spektrum. i etanol:-Xmaks = 390 mm, £= 29000 (c = 2,10"<5>M).i Massespektrum: molekyltopp 535, karakteristiske'" fragmenter m/e = 378 og 379 (spalting av-p-laktam). '

' 'NMR-prosonspektrum (350 MHz, CDCl-^, <£i ppm, J i Hz): 1,48 (s, (CH^C-OCO-, 9H), 2,89 (s, (CH^N-, 6H), § » ' 3,17 (AB, J = 14, -S-CH2- cefem, 2H), 5,02 (d, J = 4, 6-H,

1H), 5,27 (dd, J = 4 og 9, 7-H, 1H), 5,60 (d„ J = 9, -0C0NH-, 1H), 6,71 (d, J 14, -CH=CH-Ns, 1H), 6,49 (d', J=14, -CH=CH-N<, ■ 1H), 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H), 7,2 - 7,5' (massiv, aromatisk, 10H).

r t

2-benzhydryloksykartionyl-7-t-butoksykarbonyl-. aminoT3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-3-okten kan fremstilles ved forestring av 3,2 g 7-t-butoksykarbonylami-no-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-3-.

okten med 2,1-difényldiazometan ifblge den metode som er beskrevet i eksempel 1. Etter omkrysta.llisering av produk-

tet i en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 90:10 oppnår man 2,3 g 2-benzhydryloks'ykarbonyl-7- t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo- ; /'4.2.Q7-3-okten i form av hvite krystaller med et smelte-

punkt på 161°G..'

7-t-butoksykarbonylaminor2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^5.2.Q7-3-okten kan fremstilles ved'omdanning av 8,28 g 7-t-' butoksykarbonylamino-2-metoksy--karbonyl-3-metyl-8-okso-5-tiå-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten ifblge denmetode som er beskrevet avR.B. Morinet al i

"J. Amer. Chem. Soc", 91(6), 1401 (1969). Man oppnår herved 5,4 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-3-okten. Etter omkrystal-lisering i etylacetat smelter produktet ved 200°C under spalting.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,59. ved tynnsjiktkromatografi på' silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og maursyre i et volumforhold på 60:20:1:1 som elueringsmiddel;

7-t-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyl-3-' metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^2+.2.07-2-okten kan fremstilles ved .forestring av 16,7 g 7-t-butoksykarbonylaminp-2-karbok:sy-3-met<y>l-8-okso-5-tia-l-azabic<y>klo^5.2.07-2- '<*>' :i okten (beskrevet i eksempel 1) med en eteropplbsning av diazometan ifSlge den metode som er beskrevet av R.B. Morin , et al i "J. Amer. Chem. Soc", 91(6), 1401 (1969). Man ■ ' ' oppnår herved 13,6 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-metoksy-karbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4^2i.07-2-okten

. i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 148 C. Produktet gir en Rf-verdi på 0,45 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40 som elueringsmiddel... Eksempel 4

En opplbsning av 5,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso- ■ 5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (form E) (oppnådd som beskrevet i eksempel 1) i 40 ml ren maursyre. holdes i'3 minutter ved 0°C og fortynnes deretter med 300 ml etyl-

acetat og behandles med 100 ml destillert vann. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 100 ml destil-

lert vann, med 100 ml mettet vannopplc siling av natriumbikarbonat og med 100 ml mettet vannopplbsning av natriumklorid', tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamping av opplbsningsmidlet under et redusert trykk oppnås 5,1 g av. et orangebrunt marengslignende produkt som har nbyaktig de samme egenskaper som det i eksempel 3 oppnådde produkt. _ _■

<.>'' En~opplbsning~av 0,833 g av syn-isomeren av 2-benzhydryleksykarbnyl-7-^-metoksyimin'o-2-(2-tritylamino- '•■ 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-aza-bicykloZ4.2.07-2-okten og 0,228 g p- toluensulfonylklorid

i 16 ml metylenklorid avkjbles til 3°C i et isbad. Til denne opplbsning setter man i lbpet av 15 minutter en opp- *■»lbsning av 0,155 ml trietylamin i 8 ml metylenklorid. Den resulterende blanding holdes i ytterligere 20 minutter ved 3°C hvoretter temperaturen får stige til 20°C i lbpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen vankes deretter, to ganger med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og to ganger med 20 ml av en mettet natriumkloridopplbshing,'" " i tbrkes' over magnesiumsulfat, filtreres og-dampes inn til ■ '. • tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten opplbses i 2 ml etylacetat. Den oppnådde opplbsning'filtreres i nærvær av avfargingskull, fortynnes med 15 ml:

isopropyleter og filtreres. Den oppnådde utfjelling på

0,550 g består i det vesentlige av en blanding av 2-benz hydr yloksykar bonyl-7-^2-met oksyimino-2-(2-tritylamino-4- _ tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksy-2-fenylvinyl)-5-■ tiå-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicykl'o^4.2.07-3-okten (syn-isomer, form E). Det først-nevnte av disse.produkter har fblgende NMR-spektrum. »

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <f i ppm): 3,37 og 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H, -S-CH2- cefem), 5,07 (d,

J = 4 Hz^, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9 Hz,'7-H).

v Det sistnevnte av produktene har fblgende NMR-spektrum.

"NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cTi ppm):

5,07 (s, 1H, 2-H)', 5,32(d, J = 4 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J = ..

4 og 9 Hz, 7- y),. 6,19 (s, lH^4-H).

Eksempel 5

En opplbsning av 8,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-^2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-iso-

mer) i 1-60 ml vannfri N,N-dimetylformamid oppvarmes til 80°C. Man tilsetter 2,26 g bis-dimetylamino-t-butoksy- i metan eg hlder den resulterende "blanding ved 80°C i 5

minutter. Reaksrjonsblandingen .f er tynnes deretter med 645

ml iskald etylacetat og vas kes fire ganger med 250..ml

destillert vann og deretter med 100. ml av en mettet vannopplbsning av natriumklorid. ' Den organiske opplbsning ™" tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til tbrr tilstand under et redusert, trykk på 20 mm Hg ved 30°C. Herve.d oppnås' 8,1 g av et brunt marengslignende produkt hvis IR-spektrum og NMR-spektrum viser at det i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino- j 2-(2-trictylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-dimetylamino-" vinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer,

i form E).

Produktet gir en Rf-yerdi på 0,18 ved tynnsrjikt- ^ • kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat., som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum i CHBr--opplbsning opp-

viser karakteristiske signaler ved 1765 cm —1 (karbonyl i p-laktam)og l6l0 cm" (dobbeltbinding i enaminet).<*>'

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^^i ppm):

, 2,87 (s, 6H' (CH3.)2N-), 2,98 og 3,15 (AB, J = 14 Hz, 2H, -SCH2- cefem),. 4,08 (s; 3H, =N0CH'3), 5,12 (d,' J = 4 Hz, 1H, 6-H), 5,51 (dd, J = 4 og 8 Hz, 1H, 7-H) 6,42 og 6,54 (AB,

J = 14 Hz, 2H, H vinyl trans), 6,83 (s, lH,' H. i tiazol), '

6.,94 (s, 1H, -C00CH(<C>6<H>5)2), 7,01 (bred.s, 1H, 8CgH5)^CNtf-), 7,10-7,50 (15H aromatisk),- 7,63 (d, J = 8 Hz,' 1H, -C0NH-).■■

7,2 g av det ovenfor oppnådde marengslignende produkt opplbses i 900 ml etylacetat og den oppnådde opplbsning omrbres med 120 ml av en IN vannopplbsning av ■ hydrogenklorid ved 25°C i 1 time. Den organiske opplbs-

ning dekanteres, vaskes med 60 ml av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres.. ■' Opplbsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 20 ■

mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 6,3 g av et gult marengslignende produkt, hvis IR-spektrum og NMR-spektrum viser at det i det vesentlige består av syn-isomeren av 2rbenzhydryloksykarbonyl-7-^2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazblyl)acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten.

Produktet gir en Rf-verdi på 9,35 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding ~N ~" av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum i KBr-tabletter oppviser karakteristiske signaler ved 1780 cm-1 (karbonyl i-p-lak-

tam), 1720 cm"<1>(karbonyl i konjugert ester) og 1680 cm"<1>'■

(karbonyl i amid).

, NMR-spektrum (350 MHz, CDCl^, $ i ppm): 3,26 og .

'3,57 (AB, J = 19 Hz, 2H: -SCH2- cefem),-3,51 og 3,67 (AB, V J.= 14 Hz, 2H: -CHCHO)," 4,08 (s, 3H: =N0CH^), 5,08 (d, J = 4Hz, 1H: 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9 Hz, 1H: 7-H), 6,73 (s,

1H, H i tiazol), 6,83 (d, J = 9 Hz, -C0NH-), <6;85 (s, 'lH:'

.-C00CH(C6H5)2); 6,99 (bred s, 1H, (CgH^CNH-), 7,20 -

7,45 (15H aromatisk), 9,57 (s,. 1H, -CHO).

2-benzhydryloksykar bonyl-7-'/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-,3-nietyl-8-okso-5-' tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (syn-isomer) kan frem-

stilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 3,15 g 7-ainino - 2-benzhydryloksykar bonyl-3-metyl-8-pksb-5-tia-l-azåbicyklo^4.2.07-2-

okten i 31,5 ml metylenklorid setter man på én gang én opplbsning av 7,2 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoeddiksyreanhydrid (syn-isomer) i .22,5 ml'metylenklorid.'Temperaturen stiger herved fra 8 til 14°C. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time og 15 minutter hvorved temperaturen får stige til 20°C. Reaksjonsblandingen vas-

kes deretter med 10 ml 0,5N saltsyre, med 10 ml destillert vann og med 20. ml av en mettet natriumbikarbonatopplosning.

Det dannede uoppløselige stoff filtreres av og den organiske fase vaskes to ganger med 20 ml destillert vann, tbr-

kes over magnesiumsulfat, filtreres "og konsentréres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne med diameter 3 cm

og hbyde 33 cm inneholdende 125 g silikagel. Man eluerer forst med 1,2 liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 20:80 og deretter_med 1 .liter av

en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 40:60 samt samler eluatfraksjoner med volum 50 ml. Frak- —•-. sjonene 31 - 44 dampes inn hvorved man oppnår 2',8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-nietyl-8-okso-5-tia-i-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten (syn-isomer)■i form av et lysegult fast stoff.

'7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten kan fremstilles ifblge"-■ i den metode som er beskrevet i nederlandsk'.sbknad nr. I 73 03263. •' Eksempel 6 '.1

Man arbeider på samme måte som i eksempel 4,'men-

går ut fra'66 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butdksy-karbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-i okso-.5-tia-l-azabicyklo-^4.2.07-2-okten .(form E). Man

■oppnår herved 57,9 g av et brunt marengslignende produkt .

som oppviser identisk samme" egenskaper som den i eksempel '3 fremstilte forbindelse 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminof enylacetamido)-8-okso-3-(2-oksoetyl)-

'5-tia-l-azabicyklo(/4.2.Q7-2-okten. ■ Eksempel 7

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men

går ut fra 1 g urent 3-(2-dimetylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-aza-bicyklo^4.'2.07-2-okten (form E). Man oppnår herved 0,74 g av et orangefarget marengslignende produkt som i det yesent-.lige består av 2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabi.cyklo/4.2.Q7-2-okten.

Produktets IR-spektrum i CHBr-, oppviser karakteristiske signaler ved 3400 cm~1 - ^-NH- og ■-0H (enolform27i2730 cm"<1>(=C-H i aldehydet), 1780 cm"<1>(karbonyl i p-

laktam), 1720 cm"<1>(karbonyl.i konjugert ester og aldehyd),

1690 cm"<1>(karbonyl i amid)', 165.0 cm"<1>(ka.rbon-karbon-dobbeltbindinger i enolformen), 1520 og 1345 cm"1 (-CgH^N02).

Urent 3-(2-dimetylaminbvinyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5- tia- l-azabicykl o- ^4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på fSigende måte.

En opplbsning av 17- g 3-metyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo-^.2.07-2-oktén i 100 ml vannfri N,N-dimetylformåmid oppvarmes ved 80°C i en atmosfære av tbrr nitrogen. Opplbsning-

en behandles med 10,8. ml bis-dimetylamino-trbutoksymetan i 1 minutt ved 80 .C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter I med 400 -.'ml etylacetat og 250 ml destillert vann. Den organ--;' iske' fase dekanteres, vaskes med 2 x 250 -ml destillert vann ;

og méd 250 ml av en mettet vannopplbsning av" natriumklorid, J " 1 tbrkes og filtreres. Opplbsningsmidlet dampes av under et j , redusert trykk av 20 mm Hg.ved 30 C. Den herved oppnådde r rest opplbses i 50 ml metylenklorid og den resulterende i

■opplbsning helles dråpevis i 1600 ml isopropyleter. Den j. dannede utfelling filtreres av, vaskes me.d 4 x 100' ml iso- .} propyleter og tb.rkes under et redusert, trykk av 10 mm Hg<1>ved 25 o C. Man oppnår herve* d - 8,6 f g av,et okerfarget, pulver . hvis IR- og NMR-spektra viser at det i det vesentlige be-

står av 3-(2-dimetylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloksykarbo-n<y>l)-8-okso-7-fenoks<y>åcetamido-5-tia-l-az'abicyklo^4.2.07-2-okten (form E).

Produktet gir en Rf-verdi på 0,3 ved tyhnsjikt-kromatografi på- silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60

som elueringsmiddel.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J

i Hz): 2,97 (s, 6H, -N(CH3)2), 3-23 (AB, J =15., 2H, -SCH2-), 4,62 (s-, 2H, C6H50CH2C0-), 5,15 (d,.J = 4,5, 1H, 6-H), 5,31. ■

(AB, J = 14, 2H,'-C02C<H>2<C>6<H>4N02), 5,46 (dd,' J = 4,5 og 10, ■

1H, 7-H), 6,55 og 6,9 (2d, j"= 14, -CH=CHr-N )., 6,97 (d, 2H

orto i C6H50-), 7,03 (t, 1H para i C6H50-),'7,3(t, 2H meta i Cg^O-), 7,6 og 8,2 (2d, 2x2H, N02<-C5H4->)<.>

3-metyl-2-(4-nitrobénzyloksykarbonyi)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabi4 cyklo^4.2^0— 7-2-oktenkan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet av E.H.<*>'

Flynn i "Cephalosporihs and Penicillins", Academic Press

_N<_>ew Y ork og London (1972) s. 670. '

Eksempel a"

l g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2. Q7-2-ekten (form É) opplbses ved 25°C i 10 ml ren maursyre.- Denppnådde opplbsning helles i en blanding av 100 ml etylacetat og 100-ml destillert vann. Den organiske fase dekan-

teres og vaskes med 100 ml destillert vann,- med 100 ml

mettet vannopplbsning av natriumklorid, med 2 x'50- ml met-' tet vannopplbsning av hatriumbikar.bonat og med 100 ml mettet vannopplbsning av natriumklorid. Etter tbrking over magnesiumsulfat filtreres opplbsningen og konsentreres til '• ■ tbrr tilstand under redusert trykk. Man oppnår herved .0,9 g åv et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoyl-amino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo^2+.2.07-2- '.

okten.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,37 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 2720 cm"<1>(CH i aldehyd) og 1770 cm"1 (karbonyl i p-laktam).'.2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-di-V

metylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten

(form E) kan fremstilles på fblgende måte..

Til en opplbsning av 24 g 2-benzhydryloksykarbo-■ nyl-7-benzeylaminp-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07- ' 2-okten i 100 ml vannfri N,N-dimetylformamid setter man i en atmosfære av tbrr nitrogen 10. g bis-dimetylamino-t-butoksymetan. Reaksjonsblandingen omrores ved 25°.C i 23

timer og helles deretter i en blanding av 300 ml etylacetat og 700 ml av en mettet vannopplbsning av natriumklorid.

Vannfasen dekanteres og ekstraheres med 250 ml etylacetat.

De organiske faser forenes, vaskes med 250 ml IN saltsyre, med 500 ml destillert vann og med 300'ml av en-mettet'vannopplbsning av natrium klorid, tbrkes over magnesiumsu lfat. i nærvær av avfargingskull og filtreres. Opplosningsmidlet

■dampes av under ét redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten opplbses i 200 ml metylenklorid og fikseres på 50 g ■<*>s

silikagel.. Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne

> med kolonnehb"yde 60 cm og kolonne diameter 5 cm, innehol-

dende 415 g silikagel i.en blanding av cykloheksan og etyl-' acetat i et volumforhold av 95:5. Man eluerer med 5'liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforr. J

hold av 95:5, med-5 liter av en blanding.av cykloheksan

0 og etylacetat i volumforholdet 90:10,'med 5 liter av en » blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet

■80:20 og med 7,5 liter av en blanding-av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 70:30. Ved disse elueringer fjernes forurensningene. Man eluerer til slutt med 8 liter

5 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforhol-

det 60:40,.og det herved oppnådde eluat konsentreres til tbrr tilstand. Man oppnår^lO^ g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-benzoylamino-3-(2-dirnetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (form E) i form av et gult.fast1stoff;

Produktet gir en Rf-verdi på 0,24 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under, anvendelse av en blanding ■

av like volumdeler cykloheksan og"etylacetat som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum i CHC17 oppviser karakter- v

istiske signaler ved 2800, 1760, 1740, 1660, 1605 cm .

NMR-protonspektrum (60-MHz, CDC1-, <^i. ppm, J

i Hz): 2,8.5 (s, 6H, (CH^N-CIteCH-), 5,1 (d, J = 4-Hz-, 1H, 6-H), 5,65 (dd, J = 9 og-4 Hz, 1H, 7-H), 6,8 (s, 1H,

'-CH(C6H6)2), 7,05 - 8,2 (massiv, aromatisk H og -C0NH-).

UV-spektrum (C^OH, C = 1,9.10"<5>M =1cm:

maks = 392 nm, = 16000.

2-be'nzhydryloksykar bonyl-r7-benzoylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo</4.2.07-2-ok,ten kan fremstillas ifblge den metode som er beskrevet i de polske patenter nr. 86. 945 og 86.946.

Eksempel 9l*

En opplbsning av 2,5 g 2-ben.zhydryloksykarbonyl->s— T~" 3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4*-tiazolyl) -2-v'inyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-a.za bicyklo^S.2.07- ' 2-okten (syn-isomer, form E) i 70 cm^ etylacetat omrbres

• ved 25°C i 1 time i nærvær av 50 cmJ IN saltsyre..Etter'

dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 50 cm^ av .

en til jiet halve mettet natriurabikarbonatopplbsning og

med 50 cm^ av en til det halve- mettet natriumklpridopp- ,<1>lbsning,"tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsen-trerés til tbrr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller/ . 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 2,4 g av et brun^'/ ' marengslignende produkt som i det vesentlige «består av.. 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-/2-(2-tri

'tylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo^5.2.Q7-2-okten (syn-isomer)."

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785,' 1725,. 1685-, 1640, 1530, 1495,

1450, 1000-, 950, 755, 700cm"<1>.

<1>NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cfi ppm,

J i Hz): 3,26 og 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,53 og-

3,69 (2d, J 18, 2H, -CH2-), 4,28 (dd, J = 2 og 6, 1H, "°^C=C^H), 4,78 (dd, J = 2 og 17, 1H, ~0vC=C^H), 5,12 (d,

J = 4, 1H, 6-H), 6,0 (dd, J = 4 og 9, 7-H)', 6,8 (s;

'1H, H i tiazol), 6,90 (s, 1H, -C00CH<), 7,08 (dd, J = 6

og 17, 1H, -CH=CH2), 9,55 (s, 1H, -CHO).

2-benzhydryloksykar bonyl-3-(2-dimetylaminovinyl}^ • 8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-yinyloksyimino-acetamido7-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (syn-isomer,

'form E) kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-^2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tiå-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer) i 40 cm^ dimetylformåmid setter man under nitrogenatomosfære ved 80 o C o,7 cm-^' t-butoksy-bis-dimetylaminometan. Reaksjonsblandingen omrbres-i 10 minutter ved 30°C og helles deretter i^250 cm^^etylacetat og 250 cm^

■ isvann. Etter dekantering vaskes den organiske fase med

■X-X1 \ 3 x 150 cm<3>vann og med 150 cm av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og v konsentreres til tbrr tilstand under et trykk på 20 mm Hg

eller 2.7 kPa ved 30°C. Man oppnår herved.2,5 g avet

brunt marengslignende stoff som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-^2-(2-tFitylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo^Zj..2.07-2-okten'(syn-isomer , form E),1

) -"Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1770, 1670; 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000,.945 , 755 , 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^',- /"i ppm, »J

i Hz): 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 4,25 (dd, J 2 og 6, 1H,'

1_0^C=CC<H>), 4,73 (dd, J = 2 og 14, 1H, _0-C=cCH), 5,18■■" "<:>

(d, J = .4, 1H, 6-H), 5,60 ('dd, J = 4 og- 9,- 1H, 7-H), 6,53

og 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-), .6,88 (s, 1H, -C00CH<).,

•<;>7.,10 (dd, J 6 og 14, 1H, =N0CH=). 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-^2-(2-' tritylamino-4-tiazolyl)-2-vihyloksyiminoacetamido7-5-tia-'[ l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (syn-isomer) fremstilles på fblgende "måte. 4,6 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyl-oksyiminoeddiksyre (syn-isomer) kondenseres med 3,8 g benz-hydrylester av 7-ADCA i nærvær av 2*3g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,05 g 4-dimetylaminopyridin i 40 cm^ metyl-, enklorid ved en temperatur mellom 5 og 20°C i 4 timer. Produktet' renses ved kromatografi på 200 g silikagel hvor-

ved mån eluerer med metylenklorid.' Herved oppnås 5 g av det bnskede produkt i form av et gult marengslignende

stoff.

Produktets IR-spektrum"i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525,

1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700 cm"1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<fi ppm, J

1 Hz): 2,12 (s, 3H,-CH3), 3,22 og 3,49 (2d, J = 18, 2H,

-CH2-), 4,25 (dd, J = 2 og 6, 1H, _0.^<C=>cC<H>), 4,76 (dd, J =

2 og 14, 1H, _ nxC=CsH),. 5,08 (d, J 4, 1H, 6-H), 5,92

(dd, J =■ 4g 9,'lH, 7-H), 6,83 (s, 1H, H i tiazl), 6,93 (s, 1H, -COOCHO, 7,0 )s, 1H, -NH-C(C6H5)3). ■ . -N"T *"

2-(2-tritylamin<p->4-ti.azlyl)-2-vinylksyimlno-eddiksyre (syn-isomer) fremstilles ifblge den meteden som

'er__beskreyet^J)_e^ nr. 869..079..

En opplbsning av 23,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminevinyl)-8-ks<p->7-tritylamino-5-tia-l-aza-bicyklo^. 2.07-2-okten (form E). i 500 ml'etylacetat om-. "' 1 rbres med; 250 ml IN saltsyre ved-25°C i 90 minutter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 3 x 250 nil destillert vann, med 100 ml mettet natriumbikarbonatopplbsningg med<1>250 ml av en til det- halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres tii'tbrr ti1l-

stand under et redusert trykk av 40 mm.Hg ved 40°C. Man oppnår herved 21 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoet<y>l)-7-trit<y>lamino-5-ti'a-l-azabiyklo</>4. 2. Q7-2-okten i form av'et orangefarget marengslignende produkt.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz): 2,99 (d, J = 9, 1H, > NH), 3,07 og 3,33 (2d, J = 18/

2H, -SCH2-), 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CHgCHO), 4,30 (d, J =

4, 1H, 6-H), 4,75 (dd, J = 4 og 9-, 1H, 7rH), 6,82 (s, 1H,

-C02CH(C6H5)2), 7,20 - 7,60 (massiv, 25H, aromatisk)', 9,4<*>6

(s, IB, -CHO)..

Til en opplbsning av 21,8 g av en blanding av

40% 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-tirtylamino-5-tia-l-azabicyklo/4-.2.07-2-okteh og 60% av den isomere 3-okten i 120 ml tbrr N,N-dimetylformåmid setter man 10,8

ml 5-butoksy-bis-dimetylaminometan ved 80°C i nitrogenatmosfære. Etter 5 minutter ved 80°C helles reaksjonsblandingen 'i 500 ml etylacetat. Man .tilsetter 250 ml destil-

lert vann og omrbrer den oppnådde blanding. Den organiske fase dekanteres, vaskes tre ganger med 250 ml'destillert vann, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til et redusert•trykk av 40 mm Hg ved 40°C. Resten analyseres ved hjelp av tynnsjiktkromatografi hvorved nærvær av uforandret utgangsforbindelse kan påvises. Resten opplbses i 100 ml tbrr N, N- dime tylformamid. Den oppnådde opplbsning

oppvarmes til 80°C i nitrogenatmosfære og holdes i 5 minutter ved denne temperatur, etter tilsetning av '6 ml t-but^-" oksy-bis-dimetylaminometan. Reak sjons bl andinge.n fortynnes deretter med 500 ml etylacetat og behandles på ovenfor beskrevne måte. Man oppnår herved 24 g- av et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryioksykarbonyl-3-(2-dimetyl'aminovinyl)-8-okso-7-■ tritylamino-5-tia-l-azabicyklo^5.2.07-2-okten (form E).' " " Produktets IR-spektrum i CHBr^.' oppviser karakteristiske ■ signaler ved 3320, 2800, 1?60_, 1680, 1610, 1445, '.. 760, 705cm"<1>.•

NMR-protonspektrum (CDCl^, 350 MHz, <Fi ppm, J

i Hz): 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,95 og'3,12,(2d, J = 'l6,

2H, -SCH2-), 3,36 (d, J = 10, 1H, -NH-), 3,98 (d, J f 4, 1H,.6-H), 4,41 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,46 og 6,72

(2d, J = 14, 2H, -CH=CH-), .6.,8*2 (s, 1H, -CH(C6H5)2)', 7',2 7,6 (massiv, 25H,'aromatfsk).

Blandingen av 40% 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-:tia-l-azabicyklo^5.2.07-2-okten og 60% av den isomere 3-okten kan fremstilles på fblgende måte.

En opplbsning av 12,3 g difenyldiazometan i 200^

ml acetonitril settes i lbpet av 15 minutter .til en suspensjon av 28,8 g av en blanding av 40% 2-karboksy-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten og 60% av den isomere 3-okten i 500 ml acetonitril*hvoretter-

den resulterende reaksjonsblanding omrbres i 2 timer ved 25°C.'Opplbsningsmidlet dampes av under et'redusert trykk

av 40 mm Hg ved 30°C og den oppnådde oljeaktige rest opp-

lbses i 500 ml etylacetat. Den- resulterende opplbsning vaskes med IN saltsyre inntil avfarging, deretter med 3 x 100 ml mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 100 ml vann og med 100 ml mettet natriumkloridopplbsning, hvoretter den tbrkes og konsentreres til tbrr tilstand. Herved opp-

nås 35,4 g åv en blanding av 40% 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-'azabicyklo^4<.>2.07-2- ■ okten og 60% av den i somere 3-okten i form av et flbtefarget

- -r r

marengslignende produkt..

i Produktets IR-spektrum- i CHBRV oppviser karak- -<;»>s~~ •teristiske signaler ved 33'40, 1765, 1730, 1620,' 1590, 1490, - 1445, 745,- 700cm"<1>.

NMR-protonspektrum (CDCl^, 350 MHz,-«Tl ppm, J

i Hz): 1,73 (s, -CH33-okten), 2,04 (s, rCH3 2-okten), 3,05-

og 3,30 (2d, AB, J =18, -SCHg- 2-okten), 4,20 (2d, J = 4, ■ , 6-H 2-okjten og-3-okten), 4,60 (2dd, J =~4«. og 10, 7-H 2-ok-" J-ten og 3-okten), 4,80 (s, 2-H 3-okten), .5,75 (bred s', 4-H 2-okten), 6,78 (s, -C02CH(<C>5<H>5)23-okten),' 6,89 (s, -C02CH(C6H5)22-okten), 7,2 - 7,50 (aromatisk). Blandingen av 40% 2-karboksy-3-metyl-8-bkso-7--tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.'2.07-'2-okten og 60% av den isomere 3-okten kan fremstilles på fblgende måte.

Til en suspensjon av 42,8 g 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5.-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-o'kten i 250 ml

tu

tbrr'N,N-dimetylformamid setter man 5;5,6 ml trietylamin. Den resulterende blanding avkjbles til -20 C hvoretter*'

man i lbpet av 2 timer tilsetter en opplbsning av 55,8 g klortrifenyImetan i 250 ml kloroform. Reaksjonsblandingen omrbres i 24 timer ved 25°C og helles deretter i 400.ml IN saltsyre. Etter filtrering separeres den organiske fase som konsentreres til det halve av det opprinnelige volum under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 40 C. Konsentrat-

et tas opp i 400 ml etylacetat.. Vannfasen ekstraheres med<1>400 ml etylacetat og de organiske faser forenes,, vaskes to. ganger med 250 ml IN saltsyre og ekstraheres fire ganger-

med 500 ml av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning. Vannfasen forenes, vaskes med 300 ml etylacetat, surgjbres til pH 3 med 12N saltsyre og ekstraheres to gang- .

i

er med 500 ml etylacetat. De organiske opplbsninger for-

enes, vaskes med 250 ml av en mettet natriumbkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 40' mm Hg ved 40°C. Resten .overfores til fast form ved hjelp av 250 ml isopropyleter. Det faste stoff filtreres' av, vaskes med 100 ml isopropyleter og tbrkes..Man oppnår ?ierved 22,2 g av en • ■ --r . ■ . •

blanding av 40% 2-karboksy-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten og 60% av den isomere 3-okten i form av et flStefarget fast stoff.

Produktets IR-spektrum (CHDr^) oppviser karakteristiske .signaler'ved 3320, 3300, 2400, 17<*>65, 1730, 1625,'

1595, 1490, 1450, 750,'710 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (CDCl^, 350 MHz, Æ"i ppm, J

i Hz): i;,84(s, -CH^, 3-okten), 2,16 (s, -CH3 2-okten), : 3,10 og 3,40 (2d, J = 10, -SCH2- 2-okten),- 4,2 (2d, J =

4, 6-H'2-bkten og 3-okten), 4,6' (2dd, J 4 og 10, 7-H 2- okten og 3-okten), '4,73 (s, 2-H 3-okten), 5,77 (bred 's, t •■" ■ 4-H 3-okten), 7,2 - 7,5 (aromatisk). Eksempel 11<Til en opplbsning av 5,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-fenylacetamido-5-tia-i-azabicyklo/4.2.07-2-okten (isomer E) i 130 ml etylacetat setter man 90 ml IN saltsyre. Blandingen omrbres i 1 time hvoretter vannfasen dekanteres. Den organiske fase vaskes med 2 x 75 ml ay en mettet natriumbikarbonatopplSsning og med 75 ml av en mettet natriumkloridppplbsning, tbrkes ever natriumsulfat eg dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 4,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-7-fénylacetamido-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten i form av et flbtefarget marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690,

1600 cm"<1>.

.'NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cTi ppm, J

i Hz): .3,13 og 3,43 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,37 og 3,62

(2d, J = 16,. 2H, -CH2-CH0), 3,58 (bred s, 2H, CH2-C-NC), 4,-90 (d, J = 4, 1H, Hg), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H,0 Hy),

6,12 (d, J = 9, ^NH), 6,78 (s, 1H, -C00CH(), 9,47 (s, 1H,

-CH0).

En-opplbsning av 0,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- formylmetyl-8-okso-7-fenylacetamido-5-tia-l-azabicyklo-^4.2.07-2-okten og 1,0 g trietylamin i 50 ml metylenklorid omrbres i 20 minutter. Den organiske fase vaskes to ganger med 100 ml 0,1N saltsyre, deretter med 50 ml mettet natriumbikarbonatopplbsning og til slutt med 50 ml mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat*filtreres og konsentreres til- tbrr til-

stand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller- 2,7 kPa.

Man oppnår herved 0,5 g av en blanding av utgangsforbindelsen og-s 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-7-f enylacetamido-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07'-3-okteri som kan identifiseres i blandingen ved hjelp av NMR-spektrum.

NMR-protonspektrum (360 MHz, CDCl^, f i ppm, J'i Hz): '4,95 (s, H2)., 5,13 (d, J.= 4,. Hg), 5,56 (dd, J = 4 og 9, Hy), 4,98 (s, H4), 9,32 (s, CHO). 2rbenzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-B-okso-7-fenylacetamido-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten (isomer E) kan fremstilles på fblgende måte.

Man opplbser 4,6 g 2-benzhydryloksykarbonylr3-metyl-8-okso-7-fenylacetamido-5-tia-l-azabicykld^4.2.07-2-okten (fremstilt.iftJlge den metode som er beskrevet i nederlandsk patentsøknad nr. 73 03263) i 44 ml dimetylformåmid ved 80°C. Til den oppnådde opplbsning settes i lbpet-

av 30 minutter en opplbsning av 2,68 g etoksy-bis-(dimetylamino)metan i 2,67 ml dimetylformåmid. Reaksjonsblandingen ■ helles i en blanding av 100 ml vann, 100 ml is og 300 ml etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes to gang-ar med 200 ml vann og deretter med 100 ml mettet' natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til tbrr tilstand.under et redusert trykk av 20

nm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 5,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-fenylacetamido-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (isomer E)

l form av en brun olje.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1680,. 175.5, 1620 og 1540 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm,- J

L Hz): 2,72 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,30 og 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,65 (s, 2H, -CH2-6C-),. 4,93 (d, J = 4, 1H, Hg),

5,34 (dd, J = 4 og 8, 1H, Hy), 6,01 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<), 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<), 6,66 (s, 1H,

-CH (benzhydryl)), 7,2 - 7,5 (m, 15H, aromatisk), 7,56

(d, J = 8, 1H, >NH).

Eksempel 12

Til en opplbsning av 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminpvinyl)-8-ok'so-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten (isomer E) i 40 ml etylacetat setter man 28 ml IN saltsyre hvoretter man omrbrer

den oppnådde emulsjon i 1 time. Vannfasen dekanteres og den organiske fase vaskes med 2 x 25 ml av en. mettet nåtri-<1>umbikarbbnatopplbsningg med- 25 ml av en mettet natrium-

i kleridppplbsning, tbrkes ever magnesiumsulfat* eg dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man eppnår herved 1,3 g 2-benzhydfyleksy-karbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-fenoksyacetamido-5-tia-.l-azabicyklo/4.2.07-2-okten i form avet flbtefarget marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3410 , 2740, 1780,-1720., 1700, 1690,"1600, 1590, 1520, 1475, 1455, 1240, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<Fi ppm, J

!• Ei) : 3,27 og 3,57 (2d, J =18, 2H, -S-CH2-), 3,50 og

3,72 (2d, J = 16, 2H, -CH2CH0), 4,57 (s, 2H, -0CH2C0-), 5,04 (d, J = 5, 1H, 6-H), 5,96 (dd, J = 5og9, 1H, 7-H),

6,88 (s, 1H, -C00CHO, 9,60 (s, lH, -CH0).

2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovihyl)-8-okso-7rf enoksyacetamido-5-tia;-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (isoiner E) kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 21 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo-^4.2.07-2-okten i 400 ml dimetylformaid oppvarmet til 80°C setter man 7,8 g bis-dimetylaminobutoksymetan i lbpet av 30 sekunder. Opplbsningen blir herved.grbnnbrun. Etter 5. minutter ved 80°C helles epplbsningen i en blanding av 500 ml vann, 500 g is eg 1500 ml etylacetat. Den crganiske fase vaskes te ganger med 1000 ml vann og deretter med 500 ml av .en mettet natriumkloridopplSsning, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand under et *»s redusert trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opp-

lbses i 75 ml etylacetat. Den oppnådde opplbsning helles

i 250 ml etyleter hvoretter den resulterende- blanding fil-■ treres. Filtratet konsentreres til tbrr tilstand under

et redusert trykk av .20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opp- ' lbses i -50 ml etylacetat og den oppnådde opplbsning helles' i.250 ml isopropyleter. Den dannede utfelling filtreres av og tbrkes. Man oppnår herved 11 g-2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5- ,<1>tia-l-azabicyklo/.4.2.07-2-okten (isomer E) i form av et gult fast stoff. < "

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1765,'1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705 cm"<1>.^

NMR-protonspektrum (350 MHzj CDCl^, i ppm, J

i Hz): 2,90 ^1, 6H, -N(CH3)27, 2,93 og 3,18 (2d, J = 14,

2H, -S-CH2-), 4,62 (bred s, 2H, 1-0CH2-C0-.), 5,11 (d, .J = 4, 1H, 6-H), 5,43 (dd, J = 4 og 8, 1H, 7-H), 6,42 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-N ), 6,57 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-N ),. 6,85 (s,

1H, -C00CH ), 7,92 (d, J = 8, 1H, -C0NH-).

Dé nedenfor angitte referanseeksempler viser hvorledes de nye forbindelser ifblge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av cefalosporinene med formel XXI.

Referanseeksempel 1

Til.en opplbsning av 113,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-i-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten (form E) i 1 liter tetrahydrofuran setter man en opplbsning av 50 cm^ maursyre i 500 cm^ vann. Man omrbrer den homogene opplbsning ved. 20°C i 20 minutter, hvoretter man konsentrerer oppløsningen til en fjerdedel av det opprinnelige volum under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentratet tas opp i 2 liter etylacetat, vaskes med 2 x 500 cm^ av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning, med 2 x 500 cm-* vann og med 2 x. 500 cnr ■ x av en_ mettet natriumkloridopplbsning,

tbrkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til.tbrr

'tilstand ved 20°G under et redusert trykk av 20 mm Hg. • ■ ^ - Man oppnår herved 112,4 g urent produkt, som opplbses i

250 cm 3 vannfri pyridin og behandles med 57,2 g tosylklorid ved 5°C Etter, 30 minutter ved 5°C og 1 time ved 20°C helles oppløsningen i 1 liter av en blanding av vann og knust is. Vånnfasen separeres og det uoppløselige stoff vaskes nied 300. cm 3. destillert vann. Det deiglignende produkt opplbses i 200 c■ m 3 etylacetat, og den oppnådde opplost ning vaskes-med 2 x 750 cnr 3 IN saltsyre, .med 2 x-750<c>nr<3>

av en 5%-ig natriumbikarbonatoppibsning -og- med' 4 x 750 cm^ 3 i r vann, tbrkes over-natriumsulf at og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Mg ;ved 20°C.<1>Man oppnår herved 121 g av et produkt som i det'vesentlige består av 2-benzhydryl.oksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-to syloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4. 2:07-2-okten (blanding av formene É og Z). • Produktet oppnås i form av- en uren, brun marengslignende masse.

Til en til -10°C åvkjblt opplbsning av 180,56 g

av en forbindelse fremstilt som beskrevet ovenfor i 1,4

liter metylenklorid setter man dråpevis i lbpet av- 2 timer

en opplbsning av 55,22 g 859é-ig m-klorpérbenzosyre i 600 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen vaskes med 1,5 liter av en 5%-ig natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 1,5 liter vann, tbrkes over natriumsulfat og konsenteres ved 20 o C under<*>et redusert trykk av 20 mm Hg til et volum på 300 ml. Den konsentrerte- opplbsning kromatograferes på en kolonne av 3 kg .Merck .silikagel (0,05 - 0,2 mm) med.kolonnediameter 9,2 cm og kolonnehbyde 145 cm. Man eluerer med 15 liter av.en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumfdrholdet 80: 20 og deretter med 32 liter av' en blanding av cyklohek-.

san og etylacetat i et volumforhold av.70:30 og samler fraksjoner med volum 600 cm SL. Fraksjonene 27 og' 28 for-

enes og konsentreres til tbrr tilstand. Man oppnår herved 5,56 g av Z-formen.av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-' azabi.cyklo/4..2.g7-2-okten. -. __.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, . ^ 1195, 1180, 1050, .1010, 730 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-j, $ i ppm, J

i Hz): 1,49 (s, 9H,"-C(CH3)3),- 2,44 (s, 3H,"-CH3), 3,36

og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 4,44 (d, J = 4,5, 1H,

6-H), 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,81 (dd, J = 4,5 og 9., . 1H, 7-H)<k>, 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH0S02-), ■ 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH0S0o-), 6,89 (s, 1H, -C00CH-), 7,77' (d, J = 9, 2H,

i H i ontostilling'av tosyl).

Fra fraksjonene 29 - 34 utvinner man 26 g av en . ■ , blanding av formene Z og E av en ovenfor angitte forbindelse..<a>"'<1>Fra fraksjonene 35 - 58 utvinner man til slutt 43 g av form E av den ovenfor angitte forbindelse.

Dette produktets. IR-spektrum i CHBr3oppviser kar--akteristiske signaler ved 3420, 1800,' 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1100, 1075, 935,' 745 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCly (Ti ppm, J i Hz): 1,48 (s, -9H, (CH^C-), 2,46 (s, 3H, -CH3), 3,16

og 3,81 (2d, J =18, 2H, -SCH2-)f4,46 (d, J = 4,5, 1H, 6-H),.5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,8 (dd, J = ) og 4,5, . lH,- t-H),.6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH0S02-) , 6,83 (s, 1H, -C00CH-); 7,08 (d, J = 13, 1H, -CH0S0,-), 7,73 (d, J = 9,

2H, H i ortostilling av tosyl).

2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyI-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (form Z) kan fremstilles på. fblgende måte.

a) En blanding av 5,44 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvihyl)-5-tia-l-az'abicyklo/4.2.07-2-okten (form Z), '40 cm^ dimetylformåmid, 1,88 g l-metyl-2-merkapto-tetrazol og 2,8 cm^ N-etyl-N,N-diisopropylamin omrbres under nitrogen ved 60°C i L time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250 cm^' stylacetat og den oppnådde blanding vaskes med 3 x. 100 cm^ rann, med'100 cm-3 0,1N saltsyréi med 2 x 100 crn^ av en 2%-' ig natriumbikarbonatoppibsning og med. 2 x 100 cm^ av en til det. halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes- over -.f " natriumsulfat,, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert t.rykk_ay 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 20 g silikagel og kromatograferes på en kolonne av

80 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonne diameter

3 cm og kolonnehbyde 12 cm.' Man eluerer forst med 250 cm^. av en bl-anding av cykloheksan'og etylacetat i volumf or- '"■ holdet 90:10,- deretter med 500 cn<r>av en-blanding av cykloheksan og" etylacetat i et volumforhold av 80:20, deretter' med 1000 cn<r>av en blanding av cykloheksan og dietylace- 1 tat i volumforholdet 70:30, deretter med 2000 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumf orholdet1 60:40 og til slutt med 2000 cm^ av en blanding a<y>cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 40:60. Man samler fraksjoner med volum 125 cnr. Fraksjonene' 34 - 45 forenes og konsentreres til tbrr tilstand. Herved oppnår man 3,44 g . 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cyklo/5.2.07-2-okten (form Z) i form av-et lysebrunt marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i CHBr^. oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230,

1045,- 755, 740 cm"1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, d^i ppm, J i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^O-), 3,81 (s., 3H,^NCH3), 3,38'

og 4,03 (2d, J = 18, 2H,' -SCH2-)., 4,58 (d, J = 4,5, 1H,

6-H), 5,75 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), . 5,85 (dd, J = 4,5 og 9',..

1H, 7-H), 6,70 (d, J = 9,5, 1H, -CH--CH-S-), 6,79 (d, J =

9,5, 1H, =0HS-), 6,98 (s, 1H, -C00CH-). ' ._

1

En blanding' av- 3,11 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/Zi.2.07-2-okten (form Z), '

50 cm-* acetonitril og 1,9, g p-toluensulfonsyre-moriohydfat omrbres ved 25°C i 16 timer. Reåksjonsblandingen konsentreres deretter under et redusert trykk av 20 mm Hg' ved 20°C og resten omrbres i 100 cm-* etylacetat og 100 cm£ av en 5%- ig natriumbikarbonatoppibsning. Etter - dekantering vaskes den organiske fase med 50 .cnr3' a3 v en 5%-ig natriu■ mbikarbo-s" natopplbsning og med 2 x 50 cnr av en til det halve mettet- natriumkloridopplbsning, hvoretter den tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand, under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°0. Man oppnår herved 1,55 g 7-amino-2-.benzhydryloksykarbonyl-3-/S-('l-metyl-5- ■tetrazoiyl)tiovinyl7.-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo- ' /4.2.07-2-okten (form Z) i form av et urent, brunt marengslignende produkt.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,'2i ved tynnsjikts- ■ kromatografi på silikagel under anvendelse av en'blanding av dikloretan og metanol i et volumforhold på, 85:15 som elueringsmiddel.

~" ' Til en til 4°C avkjblt opplbsning av 2,89 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 10

cm^ metylenklorid setter mån 0,71 g dicykloheksylkarbbdi- ■ imid. Den oppnådde blanding omrbres ved 4°C i 40 minut-

ter og deretter ved 20°C i 30 minutter hvoretter den filtreres.

Til den oppnådde' filtrerte opplbsning, avkjblt

til -30°C, setter man en opplbsning av 1,55 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5rtetråzolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form Z) 3 '- 3 v i 13 cnr metylenklorid inneholdende 0,46 cnr trietylamin. Man fjerner kjbleba.det og omrbrer reaksjons blandingen ved 20°C i 1 time og 50 minutter. Blandingen konsentreres deretter under et forminsket trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 100 cm •x etylacetat. Den oppnådde organ-3 3

iske fase vaskes med 3 x 50 cnr Vann, med 50 cnr 0,05N saltsyre, med 50 cm^ av en 1%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 50 cn<r>av en til det halve mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert

o 3

trykk av 20 mm Hg ved 20 C. Resten opplbses i 25 cnr av-

en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 og kromatograferes på en kolonne av 300 g Merck

silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm og kolonnehbyde 33 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 10:90

.under et nitrogentrykk .på 0,4 bar og samler fraksjoner med volum 110 cnr5. Fraksjonene 9-17 konsentreres til tbrr tilstand. Etter tørking av' resten oppnår man 0,98 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-" - ■ '■ t'iovinyl7-8-okso-5-oks<y>d-5-tia-l-azabic<y>klo/4.2.g7-<2->okten (syn-isomer, form Z) i form av et gult marengslignende produkt-, . »

i Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter-, istiske signaler ved 3380', 1805, 1725, 1680, 3-515, 1050, • 755, 740cm"<1>*

•' NMR- protonspe ktrum (350 MHz, CDCl^j^i ppm, J i Hz):'3,81 (s, 3H, >NCH3), 3j89 og. 4,01~T2d, J = 19, 2H, -S-CH2-), 4,10 (s,'3H, -0CH'3, 4,66 (d-, J = 4, 1H, 6-H),'6,24 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,72 og 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-), 6,98 (s, lH, -C00CH-),'6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,07- (s,1H, (C6H5)3C-NH-).

Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 0,93 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-"metoksyimino-2- (2-tri tyl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-Z2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio=_ vinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten

(syn-isomer:, form Z) i 10 cnr metylenklorid og.0,30 cnr dimetylacetamid setter man 0,17 cnr fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding omrbres i 45 minutter ved

-10°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm?<:>etylacetat, vaskes med 2 x 50 cnr5 av en-2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 50 cnr. av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulf at-, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 5 g Merck silikagel-(0,05 r 0,2 mm) og det herved oppnådde pulver anbringes på

en kolonne av 15 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 2 cm og en kolonnehbydé på 8 cm.

Man eluerer f br st med 100 cnr* av en blanding av cyklohek- •san og etylacetat i et volumforhold av 75:25, deretter med ■ 250 cnr5 av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og til slutt med 250 cnr ■35 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumf orholdet 25:75,"' og man samler fraksjoner med volum 60 cm^. Fraksjonene 3-7 konsentrer--es til tbrr tilstand under et redusert trykk av '20 mm Hg ved 25°C. Herved oppnås 0,74 g 2-benzhydryloksykarbonyl- . 7-/5-met.bksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7- - 3-/2-(l-metyl-5-tétrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2i'07-2-okten (syn-isomer, form Z) i'form av et gult marengslignende produkt.. - ,.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske singlaer ved 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740 cm"<1.>

NMR- protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<^i'ppm, il i Hz): 3,56 eg 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCHg-), 3,81 (s, 3H, )NCH3), 4,09 (s, 3H, -0CH3V, 5,13' (d,, J = 4, 1H-, 6-H), 5,99 (dd-, J = 4'pg 10, 1H, 7-H) , -6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH-S-), 6,9 (d, J =10, 1H, -C0NH-), 6,97 (s, 1H, -C00.CH-), 7,01 (s,1H, (C6H5)3CNH-). Man opplbser 0,67 g'2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-:3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tiå-l-azabl-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form-Z) i 3,6 cm^ tri-"3 v fluoreddiksyre og 0,07 cnr anisol.' Den oppnådde blanding omrbres 1 time vedJj°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk' på 20 mm Hg ved 20°C. Resten opplbses i. 2

cnr trifluoreddiksyre og den oppnådde opplbsning helles

under omrbririg i 10 cnr etyleter. Den dannede utfelling filtreres av og tbrkes, hvorved man oppnår 0,33 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, .form Z) i form åv trifluoracetat.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,50 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under '. anvendelse av en blan ding " av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i et volumforhold av 50:20:10:10 som elueringsmiddel.'

Produktets IR-spektrum"!, i KBr opp vi ser • karakter- ■ istiske signaler ved 3300, 1785,<*>'1675, 1180, 1140,. 1050 cm"<1>.

NMR-protonspektrum: (.350 MHz, DMSO dg,<Ti ppmy

J i Hz): 3,8 og. 3,85 (AB, J = ^ 17.,5,, 2H, -SGHg-), 3,93 (s, 3H, NCH^), 4,0 (s, -3H, -OCH3),' -5.;26 (d, J 4,'1H, 6-H),--."- : . 5,85 (dd, J.= 4 og 10,"7-H) ,.'-&>75 .'(d, • J =.11, 1H, -CH=CH-S-), ' 6,87' (s, 1H, 5-H i tiazol), '6,91' (d, J = 11,' 1H, =CH-S-), 9,34<!>(d, J = 10, 1H, -C0NH-). ——, b) En blanding av 40!-,73-.g. 2-benzhydryloksykarbonyl-. 7-t-butoksykarbohylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 07-2rokten (form E), 300 cm^ dimetylformåmid, 13,94 g l-metyl-5-merkaptotetrazol og 20,9 gram N-.etyl-N,N-diisopropylamih omrbres under nitrogen .ved 60°C i 1,5 timer. Blandingen fortynnes deretter med 2 liter etylacetat, vaskes med 3. x 1 liter vann, med 1 liter 0,IN I-,, saltsyre, med 1 liter av eri 1%- ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2x1 liter av" en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tørkes.over natriumsulfat, filtreres

og konsentreres til tbrr tilstand ved- 30?C under et redusert, trykk av 20 mm Hg. Man oppnår' herved 35,7 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-rokso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-*/4.2.Q7-2-okten (form E) i form av et brunt marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppiver- karakteristiske signaler ved 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945,"760, 745 cm'<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,

J i Hz)': 1,47 (s, 9H, (CH^C-), 3,32 og 4,15 (2d, J = 17,

2H, -SCH2-), 3,94 (s,' 3H, >NCH3), 4,56 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,72 ("d, J = 10, 1H, .-CONH-),. 5,83 (dd, J = 4 og 10, 1H,

7-H), 6,97 (s, 1H,. -C00CH-), 7,05 (d, j = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,58 (d, J = 16,. 1H, =CHS-).

En blanding av 34,87 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/27(l-metyl-5-!tetrazol<y>l)tio-.*N~"vinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-lr-azabicyklo/4.2.'07-2-okten .

(form E), 560 cnr5 acetonitril og 21.31 g p-toluensulfonsyre-monohydrat omrbres ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved 20°C under et- redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylace-. tat. -Den oppnådde'opplbsning nøytraliseres ved omrbring "

med.500 cnr av en 5%-ig natriumbikarbonatoppibsning. Etter i dekantéring vaskes den organiske fase med 3 x 500 cnr 3 av

en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes t 1 over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr

.tilstand under et redusert trykk av 20 mm H<g:ved 20°C. Man oppnår herved 19,59■g 7-amino-2-benzhydryloks.y-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovihyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i form av et.urent, brunt marengslignende produkt. ■ Produktet gir en Rf-verdi på 0,27 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en.blanding av dikloretan og metanol i et volumforhold på 85:15 som elueringsmiddel.~"a) Til én til 4°C avkjblt opplbsning av 36,59 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tri'.tylamino-4-tiazolyl)éddiksyre

i 135 cnr<5>metylenklorid setter man 8,9 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter 40 minutters omrbring ved 4 C og 30 minutters omrbring ved 20°C filtreres reaksjonsblandingen. Den filtrerte opplbsning avkjøles til -30°C hvoretter man

under omrbring tilsetter en oppløsning.av 19,59 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2.-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio7 '"'.' vinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo//4.2.07-2-okten

(form E) i 165 cnr5 ..metylenklori d inneholdende 5,8 cm^ tri--etylamin. Man fjerner deretter kjblebadet Og fortsetter omrbring i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved 20°C under ét redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylacetat og den-oppnådde opplbsning vaskes med- 2 x 500 cm? vann, med 50 cnr<5>0,1N sal tsyre, med 2 x 250_cm^ a v en 2%-ig na triumbikar-

bonatopplbsning og med 2 x 500 cnr 3 a'v en til det halve-mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat^. og konsentreres til tbrr. tilstand ved 20°C under? et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm), og det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 700 g Merck silikagel (0,05 '-. 0,2 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 61 cm.. Man eluerer-ined 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold åv 80:20, me-d l,'-5 liter av en

1 blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30, med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etyl- , acetat i et volumforhold av 60:40, med 3 liter av en bland-, ing av cykloheksan og etylacetat i et. volumforhold av '50:50, med "6 liter av en blanding av cykloheksan og" etylacetat i et volumforhold av 40:60 og til slutt med. 7,5 liter av en

■blanding av cykloheksan og etylacetat i et. volumforhold på 30:70. Fraksjoner med volum 600 cnr samles. Fraksjonene , 27 - 37 dampes inn til tbrr tilstand ved 20°C under et re- . dusert trykk av 20 mm Hg. Etter tbrking av. resten oppnår man 15,52 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-Z2-metoksyimi no- 2-(2-trityiamino-4-tiazoiyl)acetamido7-3-/2-(l-riietyl-5-tetra- ■ zolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5rtia-l-azabicyklo/4.2.07* 2r-okten (syn-isomer, form'<:>E).

Produktets IR-spektrum'i CHBr^oppviser karakter-, istiske signaler ved 3390, 1805, 1725, 1685, 1520,• 1375 . -'-. 1210, 1050, 945, 755, 740 cm"<1.>;

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, .

J i Hz): 3,28 og 4,06 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,91 (s,

3H, )NCH3), 4,06 (s, 3H, -OCH^), 4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H),' 6,14 (dd,. J. = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,94 (s, lHi-C00CH-), 6,99 (d, J.= 16, 1H, -CH=GHS-), 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

Til en til -10°C avkjblt opplbsning åv 15,17 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl- " amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 160 cm^ mety lenklorid og 6,4 cnr5

.••i- . '. _ ■»

dimetylacetamid setter man-2,8 cnr 3 fosfortriklorid, hvor- ■ etter den resulterende blanding omrbres 1 time ved samme ■ temperatur. Reaksjonsblandingen' konsentreres deretter til'N et volum på ca. 20 cnr 3' ved 20 oC under et trykk på 25 mm Hg...

i Konsentratet fortynnes med 1 liter etylacetat og vaskes

med 2 x 500 crri^ av en 5%-ig natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 500 cn<r>av en til det-halve mettet natriumkloridopplbsning. Etter tbrking over natriumsulf at og filtrer^-

ing-konsentreres filtratet ved 20°C under et redusert trykk-) av 20 mm-Hg. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av '. - 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 6 cm og en kolonnehbyde på 37 cm. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et

i volumforhold av 75:25, .deretter' med 2 liter av en bland-

ing av cykloheksan og etylacetat i volumf orholdet 50:50 og '.. ■ til slutt med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75, og samler fraksjoner med. et volum på 600 cm^. Fraksjonene 4-6 dampes inn ved 25°C under et redusert .trykk av 20 mm.Hg. Man oppnår herved 9,8 g_ 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/^-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7- .■ 8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.g7-2-bktén (syn-isomer, form E)' i form av et.gult marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karak- v teristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1680, 1515,

1370, 1205, 10.40, 940, 760, 735 cm~<J>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J;

i Hz)-: 3,60 og 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-)f3,95 (s, 3H,

>NCH3), 4,10 (s, 3H,.-OCH3)-, 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-Hf, 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), ■■

.6,95 (s, 1H, -C00CH-),.7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,04 (d, J =10, 1H, -CONH^), 7,05 (s, 1H, -NH-), 7,37.(d, J =

16,' =CHS-).

Man opplbser 9,32 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7—3-/2-"( l- metyl- 5- tetrazolyl) tiovinyl7-8-oksor-5-tia-l-azabir _ cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 50. cm^ trifluoreddiksyre og 1 cm^ anizol. Reaksjonsblandingen om- ' røres i 1 time ved 4°C og deretter i 30 minutter .ved 20°C "N

hvoretter den konsentreres ved 20°C under et redusert trykk ■ 5 av 0,05 mm Hg. Konsentratet tas opp i 200 cm^ etylacetat, og den oppnådde blanding dampes inn ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytter- . ligere én gang. Den'resulterende rest rives i 100 cm^ di-^ '

.etyleter. Etter filtrering og tbrking oppnår man 4,87, g av

0 et flbtefarget fast stoff som inneholder 80% av det bnskede produkt og 20% N-tritylert produkt (ifblge NMR-spekteret).

Man opplbser det oppnådde faste stoff i 35 cnr<3>trifluoreddiksyre og heller den oppnådde opplbsning under

omrbring i 175 cnr dietyleter. Etter«filtrering og tbrk-

j ing oppnår man 4,57 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)metoksyimi-noacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicykio/'5".2.07-2-okten (syn-isomer, form'-E) i form av trifluoracetat.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,49 ved tynnsjikt-» kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding

av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i et volumforhold på 50:20:10:10. som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-isktiske signaler ved 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040,.

950 cm"<1>..v • NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, cfi ppm, J i Hz): 3,66 og 3,86 (2d, J-= 17, 2H, -SCH2-), 3,90 (s, 3H, 2NCH3), '4,0.(s, 3H, -0CH3), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), ■ 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, 5-H-i tiazol), 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS-)',

9,7 (d, J = 9, 1H, ,-CONH-)"":-

p) Til én opplbsning av 4.,4 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (form E) i 100

cm^ metylenklorid setter man 6,2 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoeddiksyre (syn-isomer). Den resulterende bland ing avkjbles.til 4°C.hvor etter■man under .

omrbring tilsetter forzt 0.,1 g 4-dimetylaminopyrydin og deretter 1,89 g dicykloheksylkarbodiimid. Kjblébadet fjernes og reaksjonsblandingen omrbres i 1,5 timer ved 20°C. Etter filtrering konsentreres filtratet ved 20°C under et redusert trykk på 20 mm Hg. Resten ta.s opp i 500 cm^ etylacetat, .vaskes med 250 cm-<*>IN saltsyre, med 2 x 100. cm^. av en 25é-ig natriumbikarbonatoppibsning, med 2 x 100 cm-<*>vann og med IDO cm^ av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes -

over natriumsulfat og konsentreres til-tbrr tilstand ved ) 20°C under et redusert trykk av 20 mm Jig. Resten fikseres

på 20 g Merck silikagel (0,05 -?0,2 mm) og det oppnådde , pulver anbringes på en kolonne av 70 g silikagel med kolon^nediameter 2,6 cm og kolonhehbyde 30 cm. Kolonnen er på forhånd preparerte med en blanding av cykloheksan og etyl-». acetat i et volumforhold av 80:20. Man eluerer f br st med 500 cm^ av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, deretter med 1000 cm^ av en bland-

ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 7.0:

30 og til slutt med.1200 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40, og samler frak-.■ sjoner.med volum 60 cm^. Fraksjonene 33 - 42 dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 2 g- 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2- ' ■(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovihyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-trityl-amino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azå- v bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et-flotefarget pulVer.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karak-teristiske signaler ved 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525 i 1490, 1450, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum ("350 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J

i Hz): 3,72 og 3 (2d, J- = 18, 2H, -s-CHg-), 3,96 (s, 3H,

>NCH3), 4,44 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,35 (dd,'J 4 og 9, 1H, 7-H), 6,40 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,60 (d, J « 16, 1H,

=CHS-)..

Til en til -1 0°C avkjblt opplbsning av -2 g_2- ' _ _' benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetr'azolyl>tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksy-'_

iminoacetamido7-5-tia-a-azabicyklo/4.2.g7-2-okten (syn~iso-"> . mer, form E) i 17 cm^* metylenklorid og 0,64 cnr* dimetylacet- ['5amid setter man under omrbring 0,302 .cnr* fosfortriklorid.. Etter 10 minutter ved samme temperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 500 cm^ etylacetat, vaskes med 2 x 100 cm-* av en 5$-ig natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 100 cnr* .. ,

av en' mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natrium-0sulfat, 'filtreres og konsentreres til .tbrr tilstand ved 20°C

under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 10 cm-3 ' metylenklorid og den oppnådde opplbsning kromatografer-•. es på en kolonne av 150 g silikagel (0,04 -'0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 20. cm. ''Kolonnen er-på j5forhånd preparert med en blanding av cykloheksan og etyl-<:>

.acetat i et volumforhold av 65:35. Man. eluerer med 2 liter-

av samme blanding under et "trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 120 cm-<*>..Fraksjonene 6-21 konsentrer-

es til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg-. 1 ved 20°C. Man oppnår herved 0,85 g 2-benzhydryloksykarbo-. nyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio.vinyl7-8-okso-7-/2-(2-'tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacétamido7-5-tia-<1>l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form'av-

et flbtefarget pulver.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter- v istiske signaler ved.3400, 1790,. 1715, 1690, 1510, 1490, 950, 750, 710cm"<1>.

NMR-protonspektrum (35Q MHz,. CDCl^, Si ppm,

J i Hz): 3,43 og 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-), 3,94 (s, 3H, ^NCH3), 5,09 (d, J = 4,1H,. 6-H), 6,10 (dd, J = 4 og 9,.1H, 7-H), 6,41 (s,'lH, 5-Hi tiazol), 6,71 (s, 1H, C6<H>5)3CNH-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 6,97 (d, J = 16, 1H,

-CH=CHS-).

En opplbsning av 0,85 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-/2- (l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-7-/2-(2-■ tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-4-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (sy n- isomer, form E) i 1 0 cm^ tetrahydrofuran behandles med 10 cm^ av. en 50 volum-%-ig ■.. vannopplbsning av maursyre i 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen konsentreres.til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten.tas opp i 20 cnr "etanol ved 60 C. Den resulterende blanding avkjbles

hvoretter de dannede krystaller separeres- ved filtrering, vaskes med 2 x .10 cn<r>dietyleter og tbrkes. Herved opp-

når man.',D,24 g 7-/2-(2-tamino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-'' acetamido7-2-karboksy-3'-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-

i 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form

E) i form av et gult pulver. • »

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3360, 3200, 1785, J-720, 1680, 1610, 1405 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,

J i Hz): 3,65 og 3,91 (2d..vJ = 18, 2H, -S-CH2-), 4,97 (s, 3H,^NCH3), 5,25 (d, J = 47 1H, 6-H) fl 5,90 (dd, j 4 og ;

9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H,. 5-H i tiazol), 6,96 (d, J = 14,i 1H, -CH=CHS-), 7,07 (d, J. = 14*."lH, =CHS-), 9,50 (d, J

9, 1H, - C0NH-).

c) En opplbsning av 4,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-'butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksycl-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E

og Z) i 150 cm^ acetonitril omrbres ved 20°C i 16 timer med 2,28 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaksjonsblandingen konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C

■ til et volum av 10 cm-*. Konsentratet fortynnes .med 150 cm^ etylacetat og den resulterende blanding vaskes_ med 100 cm^ av en 2%- ig natriumbikarbonatoppibsning og deretter med

.2 x 150 cm^ av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm rig ved 20°C. Man oppnår herved 3,5 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-'.azabicyklo/'4.2.07-2-

okten (blanding av formene.E-og Z). i form av et urent brunt fast stoff.

Produktete s IR- spektr um i KBr oppvis er karakteris tiske signaler ved 3430, 3360, 1700, 1725, 1370, 1170,' 1180, 1070, 745, 700 cm"1.

MR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz): 2,43 (s, 3H, -CHj), 3,12 og 3,75 (2 d, J = 18, 2H, ■ -S'CH2-), 4,36 (d, J = 4, 1H, 6-H);: 4,74 (cl, J = 4, 1H, 7-H),

■'6,87 (d, J = 12,' 1H,.~CH=CH 0S02-).f- 6,90 (s, 1H, -COOCHr), 6,99 (d,. J = 12, lH,.-rCH 0S02-), 7;40 og.7,71 (2 d, j'= .1, '

.; Til en til +4 C avkjblt opplbsning. av 7-97 g

i syn-2-metoksyiminb-2-(2-tritylamind-4-tiazolyl)eddiksyre i 100.cnr 3 metylenklorid setter man under omrbring 1,85 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaks jonsblandingen omrbres, i 40 minutter ved +4°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den filtreres'.

Etter avkjbling av den filtrerte, opplbsning til

-30°C tilsetter man hurtigten opplbsning av 3,47 g uren 7-amino-2-benzylhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/£.2.07-2-okteh (blanding åv formene E og Z) i"30 cm^mety-1-enklor.id inneholdende 0,84

cnr 3 trietylamin.■ Man fjerner kjdlebadet etter avsluttet tilsetning og man omrbrer reaksjonsblandingen i 1 time og 50 minutter ved en temperatur av 20°C. ileaks jonsblanding-r

en konsentreres til tbrr tilstand ved •20°C under et redu-

sert trykk av 20 mm Hg og resten tas opo i 250 cm^ etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 cm 3 vann, med 100 cnr5 0,05N saltsyre, med 100 cm^ av en 1%-ig natriumbikarbonatopplbsning og nied 2 x 100 cm"' av cn til det halve mettet vannopplbsning_av natriumklorid^ Den vaskede opplbsning tbrkes over natriumsulf at, filtreres og konsen-'treres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 20-cm-<5>etylacetat og til den-oppnådde opplbsning settes 20 cm 3 cykloheksan. Etter filtrering kr oma to graf e res oppløsningen på en kolonne av' 3^0Q, g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) i en kolonne med diameter

6 cm og hbyde 30 cm. Man eluerer med 4 liter av en bland-

ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av

4 0:60 under: e t- - trykk -p å- 40-". kP- A-^cf'gJfign samler' eluatfrak sjoner med volumer på 125 cnr\ Fraksjonene 6-25 konsentreres under et redusert trykk ,på 20 mm Hg ved 20°C. — Man oppnår herved 4,8 g'2-benzhydr.yloksykarbonyl-7-/2- v

metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-'

> okso-5-oksyd-3-(27tosyloks.yvinyl)-5-tia-1-a'zabi'cyklo/Zf.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en flbtefarget marengslignende masse.

'J| Man gjennomforer én andre kromatografi identisk. méd den ovenfor .beskrevne hvorved man fra. fraksjonene 12

3 16 utvinner 1,21 g av isomer Z og av fraksjonene 22 -40 utvinner 1,49 g av isomer E; Fraksjonene 17 21 innehol- , • der 0,8 g av en blanding av isomérene E og Zi

' Isomer Z:'<1>

.IR-spektrum i CHBr-med karakteristiske signaler

i ved 3300, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz): 2,03. (s:,-2H, .-C6H4-CH3), 3,36 og 4,07 (2 d, J = 19,

2H, -SCH2-), 4,09 (s, 3H,' -0CH5)",- "4,52 (d, J = 4, 1H, 6-H),. 6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),. 6,43 (AB, J = 0," 2H,' -CH=CH-)f

6,86 (s, IH, -CH-OCO-)., 6,71 (s, 1H, 5-H* i tiazol), 7,75

(d, J = 9, 2H, H i-ortostilling av .tosyl).

Isomer.E:

IR-spektrum i CHBr^ med karakteristiske signaler

ved 3380, 1800, 1725, 1685,. 1515, 1380, 1190, 1100,-1070., 1050, 755, 735 cm"<1>.'

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC1-, «Si ppm, J i Hz): 2,45 (s, 3H, -CfiH4CH?)j3,19 o_g 3,77 (2 d, J = 10, 2H,

-SCH-), 4,08 (s, 3H, -0CH-), 4,6 (d, J = 4, 6-H), 6,18 (dd,

J = 4 og 9, 7-H),.-6,72 .(s, 1H., 5-H i tiazol), 6,93 (d, J = 12, III-, -CH=CH-0S02-), 7,11' (d, J == 12, 1H, -CH=CH 0S02-) ,-6,90 (s, 1H, -C00CH-), 7,73 (d, J.= 9, 2H-, H i ortostilling av tosyl).

3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-tosyloksyvinyl)-8-okso-5-oksydrtia-l-azabicykl'o/4.2,.07-2-okten (syn-isomer,' form E) opplbses i.30 cm-<5>metylenklorid. Til den oppnådde opplbsning settes 1,2 cnr N,N-dimetylacetamid. Den oppnådde opplbsning'innfores i ,en atmosfære av tbrr

nitrogengass, avkjbles til .-.10°C og behandles med 0,9 g s fosfortrikleri-d. Reaks jonsblandingen omrbres i 90 minut-

ter ved en temperatur mellom. -10 og -5°C hvoretter den for-

3 3

tynnes med 250'cnr etylacetat og vaskes med 150.cnr mettet vannopplbsning av natriumbikarbonat og to ganger med 100

cm-5 mettet natriumkloridopplbsning." Etter tbrking over -. magnesiumsulfat og filtrering konsentreres den organiske

I opplbsning til tbrr tilstand under et redusert trykk på

20.mm Hg ved 30 o C. Resten tas opp i 20 c!.r 3 metylenklorid og den resulterende opplbsning kromatograferes på'en kolonne med hbyde 25 cm og diameter 5 cm. inneholdende 240 g silisiumdioksyd (0,04 - 0,063 mm). Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 og samler opp fraksjoner med et volum på 100 om . Fraksjonene 8 - 13,konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 1,7 g 2-benzhydrylokr.y.karbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylaminp-4-tiazoIyl)ncetamido7-3-(2-tosyloksyvinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,52 ved tynnsjiktkromatografi pa silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som eluer- ' v ingsmiddei.

Produktets IR-spektrum i CrlBr-^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 179Q, 1725, i605, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC1V, £i-ppin, j i

Hz): 2,42.(s, 3H,. -CH3 tosyl), 3,33 og 3,42 (AB, J = 19, 2H--SCH2-), 4,07 (s, 3H, -0CH3), 5,03 (d, J = 4, l'H, 6-H),

5,87 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), .6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,87 (s, 1H, -C02CH-), 6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-QS02-)',

7,0 (bred s, 1H, -NH-tia zol), 7,78__(d, J_= 9, 1H, -C0NH-).

a) .En blanding av 0,57 g 2-b'enzhydryl.oksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino.-4-tiazolyl) acetamido7-8-okso^_

3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicykIo/4.2.Q7-2-okten (syn-'^'"

isomer, form E), (oppnådd som i referanseeksempel 2), 15 ml 5 dimetylformåmid og 0,17 g l-(2-hydroksyetyl)-5-merkaptotetra-zol oppvarmes til 60°C under nitrogenatmosfære. Til denne ■ blanding settes dråpevis under omrøring og i .lbpet av 15 min-, utter en;opplbsning av 0,1 ml N-et'yl-N,N-diisopropylamin -i. 5_-ml dimetylformåmid. Etter 3,5 timer ved 60°C fortynnes reak-0 sjonsblandingen med 100 cm 3 etylacetat. ■Den organiske

fase vaskes med 5 x 50 cnr 3 destillert vann, t■ brke' s ■over

i

.natriumsulfat, filtreres og konsenteres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved ?.0°C. .Resten opp-loses i 5 cm metylenklorid og kromatograferes på en kolon-5ne av 80 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på'2.cm og en kolormehbyde på 15 cm. Man eluerer med 300 cm^ av en blanding<r>åv cykloheksan og etylacetat

i et volumforhold av 25:75 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 60 cnr. Fra fraksjon 1 gjen-' vinnes 0,06 g utgangsprodukt. Fraksjonene 2 - 4'konsentreres til tbrr- tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved-20°C hvorved man oppnår 0,4 g 2-benxhydryloksykar-bonyl-3-^'2-</I-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7T8-okso- .■ 5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isoin.er , form E). Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1720, 1580, 1525., 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protionspektrum (350 MHz, CDCl^^i ppm, J

1 Hz): 3,57 og 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH,,-), .4,07 (s,

3H, -0CH-), 4,1 - 4,35 (-2t, 4H, -CHgCHgO-), 5,09 (d, J =

4, 1H, 6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74'(s, 1H,

5-H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 6,97 (s, 1H,

(<C>6<H>5)3CNH-), 7,00 (d,.J= 16, -CH=CHS-).

Man opplbser 0,39 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/I-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazqlyl7tiovinyl^ -7-/2-metok-' syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5- tia-l-azabicyklo/Zi.2.07-2-qkten (syn-isomer , form E) i" 7 cm<3>maursyre..Etter fortynning med 4 cm3 vann oppvarmes reaksjonsblandingen i 30 minutter til 50°C. Reaksjonsbland- ■ ^ ingen avkjbles deretter, filtreres; og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk.av 0,05 mm Hg ved 20°C.• Resten rives i 10 cm<3>diisopropyleter. Etter filtrering og tbrking samler'man 0,2 g maursyresolvat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-me.toksyiminoacGtamido7-2-karbokT.. sy_3_<r>2_/I-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinylj-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult fast stoff. ,

0,9 g av det ovenfor oppnådde produkt (i form av et solvat) behandles med 50 crn^ etanoI under tilbakelbpskoking. Ved filtrering fjernes et lett^uopplbselig stoff. Filtratet avkjbles' og holdes ved 20°C i 2 timer

og deretter ved 4°C i 2 timer. Etter filtrering oppnås

0,41 g av det ovenfor.angitte produkt i form av.et indre salt.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz,. DF.30 d6,d i ppm,

J i Hz) : 3,63 og 5,87 ,(AB,_J__= ^ S^-^ Zlh- llILSå — 4,41 (2t, 4H, -CH2CH20-), 3,84 (s,.3H, -0CH5), 5,19(d,"

J = 4, 1H, 6-H),- 5,89 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7H), 6,73 (s, v

.l.H, 5-H i tiazol), 6,94 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,25

(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,61 (d,' J -9, 1H, -C0NH-).

p) 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiaz6lyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicykio/5.2.Q7-2-okten (syn-isomer,

form E) opplbses i en blanding av 30 ml maursyre og 10 ml destillert v ann. Den oppnådde, opplbsning oppvarmes til 50<0>C_ i 30 minutter. Etter avkjbling filtreres den dannede felling av og. filtratet konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten rives med 50 ml' dietyleter. Det faste stoff filtreres av, vaskes to ganger med 25 ml dietyleter, o. g tbrkes deretter_under

et redusert trykk av 5 mm Hg; ved 25°C4 -. Man oppnår herved 0,75 g 7-/2<->(2-amino-4-tiazol'yl)-2-metoksyiminoacetamido7- -'v, 2-ka'rboksy-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo-/Z+.2.07-2rokten (syn-isomer, form E) i form av solvat med maursyre.

' Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjiktkromatografi på. silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og eddiksyre i et volumfor- r

hold på 5.0:20:10:10 som elueringsmiddel. '■ • • Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler -ved 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, ' 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg; f i. ppm,

J i Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3tosyl), 3,55 og 3,78 (AB, J = 19, -2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, -OCHj), 5,14 (d, J = 4, 1H,. 6-H), 5,75 (dd, J = 4 og^jlH, 7-H),-6,.65 (d, JT = 12, 1H, -CH=CH-0S02-), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,18 (bred s,

-NH3<+>),- 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

En opplbsning av 0,1 g maursyresolvat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-k.arboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/Z+. 2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 0,02 g tiofenol i 1 cm<3>vannfri • N,N-dimetylformamid avkjbles til 0°C. Man tilsetter dråpevis en opplbsning av 0,069 g N,N-diisopropyl-N-etylamin i 3 cnr N,N-dimetylformamid. Reaksjohsblandingens temperatur får stige til romtemperatur og blandingen omrbres i 1

time ved 25°C. Opplbsningsmidlet dampes av under .et redu-. sert trykk av 10 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 0,19 g jav en rest som gir en Rf-verdi på 0,62 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og eddiksyre i et volumforhold på 50:20:10:10 som.elueringsmiddel. Dette viser at produktet utgjbres av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-'fenyltiovinyl)-5-'tia-l-azabi-cyklo/5.2.07-2-okten ( syn-iso mer, form E).

d) En blanding av 13,58 g.2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-5-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)- I

5-tia-l-azabicyklo/5.2.g7-2-okten (blanding av formene E

og.Z), 40 cm<3>dimetylformåmid, 0,13 cm3 trimetylklorsllan, 2,91 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 3,85 cm<3>N^-etyl- { N,NTdiisopropylamin omrbres under nitrogen ved 20°C i 17 ' |. timer.. Blandingen fortynnes derettér med 500 cm3 etylacetat, .-vaskes méd 4 x 250 cm3 vann, med 250 cm3 0,IN saltsyre, med - '! 2 x 250 cm3 av en2%-ignatriumbikarbonatoppibsning, med ■■ ! ) 500 cm<3>vann og med 2 x 250 cm3 av en mettet vannopplbsning . av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat., filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 1 ■

•20 mrn Hg ved 20°C. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det. oppnådde pulver anbringes på

i en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 47 cm.. Man eluerer forst med 500 cnr åv en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 80:20,- deretter med 2000 cnr ■5 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40 og til slutt med 8000 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 40:60 samt oppsam- \ ler fraksjoner med volum 125 cm. Fraksjonene 38 80 for- ,' enes og konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et redusert trykk'av 20 mm Hg. Herved-oppnås 7,91 g 2-benz--<1>hydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl- v 1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) i form"

av et lysebrunt marengslignende produkt.-

Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1805, 1720, 1505, 1370,

1050, 940, 760, 745 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (35P MHz, CDCl^, di ppm, J

i Hz):

form E: 1,5 (s, 9H, (CH^C-), 2,75 (s, 3H, -CHj), 3,30

og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-),■4,55 (d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -CONH- og 7-H), 6,97 (s, 1H,

-C00CH-), 7,15 (d, J = 16^1H, - CH=CHS-), 7,53 (d^_ J =_l6y

IR, =CHS-);

form Z: 1,5. (s, 9H, (CH^C-)-, -2,74 (s, 3H, -CH3), 3,45 og.-.. - 4,11' (2d, J = 18',. 2H, -SCH2-), 4,55 (d,. J = 4,5J 1H,'6-H), 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -CONH- og 7-H), 6,78 (d, J =10, 1H, ' ! r.c.H=CHS-)j_A88 Cd," J = 10j_j.H,,_=CHS-), 6, 95 ( s, 1H, -C00CH-).

En blanding av 7,'67 g 2-benzhydryloksykar bonyl-. 7-t-butoksyk'arbonylamino-3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovijnyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/Z;. 2.07-2- ■ - • - okten (blanding av formene E og Z), 120 cm<3>acetonitril og

) 4,57 g p-toluensulfonsyre-monohydrat omrbres'ved 20°C i -\' 16 timer. ' Blandingen fortynnes deretter med 300 cm<3>', ' etylacetat, vaskes med 200 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 200 cnr av en til det halve' mettet, natriumkloridopplbsning, tbrkes over "natriumsulfat,'

i filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.. Man oppnår herved 4,32 g 7-amino-2-benzhyryloksykarb6nyl-3-/2-.( 2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-2.07-2-okten i form av et urent brunt marengslignende ■• produkt.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,17 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av dikloretan og metanol i volumforholdet 85:15 som elueringsmiddel . •. -.—:Til en til 5°C*aykjblt opplbsning av 7,81 g syn- v 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 30..cm3, metylenklorid setter man 1,90 g dicykloheksylkarbodiimid. • Reaks jonsblandingen omrbres i -40. minutter ved 5°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den filtreres.

Til den oppnådde opplbsning, avkjblt til -30°C, setter, man en opplbsning av 4,32 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-'8-9kso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2i7-2-okten-(blanding av formene E og Z) -i 25 cm<3>metylenklorid inneholdende 1,25 cm<3>trietylamin. Man fjerner kjblebadet og rbres om reaksjoneblandingen ved 20°C i i time og 50 minutter. Reaksjonsblåndingen_konse ntreres deret ter under et re du- .

sert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten,-tas opp i 300 cm<3>

Tl

etylacetat. Den oppnådde opplbsning vaskes med 3 x 100 cnr

.vann, med 100 cn<r>0,1N saltsyre og med 100 cn<r>av en 1%- ■ ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm? av en til det halve mettet vannopplbsning åv natriumklorid, tbr-

kes over natriumsulfåt og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på,.'30 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 min) og det her--

ved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av .130 g Merck ■

i silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediametér på 3 cm og en kolonnehbyde på 54 cm. Man eluerer forst med 500 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat' i et volumforhold på 80:20, deretter med 1000 cm? av en blanding av<1->cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40, deretter med 2000 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og til slutt méd 3000 cm<3>'av en blanding av cykloheksan og<*>etylacetat,i'volumforholdet 20:80. Man samler fraksjoner med. volum 125 cm?. Fraksjon-

ene 32 - 49 dampes inn linder et redusert trykk av 20 mm

Hg ved 20°C, hvorved man oppnår' 3,'2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-arhido7-3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl) t-iovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av et lysebrunt marengslig-

nende produktet. v v

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1805, 1725, 1685, 1520,. 1375, 1050, '940, 755, 740 cm"<1>. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-*', Si ppm, J

i Hz): 2,74- og 2,75 (2s, .toalt" 3H, -CHj), 4,09 (s, 3H,

=N0CH3), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol).

Til en til -10°C avkjblt opplbsning- av 2,9.9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-' amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z).i 30 cm? metylenklorid og 1,25 cnr ■ x dimetylacetamid setter man 0,54 cnr 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen'omrbres i 30 minutter ved -10°C. Blandingen fortynnes deretter med

3 ■ 3 • 4

500 cm-r etylacetat, vaskes med 2 x 100 cnr av en 2%- ig natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 200 cnr 3 a■v en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redu- . sért trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,05

'0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og. kolonnehbyde 23 cm.

Man eluerer fbrst med 500 cm av en blanding av cyklohek- ( » san og etylacetat i volumforholdet 75:25 og deretter med

3 1

750 cnr av en blanding av cykloheksan- og etylacetat i volumforholdet 50:50 og til slutt med 100 cm ■ av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 25:75

og man samler fraksjoner med volum 125,cm. Fraksjonene 9-14 konsentreres til tbrr tilstand1under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 1,55 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-. tiazolyl) acetamido7-3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl.).-tiovinyl7-8-okso-5-tia-i-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av et gult marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser, karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, .1370,

1045, 755., 740 cm"1. "'\

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm; J

i Hz): 2,77 (s, 3H, -CH,), 4,09 (s, 3H, =N0CH3), 6,77 (s,

1H, 5-H i tiazol).

Man opplbser. 1,47 g 2-benzhydryloksykarbonyl-r7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tiå-l- ' azabicyklo/4.2;07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 8 cm3 tri.f luor eddiksyre og 0,15 cm<3>anisol. Reaks jonsblandingen rbres i 1 time ved +5°C og i 30 minutter ved 20°C hvoretter den helles under omrbring i 35 cnr* dietyleter.-. Etter avfiltrering_og. tbrking av den dannede utfelling oppnår man 1 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetamido72-karboksy-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomér, blanding av formene.E.og Z) i form av trifluoracetatet.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,50 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding . av etylacetat, aceton, eddiksyre og.vann i volumforholdet- - 50:20:10:10 som elueringsmiddel*

) Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140,. 1050, 945cm"<1>.■

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCly f X ppm, J

i Hz):

form E: 2,74 (s, 3H, -CH^), 3,69bg 3,83 (2d, J =.17, 2H, -SCH2-), 3,91 (s, 3H, -0CH3), 5,23 (d, J = -4, 1H, 6-H),

5,82 (dd, J = 4 og 10, .1H, 7-H), 6,85 „(s, 1H, 5-H-i tiazol) i 7,16 bg .7,32 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 9,75 (d, J = 10, 1H, -C0NH-);

form Z: 3,88 og 3,92 (2d, J= 17, 2H, -SCH2-), 6,91 (AB-grense, 2H, -CH=CH)..

Man opplbser 90,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3rmetyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten i 400 cm3 vannfri N,N-dimetylformamid. Den oppnådde opplbsning oppvarmes til 80°C under nitrogenatmos- v fære. Man tilsetter deretter hurtig en opplbsning av 36,1 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan i 60 cm<3>vannfri N,N-di-metyiformamid, hvilken opplbsning på forhånd er oppvarmet til 80°C. Reaksjonsblandingen holdes'ved 80 C i 5 min-

utter og helles deretter i 3 liter etylacetat. Etter tilsetning av 1 liter destillert vann dekanteres den organ-

iske fase, hvoretter den vaskes med 4x1 liter destillert vann, tbrkes over natriumsulfat og filtreres i nærvær av avfargingskull. Filtratet konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C, hvorved man oppnår 101 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-aminb-3-( 2- dimetylaminovinyl)-8-okso-5- tia-l-azåbicyklo-j

A.2.07-2r-6kten (form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt...^

Produktet gir en Rf-verdi på 0-29 ved'tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like' volumdeler cykloheksan og etylacetat som eluerings-middel._ Referanseeksemnel 2

.J Til en opplbsning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbb-" nyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-metyl-8-6kso-5-tia-l-azabicykio/4.2.07-2-okten.(syn-isomer) i 50 ml dimetylformåmid oppvarmet til 80°C.setter man-0,91 g bis(dimetylamino)etoksymetan. , Opplesningen blir herved brungrbnn. Reaksjonsblandingen får' stå-ved 80°C i 20 minutter hvoretter den hurtig avkjbles og helles i 200 ' ml etylacetat. Man vasker med 3 x 80 ml vann og med 50 ml av en mettet natriumkloridopplbsning. Etylacetatfasen inneholder i opplbsning mellomproduktet 2-benzhydryloksykar bonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-/2-me toksyimino-. 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-5-tia-l-azabicyklo-[ h. 2.Q7-2-okten (beskrevet i eksempel 22), som direkte kan anvendes i fblgende trinn. Opplbsningen omrbres ved 2Q°C 11 time i nærvær av 37,5 ml IN saltsyre.- Man fjerner vannfasen og vasker den organiske fase med 20 ml av en mettet, natriumbikarbonatoppibsning og deretter med 20 ml av en mettet■ natriumkloridopplbsning.- Den .organiske fase tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres deretter til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten opplbses i 10 ml vannfri pyridin. Den oppnådde opplbsning avkjbles til 5°C i et isbad, og man tilsetter 0,87 g tosylklorid og lar reaksjonsblandingens temperatur stige til 20°C. Etter 1-J- time helles reaksjonsblandingen i 200 ml isvann. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes to ganger med 20 mi vann og opplbses deretter i 50 ml etylacetat. Den resulterende opplbsning vaskes med 20 ml av en'mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 20 ml av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av

avfargingskull og konsentreres til tb'rr tilstand under et redusert trykk'av 20 mm Hg ved 40°C. Resten som inneholder 2-benzhydryl6ksykarbonyl-7-/-2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl) acetaniido7r8-okso-3.- (2-to syloksyvinyl) - 5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av f ormene E og Z), opplbses i 13 ml metylenklorid og den opp- '' nådde opplbsnirg avkjbles til -10°C i et bad åv. is og meta- • noi. Til oppløsningen setter man i lbpet av 15 minutter--- -

en opplbsning av 0,226 g 85%- ig m-klorbenzosyre i 10 ml

) metylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå i 20 minutter■

ved en temperatur mellom -10 og +5°C hvoretter den vaskes , ■' to ganger med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbs- ' ning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres .i; nærvær l,av

avfargingskull og konsentreres til tbrr' tilstand under et i . redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten kromatogra*-feres på en kolonne med diameter 1,7 cm og hbyde 21 cm og inneholdende 26 g silikageY. Man eluerer forst méd 120 ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 20:80, deretter med 240 ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 30:70, deretter med 200 ml av en blanding av etylacetat og cyklo-.heksan i et volumforhold av 40:60 og til slutt 12/ ml av

en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumfor-

hold av 60:40. Man samler eluatfraksjoner med volum'20

. ml. Fraksjonene 17 - 34 forenes og dampes inn hvoretter v man oppnår 0,88 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.12.07-2-okten ■

(syn-isomer, blanding av-formene E og Z).

a) En blanding av 8,0.3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)åcetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5r-tia-l-azabicyklo- •

( J\. 2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E ogZ),

80 ml dimetylformåmid, 1,59 g metylmerkaptan og 1,53 ml

N-etyl-NjN-rdlisopropylamino opp* varmes, ved 40 oC i 5 timer

i en autoklav. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 ml etylacetat, vaskes med.3 x 250<*>ml vann, med 100 ml-

0,1N saltsyre og med 100 ml av en ljo-ig natriumbikarbonatoppibsning og to ganger med 200 ml av en til det halve ■"— mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over nartriumsulfat

og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk'

5 av 20. mm Hg ved 20°C.

Man opplbser resten i 1.00 ml av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og kromtografer- j er den .oppnådde opplbsning på en kolonne av 300 g Merck - - -'

silikagel'. (méd kolonnediameter 6 cm og kQlonnehbyde 36 cm). 0 Man éluerer med 8 liter av en blanding av like volumdeler

cykloheksan og etylacetat under et trykk av 40 kPa hvor-- , ' ved man samler fraksjoner med volum 125 ml. Fraksjonene

■ 25 - 57 forenes og dampes inn til tbrr tilstand under<1>et rédusert. trykk av 20 mm Hg ved 20°C.-. Man oppnår herved 5 3,7 g 2-benzhydryloksykarbo n/l-7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i.form av en flbtefarget marengslignende masse.

0 Forbindelsens IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1600', 1720, 1680,. 1515,

1205, 1045, 835, 750 og 740 cm"<1.>

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i. ppm, J

i Hz): 2,17 (s, 3H, -CH3form E), 2,35"(s, 3H, -CH, form

<5>Z), 3,23 og 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCHg- form E), 3,44 og 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCHg- form' 2), 4,09 (s,'3H, -OCH,),

4,58 (d, J = 9, 1H), 6,12 (dd,'J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,17

(d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, form 2), 6,65 (d, J-= 15,

1H, -CH=CH-S-CH3, form E), 6,88 (d^J = 10,' 1H, =CH-S-CH3>, form Z),.7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-SrCH3>form É), 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -C00CH>), 7,07 (bred s, 1H, (C6H5)3CNH-).

En opplbsning av 2,30 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-(2-metyltiovinyl) -8-okso-5-oksyd-5-:tia-l-azabl-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E

og- Z) i 25 ml metyle nklorid og l,04_ml dimetylacetamid \ :

-r- . • . -l • .behandles med 0,46 ml fosfortriklorid ved -10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 ml. etylacetat, vaskes med 2.x 100 ml av en.2#-ig nåtriumbi-karbonatopplbsning og med 2 x 100 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. .il Resten opplbses i 10 ml metylenklorid og den --. herved .oppnådde opplbsning kromatograf ére.s. på en kolonne

» av 150 gMerck silikagel (0,04- 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde■20 cm. Man eluerer med 2 liter ( ■ av en blanding av cykloheksan og'etylacetat i et volumfor- ' hold av 60:40 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjon-

er med volum 125 ml. Fraksjonene 4-8 konsentreres under et redusert trykk av 20 ml Hg ved 20°C. Man oppnår herved 1,32 g. 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimin'o-2-( 2-tri-■ tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av et.flbtefarget marengslignende produkt.

Forbindelsenes IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1780, 1717, 1680, 1515,

1370, 1200, 1050, 1035,. 750, 740 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £ i ppm, J

i Hz(: 2,18 (s, 3H, CH3form.E),' 2,31 (s, 3H,. -CH^form . * Z), 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form E), 3,80 .(AB, J =■

18, 2H, -SCHg- form Z), 4,08 (s, 3H, -OCH^), 5,06 (d, J = 4,.1H, 6-H), 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H. form É), 5,90 (dd,; J =_4 'og 9, 1H, 7-H form Z), 6,14 (d, J = 11, 1H,

-CH=CHS- form' Z), 6,64 (d, J = 16, 1H, -CH= CHS-.form E),

6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS- form Z)', 6,79 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,93 (s, 1H, -C00CH-), 6,98 (d, J = 16;.IB, =CHS-form E).

Man opplbser 1,26 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/metok.syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazoijO.)acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2.-okten (syn-isomer, blanding av formene E og'z) i 35 ml maursyre

hvoretter man tilsetter 13 ml vann og oppvarmer blandingen

i 15 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjbles og v^ — filtreres og filtratet konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved' 20°C. Resten rives i 20

ml dietyleter. Etter filtrering vaskes utfellingen med 20

ml eter og tbrkes. Man oppnår herved 0,63 g 7- i2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-metyl-tiovinyl3-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn- "- - isomer, blanding av formene E og Z) i form av solvat med

'maursyre/' Produktet er et flbtefarget pulver.

Ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under an- i

i vendelse av en blanding av etylacetat, aceton, maursyre og'vann i et volumforhold på 60:20:1:1 som opplbsningsmid-

del oppnås Rf-vérdiene 0",34 og 0,48. _

Forbindelsenes IR-spektrum i KBR oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1770, 1675, 1530, 1035 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, i ppm;

J i Hz): form E:

2,34 (s, 3H, -SCH3), 3,61 og 3,77. (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3:,86 (s, 3H, -O.CH5), 5,14 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,62 (dd,

J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol), .6,85 (d,

J = 16, 1H, -CH=CH-S-), '7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-), -9,57

(d, 'J = 9, 1H, -C0NH-), form Z:

man observerer spesielt fblgende signaler:

'2,25 (s, 3H, -SCH3), 6,74 (d, J =13, 1H, -CH=CH-S-CH3) og 6.,83 (d,- J = 13, 1H, =CHs-). Til en opplbsning'av 8,03 g 2-benz.hydryloksykar-bbny'l-7-/2'-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl )acet-amido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksy.yinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding .av formene E

og Z) i 80 cm<3>dimetylformåmid, hvilken opplbsning er avkjblt til +2°C og holdes under nitrogengass, setter man 0;90 cm3 tiofenol. og deretter 1,53 cm-5' N-etyl-N, N-diisopro-pylamin. Reaksjonsblandingen omrbres-i 2 timer ved 20°C, fortynnes deretter med 320 cm<3>etylacetat, vaskes med 3 x 200 cm<3>vann, med 100 cm<3>0,1N saltsyre, med 150 cm<3>av'en 59é-ig natriumbi karbonatop pibsning og med 2 x 150 cm 3 av en

mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand linder et redusert trykk-av 20 mm Hg ved 20 C. Resten opplbses i 35 cnr metylenklorid og kromatograferes'på en kolonne av 250 g Merck silikagel' (0,04 -=.6,06 mm) (kolonnediameter 6 cm*kolonne-hoyde 30 cm). Man eluerer med 4 liter av én blanding av cykloheksan og etylacetat i1 et volumforhold-av 55:45 under' et trykk" på 40 kPa og samler fraksjoner méd volumer .på 100 ." cnr<3>. Fraksjonene 12 - 32 dampes inn under et forminsket,

t trykk av' 20 mm Hg ved 20°C hvoretter man' oppnår 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyirnino-2- (2-trity.lamino- ■ 4-tiazolyl)acetamido.7-8-okso-5-oksyd-3-(2-fenyltiovinyl)-5- '■ tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (semi-isomer u blanding av formene E og Z) i form av en gul marengslignende masse.'

Forbindelsens IR-spektrum i CHBr- oppviser karakteristiske signaler ved 3380, '2820, 1795, 1720,-1680, 1580, 1475, 1445, 1440 cm"1. ''

NMR-protonspektrum. (350 MHz, CDCl^, £ i ppm, J i

Hz): 3,93 og 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH^- form E), 4,32 og 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2form Z), 4,05 (s, 3H, -OCHjform ■ E), 4,07 (s, 3H, -0CH3form Z), .4,51 (d, l.H, J 4, 6-H

form E), 4,56 (d, 1H, J = 6-H form Z), 6,10 (dd, .J = 4 og ' 9, 1H, 7-H. form E), 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form.Z), 6,41 (d, J = 11, -CH=CH-S- form Z), 6,6 (d,- j = 16, 1H, CH=CH-S form E), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol, ■'form E), 6^72

(s, 1H, 5-H'tiazo<l>, form Z), 6,93 (s, C02CH), 7,09 (s,

-NH- tiazol).

Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-fenyltiovinyl)-'5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okte.n (syn-isomer, blanding-av' ' formene E. og Z) i 51 cnr metylenklorid-og 2,02 cnr dinfétyl-'acetamid setter man 0,98 cnr fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved'-10°C o.g helles deretter i 300 cnr-etylacetat. Den resulterende blandingen vaskes

med 2 x 150 cm<3>av en 5?o-ig natriumbikarbonatoppibsning og med 150 cm 3.av en mettet-natriumkloridopplbsning, tbrkes

.over natriumsulfat og konsentreres til-torr tilstand under

et redusert trykk av 20 mm Hg. ved 20°C. Resten opplbses i 30 cnr 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne inne- *"v, holdende 250 g Merck silikagel (0,02 -.0,06 mm) (kolonnediameter 5' cm, kolonnehbyde 30 cm). Man eluerer med 2

liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 65:35 under et trykk på 0,4 bar og samler, fraksjoner med volumer på 100 cm<3>. Fraksjonene 10 - 16 --.. dampes inn, hvorved man oppnår 2,6 g 2-benzhydryloksykar-) bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7- , ■ 2rokten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en flbtefarget marengslignende masse... »

NMR-protonspektrum (350 MHz, S i' ppm, J i Hz):

. 3,42 og 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form E), 3,50 og 3,88

(AB, J = 19, 2H, -SCH2- form. Z), 4,0? (s, 3H, -OCH^ form. E);

4.09 (s, 3H, -0CH3form Z)y<fc>5,07 (d, J = '4, -1H, 6-H form E), 5.10 (d, J = 4, 1H, 6-H form Z), 5,87 (dd,-J = 4 og 9, "1H,

7-H form E),.5,93 (.dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form. Z), 6,41

(d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 6,70 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S- form E),' 6,76 (s, 5-H i tiazol), .6,95 (s, -C02CH-), 6,95 (d, J.= 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 7,22 .(d, J = 16, 1H,

-CH=CH-Sform E), 7,01 (bred s, -NH- tiazol).

Man opplbser 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-_ /2-metoksyimino-2- (2-tritylam.ino-4-tiazolyl )acetamido7-8- v okso-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-razabicyklo/5.2.Q7-2-okten

(syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 40 cm-<5>maursyre hvoretter man tilsetter 12,5 cn<r>vann og oppvarmer den resulterende- opplbsning til 50°C"i 20 minutter.. Reaks jonsblandingen avkjbles, det uoppløselige stoff fjernes ved filtrering og filtratet dampes inn ti^L tbrr tilstand Ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm. Hg.- Resten rives i 50 cm 3 ety' leter. Fellingen filtrer■ es av, vas■kes med"50 cn<r>eter og tbrkes'. Man oppnår herved 1,3 g 7-/2-(2-amino-4-tiåzolyi)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-f enyltiovinyl) -8-okso-5'-tia-l-azabicyklo/Zi. 2.07-2-okten

(sy n- isomer, blanding av forme ne E o g Z) i form av solvat'_

: . med maursyre. ■ Produktet er.f et'-gult• pulver.. ■.'?."<:>iÅit,3 ■""•■-Forbindelsens 'IR-spektrum .i;KBr oppviser karak-^SMwS '^teristiske-signalerVved. 332Q, 1775," 1680, 1530,' 1380, 1045,<;:i>rø |?^7<4>5^690|om<->^^<:><;-:>;';' U^-^ Æ ■|- %■«. yrt. <■ ■ \JJMR-prptonspektrum (DMSO, dg-, ?;35'b.; MHz, ^ j^ m^ j- Ti^^ ^,^QCH3) ;;<3;i& td, :&' rf.orm; E), • 5,22\"(d,\.?|^:^ •'■'lH-, '6-H_.form Z)', "5,73'('dd, J V 4 og 9," in',.'" 7-H form E)7<*>6j6l^f$ (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 6,80 Cd, J ='11, 1H, l^CH=CH-S-l<->form Z), 6,98 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- form E), ; i ■7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- form E),' 6,74 (s, 5-H i tia- , ' . zol),' 7,18 (bredt signal, -NH3+ og -COgH), 8,11 (s, HC02"),

■9,58_; (d, J = 9, 1H, -C0NH-). ' Referanseeksempel 5

Til en opplbsning av 3,4 g 2-benzhydryloksykarbo-hyl-7-/2-metoksyimirio-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl!)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-ok-

ten (syn-isomer, form E) (oppnådd som.i re feranseeksempel 3)

i 85 ml tbrr N,N-dimetylformåmid setter man 0,43 g-2-merkap--topyridin-N-oksyd og 0,6 ml N,N-diisoprcpyletylamin. Den resulterende reaksjonsblanding omrbres i 30 minutter ved 25°C. Man tilsetter deretter ytterligere 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oksyd og 0,6 ml N,N-diisopropyletylamin og omrbrer i ytter-.■ ligere 10 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen fortynnes ■ deretter med 250 ml etylacetat. Man vasker to ganger med 200 v ml vann, deretter med 200 ml 0,1N saltsyre og til slutt med 200 ml av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter tbrking over magnesiumsulfat dampes opplbsningsmidlet av under, et redusert trykk av 30 mmHg ved 40°C. Resten på .3,5 g forenes med 0,5 g produkt oppnådd på samme måte og kromatograferes pu 80 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer med 10 liter av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 98:2. under et trykk på 50 kPa og.samler fraksjoner med volumer på 120 cm-5. Fra fraksjonene 2 - 4.gjenvinner man 1,1 g uforandret utgangsmateriale. Fraksjonene 45 - 75 konsentreres til tb rr tilstand under et redusert trykk på 30 mm

Hg ved 40°C. Man oppnår herved 1,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylåmino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-/2-(l-oksyd-2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten (syn-isomer, .form E) i form av et grått, marengslignende produkt.'

Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1780,"l720, 1680, 1585. 15io. 1465, 1420, 1040, 945, .750 cm"1. ■..

-il NMR-protonsp.ektrum (350 MHz, CDCl^, <S i ppm, J i

) Hz): 3,60 og 3,69 (AB, J = 18, 2H., ■ .-SCHg-), -4,08 (s-, 3H, =N0CH3), 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H),-5,97 (dd, J = 4 og 9, ,. IH, 7-H), 6,57 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),-. 6,76 (s, 1H, .1 i ' tiazol), 7,0 (s, 2H, -CH(C6<H>5)2 og ( CgH-)3CNH-;). , 7,1

7,5 (aromatisk massiv), 8,25 (d, J = 9, 1H,--C0NH-).

i 2,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-/2-(l-oksyd-2-pyridyl)tiov<*>i'nyl7-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-— ' 3 ~~ .2-okten (syn-isomer, form E) opplbses i 54 cn<r>maursyre. Oppløsningen fortynnes' med 21 cnr destillert vann og omrbres ved 50°C i 20 minutter. Etter filtrering i varme dampes opplbsriingsmidlet av under et redusert, trykk av 10 mm Hg ved 40 o C. Resten rives med 50 cnr 3 etanol hv■or-

etter blandingen dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C..Denne prosedyre gjen-.

tas yttereligere én gang. Resten tas opp i .50 cn<r>etanol. Det faste- stoff filtreres av, vaskes med 15 cm^ etanol og deretter to ganger med 25 cnr ■5 etyleter, hvoretter det tbrkes under et redusert'trykk.av 10 mm Hg ved 25°C. Man

oppnår herved 0,98 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyI)acetamido7-2-karboksy-8-okso-3-/2-(l-oksyd-2-pyridyl)-tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et grått pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3330, 1770, 1670, 1540, 14-70, 1420, 1040, 950, 760cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si.ppm,

J i Hz): 3,75 og 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-),3,88(s,

3H, =N0CH3), 5,24 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,73 (dd, J = 4'og 9, 1H, 7-H) , 6,78. (s, 1H, H i tiazol),. 7,05 og 7,32 (AB, J = 16,-2H, -CH=CH-S-)f7,63 (d, J =-7, 1H,' 3-H i pyridin), 8,32'

' • !■ fkiLf. 6» 1 H» 6"H i py ridin), 9,6<4>;<:>(d,_ J = 9j_lH, -CONH-)._

Referanseeksempel 4-'

Til en opplbsning av 4,9 g 2-bénzhydryloksykårbo-nyl-7-/2-metoksyimin'o-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)ac.etamidoZ-8-okso-3- (2-to syloksyvinyl.) -5-ti'a-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-ok-3 ten (syn-isomer, form E) (oppnådd, som i ref eranseeksempel 1_g)_. ■ 1 40 ml dimetylformåmid setter man forst 0,738 g 3-merkapto-6-metylpyridazin-l-oksyd og deretter 0,89 ml N,N-diisopropyletylamin, hvorved disse tilsetninger skjer under omrbring i

nitrogenatmosfære ved en temperatur av 22°C-.<*>Reaks jons bland-.

»■ ingen omrbres i 15 minutter ved 25°C og fortynnes deretter' med 600 cm<3>etylacetat. Den resulterende .'blanding vaskes

med 2 x 120 cm<3>vann, med 120 cm-<3>0,IN' saltsyre og med

2 x 120 cm-?'av'en 29é-ig natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 120 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat,. filtrerés og konsentreres

tii tbrr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm

■5

Hg. Resten tas opp i 10 cnr etylacetat og kromatograferes

på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0.05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 2,4 cm. Man eluerer med 500cnr etylacetat og samler forst opp en ufarget'fraksjon med et volum på 100 cm-\ deretter en lysegul fraksjon med et volum på

20 cm3bg til slutt en tredje fraksjon.med et volum på

• 360 cm"'. Den sistnevnte fraksjon konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 4 g 2-benzhyd'ryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-Z2-(6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-0-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ét orangebrunt- marengslignende produkt. '

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signale r ved 3400, 1780, 1720, 1680, 153Q,- 1495,'...

1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 910, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl,,,-£i ppm, J I Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), 3,62.og 3,77 .(2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,09 (s, 3H, -0CH3), 5,08 (d, J 4, 1H, 6-H), i 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,03 (s, 1H, (CgH5)3CNH-), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -COOCH^).

En opplbsning av 3,9 g 2-benzhydryloksyka'rbbnyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(6-.ffietyl-l-oksyd-3-pyridazinyi)tiovinyl7-8-6kso-5- ■ -■ ) tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isom.er, form E) i en . blanding av 60 cnr maursyre og 25 cnr destillert vann- omrbres ved 50°C'i 30 minutter. Etter avkjbling til 20°C- ( ■ filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres til tbrr tilstand ved 30°C under et redusert trykk ,av 0,05'mm Hg.

i Resten tas opp i 50 cn<r>etanol og den resulterende blanding konsentreres til tbrr tilstand ved. 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosesyre gjenta ytterlig-

ere to ganger. Det resulterende faste stoff behandles jned ,

40 cm<3>etanol under tilbakelbpskoking i 5 minutter hvoretter suspensjonen avkjbles til 20°C og filtreres. Etter-tbrking oppnår man 1,96 g 7-/2-(2-amino-4~tiazolyl)-2-. iminoacetamid.o7-2-karboksy-3-/2- (6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-0-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.

Produktets IR-spektrum i KEr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040,. 1000, 010 cm'1..

NMR-protonspektrum (350 MHz, DR<f.>;0 dg, Si ppm, J

i Hz)-: 2,33 (s, 3H, -CH3), 3,70 og 3,97 (2d, J = 18, 2H,

-SCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH-), 5,23 . (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), "6,76 (s, 1H, H i-tiazol), 7,18-7,20 (massiv, 5H, -CH=CH- og -NH3<+>), 7,31 og 7,86

(2d, J = 7, H i pyri dazin), 9,62__(d^_J_= 9, 1-H, -C0MH-). ■ Referanseeksempel 5

Til en opplbsning.av 4 g 2-benzhydryloksyk'arbonyl-. 7-/2-metoksyiminb-2-(2--r^tyJLamino-4-tiazolyl)acetami'do7-8-

okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-azabicyklo/4.2.Q7-2 okten (syn-isomer, form E) (oppnådd som i ref eranseeksempel ' ;.. .le), i 40 ml tbrr N,N-dimetylformåmid setter man 0,7 g 5,6-diokso-4-metyl-3-tiokso-l,2,4-perhydro.tiaziri og 0,77 ml N,N- .i diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 90 minutter til 6p°C hvoretter den fortynnes med 200 ml etylacetat og vaskes fire ganger med 100 rnl destillert vann. Den resulterende blanding tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres dg filtratet' dampes inn-til tbrr-tilstand under et '■ redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C.- Resten kroma to grafer- , es på Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med^kolonnediameter' .4 cm.- Man eluerer under et- trykk på 50 kPa med. 3 liter etylacetat og samler fraksjoner med et volum på. 100 cm3. Fraksjonene- 11 - 29 konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 2,8 g 2-benzhydryloksykarbbnyl-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-met- ■, oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazoiyl)acetamido7-8-oksb-5- oksyd-5-tia-l^azabicyklo(/4.2.07-2-okten • (syn-isomer,form E).

Produktets IR-spektrum i CHBr~ oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760 cm"<1>'.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCI5, &i ppm, J i Hz): 3,30 (s, 3H, -CH3triazin), 3,30 og 4,0 (AB, J =10,

-S(0)CH2-), 3,88 (s, 3H, -NOCHj), 4,65 (d, J = 4, 1H, 6-H)-, 6,02 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,32 (d,' J = 16f 1H, -CH=CH-S-)', 6,68 (s, 1H, H i tiazol), 6,92 (s, 1H,-CH(C6H5)2), 7,15 - 7,55 (massiv, aromater + -CONH +

..'(CgH-)„CNH + -CH=CHS-).'

. Til en til -30°C avkjblt opplbsning av 2,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-Z2-(5,6-diokso-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-Z2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetarnido7-Q-okso-5-oksyd-5-tia--.l-azabicyklo/^.2.07-2-okten (s yn- isomer, form_E)_* 30 cm ___ metylenklorid og 1,1 cnr 3 N,N-dime.tylacetamid setter mari' 0,53 cnr fosfortriklorid og'omrbrer reaksjonsblandingen i 2 timer ved en temperatur mellom -15 og -10°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250- cnr 3 etylacetat. Den s 5 resulterende blanding vaskes to ganger med 100 cm<3>mettet natriumbikarbonatoppibsning og deretter med 250 cm3, mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres hvoretter .opplbsningsmidlet- dampes av under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C Resten kromatogra---. -10feres på-..120 g silikagel (0,64 - 0,06 mm-)-med en kolonnediameter på 4 cm- og en kolonnehdyde på 20 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og .etylacetat i , et volumforhold på 20:80. under et' trykk på 50 kPa og sam ler'fraksjoner med et volum på 100 cm<3>. ■ Fraksjonene..4 - 165konsentreres til tbrr tilstand under et redusert- trykk av 30 mm Hg ve.d 40°C. Man oppnår herved 1,75 g 2-benzhydryl-ok'sykarbonyl-3-/2-(5,6-dipkso-4-metyl-l, l\\ 5,6-tetrahydro-' 1,2,4-triazin-3-yl)t'iovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-3/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget fast stoff.

Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1710, .1680., .1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740 cm"<1.>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, &ippm, J i

■Hz): 3,41 (s, 3H, -CH^ triazin), 3,50 og 3,68.(AB, J = 18, v 2H, -SCH2-), '4,04 (s, 3H, =N0CH-), 5,10 (d,'j = 4, 1H,-6-H), 5,95.(dd, J = 4 og 9/ 1H, 7-H) ,■ 6,74 (s, 1H,.H i tiazol), 6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-Sp), 6,96'(s, 1H, -CH(C6<H>5)2), 7,03 (d, J =. 9., 1H, -C0NH-), 7,15 - 7,55 (massiv, . aromater + (CgHg^CNH- -CH=CHS-),. 10,8 (s,

1H, -NH- triazin).

Man opplbser 1,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(5,6-diokso-4-metyl-l,4,5, .6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 24 cm<3>maursyre. Etter tilsetning av

•"

16 cm<3>destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen i

25 minutter ved 50°C hvoretter den filtreres i varme. Filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert N trykk av 10 mm Hg ved 40°C. Det faste stoff rives med 40 5 cnr 3 etanol hvoretter blandingen dampes inn til tbrr tilstand under .et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Denne prosedyre-gjentas ytterligere én gang hvoretter den resulterende^rest opptas i 30 .cnr etanol. Det uoppløselige stoff separeres ved filtrering, vaskes med 10 cnr 3 etanol

0 og med 2" x 50 cm<3>eter samt tbrkes under--et redusert trykk ■

av 10 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved 0,05 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-./2-(5,6-diokse-4-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-e-okso-5-tia-l-azabicykIo/4.2.07-2-okten

5 (syn-isomer, form E) i form av et flbte.farget fast stoff. - Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,37 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under ^anvendelse av en blanding av etylacetat, vann og eddiksyre i volumforholdet 352:2

som elueringsmiddel.

) Produktets IR-spektrum'i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 3260, 2600, 1770,' 1705, 1680, I63O, 1585, 1530, 1375, 1040, 950 cm."<1>..-NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,£i ppm, J

i Hz): 3,35 (s, 3H, -CH^ triazin), 3,65 og 3,88 (AB, J-= 18,

<*>2H, -SCH2),-3,07 (s, 3H, =N0CH-), 5,22 (d, J = 4, 1H- 6-H),' 5,80 (dd, .J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S), 7,11 (d, J = 16-, 1H, -CH=CH-S-)", 7,20 (breds, 3H, -NH3<+>), 9,58 (d, J = 9, IH, -C0NH-).

Referanseeksempel 6

En bianding av 5,8 g 2-bénzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tr'itylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-ok-so-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.'2.07-2— okten (syn-isomer, form E) (oppnådd som i referanseeksempel lc),58 ml dimetylformåmid, 1,3 g 4-(2-metok'syetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-i-l,2,4-perhydrotriazin og 0,819 mg diisopropyletyl-. amin omrbres under nitrogenatmosfære ved 60°C i 80 minutter. Blandingen avkjbles deretter til 20°C og fortynnes med -300 ml. etylacetat. Den organiske fase vaskes fire ganger' med tilsam-men 100 ml vann, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrrhet. ved 20°C under redusert trykk av 20 *'

mm Hg. Resten opplbses i' 250 ml etylacetat og kromatograferes-i på- en kolonne av 32 g silikagel. Man eluerer med 500 ml etyl-,

acetat og damper inn eluatet til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.. Man oppnår herved 5,4 g 2^"benzhydryloksykarbonyl-3-[2-/5,6-diokso-4-(2-met-"-oksyetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl) - D 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tia'zolyl)acetamido7- '

8-ok'so-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4'.2.07-2-okten (syn-iso- , ' mer, form E) i form av et beigefarget fast stoff.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser.karakter-' istiske signaler ved 3400, 2830,' 1800- 1720<*>, 1690, 1590,

1525, 1495, 1450, 1370, 1210., 1110,'-1040, 945, 755, 700

cm<-1>.

T <•

• NMR-protonspektrum (350' MHz,- C.DCl-,^i ppm, J i

Hz): 3,32 (s, 3H, -CH20CH5), 3,60 (t, J= 5, 2H, -CHgO-),

4,o5- (t, J.= 5, 2H, -CH2N<), 3,34 og 4,1 (dd, J = 48, 2H,

<1>-S(0)CH2-), 4,00 (s, 3H, =N0CH3),. 4,66 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,08 (dd,'J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH).

Til en til' - 10°C avkjblt opplbsning av 5,.3 g 2-benzhydrylbksykarbonyl-3-^2-/4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-'1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl£-7-^2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyi)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten" (syn-isomer, fprrn E) i 53 cm3 metylenklorid setter man 2,06 cm<3>dimetylacetamid og deretter 0,1 cm<3>fosfortriklorid. Reaksjonsblandr_ ingen omrbres ved -10°C i 2 timer og'fortynnes deretter med 250 cm<3>etylacetat. Den resulterende opplbsning vaskes to ganger med 100 cm<3>av en mettet natriumbikarbonatoppibs-

ning og to ganger med 100 cm-<5>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til et volum .på 50 cm<3>under et redusert trykk av 20 mm.Hg ved 20°C. Til konsentratet settes- 200 cm5 isopropyleter. Det herved, dannede faste stoff separeres ved filtrering, vaskes

.méd 20 cnr 3 isopropyleter'.og tbrkes. Man oppnår herved 4,2

g av et flbtefarget fast stoff. Dette stoff-opplbses i en ■ blanding, av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold'av • .

70:30 og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og .kolonnehbyde

20 cm. Man eluerer med. 25Q0 cnr 3av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 70:30 under et trykk på 40 kPå bg' samler fraksjoner med volumet 75 cm. Frak-sjonene 9 - 19' konsentreres til tbrr.tilstand under et re-10 dusert trykk av 20'mm Hg ved 20°C. Man- oppnår herve'd 2,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5,6-rdiokso-4-(2-met6ksyetyl)-, 1,4,5', 6-tetrahydro-l, 2,4-tri'azin-3-yl7'tiovinyl?-7-/2-met-oksyi'mino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten'(syn-isomer,• form E) i form 5 av et flbtefarget fast stoff. Produktets .IR-spektrum i 'KBr- oppviser karakteristiske signaler ved 3400* 2820, 178!?, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, .1110, .1040,-945, 755, 705 cm<-1>. 0 NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-,^i ppm, J i Hz): 3,34 (s, 3H, -CHgOCHj), 3,65 (5, J = 5,2H, -CH20-), ■4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N<), 3,'60 og'3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), .4,06 (s, 3H, =N0CH3), 5,11 (d, J = 4," 1H, 6-H),

5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, H i tiazol),

5 .6,86 (d, J = 16, 1H,- -CH=CHS-), 6,93 (d, J = 9, 1H, -CONH-)', 6,97 (s, -1H, -C00QH).

Man opplbser 2,8 g -2-benzhyd.ryloksykarbonyl-3-^2-15,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-

) tiaz61yl)acetamido7-8-okso-5-ti£i-l-åzabicyklo/4.2.g7-2- -

okten (syn-isomer, form E)'i 50 cm<3>maursyre; Etter til-

' setning av 25 cm-<5>vann oppvarmes re&i-:r>jordblandingen under omrbring til- 50°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen-fortynnes deretter med 25 cm3 vann, avkjoles, filtreres og

1 konsentreres til tbrr tilstand ved 40°C under; et trykk på 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm3 etanol hvoretter blandingen dampes inn til tbrr tilstand under et redu-_ sert.trykk av 0,05 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. ■ Den resulterende resten tas opp i 200 cnr tilbakelopskokende etanol. Blandingen filtreres i '*•*

.varme gjennom frittet glass. Den åvfiltrerte utfelling

3 tas opp i 100 cnr tilbakelopskokende etanol hvoretter blandingen filtreres i.varme. De. to filtrater forenes

og konsentreres til et volum på 20 cnr. Etter .avkjbling til 0°C .:filtrerés det dannede faste stoff hvoretter det.. tbrkes. Man oppnår herved 1,75 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-,' 0 2-m'etoks'yiminoacetamido7-2-karboksy-5-(? 2.-•/5,■6-dioksoT4-(2-•metoksyetyl)-l,4,5,6-•tetrahydro-i,2•., 4-triazin-3-yl7tio-vinylJ-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,. form- E) i .form av et gult fast- stoff.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-

5 istiske signaler ved 3490, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 ein"<1>.

NMR-protonspektriim (350-MHz,' DM50 dg, 6*i ppm,

J i Hz): 3,36 (s, 3H,. -CH20CH3), .3,56 (5, J = 5, 2H,

-CH20-),'4,10 (5, J = 5, 2H, -CH2NC), 3,62 og 3,73 (2d, ' J. = 18, -SCH2-), 3,96 (s, 3H, =N0CH5), 5;18 (d, J. 4, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (a, 1H,H i tiazol), 6,87 Cd, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 7,29 (d, J =.15, 1H, -CH=CH-S-), 6,70 (bred s, 3H, -NH^<+>j, 9,55 (d, J = 9, 1H,

-C0NH-), 12,64 (s, 1H, =N-NHC0- eller-=N-N=C-).

OH ' _'_.v Referanseeksempel 7

En blanding av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5- ■•' oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-oktén (syn-isomer, form E) (oppnådd som i referanseeksempel lc), 50 ml dimetylformåmid, 2,56 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,9 ml Jf.N-diisopropyletylamin omrbres under nitrogen ved 60°C i 2 timer og 30 minutter. ■ Reaksjonsblahdingen fortynnes deretter med 600 ml etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 125 ml vann, med 150 ml IN saltsyre, med 2 x 150 ml av en til'det.halve mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 150 ml .av en-til. det halve mettet natriumkloridopplbsning., tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20- mm Hg eller 2,7 kPa

o 3 • ^ ved 20 C. Resten opplbses i 30 cnr metylenklorid og kro-5 matograferes pa en kolonne av Merck silikagel (0,02 -0,06 mm) med kolonnediameter 7 cm og kolonnehbyde 35 cm. Man eluerer med- 7 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på- 40:60 under et trykk på 40 kPa. ' ■* 3 •

og samler fraksjoner med volumer på 100 cnr. Fraksjonene' ."1027 -' 46-konsentreres til. tbrr tilstand ved 20°C under et

•redusert trykk av 20 mm- Hg eller'2,7 kPa.- Man oppnår 8,5 g

■2-benzhy dry loksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dinietoksyetyl)-5,6- i diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-7- ■

/2_metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)ec'etamidg/-8-

5okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4'.2.07-2-okten (syn-iso-

mer, form E) i form av et beigefarget marengslignende produkt. , i.

Produktets IR-spektrum i-KBr oppviser karakter- . istiske signaler ved 3380, .3250, 1795, 1720, 1685, 1520,

3 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 cm"1. ' NMR-protonspektrum (350 MHz, C.DC1,,, <^<*>i ppm, J

i Hz)-: 3,34 og 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCJ-l'2), 3,'40 (s,-'6H,

-CH(0CH3)2), 3,94 - 4,06 (m, 5H, -OCH- og>NCH2-), 4,60 -

4,68 (m, 2H, 6-H og -CH(0CH3)2), . 6,07 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d-. J = 16, 1H,

-CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CH-)

En opplbsning av 8,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-f 2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)5,6-diokso-l, 4,5-, 6-tetrahydro— 1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylf-7-/2-metoksyimi'no.-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8^okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 3 cm<3>dimetylacetamid i- 100 cnr metylenklorid behandles med 1,40 cnr fosfortriklorid ved -10°C under omrbring. Etter-1 time og 30 minutter tilsettes 0,7 cm-<5>fosfortriklorid og. etter

'2 timer tilsettes ytterligere 0,7 cnr<*>fosfortriklorid.

Reaksjonsblandingen fortynnes med 600 cnr etylacetat, vaskes med 2 x 150 cm<3>av en_2%-ig natriuinbikarbonatopplbs- ning og med 2 x 150 cnr 3 av en til det halve mettet natrium-kloridopplosning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og

konsentreres til tbrr tilstand ved 20 C under et trykk av<*>s 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cnr ■z etylace-»■ tat og kromatograferes.på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og hbyde 25

cm.. Man eluerer med 1 liter etylacetat og samler fraksjoner njed volumer på-200 cm<3.>.Fraksjonene 3,. 4 og 5 kon.-... sentreres til tbrr tilstand.under et redusert trykk av 20

) mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 7,5-g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5-(2-,2.-dimetoksyetyl)'-5,6-di- ' okso-1,4,5,6-tetrah<y>dro-l,2,4-triazin-3-<y>l7"tiovin<y>y-7-. /2rmetoksyimino-2-(2-tritylamino^4-tiazolyI)ace.tamido7-8--okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-.2-okten (syn-isomer, form ' E)i form av et orangefarget marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i CHBr_3oppviser karakteristiske signaler ved 3^8'0, 1780,. 3,720, 1680, 1515, 1490, .

1445-, 755, 740cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-jj, «Ti ppm, J i

Hz): 3,40 (s, 6H, -CH(0CH3)2), 3,54 og 3,66 (2d,J = 18,'

2H, -SCH2-), 3,98 (d, J=5, 2H, 2NCH2-), 4,02 (s, 3H,

=N0CH3), 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2), 5,08 (d, J = 4,

1H, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),' 6,73 (s, 1H, H

i tiazol), 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H,

-C00CH-). * (1) (a) En opplbsning av 1,05 g 2-benzhydryloksykarbonyl-2- ^2-/4- (2,2-dirnetoksyetyl)-5, C-diokso-1', 4,^,6-tetrahydro-1-, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/? -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,' form ti) i- 20 cm3 - 9Q%-ig maursyre behandles ved 50°C i 30 .minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til tbrr tilstand ved 50°C under et

trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 50

cn<r>aceton hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til tbrr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 20

mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjenta ytterligere én gang.

I. " 3

Det oppnådde faste stoff omrbres i 50 cnr aceton • ved 60°C i 10 minutter hvoretter suspensjonen avkjbles*'Og filtreres. Det avfiltrerte stoff tbrkes hvorved man opp-.'1 når-0,51 g 7-/2^(2-amino-4-tia.zolyl)-2-met'oksyiminoåcet-amido7-2-karboksy-3-./2-/5,6-diokso-4-formylmetyl-1,'4,5,6- ■ tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl2-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten'(syn-isomer,' form E).

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500,.'2300, 177-0-, 1717, 16801540, 1050 ,.. 950 cm"<1..>

NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD, <Ti ppm, J-i Hz): 3,87 (AB-grense, 2H, -SCH2--), 4,30 (s, 3H,- -OCH^), 5,20 (bred s, 2H, ^NCH2-), 5,38(d,<T>J = 4, • 1H, 6-H), 6,03 (d, J = 4, 1H, 7-H),'7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,50 (s, 1H, H i tiazol), 7,72 (d, J.;= 16,. 1H, =CHS-), 9,74 (bred s, 1H, -CHO).

NMR-protonspéktrum (350,MHz, CF^COOD + D20,<<>^i ppm, J i Hz): 3,82 (AB-grense, 2H, - SCH?-), 4,26 (s,. 3H, -0CH-)-, 5,10 (bred s, 2H, >NCH2-), "5,31~(d, ' J = 4, 1H, 6-H), 5,96 (d, J = 4, 1H, 7-H),' 7,06' (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,43 (s, 1H, H i tiazol), 7,57'(d, J = 16,"1H, =CHS-), 9,67 (bred s, 1H, -CHO).

(b) Man kan også arbeide på fblgende måte.

En blanding av 1 g 2-behzhydryIoksykarbonyl-3-' • *.\ 2-( J\- (2,2-dimetoksyetyl) -5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-: 1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-=-7 2-metoksy imino-2- (2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-S-okso-5-tia-l-azabicyklo-=

[ J\. 2. 07- 2- okten (syn-isomer, form.E), 40 cm<3>ren maursyre, 1,27 cm3 vann og 6 g Merck silikagel (0.05 - 0,2 mm) oppvarmes under omrbring ved 50°C i 30 minutter. ReaksJonsblandingen konsentreres deretter til tbrr tilstand ved 30°C under et trykk ay 20 mm Kg eller 2,7 k.Pa. Det oppnådde ■ pulver anbringes på en kolonne av 29 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 .mm) med kolonnediameter 2 cm og kolonnehbyde

17 cm.' Man eluerer med en blanding av etylacetat, maursyre og vann i et volumforhold av 3:1:1' og samler fraksjoner med volum 10 cm<3.>Fraksjonene 3-26 konsentreres- til tbrr tilstand ved 27°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Det oppnådde gule faste stoff rives i _j

■60 cm<3>eter. Etter■filtrering tbrkes det avfiltrerte fas- v' , te stoff. Herved oppnås 0,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazoIyl)-.

-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-: 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07—2-okten (syn-isomer, form E). Dette produktet oppviser identisk samme■IR- og NMR-... spektra som det under (a) ovenfor oppnådde produkt.

<>>" (2) En blanding av 0,297 g 7-/3-(2-amino-4-tia- ■ ■.

zolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboks3'--3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabioyklo/4.'2.07-2-okten-(syn-isomer, form E), 10.cn<r>vann og 0,042-g natriumbikarbonat omrbres under nitrogenatmosfære til fullstendig opplbsning-. ■ Den oppnådde opplbsnin<g>filtreres og lyofiliseres. Man oppnår herved'0,28 g natriumsalt av 7-/2-(2-ami'no-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2- (5,6-diokso-4- f ormylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-t'ria-zin-3-yl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/Zi.2.07-2-

okten (syn-isomer, form E) i form av aldehydhydrat.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved. 3.420, 3200, 1760, 1710, 1670,-1600,

1530, 1040, 945 cm"1..

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg + D?0, S. ± ppm, J i Hz): 3,54 (AB-grense,: 211, -SCHg-),5,06 (d,

J = 4j 1H, 6-H), 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2)f' 5,63 (d, J 4,.,

1H, 7-H), 6,44 (d-, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 7,24- (d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,.Co (s,. 9,995H, ■

-CHO).'

NMR-spekteret for dette natriumsaltet-aldehyd-.

hydrat i CF^COOD viser at produktet foreligger i form av aldehyd i dette opplbsningsmiddel; NMR-opekteret er identisk med det som er angitt under (l) (a.) ovenfor.

4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på fblgende -måte. Man' 'fremstiller' en opplbsning' av natriummetylat ved å opplbse

4,15 g natrium i 140 cm-<5>metanol. Til den oppnådde opplbsning settes 52,3 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid og 26,3 g etyloksalat. ■ Reaks jonsblandingen kokes under*-.""tilbakelbp og under omrbring i 4 timer og rår deretter avkjbles. Etter 1 natt filtreres' den oppnådde suspensjon og utfellingen vaskes med 3 x 25 cm<3>eter. Det faste stoff opplbses i 40 cm<J>vann og etter avkjbling til 4°C surgjbres opplbsningeri til pH 3 med 4N'saltsyre hvoretter den får^stå ved 4°C i 30 minutter...Etter filtrering og "" i tbrking samier man 12 g 4-(2,2-dimetoksyéty'l)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av ct hvitt faststoff. Produktet, oppviser et byeblikkelig smeltepunkt ifblge'

Kofler på' 172°C (spalting).

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3290, 3250,. 1695, 1380, ■ 1130,..

1050. cm"1.

IrølR-protonspektrium (350 MHz, DMSO dg, ^'i ppm, J i Hz): 3,30 (s, 6H, -CH(0CH3)2_), h;3Q (d, J = 5,5, 2H,X<S>NCH2-),' 4,94 (t, J= 5,5, 1H, -CH(0CHTj)2).

4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 14,35 g hydrazinhydrat i 40 cm<3>etanol setter man under omrbring 37,.7 g ' (2,2-dimetoksyetyl) i so ti o cyana t i lbpet av 1 time og ved en tempera-

tur mellom 5 og 9°C. Etter 12 timer ved 4°C.konsentreres v . reaksjonsblandingen til tbrr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den oppnådde-

gule sirup krystalliserer etter podning. Det oppnådde faste stoff opplbses i varme i 50 cm-5 metanol hvoretter'oppløsningen filtreres og fortynnes' med 200 cm-<5>dietyleter. Etter et titalls, timer ved 4°C avfiltrerer man det dannede faste stoff. Man oppnår 32,3 g 4-(2,2-dimetoksyetyl) tiosemikarbazid i form av et"hvitt fast stoff. Pro-

duktet har et byeblikkelig smeltepunkt ifblge Kofler på

Referanseeksempel 8 '

Man fremstiller 27benzhydryloksykarbo.nyl-3- £2- ."'v A-(2,2-die toksyetyl)-'5,6-diokso-l,'4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinylj-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-» 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5.-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) på samme måte som beskrevet..! .ref teKa*_Z. ved å gå ut fra 15,06 g tosylat .og. 8'g -+-(^,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i nærvær av 2,85 cm<3>N,N-diisopropyletylamin 3 i 75 cm- > dimetylformåmid. Produktet.rens.es ved kromato- • grafi på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) ' med. en kolonnediameter på 5 cm og en hbyds på 40 cm, hvor-' ved- man eluerer med 5 liter av en blanding av<*>cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Man oppnår 8,35 g » av det bnskéde produkt i form åv en';brunrbd marengslignende masse.»,-■

NMR-protonspektrum (350 MHz", CDC1-, <£ i ppm, J'

i Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H,-CH3), 3,38 (d, J = 18, 1H,

-SCH-), 3,50 og .3,72 (2 kv AB, .J = 9'og 7, -4H,' -0CH2-),

3,90 - 4,20 (massiv, 6H, ^NCH2-, -OCH^og -SCH-), 4,65

(d, J = 4, 1H, 6-H), 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(0Et)2), 6,04 ■

(dd, J = 4 og 9, ' Hi, 7-H), .'6,70. (.s, 1H, H i tiazol), 6,85 (d, J = 16, IK, -CH=CHS-), 6,97 (s,.lli, -C00CH-), 11,94

(bred s, 1H, =NNHC0- eller =N N=C-), v

OH

En opplbsning av 8,-30 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-|f 2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-/.2-metoksyiir.ino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oks'yd-5-tia-l-azabi-cyklo/4'.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cm<3>metylenklorid og 2,88 cm-<5>dimetylacetamid behandles med 1,33 cm<3>, fosfortriklorid ved -10°C i 2 timer. Man gjennomfbr-

er deretter behandlingen på samme måte som beskrevet i

eksempel 16. Produktet kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 4 cm og en kolonnehbyde på 44 cm,'hvorved man eluerer'med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et •.-

volumforhold på 30:70. Man oppnår 5,3 g 2-benzhydryloksykar bon<y>l-3-[2-/4-.(2,2-dietciks<y>et<y>l)-5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyljf -7-/2-metoksyimlno-~ v~ ~

2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l.-aza-

5 bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form É>, i form av et gulorange marengslignende produkt. Produktet renses ved opplbsning .i 20 cm<3>etylacetat og tilsetning av 100 cm<3>diisopropyleter. Herved oppnås 4,5 g av et flbtefarget fast

stoff. ■* 0 ..... Produktets IR-spektrum i CHBR^ "oppviser karakter-,

istiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1510, 1445, 1050, 940, 750, 740 cm

•NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC17,<<>^i ppm,tJ i

Hz): 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH^)', 3,52 og 3,?5< (2 kv AB, .J =

5 7 og 10, 4H, -OCH2-), 3,60 (d, J =.18, 111, -SCH=), 3,97 - 4,06 (massiv, 6H, -OCH^, >NCH2-, -SCH=), 4,76 (t, J = 5,

1H, -CH(0 Et)2), 5,09 (d,,J = 4, 1H, 6-H), 5,92 (dd, J =

4 og 9-, 1H, .7-H), 6,75 (s, 1H, H i'tiazol)., 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=GHS-), 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 6,92 (s,

) 1H, -C00CH-), 11,30 (bred s, 1H, =NNHC0-r eller =N N=C-).

' i

OH

En' opplbsning av 1 g 2-benzhydryloksykårbonyl-3-1*2-/4- (2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-•1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino'-4-tiazolyl)acetami'do7-8-okso~5-tia-l-azabicyklo- ■ v /4.2:07-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 emiren maur-

syre oppvarmes til 50°C i 30 minutter . Reaksjonsblanding- •■

en konsentreres deretter til tbrr tilstand ved 40°C under

et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas.opp i 20

cm<3>aceton og den oppnådde blanding konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest rives i 40 cm<3>aceton og den resulterende blanding kokes under tilbakelbp og under omrbring i 10 minutter. Etter avkjbling filtreres den oppnådde suspen-

sjon. Man oppnår 0,6 g av et gult pulver som renses på

fblgende måte.

Man oppi6ser 50 mg av det oppnådde pulver i 5

cm<3>ren maursyre. Etter tilsetning av 2,5 g Merck silika-

gel (0,05 - 0,2 mm) konsentreres den oppnådde blanding til -.-^

tbrr tilstand ved 30°C under'et trykk på 0,05 Hg .eller

5 0,007 kPa. Det oppnådde pulver avsettes på en kolonne'

av 5 g silikagel med en kolonnediameter på 2,5 cm og en kolonnehbyde på 3 cm. Man eluerer med .100 cm<3>av en blanding av etylacetat, eddiksyre. og vann i et volumforhold på

3:2:2 og samler fraksjoner med et volum på 10 cm<3>. Frakr""0sjonene 2"'- 7 konsentreres til tbrr" tilstand, under et

trykk på 0,05 mm Hg.eller 0,007 kPa .ved 30°C. Herved oppnås 30 mg 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-72-metoksyiminoacet- ■ ■, • amido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2',4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-oks'o-5-tia-l-5azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av

et .flbtefarget pulver. Dette produkt oppviser identisk'samme IR- og NMR-spektra som produktet ifblge ref.eks. 7, variant (l) (a). • ■

4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på fblgende måte. Til en opplbsning av 2,07 g natrium i 70 cnr tbrr metanol setter man forst 18,6 g 4-(2,2-dietoksyetyl)rtiosemikarbazid og.' deretter 13,15 g dietyloksalat. Den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakelbp og .under nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter avkjbling fortynnes reaksjonsblandingen med 300 cnr vann og 150 cm . etylacetat, hvoretter pH-ver-

dien innstilles til 2 ved hjelp av konsentrert saltsyre'

under avkjbling til 4°C. Etter dekanter ing ekstraheres vannfasen med 3 x 100 cnr etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 cnr av en mettet natriumkloridopplbs-

ning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentrer-

es til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk på 20.mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår 22,6 g av en gul tykk olje som 1 det vesentlige består av 4-(2,2-=-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin.

4-(2,2-dietoksyetyl)tiokarbazid kan fremstilles

på fblgende måte. Til en opplbsning av 94 g (2,2-dietoksy-

etyl)isotiooyanat i .150 cn■ r -z. etanol setter man 27,3 cm<3>hydrazirihydrat i lbpet av l time og ved en temperatur på 4°C. Reaks jonsblandingen omrbres deretter i 20^ minutter -..^ "-ved 4°C. Etter filtrering av reaksjonsblandingen oppnås 86 g av den bnskede forbindelse som. et hvitt fast stoff . med et smeltepunkt på 96°C.,

Referanseeksemnel 9

Til en opplbsning av 3,7 g 2-benzhydrylpksy-karbonyi-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityiamino-4-tiazolyl)-" -• "../■' acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-- '•■ /4.2.07-'S-ok'ten (syn-isomer,' form E)' (oppnådd som .i referanseeksempel I.g) i 70 ml tbrr N,N-dimetylformamid setter»' man 1,5 g 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-. perhydrotriazin og 0,65 cm"3 N,N-diisopropyletylamin. ■' Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogengassatmosfære ved 60 - 65°C.i 3 timer og.fortynnes deretter med 300 cm etylacetat og vaskes med 3 x 100 cm<3>destillert vann. Etter tbrking over magnesiumsulfat og filtrering dampes opplbs-.ningsmidlet av under et redusert trykk på 35 mm.Hg eller

4,4 kPa ved 40°C. Manoppnår herved 3,1 G av det bnskede

> produkt i uren tilstand.

3'.,7 g urent produkt, oppnådd på ovenfor beskrev-

ne måte, kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel CO-,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 crn og kolonnehbyde

30'cm.. Man eluérer med etylacetat under et trykk av 40 3 kPa og samler fraksjoner med volumer på 200 cm-\ Frak-

sjonene 11 - 32 dampes inn til tbrr tilstand under"et redusert trykk av 35 mm Hg eller 4,4 kPa ved-40°C. Man. oppnår'herved 2,7g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-(4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro.l ,2,4-triazin-3-yD-<3>tioyiny-l7-7-Z2-inetoksyimirio-2-(2-tritylam.i.no-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/Zi.2.0.7-2-okten (svn-

isomer, form E)..roduktets IR-spektrum i CKBrjoppviser karak-

■ teristiske signaler ved 3450 , 3390,3190, 2820, 1780^ .

5 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700 cm.. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCly<Ti ppm, J

i Hz): 3,62_og 3,88. (AB, J_- 16, ZE, -SCH.,-). 3,83.(s, 3H,■

=NOCH3), 4,41 (bred s, 2H, -CH2C0NH2), 5,22 (d, J = 5, 1H, 6-H), 5,75 (dd, J = 5 og 9, iH, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,.85 og 6,95 (AB, J = 16;, -CH=CH-S->, 6,94 (s, 1H, rCH(C6H5)2), 7,15- 7,50 (Mt, 25H, aromatiske), 7,71

og 8,00 (2s, 2 x 1H, -C0NH2),. 9,58 (d, J'= 9, 1H, -C0NH-C7j, 12,65 (s, 1H, =NN=C-0H eller- =N NH-C-).

i" II

0 2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(4-karbamoyl*-. metyl-"5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,.4-triazin-3-yl) tio-) vinyl7^7-/.2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet- "

amido7-e-okso-5-tia-l-'azabicykio/5.2.07-2-okten (syn-iso- '"t

mer, form E) opplbses i 47 cnr maursyre. Etter tilset-

niningg en av ved30 -50 cm o C i de3s0 timlilnerutt tver anhn voorppevttaremr eds onr* eaf*ok;rstjyonnnsbels ånmed-d

17 cnr destillert vann og filtreres. Filtratet konsen-

treres under et redusert trykk av 5 mmH .eller 0,67 kPa ved 40 o C. Resten rives nréd 50 cnr 3 vannfri etanol hvoretter etanolen dampes av under et redusert trykk av 30 mm

Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytter-

) ligere to ganger. Den resulterende rest opptas i 50 cm<3>vannfri etanol. Det uopplbselige stoff filtreres av, vas-

kes med 25 cnr vannfri etanol og med 2 x 50 cnr eter og

.tbrkes deretter under et redusert trykk av 5 mm Hg eller

0,67 kPa ved 20°C. Man oppnår dérved 1,3 g 7-/2-(2-amino-

> 4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetåmido7-3-/2-(4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azab'ivyklo/5.2.07-2-

okten (syn-isomer, form E) i form av • et beigefarget pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-

) istiske signaler ved 3410, 3320, 3200, 3100,"2000, 1770, .1710, 16S0, 1630, 1590, 1380, .1040, 945 cm"<1>. NMR-protonspektrum (350 MHz,' DiioO d^, Si ppm,

J i Hz):.3,63.og 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCTU-)-, 3,-87 (s, 3H, =N0CH3), 4",45 (bred s, 2H, -CH2-C0NH2), 5,20 (d, J = 4', 1H,

i 6-H), 5,78 (dd, j'= 4 og 9,'lH, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,90 og 7,08(2d, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-), 7,32

(bred s, 3H, -NH2tiazol), 7,70 (bred s, 2H, -C0NH2), 9,60

.- • -" Sy ■' ■'•'

(d, J 9, 1H, -CONH-C7■ ), =NN=Ci -OH eller -NNH-Cii -, >12 ppm.■ ,

"4-karbamoylmetyr-5,6-diokso-3-tioksQ-l,2,4-per- v hydrotriazin kan fremstilles på'fblgende måte. '■ ' 5"8,33 g 4-etoksykarbonylmetyltiosemikarbamid /Gante og Lantsch, "Chem. Ber."',-97, 989 (1964)7. suspender-

es i 250 cm<3>av en mettet opplbsning av ammoniakk i eta-

nol og..reaksjonsblandingen'omrbres ved 25°C i 22" timer.- '.'

Det uoppløselige stoff .filtreres av,-vaskes med 2 x 25 cm-3 ■ «. / 10 alkohol i.o g med 2 x. 50 cnr 3 eter og tbrkes- . ■ Herved oppnås ■.. i 6,2 g 4-karbamoylmetyltiosemikarbazid med et smeltepunkt på 188°C.

3,8 g 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-37tioksoiil,2,4-perhydrotriazin fremstilles ved kondensasjon av 6,8 g 4-

5 karbamoylmetyltiosemikarbamid med 6,7 g etylokalat ifblge den metode som er beskrevet av M.Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim.- France"» 1590 (1970).. .Produktets IR-spektrum i-KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 3480, 3430,. 3270, 3100, 2000,

0 1710, 1690, 1670, 1365, 1200 cm"<1>.

Referanseeksempel l0.

En opplbsning av 4 g natriumsalt av 4-N,N-dimetyl-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-ti6kso-l,2,4.--perhydrotriazin i 240 cm<3>N,N-dimetylformamid behandles med 0,60 cm3 maur-5 syre hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til -60°C under * nitrogengassatmosfære. Man tilsetter deretter 8 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7r/2-metoksyim.ino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer," form E) og 1 deretter dråpevis i lbpet av 10 minutter en opplbsning av

2,8 cnr N,N-diisopropyletylamin i 20 cnr N,N-dimetylformamid. Reaks jonsblandingen omrbres i 2 timer og 20 minutter ved 60_C_ og fortynnes deretter med 600'cm-' destillert vann. Den resulterende blanding ekstraheres med 2 x 250 cm<3>etylacetat.

De organiske ekstrakter-vaskes med 200 crn^ 0,1N saltsyre,

med 200 cm<3>av en til det halve-mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 200 cm<3>av en til.det halve méttet natri-

umkloridopplbsning samt tdrkes over magnesiumsulfat. Etter inndamping.til tbrr tilstand under et redusert trykk av 30 V mm Hg eller.4 kPa ved 30°C kromatograferes den Oppnådde- ...i rest på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnehbyde 30 cm og kolonnediameter 5 cm. Man .eluerer under et trykk av 50 kPa med 2,5 liter etylacetat.og deretter med 1,5 liter av en blanding av ■ etylacetat og metanol i et •. volumfoÉhold av 95:5. Man samler fraksjoner med volumer * på 100 cm 3 . Fr■ ak■sjonene 32 - 37 forenes .og.konsentreres til .tbrr tilstand. Man'oppnår herved 2,5 g 2-bénzhydrylbksy-<1>karbonyl-3- 2-/4-(N,N-dimetylkarb.amoylmetyl)-5,6-diokso- ', ' 1,4,5,'6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl -7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)'acetami4do7-8-okåo-5-.bksyd-5-tia-l-azabicyklo/.4.2.07-2-okten .(syn-isomer, form E) i form av et laksefarget fast stoff. Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380,''3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740 cm"<1>. En til -10°C avkjblt opplbsning av 2,.4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(N,N-dimetylkarbamoylmétyr) - 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovin<y>lJ-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)ac'etamido7-' , "' 8- okso-5-oks<y>d-5-tia-l-azabic<y>klo</>4.2.07-2-okten (syn-isomer,.. form E) ■ i 48 cm-<5>metylenklorid behandles med 1,47 .cm-5 N,N-dimetylacetamid og deretter med 0,44 cm^ fosfortriklorid... Reaksjonsblandingen omrbres i 3 timer ved'eri temperatur nær -iO°C. ■ Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 100 cm<3>metylenklorid og helles i 100 cm-<5>av en til det .halve mettet -' natriumbikarbonatoppibsning. Den organiske fase vaskes med ■ 100 cm<3>av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand under et reduse rt trykk av 30 min Hg eller 4 kPa ved_ 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 2,2 cm og on kolonnehbyde på 30 cm. Man eluerer med 600 cm<3>etylacetat og samler fraksjoner rned volumer'på 25 cm<3>. Fraksjon-• * ■

ene 10 - 21 forenes og konsentreres til tbrr tilstand.-Herved oppnås. 1,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-. 2-/4-N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,47 triazin-3-yl7"tiovinyl -7r/2-metoksyimino- (2-trit.ylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-<t>ia-l-azabic<y>kloj/4.2.07-2-

okten (syn-isomer, form.E).

Produktets IR-spektrum i_.'CHBR~oppviser karakteristiske signaler" ved 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590,-1520, f500, 1460, 1050, 760- 740 cm"<1>.. •NMR-protonspektrum (350 MH:;;, CDCly ^i ppm, J i ' Z Hz): 2,97 og 3,40 (2s, 2 x 3H, -CON tCH^ ,,) ,■ 3,60 og 3,75 ,

(2d; J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 4,73 (bred'

s, 2H, -CH2C0N), 5,08 (d, J = 4,'.1H, 6-H), 5^,93" (dd,.lJ=4

og 9,.1H, 7-H), '6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol),"'6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,92 (s, 1H, -0020^1(0^)2), 7,0 -7,6'

(massiv, 27H, aromatiske, -C0PJH- og -CHUCHS-), 7,81(bred s, 1H, trityl --NH-), il,25<k>(bred s,'lH, -N=C-0H eller '

-N-C- triazin).

HO

Man setter 9 cm-<5>destillert vann til .en opplbs-

ning av 1,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3~22-/4-(N,N-dimetyl-karbamoylmetyl) -5,6-diok.so-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinj'-iy-7-/2-metoksyiminor-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-

okten (syn-isomer., form E) i 15 cm-<5>98?S-ig maursyre og oppr varmer den oppnådde reaksjonsblanding til 50°C i 45 minut-.ter. Etter filtrering for fjerning av uopplbselig stoff-konsentreres filtratet til tbrr tilstand under et redusert trykk av 10 mm Hg eller 1,33 kPa ved 40°C. Resten tas.opp og rives i 20 cm-<5>etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres under et redusert trykk, av 30 mrn Hg eller 4 kPa ved 30°C. Det oppnådde faste stoff tas opp i 25 cm-5 etanol. Etter filtrering vaskes det avfiltrerto faste stoff méd 3 x

50cm-5 etanol og deretter med 3 x 10 cm-<5>etyl eter hvoretter det tbrkes. Man oppnår 0,62 g 7-j/2-(2-am:i.no-4-tiazolyl-')-2-metoksyimino-acetamido7-2-karboksy-3-(<f>2-/4-(N,N-dimetyl-

j - ■ ■ .

karbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl7tiovinylJ-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn- _ ' isomer, form E).

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser.karakteristiske signaler ved 3420, 33.20, 3210, 1780,' 1720,' 1690,

1660, 1530, 1040, 945 cm"1. '

NMR-protonspektrum (350 MHz, DM50 dg, jéT i ppm,

J i Hz)j 2,88'og 3,08 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2), 3,61 og-..". 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-),- 3,85 (s, 3H, =N0CH3), 4,80

(bred s,"2H-, -CH2C0N<), 5,21 (d, J •= 4, -6-H),- 5,79 (dd, J = . , 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i -.tiazol), '6,88 og 7,10

(2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,19 (bred s, 2H,- -NH2), 9,60 '

(d, J = 9, 1H,. -C0NH-C7)', 12,73 (s,- 1H, -N=C^0H ellen

-NH-C- triazin). ■

ii

0

Natriumsal.tet av. 4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-4-tiokso-l,2,4-p<*>erhydrotriazin kan fremstilles'ifdlge den metode som er beskrevet av M. Pesson og M.

Antoine i "Bull. Soc. Chim. Gr." (1970) 1590, ved at etyloksalat omsettes med 4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)tiosemikarbazid i. metanol i nærvær av natriumrnetylat;

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter- ■ istiske signaler ved 3.200, 1696, 16.40, 1580, 1530 cm"<1>. Referanseeksemel 11 ..

En opplbsning av 18,2 g 2-benzhydryloksykar bo- * nyl-7-/2-.metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oksp-5-"oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklb- ■ 2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 8,£- g 5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-4-ti'okso-l,2,4-perhydrotriazin og

3,11 cm-<5>diisopropyletylamin i 182 cm-<5>dimetylformåmid opp- * varmes til 80°C i 1 time og 20 .minutter.. Reak sjons blandingen'avkjbles deretter, fortynnes med .2000 cnr etylacetat og vaskes1 med 3 x 100 cm<3>av en mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 100 cm<3>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand^under et reducjert trykk av 20

mm. Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 315 g Merck silikagel (0,Q6 - 9,2 mm) med en kolonnedia- ■ _ i '' meter på 4,9 cm og en kolonnehbyde -på 31 cm. Man eluerer "<*>\ .•■•:!■5- ■ •' . med 2000 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:90 og deretter med 2200 cm3etyl- .

acetat og man samler fraksjoner med volumer på 100 cm3.. Fraksjonene .10 - 40 konsentreres til tbrr tilstand under

et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår-..' herved 6,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-37/2-(5,6-diokso-4-' etoksykarbonylmetyl-1,4,5;6-tetrahydro-l-,2,4-triazin-3-yl).-tiovinyl7-7-/2-metoks<y>imino-2-(2-trit<y>Iamino-4-tiazol<y>l)- .'»' acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-a<,>zabicyklo/4.2.07.-2-ok-.

.ten (syn-isomer, form E) i form av et gult- marengslignende ' produkt. -

Produktets IR-spektrum i KBr- oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1795> 1720, 1635, 1590, 1515,-

1490, 1445, 1210, 1040, 93'5', 750, 700 cm"<1>..

NMR-protonspektrum-(350 MHz, CDC1-, i<*>i ppm, J

i Hz): l.,28(j)(t, J = 7, 3H, -CH2CH3), 3,32 og 4,50 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,02 (s,3H, -QC'H~), .4,23 (kv, .J = 7,

2H, -0-CH2CH3), 4,60 (s, 2H, >NCH2C00-); 4,63 (d,. J =4, 1H, 6-H), 6,05 (dd, J = 4 og 9-, lii,'7-H)-, 6-,70 (-s, 1H, ,H i tiazol)-, 6,76 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H,<;>

■-C00CHO, 11,54 (s, 1H, =N-NHC0- eller • =W-N=C-).

■ OH v . - Til en til -10°C avkjblt opplbsning■av 6 g 2-. benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonyl-■metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl) tiovinyl'7-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylainino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07'-2-okten (syn-isomer, - form E) og 2,2.7 cm-<3>dimetylacetamid i 60 cm5 metylenklorid set-

ter man 1 cnr" fosfortriklorid hvoretter reaksjonsblanding-

en holdes ved -10°C i 1 time og 20 minutter. Blandingen fortynnes deretter med 750 cnr etylacetat, vaskes med \ x_

100 cm3 av en mettet natriumbikarbonatoppibsning og med

3

2 x 100 cm av en mettet natriumkloridopplbsning og dampes

inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg-eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av

35 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter i på 2,1 cm og en kolonnehbyde på 18 cm. Man' eluerer med 0,5

liter etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 30' cm3. -"

.Fraksjonene 2-7 konsentreres til tbrr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7.kPa. Man oppnår herved 5,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylr ' '',.3metyl-1,4., 5 i 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-S-^ylJtiovinyl/^- «V /2-meto]<syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazoiyl)acetamido7-8- / okso-5-tia-i-azabicyklo/5.2.07-2-okten- (syn-isomer, form i E) i form av et gult marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i KBr. oppvise!'' kar ak ter-i istiske signaler ved 3400, 1780, 1720, 1685', 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 cm"<1.>

IWlR-protoirspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i

Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H,. -CH^H^), 3/55og 3,64' (2d, J =

18, 2H, -SCH2-), 4,06 (s, 3H, -OCH^'), 4,26 (kv, J ='7, 2H, ,-0CH2CH5), 4,63 (s, 2H, >N-CH2C00-), 5,09 (d, J = 4, 1H,

6-H), 5,94 (dd, J = 4 og'9, 1H,.7-h), 6,72 (s, 1H, H i tia-, zol), 6,75 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-), 6,94 (s, 1H, -C00CH<), 11,05 (s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-).

.PH '

En opplbsning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-'/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyI-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimiho-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cm<3>98%-ig maursyre og 30 cnr 3 destillert vann oppvarmes til 50 OC ' i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjbles deretter og fortynnes med 70 cn<r>vann. Etter filtrering konsentreres filtratet til tbrr . tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opptas i 50 cm<3>etanol hvoretter blandingen konsen-

treres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm '

Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere *t* o"3 ganger.- Det.resulterende faste stoff suspenderes i 50 cnr

■ " ..• r. • ...... -*v • ■

tilbakelopskokende etanol. Etter avkjbling filtreres det faste stoff av og det tbrkes i vakuum ved 20 mm Hg eller

2,7 kPa. Man oppnår herved .1,9 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-_ 2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4- v ...

5 étoksykarbonylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)- "'■ tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okteri (syn7

isomer, form E) i form av et gult fast stoff.

Produktets IR-spéktrum i KBr oppviser karakteristiske.- signaler ved 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, ■ 1690,... 0 1590, 1530, 1040, 945 cm"<1>. •l<->NMR-spektrum (350 MHz, DMSO dg-,- i i ppm," J i Hz): 1,22 (t, J = 7, CH3-CH2-),' 3,60 og -3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, -0CH-), 4,15 (kv, J = 7, 2H,--0CH2-CH5), 4,66 (s, 2H, ^N-CH2C0),; 5,18 "(d, q. = 4,.1<H,56-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72-(s, 1H, H.i ■

tiazol), 6,.87 (d, J = 16, 1H, -CH=C.HS-)', 7,08 (d, J = 16,

1H, -CH=CHS-), 7,15 (bred s, '2H, -NH2),-9,50 (d, J =.9, 1H, -C0NH-), 12,80 (s, lHVk=NNHC0- eller'=N-N=C-).

t

OH

D

5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på fblgende måte.

Til' en suspensjon av 24,4 g etylhydrazinooksa-

lat i 185 cnr vannfri etanol setter man i lbpet av 5 min-; utter ved eh temperatur på 25°C i.opplbsning av etyliso-tiocyanacetat i 185 cm-3 vannfri etanol. Blandingen gjår over .til en opplbsning hvoretter det på nytt dannes en ■

.hvit utfelling. Reaksjonsblandingen omrbres i nitrogenatmosfære i 20 timer hvoretter man i lbpet av 15 minutter

■tilsetter en opplbsning fremstilt' av 8,5 .g natrium i 185

cn<r>etanol. Den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakelbp i 4 timer. Den oppnådde brunrbde suspensjon konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opplbses i 100 cm-<3>4N salt-

syre og 2000 cm-<5>etylacetat. Det uopplbselige faste stoff separeres ved filtrering og den' organiske fase vaskes med 4 x 250 cnr*. av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes

■ .... •

;j--«■ ■ .■ • -

over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand, under et redusert, trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa, Man oppnår herved 43 g av en brunrod gummi sora opploscs i* v

300 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplbsning. Den oppnådde brune opplbsning vaskes méd 3 x 100 cm<3>isopropyleter. Etter innstilling av pH-verdien til 1 med den n6' d-vendige mengde IN saltsyre" ekstraheres opplbsningen med 500 cnr ■5 etylacetat; Den organiske fase vaskes'med 2 x..

50 cn<r>av en- mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over-•magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av .avfargingskull og » ■ konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7.kPa. Man oppnår herved 9,5'g 5,6-<1>

diokso-4-etoksykarbonylmetyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotia-

zin i form av et brunt.fast stoff..

Produktets IR-spektrum i.KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500 - 2800', i740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200 cm<-1>.

NMR-protonspektrum (80 MHz, DMS0 dg, Oi ppm, J

i Hz): 1,38 (t, J= 7, 3H, -CI-^CH^), 4,30 (kv,J = 7, 2H, -CH2CH3), 5,03 (s, 2H, iN-CH2C0-), 12,50'(s, 1H,'-NHC0-).

Etylisotiocyanacetatet kan- fremstilles ifblge den metode som er beskrevet av D. Hoppe og' R. Follmann i "Chem. Ber.", 109, 3047 (1976).

Referanseeksempel 12

En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykar bonyl- ■ * 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-( 2-tosyloksyvinyl)-5.-tia-l-azabicyklb/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) (oppnådd som i referanseeksempel lc), 200 ml dimetylformåmid, 2,22 g 4-a'llyl-5-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,1 g N,N-diisopropyletylamin omrbres i nitrogenatmosfære ved-60°n i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 ml etylacetat, vaskes med 2 x 200 ml vann og med 2 x 100 ml av en til det halve mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm. Hg. Resten tas opp i 50 ml ' metylenklorid, hvoretter 20 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm)

■ ■) ..• r ..'•»"■ ■

tilsettes og blandingen konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Det oppnådde pulver anbringes på

en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) med en ko*.~

lonnediameter på 6,1 cm. Man eluerer forst__med 2. liter av en

i blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80, deretter med 1 liter cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av'10:SO og til slutt med 2 liter rent

■ etylacetat. Fraksjoner med volumer 120 cnr samles opp. ■* ■ -o Fraksjonene 8-28 konsentreres til tbrr tilstand ved 20 C '3.under e-t--redusert trykk .av 20 mm Hg. Man oppnår herved 3,7 g 3-/2-(4-allyl-5,6-diokso-l,4,5*6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-2-benzhydryio'ksykarbonyl-7-/2-met-<1> oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido.7-8-okso-5-oks'yd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.'07-2-oktén t( dyh-isomer, form ■5E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt. Produktets- IR-spektrum (GHBr^) oppviser karakteristiske, signaler ved 3380, 1000', 1720, 1.670, 1515, 1045,

940 cm"<1>-.

----- --. NMR.-pro ton spek trum (350 MHz, DI-iS0 dg, 5" i ppm,

, Ji Hz): 3,60 og 4,29 (2d, J 18," "2H:,~-SCHg-), -3,85 ■ (s,... 3H, -0CH3), 4,45 (d, J = 5, 2H, i HCH2-),-5,05 (d, J =.4, 1H, -6-H), 5,15 - '5,27 '( Mt, 2H, =CH2), 5,78 - 5,92' (2 Mt,

2H, -7-H og -CH=CH2), 6,78 (s, 1H', H i tiazol), 6,95 (d, '

J = 16, 1H, -CH=GHS-)6,97 (s, 1H, -C0-0CH), ■ 7,09 (d,

J = 16, 1H, =CHS-) ,'8,78 ("s," 1H, -NHC(CgH^:)-), 9,04 (d, J = 9-, 1H, -C0NH=), 12,62- (s, 1H, =N-MH-C0- eller =N-N=C-). -.

QH v ■ Til en til -10°C avkjblt blanding av"2,34 g 3-^2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiov'inylj- -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-

' imin'6-2-(2-tritylainino-l,3-tiaz'ol-4-yi)acetainido7-8-okso-■5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer,

formE) og'9,85 cm<J>. dimetylacetamid i. 23 cm-<5>metylenklorid setter man 0,40 cm<3>fosfortriklorid, hvoretter den resul-

terende blanding omrbres ved -10°C i 30 minutter.. Reak- .

—r i sjonsblandingen helles deretter i 250 cm-' etylacetat, vas-'

kes med 50" cnr vann,'med 50 cnr av en mettet natriumbikar-

• u\ ja å. W ^ i^/^ <U tJl. iU. ll ^ W0VL■*»; */\ J\SIUV X»l ti U U V 11U L/X JL. Ullå~ ■ kloridopplosning.-, tbrkes. over natriumsulfat, filtrerer, og konsentreres til tbrr tilstand ved 30 C under et trykk av- _■ _\ 20 mm Hg. Resten opplbses i 10 cm<3>metylenklorid og fik-' ^5seres på 10 g Merck silikagel (0,05 - 0, 2 mm). Det oppnådde materialet anbringes på en kolonne av 30 g.silikagel med en kolonnediameter på 1','4 cm. Man eluerer med . 500 cirr av en blanding .av cykloheksan og etylacetat i. et volumforhold av 20:80 .og samler fraksjoner med volumer på .'.'' "I:060 .cm3. Fraksjonene 2 -'4 dampes inn-til tbrr tilstand '. : ■. ved 20°C" under et. "redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår ■ > herved 1,34 g .3- ^2-/4-(3-allyl) -5,-6-diokso-l, 4,5,6-tetra- ■ ' >' hydro-1 *2,4-triazin-3-yl7'tiovinylj72-berizhydryloksykarbo- ' ' ..' nyl-7-/2-metoksyimi'no-2-C2-tritylamino-4-ti'azplyl)acet- .5amido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-'okten (syn-isomer, "'' form E i form av et gult. marengslignende .produkt. Produktets IR-spektrum' i CHBr- oppviser■karak-teristiske signaler ved 3380, 1780-, .1720, 1680-, 1515, 1490,' 1440, 1040, 940, 750, 735 cm . ) NMR-protonspektrum (350 MHz,- CDCl^, £ i ppm,- J i Hz): 3,57 og 3,66 (2d, J = 18, "2H, -SCH,,-), 4,03 (s, 3H, -0CH3),' 4,52 (d, J = 4, 2H,>NCH2-j, 5,09-'(d,. J = 4, 1H,

6-H)., 5,2.6 - 5,38 (2d, 2H, =CH2)','5,78- 5,08 (mt,1H,

-CH=CH2), 5,92 (dd,- J = 4 og 9,1H, 7-H), 6.,74 (s, 1H,'

1H i tiazol)", 6,86 (d., J- = 16, -CHUCHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CH )., 7,05 (d,- J = 9, 1H, .-C0NH-), 11',68 (s, 1H, =NNHC0-* eller =N-N=C-).

OH

Man opplbser-1,.34 g 3-£2-/4-(3-ailyl)-5,6-di-

' okso-1,4,5,6-tétrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl-7tiovinyl^-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-rnetoksyirni'no-2-(2-tritylaminor-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5--tia-l-azabicyklo/4.2.07-2- ■■ okten (syn-isomer, form E) i 13 cm.-<5>maursyre.. Etter til-' setning av 6,5 cm<3>vann oppvarmes reaksjonsblandingen -

under omrbring til '50°C'i 30 minutter. Etter avkjbling filtreres blandingen og filtratet konsentreres til tbrr tilstand ved' 30°C. under et redusert' trykk av 0,05 mm Hg.

Resten tas opp i 50 cnr 3 etanol, hvoretter opplbsningsmidlet drives av under et redusert trykk av 20 mm. Hg *ved 20°C. ~~ " Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger.' Den resul-'

terende rest behandles med 100 • cnr 3tilbakelopskokende eta-5noi. Et lett uoppløselig stoff■fjernes ved filtrering og. filtratet konsentreres til. et volum av 50 c■ nr 3 ved 30 oC under et redusert trykk av.20 mm Hg. Konsentratet avkjbles"" og holdes ved +4°C i 1 time'. Etter avfiltrering ' ■"

og tbrking av den .dannede utfelling oppnår man 0,37 g 3-0f2-/5-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- . ' V

zin-3-yl7tiovinyl/-7-/2-(2-air.ino-.4r-tiazolyl)-2-metoksy-<1>

■ iminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-.5-t'ia-l-azabieyklo^5.2.07-2-okten (syn-isomer,. "form E) i form av et.gult pulver.'

Produktets IR-spektrum i: KBr oppviser karakter-5istiske signaler ved 3600, .2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, .945 cm"<1.>

'NMR-protonspektrum (350. Mrlz, DMSO dg, ^i ppm,

J i Hz): 3,63 og.3,80 (2d,'J=13, -2H, -SCH2_), 3,88 (s,' 3H, ' .. -0CH3), "4,48 (d, J =. 4,'2H, ^MCH2-), 5,19.^ 5,27 (mt, .3H,

3-. =C.H o'g 6-H), 5,74- 5,9.2 (mt,' 2H, -CH=CH2og-7-H)-, 6,74-(s, 1H, H i tiazol), -6,91'(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,09

(d, J = 'l-6, 1H, =CHS-), 7,18 (s, -NH,'<1>"), 9,60 (d, J = 9,

1H, -CONH), 12,61 (s,. 1H, =N-NHC'0- eller =N-N=C-). ■

OH

14-allyl-5-,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotria-

zin kan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet i

■belgisk patent nr.-830.455.

Referanseeksempel 15 •'"''.

En-blanding av 5,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-

i' 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-bkso-5-oksyd-3-(2-tosyioksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-../5.2.07-2-oktén (syn-isomer, form E>, 93- cm<3>dimetylformåmid, 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,05 cnr 3 N,N-diisopro-■pyletylamin omrbres under nitrogenatombsfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm<3>etylacetat, vaskes med 4 x 200 cnr vann, tbrkes over-natri-

umsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved

20°C linder et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på..10 g Merck silikagel- (0,06 - 0,2 mm), og det -.t"*~: "

oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehbyde' 40 cm. Man eluerer med 1,3 liter etylacetat • og samler fraksjoner med volumer 60 cm-3. Fraksjonene 6 - 20 konsentreres til. torr tilstand ved 20<Q>C under et trykk•

• av 20 riftn Hg eller 2,7 kPa. ' Man oppnår herved. 2,48- g 2- "' benzhydryloksykarbonyl-3- 2-/5-(2,2-dimétyl-4-dioksolanyl-. metyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-.tiovinyl -7-/2-.metoksyimino-2-(2-trityIamino-4-tiazlyl)- t<1>acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2. Oj- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av. et gul ti marengslig-

nende produkt.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-, <?i ppm,

J i Hz): 1,32 og 1,43 (2s„k 6H, -C(CH3)2),' 3,34 og 4,05

0 '

(2d, J = 18., 2H, -SCH2-), 3,74 (5, J = 6, 2H, -CH20-).,

3,84 (s, 3H, =N0CH3), 3,95 -(t, J = 6, 2H, ^N-CH2-), 4,38 (kvintett, J = 6, 1H, ^CH-O-), 4,65 (d,'J = 4, 1H, 6-H), 6,06 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,96 .(s, 1H, -COOCHO, 11,60 (s, 1H, =N-NHC0-).. : En opplbsning av 2,48 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(■ 2-/5-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-.3-yl7tiovinyl? -7-/2-met-oksyimino-2.-(2-tritylamino-4-tiazolyl )acetamido7-8-okso-.5-oksy'd-5-tia-i-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer,

form E) i 22,9 cnr metylenklorid og 0,85 cnr dimetylacet-

amid behandles med 0,4 cnr 3 fosfortriklorid ved -10 oC i

40 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cnr 3'■ etylacetat, vaskes med 200.cm3 av en mettet natriumbikarbonatoppibsning, med 2 x 100 crP vann og med 100 cm3 av en mettet natriumkloridopplbsning,- tbrkes over natriumsulf at, . filtreres og konsentreres, til tbrr tilstand ved. 20° C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp. i 20 cnr metylenklorid og 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) tilsettes. Blandingen konsentreres til torr tilstand ved — - 20 C under et trykk av 20. mm Hg og det herved'oppnådde s. i. pulver anbringes på. en kolonne av 40 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 1,5 cm og en

kolonnehbyde på 15 cm. Man eluerer med 500- cm<3>metylenklorid og samler fraksjoner med volum 60 cm<3>. Fraksjonene 2 i- 7 forenes og konsentrer.es til tbrr tilstand ved"-- - ) 20°C under et trykk av 20 mm Hg.- Man oppnår herved 1,4 g

2-benzhydryloksykarboriyl-3-£2-/5-(2,2-diinetyl-4-dioksb- ' lanylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3- , ' yl7tioyinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl") acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2. Q7-2-6kten

;(syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.

En blanding av 1,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5- (2,2-dimetyl-4-dioksol'anylmetyl) -5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2', 4-triazin-3-yl7tiovinyl^~7-/2-metoksyimino-' 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 13 cm<3>maursyre og 6.cn<r>vann oppvarmes■til 50 C i 30 minutter. Etter' avkjbling til 20°C og filtrering konsentreres fil-

tratet til tbrr tilstand ved 30°C under "et trykk.av 0,05 mml-Ig eller 0,007 kPa. Resten tas opp i. 100 cnr ■*' etanol hvoretter opplbsningsmidlet drives av ved 20°C under et trykk av 20- mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende"gule faste stoff tas .opp i 100 cnr ■3 kokende etanol. Etter filtrering konsentreres filtratet til et volum av 50 cm^ ved. 20°C under et • redusert trykk'av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det dannede faste stoff filtreres av, vaskes rned 20 cnr dietyleter og tbrkes. Man oppnår herved 0,49 g 7~ l£-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karbok3y-3-ii2-/5-(2,3-dihydroksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,'6-tetrahydro-l,2,4-tri- . azin-3-yl7tiovinyl/<?->8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-

okten (syn-isomer, form E).

Produktets NMR-spektrum viser' at produktet inneholder ca. 25% maursyreester av en av alkoholgruppene.

Produktets IR-spektrum. i KBr oppviser karakter- ^ — - istiske signaler ved 3650.-.2200, 1770, 1710, 1680, 1590, V -.: 1530, 1045, 945 cm"1...

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSOdg + DgO, <£i ppm, J i Hz): diol: 3,87 (3, 3H, =N0CH3), 5,20.(d, J ='4,

1H, 6-H), 5,75 (d, J = 4, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i.tiazol),

6,95 og .7,10.(2d, J = 16,-2H, -CHtCH-S-),- - "' -.\ j maursyreester: 3,87' (s, 3H, =N0CH_), 5,18 (d, J= 4, 1H,

6-<H>), 5,75 (d, J ='.4,' 1H, "7-H),' 6/74 (s',' 1H; H i tiåzol), 6,95 og 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=éHS-), 8,22 (s, 1H, HC00-).'

' 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)^-5,6-diokso-;3-tiokso~l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles.på fblgende måte-.

Man fremstiller en opplbsning av 1,12 g natrium

i 50 cnr vannfri. metanol.' Til den'oppnådde opplbsning setter man under omrbring i nitro.gen.atmosfære ved 25°C 10 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-tiokarbazid, hvoretter man i lbpet av 10 minutter dråpevis tilsetter 6,6 cm3 dietyloksalat. Den resulterende blanding.kokes under, tilbakelbp i 2 timer. Etter avkjbling til 20°C fortynnes.

-reaksjonsblandingen med 1 liter dietyleter. Det dannede

faste stoff separeres og tbrkes hvorved man oppnår 3,7 g av et hvitt fast stoff. Dette produkt' tas opp i -200 cnr metylenklorid og omrbres i nærvær ay 10 cnr 3 IN saltsyre.

Man dekanterer, vasker med 2 x '50 cm"' av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrker over natriumsulfat og konsentrerer til tbrr tilstand ved.20°C under et trykk av

20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den resulterende olje tas opp i

50 cnr 3 metylenklorid. Krystallisering initiseres ved

skraping og det hele får stå ved 4°C i 3 timer. Etter avfiltrering og tbrking av krystallene oppnår man 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-diokoslanylmet.yl) -5,6-diokso-3-tiokso-l, 2,4-.

perhydrotriazin i form av hvite krystaller..-

Produktets IR-spektrum i KI3r oppviser karakter istiske signaler ved 3600 - 3100, 1680, 15.75, 1535, 1210,

1060 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (80 M"iz, DMSO dg, 8 i ppm, —"- A J i. Hz), 1,30 og 1,42 (2Sj'-6H., )C(CH3)2), 3,95 (m, 2H, ^ V i -CH-0-), '4,50 (m, 3H, -CHO og -N-CH--)-.

4- (2, 2-dimetyl-4-'dioksolanylmetyl) tiosemikarbazid kan fremstilles på fblgende måte.

En blanding av 23,6 g me'tyl-N-(2,2-dimetyl-4-'• ' : /"'' ■ diokol"anylmetyl)'ditiokarbamat' (fremstilt ifblge den metode.'<3>som er .beskrevet i U.S. patent nr. 4.064.242), 500 cm3 absolutt etanol og~5,6-g. hydrazinhydrat kokes under tilbakelbp i 2 timer og 30 minutter.. Reaksjons blandingen<1>konsentreres'deretter til tbrr tilstand ved-20°C under et 1 . 3 trykk av 20 mm' Hg eller. 2,7 kPa. Resten tas'opp i 100 cnr ' dietyleter. Etter avfiltrering og tbrking av det faste stoff oppnår man 15,2- g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-tiosemikarbazid i form ay„ et flbtefarget fast stoff med et smeltepunkt av 145°C.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-

<1>istiske signaler ved 3340, 3200,.I63O, 1555, 1510, 1380, ■I37O,. 1240, 1210-, 1060 cm"1. NMR-protonspektrum (80. MHz, CpCl^, S i ppm, J i Hz): l,38 og 1,48 (2s, 6H, V-C(CH3)2), 3,72'.(-dd, J = 5 og 6,' 2H, -CH2l4-), 3,90 (s, 2H, -NH2), 4,10 (dd, J = 6 og 7, 2H,. -CH20-), .4,38 (m, 1H, >CH0-), 7,78 (t, J = 5, 1H, -CH2NH-), 7,98 (s, 1H,..-Nl-i-li), Referanseeksempel 14 En opplbsning av 0,58 g 7-,/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 07-2-okten (syn-isomer, form ■-E-)-^-pppnådd_isom/jL^re Q,31 gnatrium-salt av 5,6-diokso-4-(2-hydroksy"eTylT-3-tibks'o-l-;2-,:4-- ---7-.-, ■ perhydrotriazin i 10 ml-N,N-dimetylforni3mid oppvarmed til 60°C i 4 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen av-

kjbles deretter og fortynnes- med 150 ml etyleter. Den . dannede'utfelling.separeres ved filtrering, vaskes to ganger med-25-ml eter og tbrkes. Man oppnår herved 0,6 g

urent 7-/2-(2-amino-4-tiazoly'l)-2-mci;oksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3^.yl7tiovinylj,-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E). i form av ~"<v>'r'-:-et amorft beigefarget pulver..

Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,42 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en

blanding av etylacetat, eddiksyre og' vann'i et volumfor^ hold avJ 60:20:20 som elueringsmiddel. •-...-i

Produktet kan renses på fdlgende måte. Pro duk-' '■'■'-J;. tet opplbses i 50 cm av en fortynnet nati-iumhydroksydopp- -'-i lbsning, pH = 8, hvoretter pH-verdien innstilles til 5 »' ved'hjelp av fortynnet saltsyre. Etter avfiltrering av' ' lett uopplbselig:stoff kromatograferes den oppnådde opplbsning- på en kolonne av harpiksen- "XAC-2"<*>med en kolonnediameter på 2,4 cm. Man eluerer forst- forurensningene med 1 liter destillert vann og deretter det rene produkt'med . 1 liter av en blanding av'vann og etanol i et volumforhold på 95:5. ■ Etter konsentrering av eluatet under et redusert trykk av 5 mm Hg ved 30°Cg tbrking av resten oppnår man 0,2 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-f'2-2/5,6-diokso-4- (2-hydr oksyetyl)-1,4,5,6- ■ 'tetrahydrb-1,2,4-triazin-3-yl7tibvinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten .(syn-isomer, .form É) i form av lysegule krystaller..

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,- Si ppm,

J i Hz):' 3,60 .(t, J = 5,.2H, < N-CH2-CHp0H)3,84. (s, .3H,' ='N0GH5), '3,<92>(t,. J<=>5, -2H, ^N-CH2GH20H)', 5,10 (d, J = 4,

1H, 6-H),- 5,65 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6;39 <d,- J = 16, ■

1H, -CH=CH-S-), 6,73 (s, 1H, 5-H i'- tiazol),' 7,17 (bred s,

2H, -NH2), 7,37-(d, J=i6, 1H, rCH=CH-S-), 9,54 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7)..

Man opplbser 0,13 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino&cetamido'7-2-karboksy-3-£2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4--triazin-3-yl7tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.'2.07-2-qkten' (syn-iso-

mer, form E) i 21 cnr<5>0,01N natriumbikarbonatoppibsning.

Den oppnådde, opplbsning fryses ved.-80°C og lyofiliseres,

Man oppnår herved 0,145 g natriumsalt av .7-/2-(2-amino- ~ :~ l,3-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoaGetamido7-2-karboksy-3-£2-' ".■{''

[ 5,6-diokso-.4- (2-hydroksyetyl) -1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7'tioviny]J'-8-okso-5-tia'-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et hvitt lyofilisat.

Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,28 ved i tynhsjiktskromatografi på silikagel under, anvendelse åv"- - i en blanding åv etylacetat-, eddiksyre og-varin i et forhold • . av 60:20:20 som elueringsmiddel. "

' NMR-protpnspektrum (350 MHz., DMSO, dg, S i ppm, i

J i Hz): 3,50 (AB ikke opplbst,'2H, -SCI-L>-), . 3,60 (t, J =

'6, ~2H, >NCH2CH20H), 3,91"(t, J = 6, 2H, ^N-Cl^CHgOH)) 3,87 '

(s,- 3H, ONOCH,), 5,07 (d, J = 4, 1H, 6-H),'5,60 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,31 .(d, . J ='. 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol),' 7,17- (bred s, 2H, -NH9'), 7,36 (d, J .= 16, 1H, -CH=CHS-), 9,54 ( å, J = 9,<:>1-H, -C0NH-).

5,6-dibkso-4-(2-hydroksyet3'-l)^3-tiokso-l,2', 4-perhydrotriazin kan fremstilles ved tillempning av den

■metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antonine i

."Bull. Soc. Chim. France'-<1>1590 .(1970) hvorved man arbeider :

på fblgende måte. Til en opplbsning av natriummetylat

(fremstilt under anvendelse av 0,85 g natrium) i.37 cm3 metanol setter man 5 g 4-(2-hydroksyetyl)ti6semikarbazid og-5,5 cnr etyloksalat.■ Den resulterende blanding kokes under tilbakelbp i 3 timer. Etter.avkjbling separeres den dannede utfelling ved filtrering og vaskes to ganger med '•

5 cm<3>metanol..Man oppnår herved et urent natriumsalt som

tas opp-i 25 cm<3>destillert vann. Den oppnådde opplesning filtreres og surgjores til pH 2 med IN saltsyre. Den dannede felling separeres ved filtrering, vaskes med vann og tbrkes i luft. Herved oppnås 2,4 g 5,6-rdiokso-4-:(2-hydroksyetyl )-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin med et smeltepunkt

på 230°C.■

Natriumsaltet av denne forbindelse kan fremstilles

ved at 4,73 g 5,6-diok'so-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4- ."

perhydrotriazin behandles med natrium-2-etylheksanoat i

vannfri metanol.. Herved oppnås 4,7 g av natriumsaltet. '—-r;

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter- .-V V'' istiske signaler .ved 3420, 3200, '3070, 1655, 1575, 1560,<1>'•;

1395, 1205, 1080, 1045, 835 cm"<1>.

4-(2-hydroksyetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles ifblge den metoden som er beskrevet av Y. Kazakov og

I.Y. Potovskii i "Doklady Acad., Nauk. SSSR", 134, 824 -. ) (1960).... 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-métoksyiminoacet-"..' amido.7-2-karboksy-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l- ,.' azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på fdlgende måte. A!• En opplbsning av 5i93 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-'(2-:tritylamino-4-tiazolyl)acet- ' . amido7-8-okso-3-(2-tosylbksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en.blanding av 80 ~ 3 ~ 3 o cnr ren maursyre og 25. cnr vann oppvarmes- til 25 C i 30 minutter. Blandingen avkjbles deretter til 20°C og fil- ■ treres og filtratet konsentreres til tbrr- tilstand ved 30°C under et trykk av -20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 150 cm-5 aceton og den oppnådde blanding konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et' trykk av 20 mm ■Hg eller 2,7 kPa. Denne'prosedyre gjentas ytterligere to 3" ' ■ v ganger. Den resulterende rest rives i 75 cnr eter hvoretter det faste stoff'filtreres av. Herved .oppnås 3-,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetaniido7-2-kar- • boksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form É) i form av et gult pulver. Referanseeksempel 15- ' ■.En blanding av. 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/5.2.07-2-okten..(syn-isomer , form E) (oppnådd som i ref er-■ ... anseeksempel lc)',200 ml dimetylformåmid, 2,76"g 4-(2-.acetamidoetyl).-5,' 6-dioks6-3.-'ti.bkso-l, 2,4-perhydrotriazin

og 2,1 ml diisorpropyletylamin omrbres under nitrogenatmosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen av- *>.

kjoles deretter og fortynnes med 800 ml etylacetat. Den

organiske fase vaskes méd'1,2 liter vann, tbrkes-over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand

under et redusert trykk.av 20 mm Hg ved 20°C. Resten-rives i.150'ml eter: Dét uoppløselige- stoff fjernes ved ' filtrering og tbrkes. Herved oppnås 9,5 g 3-f2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-.diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria-'i. zin-3-yl— 7tiovinyl)-2-b'enzhydryloksykarbonyl-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso- ■ • 5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer^ form E) i form av et lysebrunt fast stoff. •;<4>'■

NMR-protonspektrum (350 MHz, .DMS0 dg, Si ppm,

J i Hz): 1,75 (s, 3H, -C0CH3), 3,65. og '3., 90 (2d, J = 18,''.-2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H,»r0CH3), 3,88 .(t, 2K, ^NCH2-), .5,26 (d, J = 4, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9', 1H, 7-H),

6,73 (s, 1H, H i.tiazol), 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),-6,95 (s, 1H, -C0CH-), 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,78

(t, J = 6-, -MHC0CH3), 8,81 (s, 1H, -NHCtCgH^), 9,60 .

(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,60 (s, -1H, =N-NHC0- eller

=N-N=C-).

i

. 0H

Til en til -10°C avkjblt opplbsning .av 9,0'3 g '<*>3- f2-/%- (2-acetamidoetyl ).-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydr o-l,2,4-triazin-3-yl7'tiovinyl}'-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetåmido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer,

form E) i 85 crn3 metylenklorid setter man 3,4 cm<3>dimetyl-'acetarnid og deretter 1,49 cm<5>fosfortriklorid. Reaks jonsblandingen omrbres ved 10°C i.2 timer og fortynnes der-

etter med 500 cm<5>metylenklorid. Den oppnådde blanding

vaskes med 250 cm<3>av en til detjialve mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 250 cm^ av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsen-

treres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg. ved 20°C. Den oppnådde faste masse opplbses i en bland-

.i „• P ... • 3 "5 3 ing av 120 cnr etylacetat, 120 cnr metylenklorid og 80 cn<r>metanol. Den resulterende opplbsning kromatograferes på '\ en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm)tmed kolon-hediåméter 4 cm. Man .eluerer -.med 1,5 liter av en bland-'5 ing av etylacetat og metanol i et volumforhold av 95:5 under et trykk på 40 kPa og man samler fraksjoner med<7>. volum 125 cnr. Fraksjonene-6 - 10 konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av '20 mm Hg ved 20°C. ■ Man oppnår herved 3,33 g 3—' 2-./4-(2-acetamido.etyl)-5,6-3 diokso-1^4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazinT3-yl7tiovinyl -2-'bénzhydryloks-ykar-bonyl--7r./2-metoksy.imino- 2- (2-tri tyl-- ,<;>. amino-4-tiåzolyl)acetamido7-8.-okso-.5-tia-l-azåbicyklo-' • '

■/4".2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beige-

farget fast stoff..

i Produktets IR-spektrum i 'CHBr- oppviser karakteristiske'signaler ved 33.80, I785.,i 1710, .1680, 1520, 1495

1445, 755, 640cm"<1>.'.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,.<fi ppm, J i Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH^), 3,32 (mt, 2H, -CHgNHCO-), 3,62 og 4,30 (2d, J = 18, 2H,rSCHg-), 3,86 (t, 2H,>.NCH2-), 3,86 (s, 3H,- -0CH5), 5,05 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, j LV og 9 i 1H, 7-H),'-6,80 ;(s, 1H, H i tiazol) ,. 6,96 (d, ■ : J = 16, 1H, -CH=CHS-)', 6,97 (s, 1H,' -C00CH-), 7,12 (d-, J. = 16,. 1H, =GHS-), 7,98 (t, J = 6, 1H,. -NH C0CH-), 8,75 (s,.

1H,. -NHC(C6Hj)3), 9,04 (d, J= 9', 1H, -C0NH-) ,■ 12,60 (s, ' 1H,' -N-NI-ICO- eller =N-N=C-).'

Man opplbser 3,15 g 3-^2-/5-(2-acetåmidoetyl)-5,6-dipkso-l,-4,-5,6-tétrahydro-l,2,<!>4-triazin-3-yl7tiovinylj!-2-benzhydryloksykar bo nyl-7-/2-metoksyimino-2- (2Ttri'tyl-amino-4-t.iazolyl)acetamido7-8-ckso-5-tia-l-azabicyklo-/5.2.07-2-okten (syn-isomezr-, form E) i 80 cm:5 maursyre.'

Etter tilsetning av 30 cnr vann oppvarmes reaksjonsblandingen under omrbring til 60°C i 30. minutter; Blandingen. avkjbles deretter og' filtreres og filtratet konsentreres til tbrr tilstand under ex'redusert trykk av 0,05 mm Hg ved 50°C. Resten tas opp i 250 cm<3>.etanol hvoretter den opp- ■

nådde blanding konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Denne prosedyre■gjen-tas ytterligere én gang. Det resulterende faste' stoff opp-* v~

tas i 40 cm<3>etanol og blandingen omrbres ved 40°C. Etter 5 avkjbling avfiltreres og tbrkes det. faste stoff. Man oppnår herved 1,56.g-3-^2-/5-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-1,4,5-, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/ -7-/2- (2-amino-4^tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-karboksy-8-

okso-5-tia-l-azabicyklo/4".2.07-2-okten (syn-isomer, form 0 E) i form' av et gult pulver....

Produktets IR-spektrum"i KBr oppviser karakter-, istiske signaler ved 3500, .2500, 17.75, 1710, 1685 - 1630, . ' '' 1540, 1045, 950 cm"<1>.■■ .

NMR-protonspektrum '(350 MHz, . DMSQ tig, 6± ppm,

1J i Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3),' 3,48 (m, 2H, -CHgNH-), ,3,62

og 3,73 (2d, J = 18, 2H,.-SCH2-), 4,0 (s,.3H, .-OCH^),

• 5,15 (d, J = 4, 1H, 6-H),'5,82 (dd,. J = 4 og'9, 1H, 7-H) >

6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),

7,31 (d, J = 16, 1H, =CH3-), 7,73 (s, 3H, -NH3<+>), 9,50 Cd, J = 9, 1H, -CONH-),. 12,54 (bred s, .111, -C0NHN= eller

-C=N-N=).

OH

Man opplbser 0,128 g av dot ovenfor oppnådde

produkt i 2 cnr ■ 7. av en 0,1M natriumbikarbonatoppibsning. Den oppnådde opplbsning filtreres og lyofiliseres. Man oppnår herved 0,127 g natriumsalt'av 3j>2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tioyiny]J--7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-iuetoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-

okten (syn-isomer, form E)..

Man fremstiller 3,61 g 4-(2-aceto'midoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin ved å gå ut fra 4,41

g 4-(2-acetamidoetyl)tiosemikarbazid og 3,4 cm-' etylaoksa-

lat i nærvær av natriummetylat ved tillempning av den

metode som er beskrevet av M. Pesson og 1-1. Antoine i

"Bull. Soc. Cheim.-France" 1590 (1970). Produktet har et byeblikkelig smeltepunkt ifblge Kofler på over 260°C.

Produktets-IR-spektrum i K3r oppviser■karakter-istiske signaler ved 3365,- 3Q50, 200.0, 1710, 1630, 1600 - 1580, 1545, 1350, 1330, 1200 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg,<£i ppm,

J i Hz): 1,7 (s, 3H, -CH7), 3 - 3,7 (mt, -CHpNHCO- og H20), 4,3 (t, 2H, ;nCH2-),<->7,85 (t, 1H, -NHC0-), 12,5

(m,'2H, -HN-'i ringen).

Det som utgangsmateriale anvendte tiosemikarbazid kan fremstilles på fblgende måte.- En opplbsning av

) 57,7 g métyl-N-(2-acetamidoetyl) di ti okar barnat og 14,6 cnr t. hydrazinhydrat i 300 cm-5' absolutt e.tahol kokes under til- ' • ,'■ bak.eibp<T>i "2 timer-.---Reaksjonsblandingen. avkjbles deretter

.til 4°C og filtreres. Det avfiltrerte uopplbselige st-of-f - -.. tbrkes ved 30°C under et trykk av 0,0-5 mm Hg! Man oppnår herved 39>5g 4-(2-ac.etamid6etyl)t.ioGemikarbazid i form a'v hvite krystaller med-et byeblikkelig smeltepunkt ifblge'Kofler på 171°C , k |"

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3280, 3180, 1650,. 1560 1535, 1360,

1280 cm"<1>. Referanseeksempel 16

En blanding av 6,02 g 2-benzhydryIoksykarb6nyl-7-/2-me'toksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)aoetamido7-8-ok-so-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) (oppnådd som i referanseeksempel v le)',60 ml dimetylformåmid, 2,27 g 2-acetamidometyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 1,15 ml diisopropyletylamin omrbres under nitrogenatmosfære ved 60°C i. 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjbles deretter og fortynnes med 250.

ml etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 150 ml

vann, med 100 ml 0,,1N saltsyre, med 100 ml av en mettet natri-. umbikar bona toppi bsning- og med 2 x 100 cm-<5>venn, tbrkes over natriumsulfat, filtreres-og konsentreres tii tbrr tilstand ved 20°C under et redusert trykk.av 20 mm Hg. Resten fikseres på 20 g-Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)

og anbringes på en kolonne av.70 g silikagel (0,05 - 0,2

mm) med kolonnediameter 2,5 cm. Man. eluerer med'2,5 liter

etylacetat og samler fraksjoner med volum 100 ml. Fraksjonene 9-23 dampes inn til tbrr tilstand ved 20°C under ' — et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 3. g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiaz'ol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimiho-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-■/5.2.07-2-okten Csyn-isomer,.form E) i form av et brunt marengslignende produkt.' ........ ;

Produktets'IR-spektrum i KBr oppviser karakter-

i istiske signaler ved 3400*1795, 1720, 1670,' 1525, 1495, 1450., 1370, 1040, 940, 750, 700- cm"1. ■ ,'

NMR-protonspektrum"(350 MHz, CDCly Si ppm,

J i Hz):'1,97 .(s, 3H, -COCH^), 3,30! og 4,15 (2d,' J = 18,

2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, -0CH-),- 4,64 (d, J = 4, 1H, 6-H), ■ 4,72 (AB, 2H, -CH2NHC0-j, 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),

6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,97 (s, 1H, -C00CH-)

Til en til 10 C avkjblt opplbsning av 3 g 3-/2- (2-acetamidometyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl )'tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-./4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 29 cm-<5>metylenklorid setter man 1,1 cnr dimetylacetamid og 0,519 cnr fosfortriklorid. Den resulterende blanding omrbres ved

-10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cnr etylacetat,.vaskes med 250 cnr' av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cin^vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand, ved'20°C under et redusert trykk'av 20 mm Hg.-Resten opplbses i 10 cm-<5>metylenklorid og kromatograferes

på en kolonne av Merck silikagel (0,0.4 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 2,5 liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold på ■ 80:20 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 100 cm . Fraksjonene 11 - 21 dampes inn til tbrr tilstand'ved 20°C.under et redusert trykk av 20 mm Hg.

Herved oppnås 2,1 g 3-/2-^(2-acetamidometyl-l ,'3,4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbon'yl-7-/2-metoksyimino-. " ..-r-'' .• . ■•• .-

2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et _. gult marengslignende produkt.<*>"

Produktets IR-spektrum i.KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530,

1495,- 1450,' 1370, 1040, 945, 755, 700 cm"1.-.'

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cTi ppm,

J i Hz)S 2,0' (s, 3H, -C0CH3), 3,58 og-3,63' (2d, J = 18,'"--. 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H,- -0CH3) .' 4,75 Cd, J = 5, 2H, . -CH2NHC0-),'5,10 (d, J ="4, 1H, 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,55 (t,- J = 5, 1H, -NHC0-), 6,76 (s, 1H, H ,.' i tiazol), 7,0 (s, 1H, -COCH;;), 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6<H>5)<3>)<,>' 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-). " ' '4 ' '

Man opplbser 2,1 g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,-3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tia:zoIyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5'.<*>2.07-2-okten (syn-isomer, form

•E) i 21 cm<3>maursyre. Etter tilsetning av 12 cm<3>vann oppvarmes reaksjonsblandingen til.50°C i 30 minutter. Blandingen avkjbles deretter til 20°C, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand ved 50°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm-<5>etanol hvoretter opplbsningsmidlet drives av ved 20°C under et redusert trykk-

av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest tas opp i 50 crn-<3>tilbakelbps-kokende etanol. Blandingen filtreres i. var rn e for å fjerne et lett uopplbselig stoff hvoretter filtratet konsentreres til et volum po 20 cnr under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.■ Konsentratet filtreres og det avfiltrerte' stoff tbrkes. Man oppnår herved 0,75 g 3-/3-(2-acetamido-metyl-l , 3, 4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-7-/?-- (2-amino-4-tiazolyl)-2-me to.ksyiminbacetamido7-2-karbokGy-8-pkso-5-tia-1-azabicyklo/Zi. 2.07-2-okten (syn-isorner, forrn E) i form av et flbtefarget pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

cm"<1>.

-'r '■•' :' •■

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO. dg, Si ppm,

J i Hz): 1,90 (s, 3H, -COCH^), 3,68 og 3,92 (2d, J 0 18,

2H, -S-CH2-), 3,87 (s, 3H, -OCH,.)-,' 4,22 (d, J = 4, 1H,-S-H);7

4,60 (AB-grense, 2H, -CHpNHCO-),. 5,82 (dd, *J'=. 4 og 9, 1H, 5 7-H), 6,75 (s, 1H, -0CH3), 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), ''. 7,20 (s, 3H, -NH3<+>), 7,25-(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,63

(d, J = 9, 1H, -C0NH-).

2-acetamido'metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol kan

fremstilles ved tillempning av den metode, som er beskrevet0i japansk: patentpublikas jon 51 80857' (Derwent 65961. X).

Referanseeksempel 17 ■

En blanding av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- i.' /2-metoksyimino-2-(2-tritylarnino-4-tiazolyl)acetamido7-8-" okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-I-azabicyklo/5.2.07- ■• 5 2-okten (syn-isomer, form E), 200-cm^ dimetylformåmid og.. 5,75 g natriumsalt av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkapto-tetrazol omrdres under nitrogenatmosfære ved 50°C i 24

» «• '3 timer. Reaks jonsblandingen fortyiines deretter med 200 cnr etylacetat og 200 cm-<5>vann. Etter' dekantering vaskes den

'•5 3 ' ■ ■

j organiske fase med 3 x 200.cnr vann og med 100 cnr av en

mettet vannopplbsning -av natriumklorid. Etter filtrering V konsentreres filtratet'til'torr tilstand under et trykk ' '.:'■• "7;

av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten, kromatografer-.'

es på en kolonne av Merck silikagel (0,04 0,06 mm) med

; kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer

med '3,0 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat

i et volumforhold av 50:50 og-deretter mo.d 4,6 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i ot volumforhold-■av 25:75.- Man samler fraksjoner med volum 120 cm . Fraksjonene 40 - 69 konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 k-Pa ved 20°C. Herved oppnås 3,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/l-(2,2-di--metoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7r/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-ckso-5-oksyd-5-tia-l-azabic'yklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i'form

av et brunt marengslignende produkt som anvendes som så-.dant ved de etterfølgende reaksjonstrinn.

.r r

En opplbsning av 3,37 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))- •'<1>

.7-/2-metoksyimino-2-(2-tir'jtylamino-4-tiazolyl)acetainido7- ' :.' ■ ', S-okso-S-oksyd-S-tia-l-azabicyklo/A.2.07-2-okten (syn-iso-v-'£5mer, form E) i 25 cm<3>metylenklorid og 1,31 cm<3>dimetyl- ': acetamid behandles under omrbring med 0,58 cm fosfortri-.;.. klorid ved -0 C i 30 minutter. Reaksjons blandingen for-' tynnes deretter med 75 cm3 metylenklorid, vaskes med 2 x' .'"' 50 cm^ av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbs-. ■ 0 ning og med. 2 x 50 cnr vann, tbrkes over natriumsulf at, ■ ."■,/:.■■•;

filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et trykk .". av 20 mrn Hg eller 2,7 kPa ved 20°G. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck .silikagel (0,04 - 0,06 mm) med

kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde .20 cm: ,Han- eluerer

5med 1,8 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av -50:50 og-samler fraksjoner med volum 60 cnr under et trykk på 40 kPa. • Fraksjonene' 16-24 dampes, inn til tbrr tilsVand hvorved man oppnår 1,1 g 2- • benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2,2-'dimetoksyetyl)-5-j tetrazolyl7tiovinyl))-7-/2-metoksyimino-2-(2-trit<y>lamino-:■• 4-tiazolyl')acetamidg7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2- "

okteh (syn-isomer, form E). i form av et flbtefarget mar engs-.:■'■■'■ lignende produkt. r Produktets IR-.spektrum i KBr oppviser karakter- ■'■•'!»1istiske signaler ved 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040,-945, 755, 705 cm"<1>. ; * ■"

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d£,<fi ppm,

J i Hz): 3,31 (s, 6H, ^C(0CH5)2), 3,65 og 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, =N0CHVj), 4,43 (d, J = 6, 2H,.

>NCH2CH=:)-, 4,70 (t, J = 6, >NCH2CHi), 5,23 (d, J = 4, 2H,

Hg), 5,78 (dd, J = 4 og 9, Hy), 6,74 (.s, H i tiazol), 6,96

(s, -C00CHO, 7,02 og 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-),

8,79 (s, -NH-), 9,60 (d, J = 9, -KHC0-).

En opplbsning av 1,06 g'2-benzhydryloksykarbo- ■ nyi-3-( (2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-.. ■" 7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/5-.2.o7-2-okten (syn-isomer, form

E) i 42 cm? maursyre oppvarmes til 50°C i 30 minutter.. ' Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tbrr-til- ;,-stand, under et trykk på 0,0-5 mm Hg eller 0,007 kPa ved 3QQ.C,—?!:Resten tas- opp i 100 cm? aceton hvoretter den 'oppnådde " -^«V; blanding konsentreres til tbrr tilstand under et trykk på ■• ■20 mm Hg eller 2,7 kPa ved'20°C. Denne prosedyre gjentas ■; -'.'•:..■■ ytterligere fire ganger.' Det, resulterende gule faste '-i'!' stoff .behandles med 3/ cm? aceton under tilbakelbpskoking./.v;-:'i" Etter "avkjbling blir det faste stoff • filtrert av -og tbrket^'v:j'....:> o' og man. oppnår 0,43 g 7-/2-(2ramino-.4-tia,zolyl)-2-metoksy- .v' vu';i^ iminoacetamido7-2-karboksy-3-('(2-/l-(2,2-dimetoksy'etyl)-5- .' -'V. tetrazbly— l7tio'vinyl) )-8-okso-5-tiå-l-azabicyklo/5.2.0—. 7-2- ■'. okten (syn-isomer, form E.) i form av et gult pulver.. Produktets IR-spektrum i KJ3r oppviser karakter- ■'•'.,'5istiske signaler-ved 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530,..-\'J>..''; 1120, 1040, 940 cm"<1>. j . '"■' i;. NMR-protonspek,trum (350' MHz',.'CF^CO^, f i ppm, ', -J i' Hz): 3,61 (s, 6H, >C(0CH3)2),.'3S92 (-breds, 2H, -SCH2-),

4,31 (s, 3H, =IM0CH3), 4,73 (d, J = 6, 2K, ?NCH2-), 5,0 (t, ...., J = 6, 1H, -CH2-CH<), 5,38 (d, J = 4, Hg), 6,05 (dd,- J = 4 ,

'' og 9, H7),' 7,16 og 7.,88 .(2d, J = 16, -CH=CH-), 7,50 (s, \ :\&-H i tiazol). :;':-'v Natriumsaltet av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkap- • ■i -; . ?' !•!1•

totetra.zol kan fremstilles .på fblgende måte. '..•

En opplbsning av 65 g natriumnitrid i 1680 cm? ' ■'. 95%- ig etanol kokes under tilbakelbp..Til den tilbakelbps-kokende opplbsning settes dråpevis under'omrbring og i lbpet av 1 time og 30 minutter en opplbsning av-147,-2 g

(2,2-dimetoksyetyl)isotiocyanat -i 320 cm<3>95%- ig etanol. Den resulterende blanding kokes under tilbakelbp'i 12 timer.-. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tbrr tilstand ved. 40°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.'

.'Resten tas opp i 600 cm? aceton. ■ Etter, filtrering tilset-

tes 1 liter dietyleter. Man initierer krystallisering og tilsetter ytterligere 2,5.liter dietyleter. Blandingen får stå ved 20°C i 24 timer hvoretter den filtreres. Det avfiltrerte stoff tbrkes hvorved man oppnår- 208,2 .g natrium-

salt av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5.-merkaptotetrazol 1 form av hydrat. --v—"~

Produktets IR-spektrum i KJJr .oppviser - karakteristiske signaler ved 3480, 3220,- 2840, 1660, 1400,- 1290,.

1115, 1070, 1025, 790 cm"<1>.

Referanseeksempel 18

Til en til -15°C avkjblt opplbsning av 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-7-/2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-åzabi-cyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer) (oppnådd som beskrevet ovenfor) i 30 ml-metylenklorid setter man 0,65 g p-rtoluensulfonyl-klorid og deretter dråpevis.i lbpet av 10 minutter en opplbsning av 0,44 ml tiretylamin i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 30 minutter ved -15°C hvoretter temperaturen får stige til +20°C i .lbpet av 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml metylenklorid, vaskes med 3 x 50 ml 1 av en mettet natriumbikarbonatopplbsr.ing og med 3 x 50 cnr<3>

' vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreresg. konsentreres

til tbrr tilstand under et trykk på 20. mm Hg eller 2,7 kPa : ved 30°C.

Resten, tas opp i, 3 cm<3>etylacetat hvoretter det tilsettes 50 cm<3>diisopropyleter..'• Den resulterende bland-

ing omrbres i 10 minutter og filtreres. Etter tbrking av det avf Utrerte materiale oppnår det 1,6 g av et beigefar-

get pulver .som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyioksyiminoacetamido7-5~tia-l-azabicyklo-/5.2.Q7.-2- og 3-okten (blanding av formene E og Z).

Produktets IR-spektrurn i KBr oppviser karakter- v istiske bånd. ved 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 cm"<1.>'.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-, i ppm,

J i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), .3,40 og 3.55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2), 4,27 (dd, ,J = 2 og 6, 1H, ~°;c='J";), 4,77 (dd, ,J = .

2 og 16, iH, "°;c=C^H), 5,09 (d, J = 4, 1H, '6-H), 5,94

(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,01 (s, 1H, H i tiazol), 6,91

(s, 1H, -COOCHO, 7,07 (dd, J = 6 og 1'6, 1H, -CH=CH2),

. 7, 74 ( d, J 8, 2H, Hi sulfonylgruppen).

Til en til -10°C avkjblt.oppladning av-1,6 g 2-bcnzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyl6ksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2- og 37;okten (syn-isomer, blanding

av formene Eog Z) i 5 cm-<5>metylenklorid setter man dråpe-

vis i lbpet av 10 minutter en opplbsning av 0,33 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 7 cnr metylenklorid. Reak&jonsbland- 1 ' ingen omrbres il time ved -10°C og fortynnes deretter med _ 3 •

> 30 cnr metylenklorid. Den resulterende blanding vaskes med

2 x 50 cnr 3 av. en mettet natriumbikarbonatoppibsning og med

50 cm<3.>av en til det halve.mettet natriumkloridopplbsning,

.tbrkes o.yer natriumsulfat, .filtreres og konsentreres til •■_<.>.. tbrr tilstand under et trykk av 20 min Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Resten kromatograferes på-en kolonne av 20 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 1 cm og kolonnehbyde 10 cm. Man eluerer forst, med 500' cm-5 metylen-<1>klorid, deretter med 1 liter av en blanding av metylen*-

klorid og etylacetat i volumforholdet 97:3 o*g til slutt

med 1,5 liter av en blanding av metylenklorid og .etylace-

tat' i volumforholdet 95:5 og man samler fraksjoner med volum 25 cm<3>. Fraksjonene<r>l4 - 24 dampes inn til tbrr

tilstand under et trykk på 20' mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.

Man oppnår herved 0,45 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3- (2-to syloksyvinyl) -7-/2- (2-tritylamin.o-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-

istiske signaler ved 1800, 1725, '1690, 1635, 1520, 1495,

1450-, 1195', 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700 cm"1. '

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCI^dfi ppm, J

i Hz): 2,45 .(s, 3H, -CHj), 3,19 og 3,77 (2d, 'J 0 18, 2H,

-SCH2-), 4,27 (dd, J = 2 og 6, 1H, J^<C=>--^<H>), 4,62 (d,

J = 4, III, 6-H), 4,76 (dd, J = 2 og 13, Hi Jq) C= <H), 6,20

(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1IJ, H i tiazol),'6,90

(s, 1H, -COOCJlO, 6,92 og 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH),

7,05 (dd, J = 6 og 13, 1H, -N0CH=), 7,73 (d, J = 18, 2H,

H. i ortostilling til gruppen -0S02~)..

En. blanding av 0,4 g 2-be^zhydryloksykarbonyl»-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/"2-(2--.;ritylamino-4- . tiazolyl)-2-vinyloksyiminoaceta.-nido7-5-tia-l-azabicyklo- : /5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 5 cm<3>di me tyl form amid, 0,1 g 5-merka.to-lr-met<y>ltetrazol og 0,15 cnr N,N-diisopropyletylamin oppvarmes til 60°C i 4 ti.mer. Reaksjons-

"5 ■ blandingen helles deretter i 50 cm etylacetat,' vaskes med 3 3 3

50 cnr vann, med 50 cm 0,1N sal.tsyro, med 50 cnr av en

til det halve-mettet natriumbikarbonatopplbsning og med

50 cnr3 : av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under eis trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa vod 30°C. Resten

kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,06 .'•

1- 0,2 mm) med kolonnediameter 1^5 cm og kolonnehbyde 15 cm. ' ' Man eluerer med 2,5- liter av en blanding av metylenklorid '.. , ' og etylacetat i volumforholdet 90:10 under et trykk på 40

kPa og samler fraksjoner med volum 25 cm"<5->. EJraksjonerie. 18 -

42 konsentreres til tbrr tilstand under ot- trykk på 20 mm

Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 0,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2- (l-metyl-:5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylam^no-4-,tiazolyl)-2-vinyloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/5, 2.07-2-okten (syn-iso-

mer , formE) med fblgende egenskaper.

Produktets IR-spektrum .i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 294.0, 2860,'10U0, 1730, 1690,

1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950,'765,

760 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz', CDCl^^i ppm, J i

Hz): 3,31 og 4,05 (2d, J = 13, 2H, -SCH,), 3,92 (s, 3H,

-CH_), 4,26'(dd, J = 2 og 6, 1H,_^C=--C,r'"H),. 4,76' (dd, J =

2 og 14, 1H, _0';C=CCH), 4,67 (d, J = 4,- IK, 6-H), 6,18

(dd, J = 4' og 9,_1H, 7-H), 6,73 (3, 3H, H i.tiazol), 6,95

(s, 1H, -COOCH^j, 7,0 (d, J="l5,'lH, -CH=CHS-), 7,05 (dd,

J = 4 og'6, 1I-I,'.-0CH=), 7,10 (s, 1H, )CNH-), 7,58. (d, J =

15, 1H, -CH=CHS-).

En opplbsning av 3 g 2-benzhydryloksykarbonylr-3-/2-(l-metyl-5-tetrazoly])tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vi.nyloksyiniinoacetamido7-5-tia-l-r azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 31,7 cnr<5>metylenklorid og 1,22 cm-<5>dimetylacetamid behandles med 0,554 -cm3 fosfortriklorid ved -10°C i 20 minutter. Reak sjonsblandingen helles deretcer i 250 cmJ etylacetat, vas-.

kes med 250 cnr ■ 7. av..en mett—et natriumbikarbonatoppibsning,..^ med 250 cm3 vann og med.250 cm<3>av en mettet hatriumbi- -f

karbonatopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres

5og konsentreres til tbrr tilstand under et.trykk på.20 mm

Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes.på en kolonne av 30 g .Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnedia--■

-' 3

meter 1,5 cm. Man eluerer forst med 250. cnr' av en bland-

0ing av■cykloheksan og etylacetat i volumforhol■d■ et ■ 80:20, deretter med 250 cm-5 av en blanding av cykloheksan og etyl- r' acetat i volumforholdet 70:30 og til .slutt med 250 cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40. Man samler fraksjoner med volum 60'cm- . Fraksjon-

5ene 5-10 konsentreres til tbrr tilstand under et trykk

på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås 1,92 g 2-benzyhydryloksykarbony 1-3-/2-(l-me,tyl-5-tetrazolyl) tio-vihyl7-8-okso-7-/2-(2-tritylaniino-4-tiazolyl)-2-vinyloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/ Jv. 2.07-2-okten (syn, iso-'

1 rner ,• form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt. Produktet gir en Rf-verdi på 0,'58 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse ay en blanding-av like volumdeler cykloheksan og etylacetat'som elueringsmiddel. En blanding av. 1,92 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3T/2-(l-metyl-5-tetrazolyl.)tiovinyl7-8-oksq-7-/2-(2-trityl-amino-4-tia zolyl)-2-vinyloksyiminoacetamidg7-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 15 cm<3>maur syre og 7 cnr<1>vann omrbres ved 50°C i 15 minutter. • Reaksjonsblandingen filtreres deretter og konsentreres til tbrr tilstand under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 30°C. Den herved oppnådde olje tas opp i 100 cm3 etanol hvoretter opplbsningsmidlet drives av under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas

•ytterligere. én gang. Resten tas opp i 100 cm-<5>etanol og

den oppnådde, blanding kokes under tilbakelbp og under om.- ..

rbring, hvoretter den avkjbles og filtreres. Det avfiltrerte materiale, tbrkes hvorved man oppnår 0,72 g 7-/2-(2-.^amino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetåmido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5.-tetrazolyl)tiovinyl7'-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).i form av et

gult pulver.

Produktets IR-spektrum i.KBr oppviser karakter-istiske signaler ved 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 og 1380<1>- cm"1.-

'''NMR-protonspektrum ' (350 MHz, .OMSO dg, Si ppm, ' / J i'Hz): 3,6.4 og 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-)f4,0 (s,' ■ 3H, -CH3), 4,22 (dd, J = 2 og 6,_|J;c=cC<H>), 4,65 (dd, J

2 og 14, 1H, _£;-C=C<H), 5,22(d, J 4, 1H, 6rH), 5,82'

(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75. (s', 1H, Jf i 'tiazol), 6,95

(d, J=16, •-CHUCHS-), 6,96 (dd,.J = 6'og 14, 1H, 0CH=CH2),

7,13 (d-, J = 16, 1H,_=CI-I3-), 9,83 (d,_J = 9, 1H, -C0NH-). Referanseeksempel 19 ,

En oppldsning av 54,3 g 2-bonzhydryloksykabonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-6kten (form E)"(oppnådd som i referanseeksempel 2) og 30,4 g p-toluensulfonsyrehydrat i 1,4 liter■acetonitril-omrbres ved 35°C i 2 timer. Reaksjonsblanding konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i > 1 liter etylacetat hvoretter den oppnådde .blanding vaskes med 2 x 500 ml av en til det halve mottet natriumbikarbonatTopplbsning og med 2 x 500 ml av en til dot halve mettet natri7 umkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentrer-

es til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten rives i 200 ml eter. Man oppnår-herved 28,13 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicykloi/5.2.07-2-okten .(formJE) i form av et lysebrunt pulver. Produktet gir en Rf-verdi på 6,32 ved tynn--r;jiktskromatografi på silikagel under anvendelse av pn bland- 1 ing av mctyleklorid og metanol i. volumforholdet 85:15 som

elueringsmiddel.

"'En' blanding av 1,16 g 7-arnino-2-bcnzhydryloksy-r.%karbonyl-8-okf;e-5-oksyd-3-(2-to3yloksy vinyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/5.2.07-2-okten (form E), 35 cm? dimetylformåmid,

1,67 g 5-/2-metoksyimino-2-(2-tritylar.Tino-4-tiazolyl)acetyl-tio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer) og 0,35 cm<3>N,N--diisopropyletylamin omrdres under nitrogonatmosfære ved ■ 60°C i.ti time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med'

140 cm etylacetat og den resulterende opplbsning vaskes-

med 3 70 cm .vann, tbrkes over nn trium:-.ulfat, filtreres., og konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C ved et tiykk(■ pn 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Hesten tas oimj i 25 cm"'metylenklorid hvoretter man tilsetter 5 g liercl: s4i!Ui'kagel '(0,06

- 0,2 mm) og konsentrerer blandingen til Ujrr tilstand ved 20°C under et trykk pa 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det . herved oppnådde, produkt anbringes pa ca kolonne av 35 g Merck ;silikagel _ (0,06 - 0,2 mm) med kolonne diameter 2 cm.-M.-jn eluerer. med 100 cm-<5>av en- blanding, ar cykloheksan ogtylacetat i et volumforhold av 00:20, mod 250 cm-5 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i ct volumforhold av 60:40, med 500 cm-5 av en-blanding av cykloheksan og etyl-

acetat i et volumforhold av 40:60, moq 500'cm-<5>av en bland-

ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80

og med 500 cnr ■5 rent etylacetat, .og man samler fraksjoner 'med volum 60 cm . Fraksjonene 17 - 26 konbentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7'kPa. Man oppnår herved 0,56 g 2-benzhydryloksykar-b'onyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityla:nino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)vinyl7-8-okso-. 5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-ok-.cen (syn-isomer, form'

E) i form av et rosafarget marengslignende produkt.

Produktets IR-soektrum i CHBr..'oopviser karak-

j■ teristiske signaler, ved 3380, 1800, 1725, 1600, 1515, 1490, 144-5, 1045^ 935, 750 cm"1. :

. _ .NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC1-, Si ppm, J

i Hz): 2,72 (s, 3H, -CH^), 3,28 og 4,08 (2d", J = 18, 2H, •^SCH2-), 4,07 (s, 3H, -OCH^), '4,60' (d, J = 4, 1H, 6-H),' ^ _ 6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (a, 1H, H i tiazol)', 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 7,07 (s,1H,' -NHC(C6H5)3), 7,23 og 7,33 (2d, J 16,'-CH=CH-).

Til en opplbsning av 5,11 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet.-'amido7-3-/2-( 2-metyl-l, 3,'4-tiadiazol-5-. yl) tiovinyl7-8-okso*

5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer,

form E)--og.2,1 cm<3>dimetylacetainid i 50 cm-<5>metylenklorid 1 setter man ved en temperatur på -S oC og under■omrbring . ( 0,93 cm"5 rfosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved -8°C og fortynnes deretter med 1 liter etylace-

tat. Den resulterende blanding vaskes med" 2 4 x " 250 cm-3; av en til det halve mettet na tri umbikar boriat opplbsning og med 2 x'250 cm<3>av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til tbrr. tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opplbses i 50 arr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold- av 40:60, og kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silikagel (0,04 -

. 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm. Man eluerer med 3 iiter ..

av den ovenfor angitte blanding av cykloheksan og .etylace--

tat under' et trykk på 4 kPa og samler fraksjoner med volum 125 cm<:>'. Fraksjonene 10 - 20 konsentreres til tbrr tilstand<*>ved 20°C under et trykk på 20'mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,69 g 2-benzhydryloksykart:.inyl-7-/2-metoksy-imino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl) acetainido7-3-/2- (2-metyl- ■ 1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/%.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i CHBr.. oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785., 1720, 168'5, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 cm"<1>

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,.'^i ppm, J i Hz) : 2,75- (s-, 3H, -CH^), 3,60 og 3,69 (2d, .J = 18, 2H, -SCH2-)f4,09 (s, 3H, -OCHj), 5,09 (cl, J = 4, 1H, 6-H) r 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7tH) , 6,75 (s, 1H," H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -C00CH-), 7,0 (s, 1H, =NH-C(6H5)3)„. 7,22(d, J = 14, 1H, -CH=CHS-).

En blanding av 2,37'g 2-benzhydryloksykar bonyl-

'7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7- ■<1>3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tipvinyl7-8-okso-5-tia-1- a zabi$yklo/5.2.07-2-okten'(syn-isomer-, form E), 30 cnr5.. ' _; „ i\maursyre og 14 cm^ vann omrbres v'ed.50°C i 15 minutter. ' Etter at""reaksjonsblandingen er- avkjb.lt fortynnes, den med 16 om<J>vann bg filtreres. Filtratet konsentreres til tbrr ," tilstand ved 30°C under et trykk på\ 0,05 Hg eller 0,007 kPa;

■ Resten tas opp i 50 cirr etanol og den resulterande bland-

ing konsentreres til tbrr tilstand. Denne prosedyre gjen- ■ tas ytterligere to ganger. Det' resulterende faste stoff omrbres ved 50°C i 35 cm-5 .etanol i 25 minutter. Det faste stoff filtreres av, vaskes^med 2 x 20 cmJ etyleter og tor- , kes. Man oppnår, herved 1,18 g 7-/2—(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-5-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-a zabicyklo/4".2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av. et gult pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400 , 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530,-1045-, '940 cm"<1>.. NMR-protonspektrum (350 Mfiz, DMSO dg, «Ti ppm,

J i Hz): 2,74(s, 3H, -CH-), 3,67 bg 3,94 (2d, J = 10, 2H,

-SCH2-), 3,86. (s, 3H, -0CH3), 5,21 (cl, J 4.1H,- 6-H), 5,00

(2d, J = 4-og 9, 1H, 7-H); ,6,75 (s,- .1H, H i tiazol), 7,12

og 7,17 (2d, J = 16, 2H, rCH=CHS-),; 7,20 .(s, 2H, -HH2),

9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)..

Til en til 4°C avkjblt suspensjon av 0,00 g /2-■ . metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)7eddiks\Te (syn-

isomer) og 2,64 g 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol i 200

.cm-<5>etylacetat setter man under omrbring på én gang 4,96 g .

.N,M<1->dicyklohoksylkarbodiimid. Etter omrbring i 4 timer ved

4°C filtreres suspensjonen, hvoretter filtratet vaskes med

2 x 200 cmJ vann, med 2 x 100 cmJ-. av en til det halve mettet-natriumbikarbonatoppibsning og med 100 cnr av en mettet ■ __. natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulf at, fil-<*>"<*>'

treres og konsentreres til et volum på 20 cm - under et 5 trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa Ved-'20°C. Det oppnådde konsentrat filtreres og filtratet fortynnes med '200 cm^ 'petroleter. Etter filtrering samler man 6,2 g av et gult ,■ pulver som består av det bnskede produkt i uren form...' ■' -i ■ Produktet renses på fblgende måte. Produktet 0 behandles ved tilbakeldpskoking- med 200'cnr5 cykloheksan.' -.■

Etter filtrering i ..varme konsentreres filtratet til et

volum av 30 cnr under et trykk.på'20 mm jig. eller 2,7 kPa ■» ved 20°C. Et t-er ' filtrering samler, man 4,51 g .5-/2-me,toksy-

imino-2-(2-tritylomino-4-tia2:olyl)acctylti,o7-2-metyl-l,3,4r , 5 tiadiazol (syn-isomer). f NMR-protonspektrum (80 MHz, CHC1V cTi ppm, J i

Hz): 2,05 (s,. 3H, -CH-),,4,08 (s,'3K, ^NOCH^), 6,60 (s,

1H, H i tiazol).

Produktets IR-spektrum i CHBR... oppviser karak-

<0>teristiske signaler ved 1695, 1605, 1530, 1530, 1490,

1450,'1050, 900 cm"<1>, : Referanseeksempel 20

Man setter 0,18.g. tiokarbamid til en opplbsning

av 1,4 g 2-benzhydryloksykarconyl-7-(4-brom-2-hydroksy-

5 imino-3-oksobutyramido)-3-Z2-(2-rnetyl-l,3,4-tiadiazol-5- v yl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, - -27— 3 /' form E) i 25 cnr etanol, 25 cnr tetrahydrofuran og 5 cnr"-', vann. Reaks jonsoppibsningen omrbres i 4 timer ved 2Q°C bg • konsentreres deretter til tbrr tilstand under et redusert -* 3 ■

) trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten rives med 10 cnr ■ vann,- hvoretter pll-verdien innstilles .'til 7 med en-natriumbikarbonatoppibsning. Den'dannede utfelling filtreres av, vaskes med 5 cm<J>vann og tbrkes. Man oppnår- herved 1,3.g-

av et. lyst beigefarget fast stoff som oppleses i 10 cm^

•kloroform. Den oppnådde opplbsning settes dråpevistil

100 cm"' dilsopropyleter under omrbring. Den dannede utfelling filtreres av og opplbses i 25 cnr" tetrahydrofu-

ran. Den oppnådde opplbsning filtreres i nærvær av avfargingskull og filtratet konsentreres til et volum på 5 cnr* — under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Til det oppnådde konsentrat settes 25'cm<J>etylacetat..Det

dannede faste stoff filtreres- av, vaskes med 10 cm^ etylacetat og tbrkes. Man oppnår herved 0,9 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-/2-hydroksyimino-2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetami'do7-5-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiov.inyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/2+.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)

'i form åv et beigéfarget'fast stoff.<1>

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter- , ' istiske signaler ved 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685,.'' 1630, 1535, 1500, 1445,- 1210, 950, 760, 745, ,705 cm'<3>:;'

NMRr-protonspektrum (350 MHz, DM 50'' dg, £ i ppm, ..■

J i Hz): 2,71 (s, 3H,--CH- Het), 3,72'pg 3,'90 (2d, J = 18,

2H, -SCH2-), 5,28 (d, J= 4, 1H, 6-H), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80. (.s, 1H, '?! i tiazol),, 6,98 (s, 1H, -C00CHO., 7,05 (d-, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,26 (d, J.= 16, 1H, -CH=CHS-), 9,65 (.d, J = 9,' 1H, -C0NH-), 11,65 (bred s, 1H, ■ =M0H) . '•

Man'oppioser 0,3 g 2-benzhydryIoksykarbonyl-7- 1 /2-hydroksyimino-2-(2-amino-4-tiazolyI)acetamidg7-3-Z2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/Zi.2.07-2-okten (syn-isomer,' form E) i 6 cm^ 98#-ig maursyre. Etter tilsetning av 6 cnr destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 60°C i 15 minutter. Den resulterende uklare opplbsning avkjbles og filtreres i nærvær av avfargingskull og filtratet dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk' av 20 rnm Hg .eller 2,7 kPa.

Til resten -settes 10 cm etanol og den oppnådde blanding konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterlig-

ere ■ to ganger. Den resulterende rest suspenderes i 10 cnr<3>

etanol og den oppnådde suspensjon oppvarmes til tilbakeldpskoking. Etter avkjbling filtreres suspensjonen og-

det avfiltrerte faste stoff tbrkes under et redusert trykk av 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa.' Man oppnår herved 0,07 g

2-karboksy-7-/2^hy'droksyiminG-2-(2-amino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-Z2-(2-metyl-l,3,4-^iadiazol-.5-yl)tiovihyl7-8-okso- ; 5-tia-l-azabicyklo/4;2.07-2-oktén (syn-isomer,?form E) ' i form av et gult fast stoff.

Produktets IPL-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, -2200, 1770, 1660,' 1630, 1530, 1390, 950 cm"<1>.

., NMR-spektrum (350 15Hz, DMSO dg, «T i ppm, J i'Hz)':- i

'2,74 (s", 3H-, -CH3 Het), 3",64. og 3,90 (2d, J = 18, 2H, 1 -SCH2-),.,5,20 (d, J. =.4,.1H, 6-H), 5,80 '(dd, J"=4 og 9, 1H, 7-H),. 6,65 (s, 1H, H i tiazol),-: 7,08 (bred s, ;2H, -NH2.), 7,10 og 7,20 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-), 9,46 (d, J = 9, /■ '

1H, -CONH-)., 11,8 (bred s, 1H, =N0H).. ' ' 1

2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom*2-hydroksy- - -'imino-3-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-l,3»4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-'8-oksb-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-, isomer, form E) kan fremstilles på fblgende måte.

•1,8 g 2-benzhydryloksykarbbnyl-7-(4-brom-3-okso-butyramido-'3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadia zol-5-yl) tiovinyl7- ■ 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten (form E). suspenderes ved 10 C i en blanding av 23 cirr tetrahydrofuran og. 4,7-cnr5 vann. Man tilsetter deretter 7,8 cm"5 eddiksyre. Den.resulterende blanding,avkjbles til 0°C ved hjelp av

is hvoretter man tilsetter en opplbsning av 0,187 g natrium*-nitritt i 2,3 cm? vann og-lar reaksjonsblandingens tempe- v råtur stige til 20°C i lbpet av 4 timer. Deri resulter-: ende opplbsning fortynnes med 150 cio-<5>isvann. Den dannede utfelling filtreres av og opplbses i 100 cm5■etylacetat.

Den organiske opplbsning vaskes to ganger med 25 cm5 av en mettet natriumbikarbonatoppibsning og to ganger med 25

cm<5>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes .over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm I-Ig oller 2,7 kPa. Man

oppnår herved 1,5 g 2-benzhydryloksykarbor:yl-7-(4-brom-2-hydroksyiminb-3-oksobutyramido)-3-/^-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklb(/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form'E) i forrn av et brunt fast stoff..

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-

Anr,oR' 1715 1685, 1540, 1495, 1455, . istiske signaler ved 1785, 1715, -L<*", ' ■ _ _

1205,950'r;rI—;- (»MHa, <»^.'i pp».

Hz): 3,76 Cs, 3H, -CH^), 4".» (.. 2H. -OCH^ , 12 (d J - 4, 1H.<->6-H), 5,B5 (dd, J =■ 4 og 9, 1H, 7 HJ, I!! !«, -ioOCH), 9,43 <d, J.9.1H. -COHH-), 16,50

(bred s£ 1H, =N0H) . ■ metylen.. -• '

En opplosning av e 4.4. n . j 7n°r i lctoet åv 35 minutter til Klorid sette, drapev.s ved -A) C i 1*.^ ^ ■

n •■ „^ff -w 'i 04 e diketen 1j.ijjJ

en opplosning av t, i „„.,.H,r. ^ -zn L, oppnådde oppl8sninE omrores ved sa-e te, perati»^; 0 .. , 4.1 • im t.tmdedel av' derme opplosning settes dråpe r Sd 11 "c l i « et av 10 mutter t., ^ °- ..

vt^/t; ? n7-2-okten (form-E; og 1,11 cia oyklo/5<07>ok ^ Den resulterende opplesning

acetamid 1 20 cm e^yxa m in^nutter. Man-tilsetter • omrbres ved samme temperatur. i_,^0. m^nucLer... deretter 20 cm<3>vann og dekanterer. Den organiske.fase vaskes tre ganger med 10 cm<5>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes- over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk, av 20 mm" Hg eller 2,7 KPa. Man oppnår herved 1,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-3-oksobutyramido)-3-Z2-(2-metyl-.. l,3f4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-aZabioyklo-75 2 07-2-okten (form E) i.form av et brunt fast stoff.. Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1730,_ 1720, 1680, 153.5,. 1490, 1450, I-1250, 940, 760, 70Q. cm"<1.>

NMR-protonspektrum (350 .MHz, CDCl-,01ppm,

J i Hz): 2,75 (., 3H. heterocyklisk -C<H>^), 3,58 og 3,84

(2d, J19, 2H, -SCH2-), 3,75 (s, .211, -00011,00- 4,03

(s, 2H, -CHpBr), 5,04 (d, J = 4, 1H, -6-H), 5,8, (da, J =

; 4 og 9, 1H, 7-H) , 6,98 (s, 1H, -C00CHC)..

7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-åzabicyklo-

/5.2.07-2-okten (form E) kan' fremstilles på fblgende måte.

Til .en . suspens jon ..av 9,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten " ' ■ 5 (form E) i 138 cm3 acetonitril setter man ved 35°C i lbpet av 3: minutter en opplbsning av 8,43 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 46 cm<3>acetonitril.. Blandingen som forblir homogen,- holdes ved 38°C i 40 minutter og helles deretter' ■

i en opplbsning av 7,44 g natriumbikarbonat i 600 cnr vann.. ■ v 0 Den resulterende blanding ekstraheres med.3Q.O cnr 3 •etylace- :

tat og deretter med 3 x 100 cnr1 etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 100 cm-<5>av_en mettet natriumbi-<1>karbonatopplosriing og med 2 .x 100 cmJ av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat,' filtreres . 5 og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk ■ av 20- mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 6,8 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3v/2-(2-metyl-l,3,4-tiadia zol-5-yl)tiovinyl7-8-6kso-5-tia-l-azabicy'ki'o/4.2.07-2-oktén (form E). i forin av en brun_gummi.1Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske . signaler ved 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700 cm"<1>.- NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCI,, Si ppm, J i Hz): 2,72 (s, 3H, heterocyklisk -CH7), 3,46'('bred s, 2H, ' -SCH2-), 4,77 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,00 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,00 (s., 1H, -C00::hO,- 7,18 (bred s,<1>2H, -CH=CH-)..

2-benzhydr-yloksykarbonyl-7-t-butoksykar bonyl-' amino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7^8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-pkten (form E) kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 17 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butdksykar bonylamino-3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-. 5-y'l)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-

okten (form E) og 10,9 cm5, dimetylacetamid i 170-.cm<5>metylenklorid setter man ved -10°C i lbpet av 5 minutter' 4,7 cm<3>fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding holdes ved -10°C i 1 time..' Reaks jonsblandingen fortynnes deretter

med 2000 cm<3>etylacetat ved 0°C, og den oppnådde blanding vaskes tre ganger ned 250 *»' av en mottet natriumbikarbo-'natopplb-sning og med 250 cm<3>av en mettet natriumklondopp-

losning, torkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes .inn til torr tilstand under.et redusert trykk .Resten kromatograferes På en kolonne av 291 g Merck silikagel. (0,063 - 0 2 mm) med kolonnediameter 4,5 cm og koio.nneh.8yde jl cm.... Man eluirer med 3 liter av en blanding av. metylenklori og . ; etylacetat i volumforholdet 92,5:7,5 og samler fraksjoner ..,

) med volum" 100 cm?' -aksjonene 12 - 29 • inneholdende^det ; ..

Bnskede produkt dampes inn til tbrr:tilstand under e. redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.. Man oppnår herved 9 25 g 2-benZhydryloksykarbonyl-7-t-buto.kSykarbonylam«o-3-/S-CZ-metyl-l.S^-tiadiazol-S-yDtiovinylZ-S-okso-S-txa-l- .

5 azabicyklo^.2.Q7-2-okten (form E) i form av et lysegult

fast stoff. , ■ : , ' fast Produktets IR-spektrum i Kl?r oppviser karakter- . istiske signaler_ved 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160,

945, 740, 700 cm" .... -

0 ' NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCI^, i ppm, J i

Hz): 1,50 (s, 9H, (C^^C-O, 2,75 (s; 3H, heterocyklisk

-CHj, 3,68 (bred s, 2H, .-SCH,-), 5,03 (d, J = 4, 1H, 6-H),

5,28 (d, J = 9, 1H, -CONH.), 5,65 (dd, J = 4 og 9, 1H,

7-H), 7,00 (1H, s, -COOCI-U). '.

5 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-. amino-3-Z2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl^t:i.ovinyl7-8-okso- . 5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-pkten (form E kan fremstilles på fblgende måte.

En opplbsning av.20 g 2-benzhydryloksykarbonyl-

0 7_t-butoksykarbonylamino-0-okso--5-okr;yd-3-(2-tosyioksy--: vinyl)-5-t'ia-l-azabicyko/4.2..Q7-2-okten (form E) ,■ 4,87 g 2-metyl-l,3,'-i-tiadiazolin-5-tion og 5,04 c:P diisopropyletylamin i 200 cm<3>dimetylformåmid oppvarmes til 60 C^i 2

timer. Reaksjonsblandingen helles;deretter i 2000 cm is-

5 vann. Man ekstraherer med 2000 cm-<5>etylacetat og .deretter

med 500 cm<3>etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med' 250 cm<3>av en mettet natriumbikarbonatoppibsning, med 4 x■250 cnr 3 destillert vann og med 250 cnr 3 av en mettet

natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og-konsentreres til tbrr*-.-tilstand under et redusert trykk av 50 mm Hg eller 4 kPa 5 ved 30°C. Mari oppnår herved 17 g 2-benzhyd'ryloksykar bonyl - 7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-I-azabicyklo/Zj.. 2.07-2-okten Qform E) i .form av en brungrbnn gummi. Denne gummi"- ..

opplbses i 60 cm<3>etylacetat hvoretter produktet felles ut

10med. 600<*>om<3>isopropyleter. Det utfelte produkt filtreres av og tbrkes. Man oppnår herved det ; bnskede pro dulet i form av et gult pulver..

Produktets IR-spektrum i KBr' oppviser karakter- . istiske signaler ved 3410, 1795,.1720, 1500,' 1160, 1050, ■■ 5 940,- 755, 740cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350-MHz, CDCl^, Si ppm, J i

Hz)'. 1,50 (s, 9H, (CH5)3C<*->£, 2,75 (s, 3H, -CH^ Het), 3,30

og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH,-), 4,55 (d, ...T = 4, III, 6-H), 5,7 - 5,9 (nr, 211, -C0NH- og 7-H), 6,97 (s,. III, -C00CH<),

). 7,53 (d, J =• 16, 1H, -CH=CHS-).

. Referanseeksenrpel 21

Man opplbser 0,51 g 7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-;5-tia-l-aza.bicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) i en blanding av 10 cm<3>vann,

0,63 g natriumbikarbonat og 7,5 cm<3>aceton. Den oppnådde v opplbsning avkjbles til -8°C hvoretter man dråpe vis i. lbp-

et av 5 minutter tilsetter en opplbsning av 0,363.g.4-brom-. 2-met.oksyimino-3-oksobutyrylklorid. (syn-isomer) i 5 cm3

•aceton. Reaks jons blandingen omrbres- i 50 minutter hvor-

ved temperaturen får stige fra -8°C til +5°C. Etter filtrering avdampes acetonen ved 20°C under et trykk på 20

mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fortynnes med 50 cnr 3 vann

hvoretter man vasker med 50 cm 3 etylacetat. Vannfasen for-

3 3 tynnes med 100 cnr vann hvoretter ■ man tilsetter 150 cnr ' etylacetat og surgjor til pH 2,3 med' en 4N saltsyreopplbs-

ning. Det organiske sjikt vaskes med 100 crn-<5>av en til det halve mettet■natriumklo ridopplbsning, tbrkes over

natriuinsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20 C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den oppnådde'.— rest oppldses i 5 em<3>etanol og.denne opplosning settes

o 3 ved 20 C til en opplosning av 0,11 g tiokarbamid i 5 cm .

etanol og .10 cm-<5>vann. Den resulterende blanding omrbres i 35 minutter ved 20°C hvoretter pH-verdieh innstilles til 6 ved tilsetning.av-na triumbikarbonat. Man surgjbr deretter ved tilsetning av 1 cm<3>maursyre og konsentrerer. ■. blandingen til tbrr- tilstand ved 20°C under et trykk av 20

mm Hg elter 2,7 kPa. Resten' tas opp i 50 cm5 etanol'og den ■ oppnådde blanding dampes inn til tbrr tilstand ved 20 o C , * under et'trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytter-' ligere to ganger. Den -resulterende rest ekstraheres med

250 cnr tilbakelopskokende etanol; Etter filtrering kon- • ■ sentreres filtratet til et volum på 25. cnr v) ved 20 oC under .

et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Konsentratet får stå

ved 5°C i 15 minutter hvoretter det filtreres. Det avfil- .. trerte faste stoff vaskes med 5 cm etanol og med 2 x 10

cnr1 eter. Man .oppnår herved 0,28 g 7-/2-(2-arniiro-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazoIyl)tiovinyl7-8-oks'o-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-

okten (syn-isomer,form E) i form av et gult pulver .. Det oppnådde produkt har identisk samme egenskaper som det i referanseeksempel 4' oppnådde produkt.

7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5.-tetrazolyl)-tio'vinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2*07-2-okten (form E) kan fremstilles på fblgende måte. ' 3 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/5-(l-mntyl-5-tetrazoIyl)tiovinyl'7-8-okso-5-tia-l-szabicyklo-/<7>i.2.07-2-oktori (form E)' behandles ved 50°C i 30 minutter

med 105 cnr maursyre og 40 cnr vann. Kcaksjonsblandingen konsentreres deretter til tbrr tilstand ved 20°C under et- .

trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. ' Resten tas opp i 100

cm-5 etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til tbrr tilstand under et trykk av 20 :nm Hg eller 2,7 kPa. Denne' prosedyre gjentas ytterligere én gong. Det oppnådde

faste stoff rives i 50 cm<5>etanol. Etter avfiltrering

vaskes elet faste stoff med 2 x 25 cm-<5->dietyleter. Han oppnår .herved 1,5 g 7-aminor2-karboksy-3-j/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-a zabicykl.o/5.2.07-2-

okten (form E i form av formiat.

5 NMR-protonspektrum (550 MHz,. DM SO dg, (Ti ppm,-

J i Hz): 5,15 (d, J =■• 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4-og 9,

1H, 7-H), 6,97 og 7,13 (2d, J 16, -CH=CH-), 9,07 (d, J. =■' 9, lHir-CONH-). •..

7-'amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-0 5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabieyklo/5.2.07-2- :.<1>

okten (forn) E) kan fremstilles på fblgende mate. ,

På samme måte som beskrevet ovenfor'be- ■ 1 handles en-opplosning av 8 g 2-berizhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-

<5>8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten<:>(fonn E) i 80 cm3, acetonitril med A,9 g p-toluensulfonsyre-hydrat. Man oppnår herved 5,7 g 7-amino-2-benzhydry;Loksykar bonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrasolyl) t.iovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo- /4.2.07-2-okten (form E) i.form av et lysebrunt fast stoff. ) Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1175, 1710, 1495,"1455, 1210, 755, 705 cm"<1>. En opplesning av 13,8 g 2-benzhydryloksykarbo-nyi-7-t-butoksykarbonylamino-3-i/2-(l-inetyl-5-tetrazolyl)-<1>tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/?i.2.07-2-okten

(form E) i 250 cnr5metylenklorid og 7,65 g dimetylacetamid behandles med 11,9 g fosfortribromid ved -20°C i 10 minutter. Den resulterende blanding- helles under kraf-

tig omrbring i 250 '.cm3 av_en mettet kaliurnbiirarbonatopp-Ibsning. Den organiske fase vaskes med 100 cnr av en met-

tet natriumbkloridopplbsning, tbrkes over n;i triumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm I lg eller 2,7 kPa. Resten krornatografer-

es på en kolonne av 260 g Merck silikagel (0,06 - p','2 mm)

med kolonnediameter 3 cm og kolonnehbyde 32 cm. Man elu-

erer med 1,5- liter av en blanding av cykloheksan og etyl-

acetat i.et volumforhold av 70:30 og samler fraksjoner-

med volum 100 cm-<5>. Fraksjonene 7-15 konsentreres til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 8,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl—..

7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio-

5viriyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0Z-2-okten (form E)

i foiihav et gult pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske ..signaler ved 3340, 1790, 1705, 1690, 1515, 1160,.

940, 750, 700' cm-1<.>

D 4-brom-2-metoksyimino-3-oksybutyrylklorid (syn-isomer) kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av 4,08 g 2-metoksyimino-3-r » ' oksosmbrsyre (syn-isomer) i 50 cm<3>dietyleter setter man ved 20°C to dråper dimetylformåmid og deretter dråpevis

i lbpet av 15 minutter en opplbsning av 2 cnr 3 oksalyl-

klorid i 5 cnr3 ..dietyleter. Reaksjonsblandingen omrbres

i- 1 time ved 20°C hvoretter- ytterligere én dråpe dimetylformamid tilsettes og omrbringen-fortsetter i 15 minut-

ter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk .av 20 mrn Hg eller 2,7 kPa.. Resten tas opp i 30 cm-<3>petroleter hvoretter opplbsningsmidlet dampes av ved 20°C under et trykk, på 20 mm Hg eller

.2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere én.gang.

Det således oppnådde 2-metoksyimino.-3-oksobutanoylklorid (syn-isomer) opplbses i 50 cm<3>metylenklorid. Til den opp-- v nådde opplbsning settes ved 20 o C 0,2 cnr 7) 5,4N eteropplbsning av hydrogenklorid samt 1,14 cm 3 brom. Blandingen omrbres ved 20°C i.20'timer og konsentreres deretter til tbrr til-

stand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.

Man oppnår herved 5,42 g av en brun olje som i det' vesent-

lige består av 4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyrylklorid

(syn-isomer).

NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^, <^i ppm, J i

Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH^), 4,34(s,-2H, -On'-).'

2-metoksyimino-3-oksosmbrsyre (syn-isorner) kan fremstilles på fblgende måte.'

En blanding av 52 g etyl-2-metoksyimino-3-okso-

■butyrat (syn-isomer), 300 cm-<5>etanol og 330 cm<3>IN natrium-hydroksydoppldsning kokes under tilbakelbp i 15 timer. Man driver- av etanolen ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7'kPa og-ekstraherer deretter med 150 cm<3>metylen-5 klorid. Vannfasen behandles med 1 g animalsk kull, fil-, treres, mettes med natriumklorid, avkjbles til 4°C og surgjbres til pH 2 med 2N saltsyre i nærvær av 200 cnr metylenklorid. Vannfasen ekstraheres med 2 x 100 cnr ■z metylen-,

klorid: og deretter med 6 x 200 -cnr etylacetat. De organiske<!>0 faser tbrkes over natriumsulfat og konsentreres separat til •

tbrr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. eller 2,7.■■ • kPa. Restene forenes og behandles under meget kraftig om- ■<1>rbring med 80 cnr z diisopropyleter i lbpet av' 4 timer. De

herved oppnådde krystaller filtreres av .og tbrkes. Man 15- oppnår 8,9 g 2-metoksyimino-3-oksosmbrsyre (syn-isomer).

Produktets IR-spektrum i CHC1~oppviser karakteristiske signaler ved 3{Æ0, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035cm"<1>.

NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl~,o°i ppm,'J i

!0 Hz): 2 ,-48 (s, 3H, CH^CO-),- 4,18 (s, 3H, -OCH^), 11,2 (s,

1H, -C00H).

Etyl-2-metokSyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) kan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet av R.

Bucourt et al. i "Tetrahedron"_34, 2253 (1978).

5 Referanseeksempel 2' 2'

Til en opplbsning av 5,5 g 2-benzhydryloksykarbo-hyl-7-Z2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-■■■ 8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (synrisomer, form E) (oppnådd som beskrevet i referanseeksempel lc) og 2,08 g.;5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i 150 ml tbrr N,N-dimetylformamid'setter mån ved 60°C i lbpet av 15 minutter en opplbsning av N,M-diisopropyletylamin i 50 ml tbrr N-, N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrbres i 3 timer ved 60°C og fortynnes med 600

ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med 150 ml mettet natriumkloridopplbsning og med 3 x 150 ml destillert vann og tbrkes deretter over magnesiumsulfat. Etter filtrer-

ing konsentreres filtratet til torr tilstand under et redu- - sert trykk av 30 mm Hg eller-4 kPa ved 40 C; Resten krbma- '■— tograferes på Merck silikagel ■ (0,OA C-,06 ,mm) rned kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer med 7,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacétat i

et volumforhold av 15:85 under et trykk av 40 kPa. Man samler eluatfraksjoner med et volum på ca. 100 cm . Fraksjonene 24 - 70 forenes og konsentreres til tbrr tilstand,

under et redusert trykk av 30'mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. ) Man oppnår herved 3,31 g 2-benzhydryioksykar bon-y.1-3-^2-

/5,6-rfiokso-4-(2-hycli,oksyetyl)-lI4,-5,6-tetra]iydro-l,.2,4- , ' triazin-3-yl7tiovinyl}-7'--/2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl)acctamido7-3-okso-5-tia-l-azabicyklo/ft.2».07-2-

okten. (syn-isomer, form E) i form av et lysegult fast

> stoff.

Produktet gir en Rf-verdi på-0,33 ved tynn-gjiktskromatografi på' silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og' etylacetat i et volumforhold av 10:90 som elueringsmiddel.

1' Froduktets IR-spektrum iCHBr- oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1717, 1680, 1585, 1520, ' 1495, 1450, 1050,- 940, 755, 740 cm"<1>.

UMR-protonspektrum (350 MHz,' CDC1-S, ° i ppm,- J

i Hz): 3,44 og 3,60 (AB, J = 18, 2H, ).,' 3,81 (mf,

i'2H, -CIU0I1), 4,oo (3, 3H, -N0CH5), 5,00 (d, J -•= 4, 1H, 6-H.),'<v>.5,00 (dd, J = 4 og'9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 'lH, H'i tiazol), 6,01 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-), 6,90 (s. Ill, -CHCCgHjJg),

5,72 - 7,6 (mf, aromater-C0NH-,<->CIl=CHS-, (CgH^CNH-).'

En opplbsning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl.-3-/ 2-/5,6-diokso-4- (-2-hydroksyetyl) -1,4,5,6-tetrahydro-l ,.2,4-triazin-3-3''l7tiovinyl}--7-/2-met'oksyimino-2-(-2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 250 ml tbrr tetrahydrofuran avkjbles

.til -50°C og behandles med 11 ml klorsulfonylisocyanat. Reaks jonsblandingen omrbres i 55 minutter mens reaksjonstemperaturen langsomt får stige til -5°C. Deretter tilsettes 150

ml av en mettet natriumbikarbonatoppibsning og 250 ml etylace-

tat. Vannfasen ekstraheres med 100 ml .etylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskes med 2 x 100 ml mettet natriumkloridopplbsning, hvoretter det tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. ■ Etter avdamping av oppldsningsmidlet under redusert trykk av 30 mm Hg eller -4 kPa ved 40°C tbrkes den oppnådde rest. Man oppnår herved 2,6 g 2-bénzhydryloksy-karbonyl-3-^ 2-/5-(2-karbamoylyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1 ;2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl/-7-/2-metoksyimino--..

i 2-(2-tri-tylamino-4-tiazol<y>l)acetamido7-8-okso-5'-tia-l-aza-. '.. bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).i form av et. gult pulver. i

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 2600,- 1785,-1720,11685, 15:30, • 1490, 1450, 755, 700 cm"<1>. NMR-protonspektrum (350 MHz,.BMS0 dg,'cTi ppm,

J i Hz): 3,30 og 3,64 (2d,..J =.18, 2H,- -SCH,-), -3,84 (s, 3H,- =riOCH7), 4,03 og 4,11 (2t, J 5', 2 x 2.H, >NCH2CH2'0C0-)', 5,24 (d, J =4, 1H-, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og-9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, II i tiazol), 6,94 (s, 1H, - CH^ C^) 2), 6,93'og-7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-Sp), 7,15 - 7,60 (Mt, 25H,' aromatiske), 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -OCONH,),■9,60 (d, J=

9-, 1H, -C0N1I-G' ), 12,60 (s, lH, -N=C-0Heller =N-NHC- tria-z,rn).. • •

En opplbsning av 2,6 g 2-benzhydryloksykar bonyl-;')'-) 2- J/\-(2-karbamoyloksyctyl)-5,6-diokso-l ,4,5,6-totrahydro-.... 1,2,4-tr.inzin-3-yl7tiovinyl/ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylaminor./i-tiåzolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo--[ J\. 2.07-2-ok kon (syn-isomer, form E) i 47 cm-'' maursyre fortynnes mod 20 cnr<5>destillert vann og oppvarmes ti. 1 50°C i .

20 minutter og fortynnes deretter med. ytterligere 27 cnr3 destillert ve.nn. Etter avfiltrering av det uoppldselige ■ • materiale konsentreres filtratet til tbrr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 30 C. Res-

ten rives med 50 cm5 vannfri etanol hvoretter etanolen dam-..

por; av under et redsuert trykk av 30 mm Hg .eller 4-kPa ved hO°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere' to ganger..Den

resulterende rest tas opp i 40 cnrr etanol hvoretter det laste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 50 cwP eter og tdrkes. Man oppnår herved 1,5 g 7-/2-(2-aminp-4-tiazolyl')^

2-metoksyiminoacetamido7-2-^2-/4-(2-karbamoyloksyetyl)-

i 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-2-karboksy-Q-o!;so-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten. (syn-isomer1, form E) i form av et flbtefarget pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-istiskfe .signaler ved 5550, 220, 1770, 1710, 1630, 1050, 3 940 cm"1.. ; MHR-protbnspektrum (350 MHz, DM30 d(-,^i pprn, J i Hz): 3,62 og 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH.,-), 3,86 (s, ■ » 1 . 3H,. =N0C'II,.),.4,06 og 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H,; ^NCH2CH20-),.

5,21 (d, J =-9, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J-= 4 og 9, 1H, 7-H),,

i 6,50 (bred s,. 2H, — 0C0NH2), -6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,92

og 7,00 -(2d, J = 16, 2H, -CH=CII-S-), 7 - .7,50 (bred s, 2H,

-IIIU tiazol), 9,66 (d, J^..9, 1H, -C0NH-O,), 12,62 (s, 1H, -N=C-0H eller -iiNIi-C-). i ti

0

Referanseeksempel 2 3

Til en opplbsning av 18 g 2-benzhydryloksykarbonyl-■ 7-^2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- . okso-5-oksyd-3-(2-tosyIoksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo^5.2.07-2-okten (syn-isomer, formE) (oppnådd som i referanseeksem-

pel lc)i 490 ml tbrr N,N-dimetylformamid setter man ved 65°CV forst 7 g 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-l,2,4-perhydrotriazin og deretter dråpevis i lbpet av 10 minutter en opplbsning av 2,32 g N,N-diisopropyletylamin i 160 ml tbrr N,N-dimetylform-■amid.. Reaks jonsblandingen omrbres i 3 timer ved 65°C og for-■ tynnes deretter med 2 liter etylacetat. Den oppnådde bland-

ing vaskes med 4 x 500 ml destillert vann. Den organiske fase

■tbrkes over magnesiumsulfat'og konsentreres under et redu-

sert trykk-av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved-40°C. Resten kromatograferes på 200 g Merck silikagel (0,02 - 0,04 mm) med

■kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og sam-

ler fraksjoner med volum pa. 250 cm-<5>. Fraksjonene 6-41

konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av.

35 mm Hg eller 4,7kPa ved 40°C. Herved oppnås 17,16 g_... 2-benZhydryloksykarbonyl-3-/2-Z5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-- - 1..4.5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-7-Z2--n'et- ■

oksyimino-2-(2-tritylamino-4^iazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabioykloZS.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av'et lysebrunt pulver. '..

Produktets Ir-spektrum i KBr oppviser karakteristiske^ signaler ved 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450,. - .

1045, 9'i5r 755, 700 om" ..-r..

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, <) i PP",Ji Hz): 3,60 og 4,28 (2d, J = 17,5 2 x IH, . '' ' 3.57 og 3,38 (2 Kt, -2 x 2H, iMCH-^OH),>.* (s, ,H -NOCH,), 5,04 (d, J 4, 1H, 6-H), 5,84 (dd, J .- 4 on, 9. 1H, 7-H), 6 77 Hl. H i tiazol), 6,96 (s, IH, -CH(C6<H>5)2),<6>,<96>

l' ,0 '(AB ,16,2x 1".-CH=C«-S-), 7 15 - 7,60 Mt, .

■ ,. , ^ n7J IH =NH=C-0H eller =NNH-C-J. 2511,. aromatiske), 0,72 (.o^iri, . y . „ ....

Til en opplbsning av '2,5 g -2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyctyl),4,5,6-tetra-l1ydro-l,2,/«-trio7An-3-yl7tiovinyl/-7-Z2-inetoksyimiuo-2-(2-tritylamino-/i-tiazol?/l)acetamido7-o-okso-5-ok3yd-5-tia-l---. ar.abicyklo/71.2.07-2-okten (syri-isrner ,. form E) i 100 cm tbi-r tetrahydrofurari,'denne opplbsningen er avkjblt til -10 C, setter man 0,5* cm5 trietylamin og 0,05 g A-N.N-dimctylamino-pyridin. Han tilsetter, deretter en opplosning av moursyre-onhyd.rid i en mengde av 4,9 rnmol i 10 cm^ metylenklorid ■._—

(fremstilt ifblge CA. Olah et al. i "Angcv/. Chem." 91,-649.(1979)). lieakojons blandingen'omrbres. i 3. -timer ved u» temperatur av 20°C og filtreres deretter. Filtratet for-

tynnes mod 450 cm3 etylacetat og den oppnådde blanding vaskes med'50 cm<5>0,2H saltsyre, med 100 cm<*>destillert vann, med 100 cm<3>mettet natriumbikarbonatoppibsning og

med 100 cm<3>mettet natriumkloridopplbsning. Den"uorgan-

iske fase tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C.' Man oppnår herved 2,7 g_2-benzhydrylbksykarbb-

nyl-3-f 2-/5,6-dioks.o-4-(2-formyl6ksyetyl)-l, 4, 5,6-'tetrahydro-l,?,4-triazin-3-yl7tiovin^^ _.._. '(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5^oksyd-5-tia--l-azabicyklo/3.2.07-2-okten (syn-isbmer, form E) i".form av éi urent brunt pulver.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,68' ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse åv en blanding av etylacetat og. metanol i • vclumforholdet 80:20 som ela- - eringsmiddel".

•--■.3,35 g -av det-oppnådde urene produkt oppldses i

50 cm3 torr metylenklorid. Man tilsetter .1,42 cm* N;N-di- , • mctylacctamid, avkjoler deretter tii - 10°C og'tilsetter 0,67 cm* fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen. omrdr os i 1

time ved. -10°C og behandles deretter med 0;2 cm-' N-N-dime-tylacctcmid og 0,1 cm* fosfortriklorid. Etter 20 minutter

ved -10°C fortynnes reaks jonsblandingen rncc! 500 cm* etyl-

acetat og 150 cm<*>mettet natriumbikarbonatoppibsning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med - 2 x 50 cm■ destillert vann og med 100 cm* mettet natriumkloridopplbsning,

tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamp-

ing av opplbsningsmidlet under et redusert trykk av 35 mm Hg eller '4,7 kPa ved 40°C oppnås- 3,6 g rest som. kromato-- - graferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,.063 .mm)

med kolonnediameter 5 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man elu-

erer under et trykk på 40 kPa med 4 liter av en blanding- . % av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60

og samler fraksjoner med volum ca. 50 cm . Fraksjonene 38 -

76 dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av

35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C.. Man oppnår herved 1,3 g 2-bcnzhyrlryloksyknrbonyl-5-'£ 2-/5,6-diokso-4-(2-formyloksy-

otyl) -1, 4 ,5', 6-tctrahydro-l, 2,4-t'riazin-3-yl7tiovinyl/ -7-/2-metokGyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)'aco!;amido7-Q-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult pulver.' ...

NMR-protonspektrum (35/ MHz,. DMSO d- cfi ppm,

J i Hz): 3,65 og 3,88 (AB, J = 18,' 2H, -SCH.,-), 3,84'(s, 3H, =N0CH^)f4,10 og 4,32 (2t, "J = 5, 2 x 2H,. > NCJIgCHgCHgOCHO),

5,21 (ri, J = 4, IH,. 6-H), "5,75 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H),

6,72 (.«3, III, H i -tiazol), 6,95 (s, IH, -CH(Cf)H5)2), 6,93 og 7,02 (AB, J.= 16, 2H, -CH-CH-S-), 7,1 - 7,5 (St, 25H,

aromatiske), 8,80 (bred s, IH, ( C^ l- l,.)-CNH-), .9,60 (d, J =

5 9, IH, -CONH-Cy)-, 12,60 (bred s, III,'=NH=C-OH eller

,=WHH-C-).

11

0

En opplosning av 1,25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-/5,6-diok'so-4- (2-f ormyloksyetyl)'-l ,4,5,6-tetrahydro-0 l,2,4-ttriazin-3-yl7"tiovinyl^ -7-/2-metoksyi.min'o-2-(2—trityl- >

amino-4-ti'azolyl)acetamido7-0-okso-5-l-azab.icyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm* maursyre fortynnes '

med 4 cm* destillert vann og oppvarmes til 50°C'i 25'minutter. Dcrettor fortynnes med ytterligere il cm* destil-5Iert vann. tøtter avfiltrering av de uoppldselige stoff konsentreres filtratet■under et redusert.trykk av 5 mm Hg eller 0;o7.kPa ved 30 C. r :. Rest en rives i 50 cm etanol hvoretter etanolen dampes av. under et redsuert trykk av

35- mm Hg olle]"- 4,7 kPa ved 40°C- Denne prosedyre gjentas

1 ytterligere fire ganger. Det resulterende faste stoff tas opp i 20 cnr' etanol. Det faste stoff-filtreres av,- vaskes

rried 2 x 25 cm 3 diisopropyleter og tbrkes. Produktet opp--loses i 10 cnr "v ren maursyre og den oppnådde opplbsning oppvarmes 1 time og 30 minutter ved 4-5°C hvoretter den. konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av'5 mm.<*>Ng eller 0,67 kl'a ved-40°C. Resten rives i.30 cm<*>vannfri etanol hvoi-eitor etanolen dampes av under ct redusert trykk-av'36 iimi Ng eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. lian oppnår herved 0,5.4 g 7-/2-(2-omino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino.acetamido7-2-karboksy-3-$ 2- 15 ,6-di ok so-4- (2-f ormyloksy etyl.) -1,4,5,6-totrahydro-1,2,4—triazin-3-yl7"tiovinylj- Tt3-okso-5-tia-l-azabicykIo-' ■ /ZI. 2.07-2-oktcn (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved. 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680,

1530., 1040, 945 cm"<1>.

NMR-protqnspektrum (2550 MHz, DMSO dg,<£i ppm, "_\ J j. Hz): 5,62 og 5,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH.,-),. 3,84 (s,

■ 3H, =NOCJf3), 4,15 og 4,32 (2t, J = 5, 2 x*2H, ; NCHgCHg-OCHO), 5,21 (.d, J = 4, lii, 6-H),--5,78 (dd, j = 4 og 9, IH, 7-H), 5 6,73 (s, IH, .1-1 i tiazol), 6,89 og 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,16 (bred s, 2H, -HHg), 8,18 (s, IH, HC00-), 9,59 (d, J = 9, IH, -C0MH-C7), 12,60 (bred s, IH, =NN=C0H . eller =HNH-C-). ■ ' . ti -i .....o ..... : ,10Referanseeksempel 2. 4

■ i Til en opplosning av 2,05 g 2-benzhydryloksykarbo- . nyl-3-£2-/5-(2-hydroksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triåzin-3-yl7tiovinyl/-7-/2^metoksyxmin<q->2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyk•lo/5. 2.Q7-152-okten (syn-isomer, form E) (oppnådd som i referanseeksempel 2')..i 25 ml torr tetrahydrofuran setter rnan ved 22°C forst 0,64 g natriumbikarbona^ og deretter dråpevis i lbpet av 15 minutter en opplbsning av 0,4 ml eddiksyreanhydrid i 5 ml-tbrr tetrahydrofuran. Man tilsetter deretter en opplbsning av200,05 g 4-dimetylaminopyridin i 1 ml tbrr tetrahydrofuran og omrbrer reaksjonsblandingen ved 25°C i 10 minutter. Reaksjons bl åndingen fortynnes deretter med 50 ml destillert .-vann og 120 ml etylacetat. Den organiske fase dekanteres

og vaskes med 80 ml 0,5N saltsyre, med 80 ml mettet natri-*25umbikarbonatopplbsning og med 100 cn<r>mettet natriumkloridopplbsning. Etter tbrking over magnesiumsulfat og filtrering konsentreres opplbsningen til tbrr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,05 g urent produkt, i form av et gult pulver-.

30 2,5 g-urent produkt oppnådd på den ovenfor beskrevne måte. kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av

cykloheksan' og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under

35 et trykk på 40 kPa ..og samler fraksjoner med volum 100 cm. 'Fraksjonene 11 - 26 konsentreres til tbrr tilstand under, et .redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Mån oppnår herved 1,84 g 3-^2-/5-(2-acetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl?-2-benzhydryloksykar bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamirio-4-- — "7

tiazolyl)acetainido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07f 2-5 okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult marengslignende produkt.

Produktets' IR-spektrum i CHBr- oppviser'karakteristiske signaler ved 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590,-1495,-U450, 1050, 940, 760, 740- cm"1.' 10 NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,<Ti ppm, J i Hz')'': 1,97 (s,'3H, CH^CO^-), 3,63 og 3,88 (AB, J =.18, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, =N0CH~), 4,06 (t, J =.5, 2H, '

>N=CH2CH20C0CH;5), 4,23 (t, J = 5, 2H, NCH^-CH^OCOCH^),

'5,21 (d,-^J = 4, IH, 6-H), '5,76 (dd, J = '4oV9, IH, V-H), 5 6,71 (s, IH, H i tiazol), 6,91 (d, J = 16,' IH, -CH=CH-S-), 6,93' (s, IH, -CH(C6H5)2), 7,0- (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-), 7,2 - 7,5 (mt, 25H, aromatiske), 9,-60 (d, J = 9, IH, -C0NH-), ■■ 12,58 (bred. s, IH, =NN=C-0H eller =NNH-C-).

1 11

0 ■■

3 Man opploser 1,8 g-3-{2-/4-(2-acetoksyetyl)-5,6-'' diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-t'riazin-3-yl7tiovinyl^-2-benzhydryloksyknrbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino- . 4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-

okten (syn-isomer, form E) i 40 cm<*>maursyre.. Etter tilset-

i ning av 15 cm* destillert vann oppvarmes reaksjons blandingen til 60°C i 30 minutter hvoretter den filtreres og konsentreres til torr tilstand under et■redusert trykk av

.5 mm .Hg eller 0,67 kPa'ved 40°C. Resten rives-i 50 cm<3>etanol hvoretter, etanolen drives av under et redusert trykk

av 30 mm Hg eller A kPa ved A0°C. ■Denne- prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest oppleses-i 150 cm^ kokende etanol. Etter filtrering a.v den varme opplosning får filtratet kjdlne og det holdes ved 5°C i 2 timer. Det dannede faste stoff filtreres'fra, vaskes med-20 crrr dietyleter og tdrke-s. Man oppnår herved 0,65 g 3- ?2-/5-(2-acetoksyetyl)-5,6-diokao-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinylJ-.7-/2-(2-amino-A-t'iazolyl)-2-' metoksyiminoacetamido7-8-oks'o-5-tio-l-azabicyklo/4.2.07-2'-oktcn (syn-isomer, form E) i form av et lyce gult pulverT-Produlctets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-i sti ske signaler ved 3320, 3220, 3150, 23Q0, 1780, 1740, 5 1720, lo80, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040., 950 cm"<1>,

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO 'dg, Si ppm,' J i Hz): 2,0 (s, 3H, CITVC02-), 3,63 og 3,82 (AB, J. = 18,

•211, -SCH2-), 3,85 (s, 3H,^NOCH^),'4,08 (t, J = 5, 2H,' ^NCHgCHgOCOCHj), 4,25(t, J = 5, 2H, NCH2CH.,0C0CHT), 5^2010(d,.,J.= 4, 1H,.6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), 6,73 V (s, IH, H i tiazol), 6,90 (d, J = 16,'IH, -CH=CH-S-), 7,,12

(d, J = 16, IH, -CH=CHS-), 7,18 (bred s,'2II, -NH^),- 9,60 ' ■

(s, J = 9, IH, -C0HH-C"7), 12,6 (bred s, pi-, =NN=C-0H eller =NNIf-C-)'.

ii

15 0 Referanseeksempel 25-

Til en opplysning av 1,12 g N-t-butoksykarbonyl-glycin i 30 cnr tbrr metylenkl■ ori' d sett■ er mon ved 0 oC i

lbpet av 5 minutter en opplbsning av 0,72 g N,M<1->dicyklo-•

■ 0 heksyikarbodiimid i 20 cm* metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 30 minutter ved en temperatur mellom 0 og 5°C og filtreres deretter hurtig. Filtratet settes dråpe- .

vis i..lbpet av 10 minutter til en opplbsning av 3 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-^2-/5,6-dio'kso-4-* (2-hydroksyetyl)- %<5>1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinylj -7-/2-métoksy-imino-2-(2-tritylamiho-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2<.>07-2-okten (syn, isomer, form E) ("oppnådd som i referanseeksempel 23) i 70 ml tbrr tetrahydrofuran, som er avkjblt til 0°C. Reaksjonsblandingen omrbres 1 45 minutter ved 20°C og fortynnes deretter med 500 mi etylacetat. Den oppnådde blanding vaskes med 200 ml destillert vann, nied 100 cm mettet natriumbikarbonatoppibsning, med 100 cnr destillert vann og med 50 cm<*>mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, fil-' treres og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm

Hg eller '4 kPa ved 40°C. Man oppnår 3,45 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-f2-/5- (2-N-t-butoksykarbonylglycyl'etyl) -

.5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7'tiovinyl}-7- /2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-iso--mer, form- E) i form av et brunt pulver. 3,5 g av det oppnådde urene produkt opplbses i 45- cn<r>torr metylenklorid. Den oppnådde opplosning avkjbles til -10 o C. og behandles med 1,24 cnr ^ IJ, N-dime tyla c et amid- ■ og deretter med 0,6-cm<3>fosfortriklorid. Etter 1 time og 30 minutter ved -10°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med (SOO.-.fjm* etylacetat.. Den oppnådde blanding ble vasket med 100 cnr mettet natriumbikarbonatoppldsning, med 2 x 100 cm<*>destillert vann og med 2 x 200 cm<J>mettet natrium- ,<1>kloridoppldsning. Etter tdrking over natriumsulfat og filtrering ble den organiske opplosning konsentrert til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C.. ' Resten ble kromato gra fert pa en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,062 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 30 cm. -Man eluerer under et trykk av 40 kPa med 1,5 liter av en blanding av .cykloheksan og etylacetat-■ i et volumforhold av 10:90.og samler fraksjoner med volum 50 cnr. Fraksjonene 7 - 22 forenes og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 50 rnm Hg eller 4 ,kPa ved 30°C. Man oppnår herved 1,44 g 2.-benzhydryloksykar bonyl-3-/2-/4"-(2-N-t-butoksykar bonyl gl ycyloksy etyl) — 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-*7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-0-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten .(syn-isomer, form E) i form av ot gult pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler, ved 1785, 1717, 1685, 1530, 1495, 1445,

1160, 1030, 945, 755, 700 cm"<1.->

NMR-protonspektrum (350 MHz,.DMS0 dg, Si ppm,'

J i Hz): 1,36 (s, 9H,- (CH^CO-), 3,25 og 3,86 ( 2d, J = 18, IH, -SCH2-), 3,65 (d, J = 9,.2H, -C0CH2;NH-), 3,84 (s, 3H, =N0CH^), 4,05 og 4,26 (2t,~'j = 5, 2 x 2H, > NCH2CH20C0-),.

5,23 (d, -J = 4, IH, 6-H), 5,50 (d, J = 9, IH, -CH2NHC0-),

5,76 (dd, J = 4 og. 9, IH, 7-H), 6,71 (s, IH, H i tiazol),

6,91 (s,.lH, -CH(C6H5)2), 6,90 Og 7 (2d, J = 16, 2H, ' l_

-CH=CH-S-), 7,15 - 7,5 (mt, 25H, aroma ti ske),.8,78 (bred

s, IH, (CgH^CNH-), 9,60 (d, J = 9, IH,- -C0NH-), 12,60

5 (s, IH, =NN=C-0H eller

i

En .opplbsning av 1,5 g 2-benzhydryoloksykarbo-nyl-3-£2-/5-)2-N-t-butoksykarbonylglycyloksyetyl)-5,6-. diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinylJ-7-Q /2^metoksyimino-2r(2rtritylamin6-4-rtiazolyl)acétamido7^8- . »

okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer', form . E) i 15 cm* mcn.iTsyre fortynnes med 4 cm* destillert vann

og oppvarmes til 50°C i 30 minutter og fortynnes derptter

med ytterligere 11 cn<r>destillert vann. Etter avfiltrer-i ing av det uoppløselige stoff dampes filtratet inn til

tbrr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 30°C. R-estan, rives med 60 cm<J>tbrr etanol hvoretter 'etanolen dampes av under ét redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Den resulterende faste rest tas-, opp i 50. cnr isopropyleter. Det faste, stoff filtreres av,"vaskes med 3 x 20 cm* etyleter og tbrkes..Man .oppnår her-,

ved 0,8 g formiat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-karboksy-3-£2-/5,6-diokso-4-(2-glycylok--syetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-'tiovinyl} -8-okso-5-tia-l-'a::abicyklo/5.2.07-2-okt'en .(syn-isomer, form E) i form av et lysegult^pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 2200, 1755, 1705', 1675, 1580,

1530, 1035 cm"<1>.

.NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cTi ppm,

J i Hz): 3,51 og 3,62 (AB, J- 18, 2H, -3CIU-), 3,72 (mt,

■ 2H, -C0CH2NH2), 3,82 (s, 3H, =N0CH-), 4,12 og '4,40 (2 Mt,

2 x 2H, > NCH2CII20C0-), 5,10 (d, J .= '4, IH, 6-H), 5,67 (dd,

J = 4 og 9, IH, 7-H), 6,44_'(d, J = 16, IH, -CH=CH-S-),

6,72 (s, IH, H i tiazol), 7,18 (bred s, 3H, -NH^<*>tiazol),

'8,12 (s, IH, HC02-), 9,56 (d, J = 9, IH, -C0'MH-C.7)..

Referanseeksempel pfi

Til en til 5 C avkjblt. opiplbsning av 0,84 g N-t- -. ' -<butoksykarbony>l<g>lycin i 20 cm<35>metylenkloridsetter man ■-■ dråpevis i lbpet av 10 minutter en'oplbsning av0,5gN,N'-

5dicykloheksylkarbodiimid i 10. cm<3>metylenklorid. Reaksjons-

:blandingen rbres i 30 minutter ved 5°C og filtreres. Fil- .

tratet helles dråpevis i lbpet av 10 minutter i én .til 5°C avkjblt-opplesning av 2,04 g-3-(j2-/z;i.(2-aminoetyl)-5,6r-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-2-<10>benzhydryloksykarbonyi-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-6kso-5-oksyd-3-tia-l-azabicyklo- , 2.07-2-okten (syn-isomer, form E),0,34 cm3 trietyl- ' amin og 50 mg dimetylaminopyridin i 100 cm<*>metylenklorid. Reaksjonsblandiiigens temperatur får stige ti'l 20°C under<5>omrbring og etter. 1 time konsentreres reaksjonsblandingen til et volum på ca. 30 cn<r>under et trykk på 20 mm Hg eller

2,7 kPa ved 20 C. Konsentratet fortynnes med'70 cn<r>etyl- •

3

acetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 50 cnr

av en mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 3 x 50 cnr 3

<0>vann, tbrkes over natriumsulf at, filtreres- og konsentrer-

es til tbrr tilstand under et trykk av 20' mm Hg eller 2,7

kPa ved 20°C. Resten tas opp i 1.0 cm<*>tetrahydrofuran og den oppnådde blanding får stå ved 4°C i 48 timer. Etter filtrering konsentreres filtratet til tbrr tilstand under

et trykk av 20 mm. Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten rives

i 50 cm<*>dietyleter.- Det faste stoff filtreres av og tbr-

kes. Herved oppnås 1,72 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-( Ja-(2-t-butoksykar bonylglycylaminoetyl )-5,6-diokso-l, 4,5,6-■tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7'tiovinyl) )-7-/5-metoksyim'ino-2-C2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-0-okGO-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklp/4".2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form'av et brunt pulver.

Produktets IR-spektrum i KJ3r oppviser karakter-

istiske signaler ved 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515,

1495,' 1450- 1210, 1165, 1050-, 1040, 945, 755, 700 cm"1..

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, £i ppm,

J i Hz): 1,35 (3, 9H, -0(01^)-),- 3,33 (m, 2H, >N?CH2CH2-NH-) f " t, J = 5, 2H, >:VCH2CH2NH-)f 3,63 (d, J = 5, 2H, -C0CH2NH-)f3,6 og 4,3 C2d, J = 18, 2H, -SCH2-)", 3.,86 (s, 3H, «NOCH^), 5,06 (d, J 4, 111, Ug)',. 5,86 (dd, J = 4 og 9, IH, H?), ... -" 6,78 (s, IH, H i tiazol), 6,85 og.7*12,(2d, J = 16, 2H,5-CH-CH-), 6,07 (s, IH, -C00CH ), 7,18 (s,'lH, NH-tiazol), 8,9 (J = 5, IH, -C0CH2NH-), 8,75 (bred s, IH, >NCHgCfyiH-),

9,03 (d, J = 9, IH, -C0NH-)<->, 12,6 <s, IH, -NH triazin).

.«En opplosning av 1,65 g 2-benzhydryloks'ykarbo-nyl-3-( (2-/4"-(2-t-butoksykarbonylglycyla'minoetyl)-5',6-di-0 okso-:l,4>,5,67tetrahydro-l-,2,4-triazin-3-yl7t.iovinyl)).-7-

/2-metoksyiminb-2-(2-tritylamino-4-tiazolyi)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklc/5.2.07-2-okten (syn-iso- .. ' mer; form E) i 30 cm metylenklorid og 0,56 cm-<3>dimetylacetamid behandles med 0,5 cn<r>fosfor tri kloritl ved -10 C

5 i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 cm* metylenklorid hvoretter den resulterende blånd-ing vaskes med 2 x 100 cnr* av en til det halve mettet natri-umbikarbonatopplbsnong og med 2 x 200<*>cm<*>av en til det halve'mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over nåtrium-• sulfat, filtreres og konsentreres til. tbrr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.

Resten kromatograferes på en kolonne, av 50 g

Merck silikagel (0,06- 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cni

og kolonnehbyde- 34 cm. Man eluerer med 250 ciir av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50, deretter med 500 cm* av en blanding av cyklohek--

san og etylacetat i et volumforhold av.25:75 og til slutt med 1,5 liter rent etylacetat, og mon samler fraksjoner med volum 60 cm<*>. Fraksjonene 9 - 24 konsentreres til tbrr tilstand hvorved man oppnår 0,78 g 2-behzhydryloksy-karbonyl- 3- (( ?.-/ J\-(2-t'-butoksykai'bonylglycyl.'w:iinpetyl) -5 i 6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tidvinyl))-7-/2-inebok3yimirio-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 1785, 1710., 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz,. DMSO dg, cTi'. ppm, - J i Hz): 1,30 (s,'9H, -C(CH3)3", 3,30 (m, 2H,^NCHgCHgNH-)-/'

3,45 (cl, J = 5, -C0CH2NH-),. 3,65 og 5,88 (2d, J = 16, 2H,<5>-SCHj-), 3,85 (t, J = 6, 2H, >NCH2CH2NH-), 3,85 (s, 3H,

=N0CHT), 5,24 (d, J = 4, Hg), 5,76 (dd, J = 4 og 9,. H?),

6,92 og 7,00'(2d, J = 16, -CH=CH-)-, 6,93 (s., -COOCHC), 7,79 (t, J 5, IH, -CH2NHCO-), 8,80 (s, £ NH-tiazol), 9,59 Cd, -

J = 9<*>-CONI-I-), 12,53 (s, -NH-triazin).<0>En opplosning av'0,73 g 2-benzhydryloksykårbonyl-3-((2-/4-(2-t-butoksykarbdnylglycylaminoetyl)-5,6-diokso- . i 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7:-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer., form E) i en •

<5>blanding av 15 cm<*>maursyre og 15 cm* vann behandles ved

50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres der-etter til torr tilstand under et trykk av. 0,0'5'mm Hg eller 0,007 kPa ved 50°C. Resten' tas opp i 150 cm-<5>etanol hvor- ' etter etanolen"dampes av under' et trykk av 20 mm Hg eller -<1>2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff opptas i 25 cm* eta-

nol ved 45°C". Den oppnådde blanding omrbres i 30 minutter hvoretter den far kjblne og den filtreres deretter. Etter tbrking av det avfUtrerte faste stoff oppnår man' 0,39 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoåcetamido7-2-'karboksy-3-((2-/5,6-diokso-4-(2-glycylaminoetyl)t1,4,5,6-tet- ' rahydro-1,2,4-tr.iazin-3-yl7tiov.inyl).) -8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/5.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et formiat som foreligger som et gult pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr oppv.i.ncr karakteristiske si ginil or .ved 5700 - 2200, 1765, 1705, 1675, 1616,

1505.', 1530, 1035, 950 cm"<1.>

WMR-proionspektrum' (350 MHz, DM30 d.-;, cTi ppm,

J i Hz): 3,2 - 3,6 (m, 8H, -SCH2-, ^ NCH^CI^N - og -C0CH2N<),

5,85 (s, =N0CH3), 5,12 (d, J = 4,- Hg), 5,67 (dd, J = 4 og

'), H7), 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-), 6,73 (s, H i tiazol), 7,15.(bred s,' -WH2), .8,2 (s, H i formiat), 8,'-6 (m, -CHgNHCO-),

' '•' -f r ' ■■ .. ■ * » ^

±oy

9,54 (cl, J = 9, -NHCO-). _

3-^2-/5-(2-aminoetyl)-5,6-dipk50-ll4,5l6-tetra-*• .,, hydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl j -2-benzhydryl'oksykarbo- -

nyl-7-/2-metoksy'iniino-2-(2-tritylaniin6r4-tiazolyl)acetajTiido7-5 8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)' kan fremstilles på. fblgende måte.

Til en opplbsning av.5,36 g 2-benzhydryloksykarr bonyl-ij-f2-^4- (2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5', 6-di'okso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tioyiny]J-7-/2-met->10 oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks'o-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4..2.07-2-okten (syn-isomer, form' E) (fremstilt som beskrevet i eksempel 28) i 45 cm ,acetonitril setter man ved 40°C i lbpet av 10 mfnutter. dråpe-

vis en opplbsning av 1,14 g p-toluensulfonsyre-hydrat i 15

5 cm<3>acetonitril. Reaks jonsblandingen omrbres i 2 timer,

ved 40°C og får deretter, kjdlne. Man tilsetter 100 cm<*>'av en til det halve mettet natriumbikarbonatoppibsning, om-..rbrer kraftig i 1 time og filtrerer. Etter tbrking av det avfUtrerte faste stoff oppnår man 2,73 g 3-(2-/5-(2-r 0 ■ aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5.,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-rnetoksyimino-2(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5--tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i

form av et brunt pulver.

> Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3250 - 2300,- 1800-, 1715, 1685, 1595,

1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMGO dg,cTi ppm,'

J i Hz): 3,08 (m, 2I.I, > N-CH2CH2-NI,r2), 3,63 og .4,30 (2d, J

= ■10, 2H, -SCI12-), 3,05 (s, 3H,- =N0CH,.), 4,09 (t, J ='6,

2H, >MCH2CH2NH2), 5,07 (d, J=-4, H.O] 5,07 (dd, J = 4 og 9, H?j, 6,00 i tiazol), 6,95 (0, -C00CH ), 7,07 og 7,13 ('>!, J = 16, -CH=CH-), 9,0 (d, J 9, -HHC0-), 12,.62

(bred s, -NH-triazin).

En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoks<y>imino-2-(2-trit<y>lamino-4-tiazolyl)acetamido7-' 8- okso-5-oksyd-r 3-( 2-tosylpksyvinyl)-5-tia-l,-!azabicyklo- /5.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm<3>dimetylformåmid, 3,4-6 g 4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso- — ._ 3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,1 cm? N,N-diisopropyletylamin omrbres ved 60°C 1 3 timer og 30 minutter.- Reak-■ sjonsblandingen fortynnes deretter med 800 cm<3>etylacetat, vaskes- med 400 cm? med en til det'halve mettet natriumkloridopplbsning,' tbrkes over natriumsulfat,-filtreres og. konsentreres til tbrr tilstand ved=30°Cunder et trykk av- - 20 mm Hg eller 2,7 kPa. ' Resten opplbses i 50 cm3 metylen-

i klorid og" kromatograferes på en kolonne av 100 g Merck ' silikagel (0,06 - 0,2 mm)..med kolonnediameter 3 cm og , kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer forst med 500 cm? av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50, deretter med 500 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75 og til slutt med i,5 liter ren etylacetat, og man samler fraksjoner med volumer på 125 cm?. Fraksj<o>nene'9 - 21 konsentreres' til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås'7,69 g 2-benzhydry'loksy-karbonyl-3-{2-/5-2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4- triazin- 3-yl7"tiovinylJ-7-/2-met-oksyim'ino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl) -acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter- ' Istiske signaler ved 3380, 1795, 1717, 1690, 1590, 1520,

1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £ i ppm, J i

Hz): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3, 3,30 og. 4,65 (2d, J 18, 2H, -SCH2-)--, 3,-38 (m, 2H, -CH2NHC0-), 3,95 (m, 2H, -CH^CHg-NH),.

'4,0 (s,'3H, CH3ON=)7 5,20 (d, J = 4, Hg), 6,03 (dd, J = 4 . og 9, Hy), 6.,70 (s, H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-), 6,94 (s, -C00CH<), 11,7 (bred s, -NH-triazin).

4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på fblgende måte.

Til en opplbsning av. 0,92 g natrium i .40 cm_

* . " ■ •■»- ... -■ •

metanol setter man ved 20°C forst 9,37 g 4-(2-t-butoksy-karbonylaminoetyl ) ti os emikar ba zid og deretter dråpevis i

lbpet av 10 minutter 5,4 g dietyloksalat..Den resulteren-

de blanding kokes under tilbakelbp i 3 "timer r Etter avkjbling t■ z ilsetter m. an f'brst 100 cn<r>vann og deretter dråpe-..'vis-3 cnr konsentrert saltsyre. Blandingen- ekstraheres med 2 x. 100 cn<r>etylacetat og etylacetatekstraktet vaskes

med 2 x*50 cm. • x av en mettet natriumkloridopplbsning,■ . tbrkes over .natriumsulfat, filtreres og konsentreres' til ' tbrr tilstand ved 20°C under' et trykk- av 20 mm Hg eller-2,7 kPa. Resten tas opp i 65 cm<3>metylenklorid. Man ini- ,<1>tierer krystallisering og lar' blandingen stå ved-20°C i

.2 timer. Etter filtrering samles 4,59 g hvite'krystaller

med et .smeltepunkt av 160°C. Disse krystaller■består av 4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin.

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3150, 1685, 1640,- 1545, 1370

cm -1

NMR-protonspektrum- (80 MHz, DMSO, Si ppm, J i

Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3, 3,32 (kv, J = 5, 2H, -CHgC<H>g-

NH-), 4,38 (t, J' = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-)f 6,72 (d, J =5, IH, CH2CH2NH-), 12,3 (bred s, IH, -NH- triazin).

'4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-tiosemikarba- v-zid kan fremstilles på fblgende måte.

En blanding av 22,53 g metyl-N-(2-t-butoksy-karbonylamino.etyl )di'ti okar barnat, '90 cn<r>etanol og 4,4-cnr hydrazinhydrat kokes under tilbakelbp i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tbrr

• tilstand ved -30°C under et trykk, av 20 mm Hg eller 2,7

kPa. Resten rives i nærvær-av 100 cn<r>dietyleter.'Kry-

staller begynner å falle ut i lbpet av 5 minutter. Bland-

ingen får stå i 1 time ved 20°C, hvoretter krystallene filtreres av og tbrkes. Man oppnår 11,3 g 4-(2-t-butoksykar-bonylaminoetyl)tiosemikarbazid i form av vitrbse krystal-

ler med et smeltepunkt på 85°C.

Produktets IR-spektrum i KBr opp<y>iser karakteristiske signaler ved 3450,• 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, - -

1390,. 1370, 1250, 1225 og 1160 cm"<1>. NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J i

3' ^ sJLjt& Sll..9H» -C(CH3)3), '3,45 og .3,80 (2 t, J = 5^ 4H,_,

-C^CH<g>-) • i

Til en opplbsning av 2-t-betoksykarbonylamino--etylamin i 110 cm3 95#-ig etanol-setter man 15,5 cm? tri- - etylamin. Ved en temperatur mellom 20 og 25°C tilsetter

0 man deretter dråpevis i lbpet av 10'minutter 6,65 cm? kar- ' bondisulfid.' Reaksjonsblandingen omrbres ved 22°C il , '.

time og 30 minutter. Man tilsetter deretter 6,85 cnr metyljodid og omrbrer ved 22°C i. ytterligere 1 time dg 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter'.5til tbrr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller- 2,7 kPa. Resten tas opp i 200 cnr etyladetat. Den

■x

oppnådde blanding vaskes méd 3 x 100.cnr vann, tbrkes over , natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand, ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.

) Herved oppnås 23,2 g metyl-N-(2-butoksykarbonylaminoetyl)-ditiokarbarnat som en gul olje.

Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karak^teristiske signaler ved. 3440 , 3370, 1700, 1505, 1430,'

1380, 1370, 945 cm"<1>.

1 NMR-protonspektrum (60 MHz, CDC13, S i- ppm-,

J i Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,65 (s, 3H, -CHj), 3,5Q.

og 3,80 (2t, J=5, 4H, -CH2C<H>2).

2-t-butoksykarbonylaminoetylamin fremstilles på fblgende måte ved hydrazinolyse. av N-t-butoksykarbonyl-ftalimidoetylamin. Til en suspensjon av 53,7 g 2-N-t-butoksykarbonylftalimidoetylamin i 540 cm? etanol setter man 10,8 cm? hydrazinhydrat, .hvoretter dén resulterende

•blanding kokes under tilbakelbp i 25 minutter. Etter avkjbling til 0°C filtreres blandingen. Filtratet konsen-

treres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 -.mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 19,6. g 2-N-t-buto.ksy-karbonylaminbetylamin i form av en gul olje.

Produktets IR-spektrum i CHCl^oppviser karakteristiske, signaler ved 3460,- 3380, 3320, 1700, 1585, 1500r.~ 1390, 1370, 1160-, 490 cm"<1>. NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^^i ppm, J

i Hz): 1,48 (s, 9H, -0(0^)^), 2,20 (bred s, 2H, -NH2),

2-,80<->(t, J 5, 2H, H2N-CH2-CH2-),3,18 (t, J = '5, 2H-, H2NC<H>2CH2-), 5,50 (breds,1H,-NHC0-). Referanéeeksempel 27 ~"

En blanding av 2,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-

i {2-/5- (2 ,"2-dimetoksyetyl) -5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y.T.7tiovinyl)-7-/2-metoksyirniho-2-(2-trityl- i amino-4-tiazolyl)acétamido7-8-okso-5-tia-I-azabicyklo-/5.2.07-2-okten (syn-isomer,-form E), 50 crn^j tetrahydro-

furan og 0,49 g metoksyamin-hydroklorid kokes under tilbakelbp i 24 timer,. Reaks jonsblandingen konsentreres deretter, til tbrr tilstand under et trykk på'20'mm Hg' eller s 2,7 kPa ved 30°C. ■ Resten 'rives ■ i 20»cm5 vann.- Det faste stoff filtreres av, vaskes .med 2 :c 10 cmJ etanol og tbrkes. _ Man oppnår herved 0,92 g 2-benzhydryloksyker bonyl-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, /|-triozin-3-?/l-7tiovinyi) -7-/'2-metoksyimino-2- (2-tri-. tylomino-/-i-tiazoly.l)acetamido7-8-okso-5-tia-l-'azabicyklo-/Zi.2i7-2-okten (blanding av isomerene syn, E, syn og anti,

E, syn).

Produktets IR-spektrum i KT3r oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2500, 1785, 1715, 1685, 1585,

1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 og 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrurn (350 MHz, DMSO t] r ,$ i ppm,

J i Hz): 5,35 (s, 3", -CH=N-0-CH,.) , 3,70 og 3 ",90 (2d, J '

= 18, 211, -SCIU-), 5,95 (s, 3H, -KOCH-.), 5,30 (d, J = 4,

lir, 6-Ii), 5,0£?'"(dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), 6,95 og 7,05 (2d,

J = 16, . 2H,' -CH--CII-)', 9,84 (d, J = 9,- lii, -C0KH-), 12,70

• (s, III, -NNHCO- eller

En opplesning av 0,35 g 2-bonzhycIr'yloksykarbonyl-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-trio zin-3-yl7ti'ovinyl) -7-/2-metokcyim.i.no-2- (2-tr i tyl--r ... ■■ ■ amiiio-A-t.ia;joly:iJacetainido7-8-ok50-5-tia-l-azabicyklo/^*.-2.07-2-oktcn (blanding av isomerene syn, E, syn og anti, E, syn) i .

20 cm* maursyre og 15 cm* vann omrbres ved _50°C i 50 min- "

uttcr. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tbrr tilstand under et trykk av 0,05 mm Kg eller 0,007 kPa ved 45°C Resten tas opp i 40- cm* etanol hvoretter blanding-

en dampes inn til tbrr tilstand under et trykk av 20 .mm Hg eller .2,7 kPa ved 20°C, Denne prosedyre gjentas ytter- , ligere to ganger.. Det oppnådde gule faste stoff rives i

<1>20 cm* etanol ved 50°C hvoretter blandingen avkjbles og . filtreres. Man oppnår herved 0,44 g 7-/.2-(2-amino-4-tia-■ zolyl )'-2-metoksyiminoacetamido7-2-kar boksy-5-(2-/56-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,.6-tetrahydro-l,2,4-tria- ■ zin-3-yl7tibvin<y>l)-8-okso-5-tia-l-azabic<y>klo/4.2.07-2-okten<_>

(blanding av isomer.ene syn, syri, E og syn, anti, E) i form av et gult pulver.,..

Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2000,' 1775, 1710, 1690, 1630,-1585, 1550, 1050, 945 cm<*>"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,

J i Hz): 5,24 (d, J = 4, IH, 5-H), 5,80 (dd. J= 4 og 9, IHj t-H)',".6,95 og 7,10 (2d,.J = 16, 2H, ■-CIi=CH-.), 9,77

(d, J=9, l'H, -C0NH-). v Ref eranseeksenrplene 28 - 5. 8

Man arbeider på samme måte som i de foregående eksempler og anvender forbindelser ifblge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel

De fremstilte forbindelsers egenskaper angis i". nedenfor fblgende tabell. ; . "r ■ ■- •

I de fblgende referanseeksempler vises hvordan forbindelsene ifblge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formel XXVI som i éin tur kan. anvendes for fremstilling av forbindelser med formel XXI. Referanseeksempel 59

52,4 mg 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-but.pksy-' karbonylamino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-oksyd-5-tia-l-azabi--. cyklo/5.2.07-2-okten opplbses i 2 ml pyridin. Den opp- ■ nådde opplbsning avkjbles til -15°C hvoretter man tilset-

ter. 21 mg p-toluensulfon<y>lklbrid. Reaksjonsblandingen- bm-' rbres i 5 minutter ved -15°C og deretter 1 time ved en1

■temperatur mellom -15 og 0 o C. Reaksjonsblandingen helles deretter i..50 ml destillert vann. Man ekstraherer med* 50

ml etylacetat og vasker den organiske fase £0ganger med 50 ml 0,1N saltsyre og deretter to ganger med 50 ml destil-

lert vann. Etter tbrking over natriumsulfåt og filtreririg dampes opplbsningsmidlet av.under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 56 mg av en blanding

av formene Z og E av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-8-okso'-5-oksyd-3-( 2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten i form av en orangefarget marengslignende masse. Ved hjelp av preparativ tyhnsjikts-kromatografi på silikagel (som elueringsmiddel anvendte man en blanding av like volumdeler cykloheksan- og etylace-

tat) separerer man de to former og oppnår 10 mg av Z-fo.rmen og 40 mg av E-formen.

Z-formen oppviser fblgende egenskaper:

Produktets IR-spektrum 1 CHBr^ oppviser karakter- ' istiske signaler ved 3420 i 1800, .1720, 1505, 1380, 1370,

1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl7,cTi ppm,'

J' i Hz): 1,49 (s,9H, -C(CH3)3); 2,<4>4 (s, 3H, -CH3), 3,36

og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-)', 4,44 (d, J = 4,5, IH, 6-H), -5,73 (d, J = 9, IH, -C0NH-), 5,81 (dd,' J = 4,5 og 9, IH, 7-H), 6,42 (d, J = 7, IH, -CH=CH-0S02-), 6,46 (d,

J =.7, IH, =CH-0S02-), 6,89 (s, IH, -C00CH<), 7,77.(d, J =

9, 2H, H i orto-stilling av tosyl).

E-formen oppviser fblgende egenskaper: Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakter.- - istiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1*380, 1370,

1195, 1180, 1075, 935, 745 cm"<1>.. - - NMR-protonspektrum (350 MHz,. CDCl^, Si ppm,

J i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,46- (s, 3H, -CH3),3,16

og 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), .4,46 (d, J = 4,5, 6-H), 5,73 (d, J = 9, IH, -C0NH-), 5,8 (dd, J = 9 og 4,5, IH, . ' 7-H), 6,83 (d, J = 13, IH, -CH=CH-0.S02-), 6,83 (s, IH,

(-C00CHO., 7,08 (d, J = 13, lH,'=:CH-0Sp2-)", 7,73(d,J'="• .9, 2H, H i orto-stilling av tosyl). ■ . - — ^ .

En opplbsning av 4,06 g 2-benzhydryIoksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosylpksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) (oppnådd som beskrevet i referanseeksempel 2) i 150 ml acetonitril.omrbres sammen med 2,28 g p-toluensulfonsyre-monohydrat ved 20°C i 16"timer.- Reaks jonsblandingen konsentreres under et redusert trykk av'20 mm Hg ved 20°C til et volum på 10 ml hvoretter konsentratet fortynnes méd 150 ml etylacetat. Den resulterende opplbsning ble vasket med 100 ml av en 2%- ig natriumbikarbonatoppibsning og med 2 x 150 ml av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand under .

et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår 3,5 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/"+.2.07-2-okten (blanding av

■ formene E og Z) i form av et urent brunt fast stoff.

Til en til -10° C avkjblt opplbsning av 1,56 g. 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) i 40 ml metylenklorid' setter man forst 0,272 g trietylamin og deretter 0,433 g 2-tienylacetylklorid, hvoretter kjblebadet fjernes. ' Reaksjonsblandingen omrbres i 2 timer ved 20°C, vaskes med 40 ml av en 59o-lg natriumbikarbonatoppibsning," med 40" ml IN saltsyre og med 40 ml vann', tbrkes over natriumsulfat,■ filtreres og dampes inn ved 20°C under et redusert trykk'av 20 mm Hg. Resten" opplbses i 30 ml av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og kromatograferes på en kolonne av . „ ~~ - 200 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm og kolonnehbyde 28 cm. ■ Man eluerer med 3 liter av

en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat

under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 60 ml.

-i Fraksjonene 9 15 dampes inn til tbrr tilstand"under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår

<1>herved 0,60 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-'

(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-1

1 cyklo/5.2.07-2-okten (form Z). •Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3400," 1805,- 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, ' 1180,' 1060, 610 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC17, Oi ppm, J

.i Hz).: 2,4 (s, 3H, - CU^)<,>3, 67 og 3,92 (2d/j = 18, 2H, -S-CH2-), 3,83 og 3,92 (2d, J = 16, 2H, -CH2C0-), 4,95

(d, J = 4, IH, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), 6,16

(d, J = 7, IH, -CH=CH0S02-),. 6,65 (d, J = 7, IH, =CH0S02-), 6,86 (s, IH, -CH0C0-), 6,96 (mt, 2H, 3-H og 4-H i tiofen), 7,83 (d, J = 8, 2H, Hi orto-stilling av.tosyl), 8,48 (d,

J = 9, IH, -C0NH-).

Fraksjonene 16 - 32 dampes inn under et redusert trykk-av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås- 0,8 av Er f ormen av den ovenfor angitte forbindelse.

Produktets IR-spektrum i CHBr- oppviser karakteristiske signaler' ved 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500 1450, 1375,. 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615, 550 cm"<1>. ■

NMR-protonspektrum (356 MHz, CDC17,Sippm, .J■

i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3), 3,54 og 4,36 (2d^ J =.17,5,. 2H, -SC<H>2<->),3,83 og 3,92 (2d, J = 14, 2H, -CH2C0-), 4,96 (d,

J = 4, IH, 6-H), 5,93 (dd, J 4 og 9, IH,. 7-H), 6,72 (d,

J =13, IH, -CH=CH0S02), 6,91 (s, 1H,,.-C00CH^), 6,97 (mt,

2H, 3-H og 4-H i tiofen), 7,37 (d, IH, 5rH i tiofen), 7,48

.(d, J = 8, 2H, H i meta-stilling av tosyl), 7,84 (d, J = 8,

2H, H i orto-stilling av tosyl), 8,53 (d, J.= 9, IH,

-C0NH-)..... — • •-

a) Til en til-10°C avkjblt opplbsning av 0,58"g-2-benzhydrylpksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7<->(2-tienylacet-amido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (form Z) i 10 ml metylenklorid og 0,328 ml dimetyl-\acetamid setter man 0,144 ml. fosfortriklorid, hvoretter'

den resulterende blanding omrbres i 50 minutter ved samme temperatur . Reaksjonsblandingen helles deretter i 1^0 ml

etylacetat, vaskes med 2 x 80 mr av en 2%- ig' natriumbikar- . li

bonatopplbsning. og med 2 x 80 ml av en til det halve mettet''

> natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og dampes, inn til- tbrr tilstand under et redusert trykk tav 20 mm

.Hg ved 20°C. Resten opplbses i 3»5ml avA en blanding av cykloheksan og etylacetat i-et-volumforhold av 80:20 og kromatograferes på en kolonne av 25' g Merck, silikagel (0,05 -/■ 0,2 mm) med kolonnediameter-' 2,5 cm og kolonnehbyde 20 cm.. Man eluerer med 200 ml«av den ovenfor angitte opplbsnings-

i middelblanding. En fbrste fraksjon' på 50- ml kasseres og j

■ den fblgende. fraksjon på 150 ml konsentreres til tbrr til-1' stand under et redusert trykk av'20 mm Hg ved 20°C. ' Man oppnår herved 0,42 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2- ! tienylåcetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form Z) i form av et flbtefarget marengs- .' lignende produkt.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,72 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding .av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 1:4 som . elueringsmiddel.

0,42 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido) -3- (2-tosyloksyvinyl) -5-^tia-l-azabicyklo-l5.2.07-2-okten (form Z) bringes i kontakt med 10 ml trifluoreddiksyre i lbpet av 30 minutter ved 4°C. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn til tbrr tilstand under et redusert trykk på- 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp; i 150 ml av en l#-ig natriumbikarbonatoppibsning hvoretter den-resulterende opplbsning vaskes med 150 ml etylacetat. Vannfasen bringes i kontakt med 150 ml etyiacetat og surgjbres under omrbring med IN s altsyre til _en pH-verdi på ca. 2.

• I

Etter dekantering vaskes etylacetatfasen med 100 ml av en i mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes- over natriumsulfat _ - og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten rives i 20 ml dietyleter. Den dannede utfelling filtreres.av og tbrkes. Man oppnår her-

ved 90 mg 2-karboksy-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azahicyklo/"+. 2. Q7-2-pkten' (form Z). i form-.av et flbtefarget' pulver..../..

Produktets IR-spéktrum i KBr oppviser karakter-1i5st20is,. k1e-3-7s5ig, n1al19er 0, v1e1d 80 34, 0801, 5--2, 707060 ?. , 252050 0, cm1"7175. , 1715, 1670, ',

NMRrprotonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,

J i Hz)-: 6,12 (d, j' =~ 7~ i -CH=CHOS02r) og 6,62. (d, J =* 7, =CH0S02-). '*~"

b) Man arbeider på samme måte som under a) ovenfor,

men går ut fra 0,78 g av E-formen av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia^l-azabicyklo/4.2.07-2-okten. Etterat produktet er •kromatografert på silikagel oppnår man 0,60 g ■ 2-benzhydryloksykar bonyl-8-okso-7- (2-tienylacetarnido) -3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten (form E) i form av et flbtefarget pulver.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,70 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 1:4 som elueringsmiddel.._

Man arbeider på samme måte som under a) ovenfor,"

Man arbeider på samme måte som i eksempel 34,

men går ut fra 600 mg 2-benzhydryloksykarbohyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi'cyklo-/4.2.07-2-okten (form E). Man oppnår herved 70 mg 2-karboksy-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-'<2-rtosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (form E) i from av et flbtefarget pulver.

Produktets IR-spektrum-i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2700, 2200, 1775-, 1715, 1675, ' 1525, 1370, 1190,' 1180, 815,- 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, & i ppm, J-i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3),' 5,08 (d, J = 4/ IH, 6-H), 5,65 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), '6,65 (d, J = 9, IH,

-CH=CH0S02-), 7,17 (d,.J = 9, -CHDSOg-).-Referanseeksempel 60

Forbindelsen ifblge eksempel 3 kan anvendes på

fblgende måte. *'

10,15 g av forbindelsen ifblge eksempel 3 opplbses. > ' i 100-ml vannfri pyridin.. Den oppnådde opplbsning avkjbles til -10°C. I lbpet av 15 minutter og ved en temperatur av'-...

-10°C tilsettes 1,57 g acetylklorid dråpevis under omrbring. Reaks jonsblandingen omrbres i 3 timer-'ved en temperatur mellom 0 og 13°C og konsentreres deretter til tbrr . tilstand under et re dus ert-trykk av 10 mm Hg ved 30 C."' Resten fortynnes med 150 ml etylacetat og 100 ml destillert vann. Vannfasen dekanteres og ekstraheres med 150 ml etylacetat. De forenede organiske faser vakses med 100 ml destollert vann, med 2.x 100 ml IN saltsyre og med 50 ml destillert vann, tbrkes over magnesiumsulfat,' filtreres og' konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C\ Resten opplbses i 200 ml metylenklorid. Til den oppnådde opplbsning setter man 200 g silikagel (0,56 - 0,2 mm), hvoretter opplbsningsmidlet fjernes under et redusert trykk v av 20 mm Hg ved 30°C. ■ Det oppnådde pulver.avsettes på toppen av en kolonne med kolonnediameter 4,5-cm av 200 g silikagel (0,56 - 0,2 mm). Man eluerer forst med 500"ml .av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volum-■forhold av 90:10 og deretter med'3 liter av en blanding åv cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og samler fraksjoner med volum'100 ml. Fraksjonene-6 - 14 for-

enes og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 .mm Hg ved 30°C.. Man oppnår 3,.35 g av et orangefarget marengslignende produkt. Dette marengslignende produkt opplbses i en blanding av 75 ml cykloheksan og 13

ml etylacetat. Når den resulterende opplbsning avkjbles til 4°C,faller det ut krystaller som filtreres av og vas-

kes med 10 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold åv 90:10 og deretter nied.10 ml cyklohek- .. ~ -<;>

san..Krystallene tbrkes deretter under et redusert trykk

av 10 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 2,'3'g 3-(2-acetoksy-vinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8- ' okso-5-tia-l-azabicykio/5.2.Q7^2-okten (isomer E) i form av beigegule krystaller. —— Produktets IR- spektrum i CHBr^ oppviser ka rak- .-" teristiske signaler ved 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J i

i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,15 (s, 3H, -C0CH3), 3,57

(AB, J = 17, 2H, -S-CH2), 5,02 (d, J =4, 1H„ 6-H), 5)62

(dd, J = 4 og 10, IH, 7-H), 5,75 (d, ,J = lo", IH, -C0NH-), 6,95 (s, IH, (C6H5)2CH-), 7,02 (d, J = 14, IH, -CH=CH-0-), 7,64 (d, J = 14, IH, =CH-0-).

Fra moder lutene utvinnes 1,<25 g av et gult marengslignende produkt bestående av en blanding åv det

■ovenfor angitte produkt og dets Z-isomer.

Ved kromatografi av dette produkt kan man- 1 isolere Z-isomeren som har fblgende egenskaper.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J •

i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,11 (s, JH, -C0CH3), 3,25 og 3,32 (AB, J = 17, 2H, -SCH2-), 5,02 (d, J = 4, IH,. 6-H),

■5,25 (d, J = 10, IH, -C0NH-), 5,62 (dd, J = 4 og 10, IH,

7-H), 6,01 (d, J = 7, =CH-0-).

Fraksjonene 15 - 31 forenes og konsentreres- til ■■

tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm.Hg ved 30°C.

Man oppnår herved 3,68 g av et gult marengslignende produkt bestående av en blanding av 3-(2-acetoksyyinyl)-2-benz-hydroksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2,07-2- okten og -3rokten (blanding av iso-

merene Z og E). ' -- "■

En blanding av 1,65 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butokcykarbonylamino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (form E) (oppnådd som beskrevet i eksempel 5), 1,14 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. og 50 ml acetonitril omrbres ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen opptas deretter i 50 ml av en 5?o-ig natriumbi-karbo na topplbsning og ekstraheres-med 50 ml etylacetat.- Den • organiske fase separeres, vaskes med to ganger 20'ml av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat

.og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk

av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 1,26 g 3-(2-acet- . oksyvinyl) -7-amino-2-benzhyd'ryl.oksykarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabipyklo/5.2.07-2-okten (form E) i form av en uren. rod -olje." ,. '. * • Produktet gir en. Rf-verdi på 0,62 ved tynnsjikt- , kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. l-

Til en til -10°C avkjblt bppibsnihg av-2,3 g

urent 3-(2-acetoksyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/"+.2.07-2-okten (form E) i 40 ml metylenklorid inneholdende 0,71 ml trietylamin set-

ter man på én gang' 0,63 ml 2-tienylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 30 minutter ved 0°C hvoretter den fortynnes med 100 ml. metylenklorid, vaskes med 20 ml vann, med 20 ml av en 5%- ig natriumbikarbonatoppibsning,-

med 20 ml IN saltsyre og med 40 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20DC.

Resten opplbses i 20 ml av en blanding av like volumdeler cykloheksan-og etylacetat og kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) méd kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehbyde 43 cm. Man eluerer .

med 700 ml av samme blanding av oppibsningsmidier og sam-

ler fraksjoner med volum på 30 ml. Fraksjonene 6-7 konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20

mm Hg ved 20°C hvoretter man oppnår 1,60 g av et flbtefarget marengslignende produkt.

Dette produkt opplbses i varme i 2 ml etylacetat hvoretter den oppnådde opplbsning fortynnes med 2 ml cykloheksan og krystallisering skjer. Den dannede utfelling filtreres og tbrkes, hvorved man oppnår 6,59 g 3-(2-acé:t— oksyvinyl) -2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7- (2-tienylacet-amido )-5-tia-l-azabicyklo!/5.2.07-2-okten (formE) med et J øyeblikkelig smeltepunkt ifblge Kofler på' 280°C.

Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 34-00, 3340, 1780, 1760, 1715 i-1680, 1630, 1505, 1370, 1195 cm"<1.>"' -NMR-protonspektrum (35.0 MHz, CDCl^., ^i ppm,- J t i Hz2,15 (s, 3H, -0C0CH3)-, 3,45 (s, 2H, -SCHg-), 3,85 '

(s, 2H, -CH2C0-), 5 (d, J = 5, IH, 6-H), 5,83 (dd, J = 9 , 1 og 5, IH, 7-H), 6,43 Od, J = 9, IH, -C0NH-), 6,92 (s, IH, (C6H5)2CH-), 6,95 - 7,05 (mt, 2H, 3-H og 4rH i tiofen),

■7 (d, J = 13, -CH=CH-0-), 7,59 ( J = 1'3,'. =GH-0-). En opplbsning av 0,78 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-olrt,-en (form E.) i 8 ml tri fluor eddiksyre og 0,.8 ml anisol omrbres i. 2 timer ved 4°C. Opplbsningen konsentreres deretter til tbrr tilstand ved 20°C

under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten rives i 20 ml dietyleter. Den dannede utfelling separeres og tbrkes

og man oppnår 0,4-8 g av et urent, kastansjefarget fast stoff.

Produktet renses ved åt det opplbses i 200 ml av . v en 19é-ig natriumbikarbonatoppibsning hvoretter den oppnådde opplbsning vaskes med 2 x 20 ml dietyleter, surgjbres til pH 2 med IN saltsyre og ekstraheres méd 3 x 15 ml etyl- ■ acetat. Den organiske fase separeres og. tbrkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til_ tbrr tilstand under redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 0,18 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-karboksy-8-okso-7-(2-tienyl-acetamido )-5rtia-l-azabicyklo/4. 2. 07-2-okten (form E) i'

form av et flbtefarget pulver.

Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved 3320, -2-775,. 1760, 1670,1640, 1530,.. 1370, 1200, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum ■ (35.0 MHz,' CDCl^, Si ppm, J

■v . „- r ■ . • •

1 Hz): 2,18 (s, 3H, -COCH3), 3,65 og 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-),' 5,12 (d, J = 4, IH,.- 6-H), 5,66 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), 6,33 (d, J = 4, 5-H i tiofen), 6,81 (d, J = 13,

IH, -CH=CH-0-), 6,94 (mt, 2H, 3-H og 4-H.i tiofen), 7,68<1>

J = 13, IH, =CH-0-) , 9,12 (d, J = 9, IH, -CONH-). Referanseeksempel 61

•Man arbeider på samme måte som i referanseeksempel 1, men går ut fra 63,8 g brunt marengslignende produkt oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 2 og 20,5 g tosylklorid i 180 ml pyridin. Man oppnår herved 68 g av en blanding i det. vesentlige bestående av 2-benzhydryloksykar- » ' bonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacetamido)-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tiå-l-azabicyklo/5. 2..q7-2-okten (formene Z og E). Til en til -5°C avkjblt opplbsning av 14,3 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-(t-butoksykarbonyl-D-"-fenyl-glycylamino)-8-oksp-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-'cyklo/5.2.07-2-okten (eller -3-okten) (blanding, av formene E og. Z) i 120 cm*" metylenklorid setter man dråpevis under .omrbring og i lbpet av 30 minutter en opplbsning av 3,66 g m-klorpérbenzosyre i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 30 minutter ved 0°C og vaskes' deretter med 2 x 250 ml av en 2%- ig natriumbikarbonatoppibsning og med 3 x 250 ml destillert vann, tbrkes over natriumsulfat,■fil-treres og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm.Hg ved 20°C.

Resten på 15 g fikseres på 50 g Merck silikagel

(0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnehbyde 30 cm og kolonnediameter 4,5 cm. Kolonnen er preparert med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og deretter med 2 liter av_en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40' og samler fraksjoner med volum 200 ml.

Fraksjonene 8- 12 konsentreres til tbrr tilstand •..♦r . •'-'■<*>■

under redusert trykk. Man oppnår herved 8,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(t-butoksykarbonyl-D-a-fenylglycylamino)-8- - okso-5-oksyd-3-( 2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabityklo/"+.2.b7-2-okteh (blanding av formene E og Z).

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 6" i. PP"1, J i. Hz): form E:1,48'(s, 9H, C(CH3)3), 2,45 (s, 3H, -CHj), 3,<49>" og 4,34.;(2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 4,93 (d, J = 4, IH, .6-H-), - \5.37(d, J =8, )CHC6H5), 5,97 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), { 6,72 (d,"J = 12, IH, -CH=CH0S02-), 6,91 (s, !1H, -C00CH )', f 8.38 (d, J = 8, IH, -CONH-.), 7,83. (d, J = 8,' 2H,' H i orto- , ' ■ stilling av tosyl).

form Z: 2,40 (s, 3H, -CH3), 3,62 og 3,85 (2dfjJ = 19, '2H,

-SCH2-), 4,98 (d, J = 4, 6-H), 5,87 (dd, J =. 4 og 9, 7-H),

6,14(d, J=6, IH, -CH=CHS02-), 6,64 (d, J = 6, IH, =CH0S0~-)..„_.:

^ — ib

Referanseeksempel 62

12,9 g produkt oppnådd ved sur hydrolyse aven-aminet under de- ovenfor beskrevne betingelser opplbses i 50 ml pyridin. Den oppnådde opplbsning avkjbles til -7°C hvoretter man under omrbring tilsetter 2,4 ml. metansulfoklOj-^ rid. Reaksjonsblandingen. omrbres i 1,5 timer ved -10°C og i l.time ved 20°C- Reaksjonsblandingen helles deretter i 500 .ml isvann.- Den dannede utfelling filtreres av og vas- ■ kes med 50 ml vann, hvoretter den opplbses i 250 ml .etylacetat. Den- organiske fase vaskes med 2 x 100 ml IN saltsyre. og 2 x 100 ml av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk.av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i en blanding.av cykloheksan og-etylacetat i et volumforhold av 80:20 og kromatografer-

es på en kolonne'av 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)

med kolonnediameter 2,8 cm og kolonnehbyde 42 cm, Man eluerer med 3 liter av den ovenfor angitte blanding av cykloheksan og etylacetat og samler fraksjoner med volum 100 ml. Fraksjonene 9-21 dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved opp-I . --r • • • - ■

nås 5,7 g 2-benzhydryloksykarbonyI-7'-t-butoksykarbonylamino-3- (2-mesylok'syvinyl) -8-okso-5-t'ia-l-azabicyklo/5. 2. Oj- 2-okten (blanding av formene E og Z) i form av et gult marengslignende produkt.

Ved krystallisering- i 15 ml dietyleter oppnår

man 1,85 g av et gult krystallisert produkt hvis struktur tilsvarer strukturen av isomer E.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter- ' istiske signaler ved 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770cm"<1>.. V

NMR-protonspektrum (350 MHz, -CDCl^, Si ppm, «J ■ , ' i Hz): 1,47'(s, 9H, (CH^D-),' 3,04 (s, 3H, CH3S02-), 3,48 og 3,57 (2d, J 17,5, 2H, -S-CH2-), 5,02 = 5, IH, 6- H), 5,25 (d, J = 9, -CONH-)., 5,66 (dd, J = 5 og 9, IH,

7- H), 6,94 (s, IH, -C00CH<), 6,96 og 7,04 (2d, J = 13, 2H,

-CH=CH-).-

l b Referanseeksempel 63

42 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-a'zabicyklo-/5.2.07-2-okten (form E), fremstilt som beskrevet i eksem-

pel 1, hydrolyseres i en blanding av 770 ml tetrahydrofuran, 391- ml destillert vann og 39,1 ml ren maursyre på samme måte som beskrevet i' eksempel 1. Man oppnår herved 39,1 g av et .orangebrunt marengslignende produkt som opplbses i 385 ml pyridin. Den oppnådde opplbsning .avkjbles til -10°C hvoretter man dråpevis i lbpet- åv 15 minutter tilsetter 6,04 ml acetylklori.d. Den resulterende blanding omrbres i 30 minutter ved .-10°C og i 2,5 timer ved en temperatur mellom -10 og +20°C- hvoretter den helles i 3 liter av en blanding av is og vann-. Den. dannede utfelling filtreres av, vaskes to ganger med 1 liter.destillert vann og opp-

lbses i 1050 ml metylenklorid. Den oppnådde organiske opplbsning vaskes med 1 liter- destillert vann.og to ganger med 200 ml IN saltsyre, hvoretter den tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Opplbsningen konsentreres deretter partielt under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C tir et volum på 700 ml..Den konsentrerte opplbsning avkjbles

til -10°C hvoretter man dråpevis i lbpet av 20 minutter tilsetter en opplosning av.12,8 g m-klorperbenzosyre i 380 ml tbrr metylenklorid. Den resulterende blanding omrbres i 40 minutter ved 0°C og vaskes deretter to ganger med 200

ml mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 250 ml destillert vanh. Etter tbrking av opplbsningen'over magnesiumsulfat og filtrering dampes opplbsningsmidlet av under et-redusert trykk åv 20 mm Hg ved.30°C. Man oppnår. 41,3 g av -

en marengslignende masse- som fikseres på 200 g Merck sili-

) kagel (0',<l>05 - 0,2 mm) og "avsettes på én kolonne med diameter 5 cm av 400 g Mérck silikagel (0,05 - 0,2 mm) i-en bland- -i

ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30.f' Man eluerer med 1,7 liter av den samme blanding og samler fraksjoner med volum 300 ml. Fraksjonene 21 - 29 konsen-

> treres til tbrr tilstand og-den oppnådde rest på 13»2 g

rives med 100 ml isopropyleter. Det oppnådde faste stoff filtreres av og omkrystalliseres i 50, ml av en blanding a<y>cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av'70:30. Man

■oppnår herved.7,8 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksy-

i karbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (form E) i form- ay hvite krystal-

ler med ét smeltepunkt på.210°C.

•Produktet gir en Rf-Verdi på 0,38 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding like volumdeler .cykloheksan og etylacetat som eluerings- v middel.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^^i ppm, J

i Hz(: 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,15 (s, 3H, CH^COOO, 3,24 og 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(0)CH2-) ,--4,53 .(d, J = 4, IH,

6-H), 5,72 (dd, J = .4 og 9, IH, 7-H),, 5,74 (d, J.= 9, IH,

>NH), 6,94 (s, IH, -C00CH), 7,30' (d, J = 13, l'H, -CH=.CH-0C0-), 7,60 (d, J = 13, IH, -CH=CH-0C0-).'

Fra fraksjonene 30 - 56 utvinner man deretter 7,5..g.

av en blanding av formene E og Z av 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-■oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-.okten. v NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^.c^i ppm, J

--r ■ • - "

i Hz) for isomer Z: 2,14 (s, 3H, CH^COO-), 3,41 og 4,30 (2d, J = 21, 2H,

-S(0)CH2-), 6,95 (d, J = 10, IH,'-CH=CH0C0-), 7 ,'58 (d, J = 10, IH, -CH=CH0C0-). _.... -_...Referanseeksempel 64

Forbindelsen ifb'lge eksempel 5 kan anvendes på fblgende måte.

En opplbsning av 0,833 g av syn-isomer en'av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamiho-4-tiazolyl) acetamido7-8-okso-3-(2-ioksoetyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/5.2.Q7-2-okten og-0,228 g p-toluensulfonylklorid t » i 16 ml metylenklorid avkjbles til 3°C i et isbad. Til denne opplbsning setter man i lbpet av 15 minutter en 'opplbsning av 0,155 ml tiretylamin i 8 ml metylenklorid. Den resulterende blanding holdes i ytterligere 20 minutter ved 3°C hvoretter temperaturen får stige til 20°C i lbpet av 30 minutter ■. Reaks jonsblandingenVaskes deretter to gang-

er med 20-ml av en mettet natriumbikarbonatoppibsning og

to ganger med 20 ml av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og' dampes inn til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten opplbses i 2 ml etylacetat-. Den oppnådde opplbsning filtreres i nærvær av avfargingskull, fortynnes med 15 ml isopropyle.ter og filtreres. Déndppnådde utfelling på

0,550 g består i det vesentlige av en'blanding av.2-benzhydryloksykar bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)aceta'mido7-8-okso-3-(2-tosyloksy-2-fenylvinyl) -5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamiho-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-3-okten (syn-isomer, form E). Det først-nevnte av disse produkter har fblgende NMR-spektrum:

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm):

3,37 og 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H, -S-CH2- cefem), 5,07 (d,

J = 4 Hz, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9 Hz, 7-H).

Det sistnevnte av produktene har fblgende NMR-spektrum: ..-r . • . • NMR-protonspektrum (.350 MHz, CDCl^,Sippm): 5,07 (s, IH, 2-H), 5,32 (d, J = 4 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J = ~ 4 og 9 Hz,' 7-H), 6,19 (s, IH, 4-H). ' ' Referanseeksempel 65

En opplosning.av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten og 3,14 g p-toluensylfonylklorid i 80 ml tetrahydrofuran avkjbles til -10°C og behandles med 2,1 mi." trietylamin. ■ Reaksjonsblandingen omrbres deretter i 2

timer og' "30 minutter ved en temperatur mellom 10 og 20°C hvoretter den fortynnes med 500 ml etylacetat. Den resul- i terende opplbsning vaskes to ganger med.150 ml destillert vann og deretter med 200-ml mettet natriumklqridopplbs-: .

ning, dekanteres, tbrkes over magnesiumsulfat og konsen-.treres til-tbrr tilstand under et redusert, trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Den oppnådde rest kromatograferes

på én kolonne av silikagel"'^0,067 - 0,,2 mm) med kolonne-

hbyde 40 cm og kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med en

■ blanding av like volumdeler cykloheksan og.etylacetat og

samler fraksjoner med volum 125 ml.. Fraksjonene 2 - 7 for- ■ enes og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg

ved 30°C. Herved oppnås 9 gav et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhyd--ryloksykarbo.nyl-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl) -7-tritylaminor ' 5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten (blanding av formene E

og Z i forholdet 2:1). Dette produkt opplbses i 60 ml tbrr. metylenklorid.. Den oppnådde opplbsning avkjbles til -10°C-hvoretter man i lbpet av 5 minutter, tilsetter en opplbsning av 2,25 g 85%-ig meta-klorperbenzosyre i 25 ml tbrr metyl-.enklorid. Etter 30 minutter ved -10°C filtréres reaksjons-blandingén og filtratet vaskes med 150 ml mettet natriumbikarbonatoppibsning og med 100 ml mettat natriumklorid- ■ opplbsning. Opplbsningsmidlet dampes av undér et redusert trykk av 60 mm Hg eller 8 kPa ved 40°C. Resten kromats-' graferes på en kolonne av silikagel (0,04 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 40 cm. Man eluerer med 4,5 liter av en blanding av.cykloheksan og etylacetat

i et volumforhold av 25:75- ved et trykk på 0,5 har og

•samler fraksjoner med volum 120 ml. Fraksjonene 21-34 - N— forenes og kons■ entreres til torr tilstand under'et redu- i. sert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40 C. Herved oppnås 3,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z i forholdet 70:3.0) i form

av et flotefarget fast stoff.

Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter-.istiske signaler ved 3340, 1790, 1720, 1375,'1190, 1175,. 1070, 1050, 550 cm"1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm, J

i Hz)-:4

a) isomer E:

2,42 (s, 3H, CH3-), 2,77 og 3,45 (2d, J= 18, 2H, -S0CH2-),

3,50 (d, J = 12, IH, NH), 3,52 (d, J = 4, IH, 6-H), 4,84

(dd, J = 4 og 12, IH, 7-H),'"6,75 og 6,90 (2d, J 12,

-CH=CH-0-), 6,88 (s, IH, -C02CH)', 7,2 - 7,6 (aromatisk).

b) isomer Z: 2,42 (s, 3H, -CH3), 3,02 og 3.,75 (2d, J = 18, 2H, -S0CH?-).,

3,49 (d,J = 4, IH, 6-H), 3,50 (d, J = 12, • IH,- > NH), 4,84

(dd, J = 4 og 12, IH, 7-H)-, 6,23 og 6,31 (2d,' J = 7, 2H,

-CH=CH-0-), 6,85 (s, IH, -C OgCHQ, 7,2'- 7,60 (ar oma ti sk)'._

En opplbsning av 23,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-aza-. bicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) i 500 ml etylacetat om- "

rbres med 250 ml IN saltsyre ved 25°C i 90 minutter. Den ' organiske fase dekanteres, vaskes med 3 x 250 ml destillert vann, med 100 ml mettet natriumbikarbonatoppibsning- og med ■

•250 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning', tbrkes over natriumsulfat og konsentreres.til'tbrr til-

stand under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 40°C. ■ Man oppnår herved 21 g 2-b.enzhydryloksykarbonyl-8-oks<p->3-(2-oksoetyl)-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten i form av et orangefarget marengslignende produkt.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J .

i Hz): 2,99 (d, J = 9- IH, ^NH),. 3,07 og 3,33 (2d,- J = 18,

2H, -SCH2), 3,50 (AB, J = 14, 2H,. -CHgCHO), 4,30 (d, J = 4, IH, 6-H), 4,75 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H),- 6,82 (s, IH,

-C02CH(C6H5)2), .7,20 - 7,60 (massiv, 25H, aromatisk), 9,46

(s, IH, -CHO).

Til en opplbsning av 21,8 g av en blanding av 40# 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten og 60% av den isomere 3-okten-id-120. ml tbrr N,N-dimetylf ormamid setter man 10,8"

ml 5-butoksy-bis-dimetylaminometan ved 80°C i nitrogenatmosfære. Etter 5 minutter ved 80 C helles reaks jonsblandingen i 500 ml etylacetat. Man tilsetter 250 ml destil-<1>lert vann og omrbrer den oppnådde blanding. Den organiske

i fase dekanteres, vaskes tre ganger med 250 mli destillert vann, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til et ' redusert trykk av 40' mm Hg .ved 40°C. Resten analyseres

ved hjelp av tynnsjiktkromatografi hvorved nærvær av uforandret utgangsforbindelse kan påvises*. Resten opplbses i

■ 100 ml tbrr N,N-dimetylformamid. Den oppnådde opplbsning .

.oppvarmes til 80°C i nitrbgenatmosfær.e og holdes i 5 min-

utter ved denne temperatur etter tilsetning av 6 ml t-butoksy-bis-dimetylaminometan. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med. 500 ml etylacetat og behandles, på ovenfor beskrevne måte. Man oppnår herved 24 g av et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-'azåbicyklo/5.2.07-2-okten (form E).(

j -"r •

Claims

1. Nye cefalosporiner, karakterisert ved den generelle formel (i):

der n betyr 0 eller 1; der (a) symbolet R-^ betyr en gruppe med den generelle formel

i syn-form eller anti-form (der R^ betyr en beskyttelsesgruppe og R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en beskyttelsesgruppe); en benzhydrylgruppe; en tritylgruppe; en acylgruppe med den generelle formel

/Ser Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgrupp§7 ; en gruppe med den generelle formel

//der Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende én eller flere substituenter /valgt blant halogenatomer, cyano-grupper, trialkylsily1grupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper (substituert med én eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper)7» en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppe/7~r eller en nitrofenyltiogruppe; eller der R^ NH- betyr en metyleniminogruppe hvori metylengruppen er substituert med en dialkylamino-eller arylgruppe (som i sin tur eventuelt er substituert med én eller flere metoksy- eller nitrogrupper); og symbolet Rp betyr en gruppe som er lett å fjerne på . enzymatisk måte og har den generelle formel

(der Rq betyr en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe og Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe) eller en beskyttelsesgruppe valgt blant metoksymetyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl; eller der (b) symbolet R-^ betyr en alkanoylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer; en alkanoylgruppe innehold-dende 2-8 karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer; en acylgruppe med den generelle formel

/der hver og ett av symbolene Q betyr hydrogen eller metyl, og der Ar betyr en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2- furylgruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe., en 3- pyrrolylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substituert med halogenatomer, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer eller med alkyl- oksygrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller parastilling av fenylgruppen}7>© n acylgruppe med den generelle formel

(der X betyr oksygen eller svovel og Ar har den ovenfor angitte betydning, eller der X betyr svovel og Ar betyr 4-pyridyl); en acylgruppe med den generelle formel

/der Ar har den ovenfor angitte betydning, og B betyr en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cykloheksyl-oksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy-eller karboksygruppe (eventuelt beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer}/» eller en 5-aminoadipoylgruppe /Hvori aminogruppen er beskyttet med en alkanoylgruppe (som inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom) og hvori karboksygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, med en'(tr alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en nitrobenzylgruppe7» eller der R-^NH- betyr en cyklisk imid-gruppe av en dikarboksylsyre; og symbolet R^ betyr en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer, en t-alkenylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en t-alkynylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en benzylgruppe, en metoksybenzylgruppe, en nitrobenzylgruppe, en 2,2,2-trikloretylgruppe, en benzhydrylgruppe, en succinimidometylgruppe eller en ftalimido-metylgruppe; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyl deler, acylgrupper og acyldeler er rette eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet sies; og hvorved forbindelsen med formel I foreligger i form av 3-oksoetyl-2-bicyklookten, 3-oksoetyl-3-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan, når n er lik 0, og i form av 3-oksoetyl-2-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklo-okten når n er lik 1; samt blandinger av isomerer av forbindelsen med formel I.

2. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert ved at n og R2 har den i krav 1 angitte betydning og at R-j^ betyr en gruppe med formelen

i syn- eller anti-form, der R^ betyr en t-butoksykarbonylgruppe, en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppejT" en klorace-tylgruppe, en trikloracetylgruppe, en tritylgruppe, en benzylgruppe, en dibenzylgruppe, en benzyloksykarbonyl-gruppe, en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksy-benzyloksykarbonylgruppe, en formylgruppe eller en tri-fluoracetylgruppe, og R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe eller en 2-metoksy-2-propylgruppe.

3. Forbindelse ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at n har den i krav 1 angitte betydning; at [("a) symbolet R^ betyr en gruppe med den generelle formel der de forskjellige symboler har de i krav 1 eller 2 angitte betydninger; en tritylgruppe; en gruppe med formelen

/Ser Rg betyr en alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer (eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe7; eller en gruppe med den generelle formel

der Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe; og symbolet R^ betyr en slik beskyttelsesgruppe som er angitt i krav 1; eller at (b) symbolet R^ betyr en acylgruppe med den generelle formel

der Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en beskyttet aminogruppe; og symboldet R2 har tilsvarende betydning angitt i krav 1; hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten, når n er lik 0, og i form av 2-bicyklookten når n er lik 1; samt blandinger av isomerer derav.

4. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at n har den i krav 1 angitte betydning; at (a) symbolet R-^ betyr en gruppe med den generelle formel (der R(- betyr en alkylgruppe eller en vinylgruppe og R^ betyr en tritylgruppe); en tritylgruppe; en gruppe med den generelle formel

der Rg har den i krav 3 angitte betydning; eller en gruppe med den generelle formel

der Ry betyr en substituert, forgrenet alkylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer; og symbolet R^ betyr en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; eller at (b) symbolet R^ betyr en acylgruppe med den generelle formel

der 'År betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe beskyttet med en alkyloksykarbonylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer; og symbolet R^ betyr en benzhydrylgruppe eller en nitrobenzylgruppe; hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten når n er lik 0, og i form av 2-bicyklookten når n er lik 1; samt blandinger av isomerer derav.

5. Forbindelse ifolge krav 1, karakt er i- sert ved at den er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-but-oksykarbonylamino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo-/" <+> .2.Q7-2-okten.

6. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3- (2-okosetyl) -7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/~+. 2.07-2-okten.

7. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl )-7-f enylacetamido-5-tia-l-azabicyklo/"+. 2.07-2-okten.

8. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo/"+. 2.07-2-okten.

9. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/-2r metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo/"+. 2. Q7-2-okten.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifblge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse med formel I, der R-^ og R2 har den i krav 1 eller 2 angitte betydning, og der n angir 0, fremstilles ved hydrolyse av et enamin med den generelle formel

eller en blanding av isomer er derav, der R-^ og R2 har de i krav 1 eller 2 angitte betydninger, og der R^q og R] _] _, som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper (eventuelt substituert med en hydroksy-, alkyloksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe) eller fenylgrupper, eller der R-^ q og R-q sammen med det nitrogenatom hvorti/ T^ de bundet, danner en mettet., 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere ett heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og som eventuelt er substituert med en alkylgruppe; hvorved forbindelsen med formel IX foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten, og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E-eller Z-stereoisomeri; hvoretter eventuelt den oppnådde forbindelse med formel I der n betyr 0, oksyderes til en forbindelse med formel I der n betyr 1, i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et sulfoksyd ved å gå ut fra et sulfid uten at resten av molekylet påvirkes; hvoretter eventuelt isomerene av den oppnådde forbindelsen separeres.