NO771285L - Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling - Google Patents

Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling

Info

Publication number
NO771285L
NO771285L NO771285A NO771285A NO771285L NO 771285 L NO771285 L NO 771285L NO 771285 A NO771285 A NO 771285A NO 771285 A NO771285 A NO 771285A NO 771285 L NO771285 L NO 771285L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
syn
ppm
group
aminothiazol
Prior art date
Application number
NO771285A
Other languages
English (en)
Inventor
Michihiko Ochiai
Akira Morimoto
Yoshihiro Matsushita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP4288576A external-priority patent/JPS52125188A/ja
Priority claimed from JP51108102A external-priority patent/JPS597717B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO771285L publication Critical patent/NO771285L/no
Priority to NO834608A priority Critical patent/NO162517C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7-acyl-cefalosporiner.
Oppfinnelsen angår nye cefalosporinderivater med
en ny 7-acylgruppejog fremgangsmåter for deres fremstilling. Mer spesielt omhandler oppfinnelsen 7-/2*-(2-aniinotiazol-4-yl) -2-(synj-metoksyiminoacetamidojcefalosporin-derivater med formel
hvor R_ betegner hydrogen eller en rest av en nukleofil for» bindelae, RgNH er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet, et farmasøytisk anvendelig salt eller ester av disse forbindelser, og fremgangsmåter for fremstilling av slike stoffer.
Hittil har forsøk på fremstilling av syntetiske cefalosporinderivater vært rettet mot omdannelse av 7-aminocefaloepo-ransyre til forskjellige acylderivater i 7-atilling eller til derivater i 3-stilling som forsøk på å komme frem til forbindelser med et bredt antibakterielt spektrum eller en spesifik anti-. bakteriell virkning. Imidlertid er kjente cefalosporinderivater ikke tilfredsstillende med hensyn til antibakteriell virkning mot en rekke forskjellige mikroorganismer.
Under disse forhold har oppfinnerne funnet cefalosporinderivater med følgende formel
1'
hvor R betegner amino eller hydroksy1, eventuelt beskyttet,
2<*>
R betegner amino eller hydroksyl eller en gruppe som kan over-føres til disse, R 3» betegner hydrogen eller metoksy eller en gruppe som kan omdannes til metoksy, R betegner hydrogen eller en rest av en nukleofil forbindelse ogl>R betegner hydrogen eller halogen, eller farmasøytiske salter eller estere av disse (vest-tysk patentsøknad utleg.nr. 2556736). Blant disse stoffer fant foreliggende søkere at forbindelser med formel (i) var meget aktive mot et bredt spektrum av gram-positive og gram-negative bakterier inklusive Serratia marcescens, Proteus morga-ni i og videre at forbindelsene (l) var virksomme mot P-lactå-rna se- dannende bakterier. Oppfinnelsen er basert på disse opp-dagelser.
Det vises til forbindelser med formel (i) hvor R_ betegner hydrogen eller en nukleofil rest. Eksempler på nevnte rest av en nukleof11 forbindelse, med symbolet R^, kan vare hydroksy, merkapto, acyloksy avledet av lavere alifatiske karboksyl syrer med 2 til h c-atomer, eventuelt substituert med okso, karboksy eller etoksykarbamoyl (f.eks. acetyloksy, propionyloksy, 3-oksobutyryloksy, 3-karboksypropionyloksy, 3-etoksykarbamoylprppionyloksy, 4-karboksybutyryloksy), acyloksy avledet fra aromatiske karboksylsyrer og som eventuelt kan være substituert med hydroksy, karboksy, karboetoksykarbamoyl eller karboetoksysulf amoyl (f.eks. mandelyloksy, 2-karboksybenzoyloksy, 2-(karboetoksykarbamoyl)benzoyloksy, 2-(karboetoksysulfamoyl)benzoyloksy); karbamoyloksy; cyano; azido; amino; karbamoyltio; tiokarbamoyloksyj karbamoyloksy hvor amlnogruppen er beskyttet med en vanlig beskyttelsesgruppe for aminofunksjonen (eksempelvis N-mono-, di- og tri-halogen-acetylkarbamoyl-oksy-grupper som N-kloracetylkarbamoyloksy, N-dikloracetylkar-bamoyloksy, N-trikloracetylkarbamoyloksy, N-klorsulfonylkarba-moyloksy, N-trimetylsilylkarbamoyloksy ete.); fenylglycyloksy osv. Disse rester av nukleofile forbindelser kan være substituert, vanligvis med 1 til 2 substituenter. Substituentene på nevnte rester som er nevnt ovenfor kan f.eks. være alkylgrupper (som lavere alkyl med 1 til 3 c-atomer av typen metyl, etyl, propyl etc), og acylgrupper (eksempelvis acyl avledet av lavere alifatiske karboksyIsyrer med 2 til h e-atomer, eksempelvis acetyl, propiohyl, butyryl etc, acylgrupper avledet av aromatiske karboksylsyrer som benzoyl, p-klorbenzoyl, p-m&tylbenzoyl, mandeloyl etc). Rester av nukleof ile forbindelser kan eventuelt være en kvaternær ammoniumgruppe. Resten R^kan videre være en heterosyklisk ring som er bundet via S (svovelatom), d.v.s. en heterosyklisk tiogruppe som i formelen betegnes -S-heterosyklisk fing. Den heterosykliske ringen nevnt ovenfor er en fem- eller seks-leddet ring som omfatter 1 til k hetero-atomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, og nitrogen-atomer eller atomene kan være i oksydform. Det følger derfor at denne heterosykliske gruppe (d.v.s. gruppen avledet av den heterosykliske forbindelse svarende til den heterosykliske ring) vanligvis er en av følgende eller andre gruppert pyridyl; N-oksidopyridyl; pyrimidyl| pyridazinyl, N-oksidopyridazinyl; pyrazolylfdiazolyl som pyrazolyl, imidazolylftiazolyl som 1,2-tiazolyl, 1,3-tiazolyl; tiadiazolyl som 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyifoksadiazolyl som 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,^-oksa-diazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl{ triazolyl som 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl; tetrazolyl som IH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl etc. Slike heterogrupper kan alle bære substituenter som lavere alkylgrupper med 1 til 3 c-atomer (eksempelvis metyl-, etyl i-propyl), allyi, lavere alkoksygrupper med 1 til 3 c-atomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy), halogenatomer (f.eks. klor, brom), trihalogen-liavalkylgrupper (som trifluormetyl, trikloretyl), hydroksy 1, merkapto, amino, karboksyl, karbamoyl, di-lavalkyl (med
i til 3 c-atomer), aminolavalkyl med 1 til 3 c-atomer (f.eks» dlmetylaminoetyl, dimetylaminometyl), karboksymetyl, karbamoylmetyl, karboksymetyltio, snlfometyl, metoksykarbonylamino.
Antallet av disse substituenter på den heterosykliske gruppe er vanligvis 1 til 2. En kvat ernær ammoniumgruppe R«jkan f.eks. være pyridinium som eventuelt er substituert med metyl, halogen, karbamoyl, N-bydroksymetylkarbamoyl, karbomet- oksykarbamoy1, cyanokarbamoyl, karboksymetyl,' hydroksymetyl aller trifluormetyl som pyridinium, 3-metylpyridinium, 4-metylpyridinium, 3-klorpyridlnium, 3-brompyridinium, 3-jodpyridinium, 4-karbamoylpyridinium, 4-(N-hydroksymetylkarbamoyl)pyridinium, 4-(N«karbometoksykarbamoyl)pyridinlum, 4-(N-cyanokarbamoyl)pyridinium, 4»(karboksymetyl)pyridinium, 4-(bydroksymetyl)pyridinium, 4-(trifluormetyl)pyridiniumj kinolinium; pikolinium; luti-dinium.
I forbindelser med formel (i) betegner gruppen fortrinnsvis Hydrogen, karbamoyloksy, acyloksy. avledet av lavere alifatiske karboksylsyrer med 2 til k c-atomer Som acetyloksy eller en heterosyklisk tiogruppe som kan være substituert eller usubstituert.
Foretrukne substituenter på den heterosykliske gruppen i en heterosyklisk tiogruppe er en eller to rester blant lavalkyl ( C^^), di-lsrvalkyl (C1-2l.) ><a>minosubstituert lavalkyl ( Cl- k^ f ka:rbeksymetyl, amino, metoksykarbonylamino, karbamoylmetyl, karboksymetyltio eller sulfometyl. Blant disse er fortrinnsvis R.j karbamoyloksy, l*metyl-lH-tetrazol-5-yltio, 2-metyl-1,, 3,4-tiadiazol-5-yltio, 1,2-dimetyl-l,3,4-triazol-5-yltio osv.
Når R^betegner en karbamoyloksygruppe viss aminogruppe er beskyttet, f.eks. N-kloracetylkarbamoyloksy, N-di-kloracetylkarbamoyloksy eller N-trikloracetylkarbamoyloksy kan slike beskyttelsesgrupper fjernes på lignende måte som fra beskyttede aminogrupper med formelen R^NH-, som beskrives senere. Generelt vil forbindelser med formel (i) benyttes i en form hvor amino- og karbamoyloksy-gruppen (når R^betegner karbamoyloksy-metyl) er fri og ubeskyttet, som aktivt stoff. Med RgNH betegnes en aminogruppe som eventuelt er beskyttet. Rg betegner derfor hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminofunksjonen hvor beskyttelaesgruppen kan være en hvilken som helst kjent gruppe som vanligvis brukes for dette formål. Slike beskyt» telseagrupper omfatter derfor blant andre aromatiske acylgrupper som ftaloyl, benzoyl, benzoyl substituert med halogen, nitro eller lavalkyl med 1 til k c-atomer (f.eks. klorbenzoyl, p-nitro-benssoyl, p-tert-butylbenzoyl, toluoyl), naftoylj fenylacetyl; fenoksyacetyl ; benzensulfonyl; benzensulfonyl substituert med lavalkyl med 1 til k c-atomer (f.eks. p-tert-butylbenzensulfo- nyl* toluensulfonyl)facyl avledet av alifatiske eller halogenerte alifatiske karboksylsyrer som acetyl, valeryl, kaprylyl, n-decanoyl, acryloyl, pivaloyl, halogenoacetyl (f.eks. monokloracetyl, monobromacetyl, dikloracetyl^trikioracetyl); kamfer-sulfonyl; metansulfonyl; forestrede karbokaylgrupper som etoksy-karbonyl, tert-butyloksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl, fenyl-oksykarbony1, trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl etc.; karbaaoylgrupper som metylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, naftylkar-bamoyl etc. og tilsvarende tiokarbaaoylgrupper.
Cefalosporinderivater med formel (i) antas å innta en tautomer form, d.v.s. en 2-aminotiazolforbindelse og en 2-lmino-tiazolinforbindelse som vist nedenfor, sélv om forbindelsene beskrives som tiazolforbindelaer 1 foreliggende søknad*
Selv om karboksylgruppen i ^-stilling på forbindelser med formel (i) kan vere fri, kan den danne et salt, f.eks. met et ugiftig katJon som et alkalimetall av typen natrium eller kalium, en basisk aminosyre som arginin, ornitin, lysin eller biatidin eller et polyhydroksyalkylamin som N-metylglucamin, dietanolamin, trietanolamin eller triehydroksymetylaminometan. Forbindelsen (i) kan danne et syresalt med en uorganisk syre som hydrogenklorid, svovelsyre etc. eller med en organisk syre som toluensulfonsyro, benzensulfonsyre etc. 4-karboksylgruppen kan også være en av de biologisk aktive©storformer som f.eks.
fører til øket konsentrasjon i blodet og forlenget virkning. Slike esterrester omfatter lavere alkoksymetylgrupper som metok-symetyl, etoksymetyl, isopropoksymetyl, a-metoksyetyl, a-etoksy-
etyl etc.} a-lavalkoksy-oc-substituert metylgrupper som oe-lavalkoksy (C^^^J-etyl (f.eke. metoksyetyl, etoksyetyl, propoksy-etyl, i-propoksyety1) etc; lavere alkyltiometylgrupper med 1
til 3 c-atomer som metyltiometyl, etyltiométyl, isopropyltio-metyl, etc; acyloksymetylgrupper som pivaloyloksymetyl, a-acetoksymetyl etc; etoksykarbonyloksy-l-metylmetyl; eller a-acyloksy-a-substituerte metylgrupper (f.eks. O-acetoksy-a-metylmetyl). Disse salter og estere av forbindelse (i) faller også Innenfor oppfinnelsensramme.
Som de kjente cefalosporiner eller penicllllner kan forbindelser (i) i henhold til oppfinnelsen administreres i doseringsformer som injeksjoner, kapsler, tabletter og perler. Således er forbindelsene (i) nye forbindelser som viser frem-ragende virkning mot et bredt spektrum bakterier inklusive gram-negative bakterier, slik som Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae og Citrobacter freundii, og er resistente overfor 8-lactamase. Forbindelsen (i) kan brukes f.eks. som desinfeksJonsmiddel for fjerning av nevnte mikroorganismer fra kirurgiske instrumenter eller som antiinfeksJonsmiddel. Når forbindelsen (i) benyttes som antiinfeksjonsmiddel f.eks. ved behandling av intraperitoneale infeksjoner, infeksjoner i pusteorganene, urlnveisorganene eller andre infeksjonssykdommer som forårsakes av nevnte mikroorganismer, kan forbindelsene med sikkerhet gis til pattedyr inkl. mennesker, mus og rotter i dagsdoser på 0,5 til 80 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis 1 til 20 mg på samme basis, oppdelt i 3 til h porsjoner daglig. Forbindelsene (i) kan gis oralt eller parenteralt i varierende doser som f.eks. ved injeksjoner, kapsler, pulvere, piller eller tabletter som kan fremstilles på kjente måter. Når forbindelsen (i) benyttes som injeksjonspreparat kan bæreren f.eks. være destillert vann eller fysiologisk saltvann. Når forbindelsen (i) innarbeides 1 kapsler, pulvere, granulater eller tabletter brukes den f.eks. i blanding med farmakologiske og forøvrig kjente ekslpienser (f«eks. stivelse, laktose, sukro-se, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat), bindemidler (stivelse, gummi arabikum, karboksyraetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose etc), smttéemidler (f.eks. magnesium-stearat, talkum etc), og sprengmidler (f.eks. karboksymetyl-kalsium, talkum etc).
Forbindelsen (i) i henhold til foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres på forøvrig kjent måte. (l) Således fremstilles cefalosporinderivater med formel (i) ved acylering av 7-aminograppen på 7-aminocefalosporin-forbindélsér med formel (il)i
hvor har betydning som tidligere angitt, med en 2-(2-amino- . tiazol-4»yl)-2-(syn)-metoksyimino-eddifcsyre med formel (lll)s
hvor R2NH har betydning som tidligere angitt,
hvoretter beskyttelsesgruppen om nødvendig fjernes fra amino-gruppen (fremgangsmåte i).
Ved denne prosess blir forbindelsen (ill) benyttet som fri forbindelse eller i form av et reaktivt derivat som acyleringsmiddel for acylering av aminogruppen i 7-stilling på forbindelsen (il). Den frie syren (ill), et alkali- eller jord-alkalimetallsalt av den frie syren (il) (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt eller kalsiumsalt), et organisk aminsalt av den frie syren (IXX) (f.eks. et trimetylaminsalt eller pyridinsalt) eller et reaktivt derivat av denne (f«eks» et syrehalogenid) (f.eks. eyreklorid eller syrebromid), syreanhydrid, blandet syreanhydrid,
aktivt amid, aktiv oster eller lignende) gjennomgår nevnte acyleringsreaksjon» Som eksempler på nevnte aktive ester nevnes p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, pentaklorfenylester, N-hydroksysuccinimidester og N-hydroksyftalimidester. Som eksempler på blandede anhydrider kan nevnes blandede syreanhydrider med en karbonsyremonoester (f.eks. karbonsyremonometylester eller karbonsyremonoisobutylester) og et blandet syreanhydrid
med en lavere alkansyre som kan vare substituert med halogen (f.eks. pivalineyre eller trikloreddiksyre). Når karboksylsyren (ill) benyttes som fri syre eller i saltfofm brukes et egnet kondensasjonsmiddel. Som eksempler på kondensas jonsmidler nevnes N,N'-di-substituerte karbodiimider som N,N'-disykloheksylkarbodiimid; azolider som NtN'-karbonylimidazol og N,N'-tionyldiimidazol; dehydratiseringsmidler som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosforoksyklorld og alkoksyacety-len; 2-halogenpyridiniumsalter (f.eks. 2-kiorpyridiniummetyl-jodid, 2-fluorpyridiniummetyljodid) og lignende. Når man bruker et kondensasjonsmiddel antar man at reaksjonen forløper via det reaktive derivat av karboksylsyren (ill). Reaksjonen ut-føres generelt i et egnet inert oppløsningsmiddel. Eksempler på slike oppløsningsmidoler er halogener te hydrokarboner som kloroform»metylendlklorid etc.; etere som tetrafaydrofuran, dioksan etc; dimetylformamid; dimetylacetamid; aceton; vann
og blandinger av disse. Den relative mengde acyleringamlddel faller normalt innenfor 1 til 5 og fortrinnsvis 1 til 2 mol ekvivalenter basert på mengden av forbindelsen (il). Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur mellom -50 og +40°C. Reaksjonstiden ligger mellom 1 og IO timer, fortrinnsvis 1 til 3 timer. Etter acyleringsreaksjonen kan man fjerne beskyttelsesgruppen for aminogruppen om ønsket. Fjerningen av amino-beskyttelsesgruppen kan skje på kjente måter (f.eks. som beskrevet i japansk patentsøknad utleg.nr. 52083/1975 og i Pure and Applied Chemistry, 7, 335 (l^o^)) eller lignende metoder. Når R2 1 formel (i) betegner monohalogenacetyl (f.eks. monoklor-acetyi) og R^betegner en karbamoyloksygruppe med en beskyttet aritinogruppe som f.eks. N-monohalogenoacetylkarbamoyloksy (eksempelvis N-monokloracetylkarbamoyloksy), kan disse to monohalogeno-acetylgrupper (f.eks. monokloracetyl-) fjernes samtidig. Av denne grunn er beskyttelsesgruppen for amino med symbolet R2fortrinnsvis en monohalogenaeetylgruppe. Reaksjonen for fjerning av monohalogenacetylgruppen fra aminogruppen skjer ved å omsette en forbindelse med formel (i) hvis aminogruppe eller
-grupper er beskyttet ved monobalogenoacetyl med tiourea og en basisk forbindelse. Normalt utføres denne reaksjon i et opp-løsningsmiddel ved omkring romtemperatur og i mange tilfelle fullføres den i løpet av 1 til 10 timer. Oppløsningsmidlet kan
vare av en hver type som ikke inngår i reaksjonen* Det kan således nevnes etere av typen etyleter, tetrahydrofuran, dioksan etc»} lavere alkoholer som metanol, etanol etc*; halogenerte hydrokarboner som kloroform, raetylendiklorid etc; estere som etylacetat, butylacetat; ketoner som aceton, metyletylketon etc; vann samt blandinger av disse.
Nevnte reaksjon for å fjerne N-halogenacetylgruppsn fra N-monohalogenacetylkarbamoyloksymetylgruppen i 3-stilling på forbindelsen (i) foreløper ikke 1 vesentlig grad når tiourea ftlene innvirker på forbindelsen (i). Hvis Imidlertid forbindelsen (i) omsettes med tiourea og en basisk forbindelse* foregår den ønskede reaksjon med fjerning av monohalogenoacetylgruppen selektivt og glatt og gir 3-karbamoyloksymetylforbindelsen (i). Som basisk forbindelse til denne reaksjon nevnes alkali- eller jordalkalimetallsalter av lavere alifatiske karboksylsyror eller en uorganisk eller organisk base med pK-verdi på minst 9,5, fortrinnsvis pKa 9,8 til 12,0. Eksempler på salter av lavere alifatiske karboksylsyrer er salter av lavere alifatiske karboksy lsyrer med 1 til 6 c-atomer som natriumacetat, kaliumacetat, kalsiumacetat, bariumacetat, natriumformiat, natriumpropionat, kaliumheksanoat etc. Eksempler på nevnte uorganiske base kan være alkalimetallsalter av karbonsyrer som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc Den organiske basen kan f.eks. være et mono-, di- eller tri-lavalkyl-substituert amin hvor lavalkyl-gruppen har 1 til k c-atomer, som trimetylamin, trietylamin, etylarain, metylamln, dietylamin, dimetylamin, tributylamin, di-butylamin, butylarain, etc. og 5* og 6-leddede sykliske aminer substituert i N-stilling med lavere alkyl som har i til 2 c-atomer, eksempelvis N-metylpyrrolidin* N-etylpyrrolidin, N-metylpiperazin, N-etylpiperazin etc* Selv om tiourea som nevnt brukes til reaksjonen kan den også med hell utføres med N-eller N,N-substituert tiourea slik som metyltiourea, N,N-di-etyltiourea eller N,N-heksametylentiourea.
(2) 7-/5-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido7cefal°sP0rinderivater med formel (v)t
hvor RgNH har betydning soo tidligere angitt, Rg betegner en rest av en nukleofil forbindelse, dannes ved omsetning av en forbindelse med formel (lV)t
hvor R2NH har betydning som tidligere angitt, R^betegner acyloksy, karbamoyloksy eller halogen, med en nukleofil forbindelse, hvoretter beskyttelsesgruppen på amino-resten eventuelt fjernes (prosess 2).
Som acyloksygruppe med symbolet R^ i formel (IV) nevnes f.eks. acyloksy avledet av lavere alifatiske karboksylsyrer med 2 til h c-atomer, eventuelt substituert med okso, karboksy eller etoksykarbamoyl, f.eks. acetyloksy, propionyloksy, 3-oksobutyryloksy, 3-karboksypropionyloksy, 3-«toksykarbamoSfl-propionyloksy, 4-karboksybutyryloksy etc; og ;aoyloksy avledet fra aromatiske karboksylsyror, eventuelt substituert med hydroksy, karboksy, karboetoksykarbamoyl, eller karboetoksysulfamoyl, f*eks. mandelyloksy, 2-karboksybenzoyloksy, 2-(karboetoksykarbamoyl )benz6yloksy og 2-(karboetoksysulfamoyl)benzoyloksy. Halogenet R^ kan f«eks. være klor, brom eller jod. Resten av en nukleofil forbindelse med symbolet R^i formel (V) betegner resten av en nukleofil forbindelse som svarer til resten av en nukleofil forbindelse med symbolet R^men ikke acyloksy med symbolet R^ eller karbamoyloksy. Det er imidlertid for denne reaksjon vanligvis en fordel å bruke en forbindelse (iv) som har en acyloksygruppe avledet av en lavere alifatisk karboksylsyre som acetyloksy. Den nukleofile forbindelsen som brukes . til denne reaksjon er en forbindelse svarende til resten av en nukleofil forbindelse med symbolet i formel (v). Det fore-trekkes særlig heterosykliske tiolforbindelser, d.v.s. merkapto-forbindelser som kan inneholde en substituent. Blant de nukleofile forbindelser som svarer til resten med symbolet R5-kan merkaptoforbindelsene brukes i fri form men helst i form av deres alkalimetallsalter som natrium- eller kalium-salter.
Denne reaksjon utføres med fordel 1 et oppløsningsmiddel»Man bruker f.eks. vann» deuterium eller et organisk oppløsningsmiddel som er lett blandbart med vann og ikke reagerer med reaktantene, eksempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, aceton, alkohol, aceton!trii, dimetylsulfoksyd eller tetrahydrofuran. Selv om reaksjonstemperaturen og -tiden varierer med faktorer som valgte utgangsetoffer og anvendt oppløsningsmiddel, velges temperaturen vanligvis innenfor 0 til 100°C, fortrinnsvis 30 til 70°C og reaksjonstiden er 2 til kB timer, helst 3 til 15 timer. Reaksjonen utføres generelt ved omkring nøytralitet, eventuelt innenfor et område på pH 2 til 8, helst 5 til 8*Reaksjonsfor-løpet kan enkelte ganger påskyndes ved tilsetning av et kvater-nært ammoniumsalt med overflateaktivitet slik som trimetylbenzyl-aamoniumbromld eller trietylbenzylammoniurabromid eller trietyl-benzylammoniumhydroksyd. Forøvrig oppnås mer tilfredsstillende resultater når reaksjonen utføres under inert gassatmosfære som nitrogen for å hindre atmosfæreoksydasjon av merkaptoforbindelsen.
(3) Cefalosporinderivater med formel (i) kan også fremstilles ved å O-metylere 7-</2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)« hydroksyimlnoacetamido7cefalosporinderivatet (Vi):
hvor R^ og RgNH har betydning som tidligere angitt. 0-inety-1eringen gjennomføres ved å omsette forbindelsen (Vi) med et metyleringsmiddel (fremgangsmåte 3)*
Denne O-metyleringsreaksjon gjennomføres normalt i et oppløsningsmiddel under iskjeling eller i nærheten av romtemperatur, 0 til 40°C og fortrinnsvis 5 til 30°C og fullføres i mange tilfelle i løpet av 5 minutter til 5 timer, fortrinnsvis 5 minutter til 2 timer. Oppløsningsmidlet kan være av en hver type som ikke inngår i reaksjonen, eksempelvis etere som tetra-hy dro f ur an, di oksan etc; lavere alkoholer som metanol, etanol etc; halogenerte hydrokarboner som kloroform, metylehklorid etc; estere som etylaoetat, butylacetat etc; amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimet<y>lacetaraid etc; vann og blandinger av disse. Metyletingsmidlet kan være ett som vanligvis brukes i den organiske kjemi, f.eks. metylhalogenid (eksempelvis metyljodid, metylbromid), dimetylsulfat, diazometan eller lignende.
Denne reaksjon kan forløpe glatt i nærvær av en egnet base bortsett fra når man bruker diazometan. Som en slik base benytter man vanligvis en uorganisk base som alka limetallsalter av karbonsyre (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat), alkali-metallbydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd). Når stabiliteten for forbindelsen (Vi) er et problem, brukes imidlertid natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Reaksjonen kan også utføres i en buffer ved omkring pH 7,5 til 8,5*
De cefalosporinforbindelser (i) som fremstilles ved de forskjellige metoder som er beskrevet kan renses på forøvrig kjenter måter, eksempelvis ved kolonnekromatografering, ekstrak-sjon, utfelling, omkrystallisering etc Om nødvendig kan forbindelsene behandles på forøvrig kjente måter for fremstilling ay de ønskede salter, estere etc.
En av utgangastoffene i henhold til oppfinnelsen, nemlig 2-(2-aminotiazGl-4-yl)-2»(syn)-metoksyiminoeddiksyre-derivatet (ill) kan f.eks. fremstilles i henhold til forskjellige alternative metoder som heretter beskrives detaljert,
(i) Først blir et 4-halogen-3-oksQ-2-oksyiminosmørsyre-derivat med formel (Vll)t
hvor X betegner halogen, f.eks. klor eller brom; R^betegner
hydrogen eller metyl og R^betegner lavalkyl med 1 til 3 c-atomer som metyl»etyl eller propyl, omsatt med et tiourea for fremstilling av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oksyiminoeddiksyre-derivat med formel (VIIl)s
hvor R^ og Ry har betydning som tidligere angitt. I begge tilfeller hvor Rg betegner hydrogen og metyl» respektivt, fåes forbindelsen (Vill) normalt som en blanding av syn- og anti-isomere. Denne reaksjon gjennomføres vanligvis ved å omsette en forbindelse med formel (Vil) med tiourea i et organisk opp-løsningsmiddel som etanol, metanol eller tetrahydrofuran ved romtemperatur eller forhøyet temperatur (O til 10Q°C, fortrinnsvis 10 til 50°C). Reaksjonstiden velges i området 1 til 30 timer, fortrinnsvis 1 til 5 timer. Por isolering av den ønskede syn-isomer fra den dannede blanding av syn- og anti-former av forbindelsen (VIII) kan man med hell følge en av de følgende fremgangsmåter. Fremgangsmåtene består i fraksjonert krystalli-sasjon som benytter de forskjellige krystalliseringsevner eller -hastigheter eller -oppløseligheter for isomere av forbindelsen (VTIl), et salt av forbindelsen (VIII) med hydrogenhalogenid (HBr eller HCl-saltet) eller et derivat av en forbindelse (Vill) med en beskyttende gruppe på 2-aminogruppen, hvor den beskyttende gruppe (f.eks. monokloracetyl eller dikloracetyl) er inn-ført på forøvrig kjent måte, isolering ved kromatografi og en prosess som er slik at når forbindelsen (VIII) eller forbindelsen (VTIl) med en beskyttelsesgruppe på 2-aminogruppen hydrolyseres i esterstUlingen ved en forøvrig kjent fremgangsmåte, under dannelse av et karboksylsyrederivat med formel (ill), blir syn-isomeren alene selektivt isolert ved utnyttelse av forskjellen i hydrolysehastighét mellom syn- og anti-isemere.
Ved sistnevnte fremgangsmåte og på grunn av den høyere hydrolysehastighét for anti-isomoren enn for syn-isomeren kan anti-isomeren hydrolyseres og fjernas selektivt. Reaksjonen for hydrolyse av esterbindingen i forbindelsen (Vill) med eller uten substituent på 2-aminogruppen gjennomføres normalt i nærvær av en til flere molekvivalenter alkalimetallhydroksyd som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd ved en temperatur på
0 til romtemperatur og i vann eller en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann. f.eks. metanol, etanoi»aceton, tet rahydro furan, dioksan, N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid. Når R^i forbindelsen (Vill) er hydrogen kan den isolerte syn-isomere omdannes til syn-isomeren av forbindelsen (VIII) hvor R^ er metyl ved å metylere den førstnevnte forbindelsen (VIII). Metyleringsreaksjonen gjennomføres vanligvis i et oppløsningsmiddel under iskjøllng eller ved temperaturer nær romtemperatur og fullføres i mange tilfelle i løpet av noen minutter og opptil flere timer» Opp-løsningsmidlet her kan være et av de vanlige tidligere nevnte oppløsningsmldler. Som metyleringsmiddel kan det nevnes metyl-halogenider som metyljodid og metylbromid, dimetylsulfat og diazometan fer bare å nevne noen få. X alle tilfeller bortsett fra når man bruker diazometan*blir forbindelsen (VXXX) hvor R^betegner hydrogen omsatt méd metyleringsmidlet i nærvær av en base som alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc.) eller et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd etc*). Enkelte av de fysikalske konstanter for syn-isomeren av forbindelsene (ill) og (Vill) som kan fremstilles på denne måten er gjengitt nedenfor, sammen-lignet med de fysiske data for de tilsvarende anti-isomere (se tabell i).
NB*si singlett
Metoksyimino-(hydroksyimino)-gruppen i syn-isomeren
Står cis i forheld til karboksylgruppen og i anti-isomere trans til karboksylgruppen. (il) Fremgangsmåten for selektiv fremstilling av forbindelsen (ill) som syn-isomer skal beskrives i det følgende. Mens den nevnte omsetning av forbindelsen (Vil) med tiourea gir en blanding av syn- og anti-isomere av forbindelsen (Vill) vil i mange tilfelle anti-isomeren av forbindelsen (VIII) foreligge i størst mengde. Søkerens undersøkelser over denne ringslut-ningsreaksjønøn kastet lys over de betingelser som fører til «elektiv dannelse av den ønskede syn-isomere. Hvis således omsetningen av forbindelsen (VII) med tiourea for fremstilling av forbindelsen (VXXl) utføres under de forhold som er beskrevet tidligere, dannes syn- og anti-isomere normalt i et forhold innenfor 2.98 og 50«50.
Man har imidlertid funnet at hvis ringslutnings-reaksjonen foretas i vann eller en blanding av vann og et vann-blandbart oppløsningsmiddel som metanol, etanoi, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpiperidon og 1 nærvær av en basisk forbindelse dannes syn-isomeren av forbindelsen (VXXX) selektivt (normalt i et forhold ca. 85:15 til 100to). Som alkali egnet for dette formål kan man nevne alkali- eller jordalkalimetallsalter av lavere alifatiske karboksylsyrer og uorganiske eller organiske baser med pKa-verdier på minst 9,5 fortrinnsvis 9,8 til 12,0. Eksempler på slike alifatiske lavere karboksyIsyresalter er slike med 1 til 6 c-atomer som natrlumacetat, kaliumacetat, kalsiumacetat, bariumacetat, natriumformlat, natriumpropionat, kaliumheksanoat etc. og uorganiske baser av ovennevnte type er alkalimetallsalter av karbonsyre som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc. Nevnte organiske baser kan være tri-lavalkyl-substituerte aminer hvor den lavere alkylgruppen har 1 til k c-atomer, eksempelvis trimetylamin, trietylamin, tributylamin etc. og 5- til 6-leddede sykliske aminer substituert i N-stil-llng med lavere alkyl som har 1 til 2 e-atomer, som N-metylpyrro-lldin, N-©tylpyrrolidin, N-metylpiperazin, N-etylpiperazin etc. Når N,N-diraetylformamid, N,N-dlmetylacetamid eller N-metylpyrro-lidon benyttes som oppløsningsmiddel er det ikke alltid nødvendig å tilsette nevnte basiske forbindelse. Reaksjonstemperaturen og -tiden er vanligvis mellom 0 og 5©aC (fortrinnsvis 0 til 30°C) og 1 til 30 timer (fortrinnsvis 1 til 5 timer) respektivt, (ill) Forbindelsen (VTIl) som syn-isomer kan også fremstilles selektivt med følgende fremgangsmåtet Ved videre stu-dium for å finne en selektiv fremgangsmåte for fremstilling av syn-isomer nar man således oppdaget at ved å omsette et 2-amino-tiazol-4-ylglyoksyl-syrederivat med formel (ix) med 0-metyl-hydroksylamin dannes syn-isomeren av metoksiminoforbindelsen selektivt.
hvor R2og R^ har betydning som tidligere angitt.
Normalt gjennomføres denne reaksjon på enkel måte i et egnet oppløsningsmiddel ved pH ca. hf0 til 9.0. Oppløs-ningsmidlet kan være et av de tidligere nevnte som ikke inngår i reaksjonen. Reaksjonen forløper ved omkring romtemperatur og kan påskyndes ved oppvarming, men reaksjonstemperaturen og -tiden velges generelt i området 0 til 100°C (fortrinnsvis 0 til 50°C)og 1 til 10 timer (fortrinnsvis 1 til 5 timer) respektivt»
Utgangastoffet (ix) for denne reaksjon kan fremstilles ved den nedenstående reaksjon. Således vil hydrolyse av en nitronforbindelse med formel (X):
hvor R2og Ry har betydning som tidligere,danne forbindelse (IX). Denne hydrolysereaksJon foregår glatt i sarvar av en mineralsyr©og utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som eksempler på slik mineralayre nevnes hydrogenklorid, svovelsyre, fosforsyre etc. Oppløsningsmidlet kan være av en hver type som
ikke inngår i reaksjonen. Normalt gjennomføres reaksjonen under isavkjøling eller ved romtemperatur. Utgangsstoffet (x) kan fremstilles ved å metylere en forbindelse med formel (Vill) hvor Rg betegner hydrogen og hvor aminogruppen i 2-stilling er beskyttet.
Betingelsene for denne metyleringsr©aksjon er i alt vesentlig de samme som for metylering av nevnte forbindelse (Vill) hvor R^betegner hydrogen (sammenlign tidligere nevnte metode (i)).
Under de beskrevne metyleringsbetingelser vil metylering av syn-isomeren av forbindelsen (VIII) hvor R^betegner hydrogen ikke i noen vesentlig mengde av denne nitronforbindelsen (x), men metylering av anti-isomeren av forbindelsen (VTIl) hvor R^betegner hydrogen gir nitronforbindelsen (X) som over-veiende produkt.
Forbindelsen med formel (vTl) kan f.eks. fremstilles i henhold til metoden beskrevet i Journal of Mediclnal Cheml-stry, 16, 978 (1973). Helvetiea Chlmica Acta, 49, 26 (l966), Journal of the American Chemical Society, 60, 1328 (1938) og vest-tysk patentsøknad utleg.nr. 2556736, eller lignende fremgangsmåter. Forbindelsen med formel (il) som brukes ved foreliggende oppfinnelse kan fremstilles f.eks. som beskrevet i US patent 3875151 eller 36<*>97515»vest-tysk patentsøknad 22*61478, søknad 2607064, 2619243, japansk patentsøknad utleg.nr. 52083/1975, Vest-tysk patentsøknad utleg.nr. 2460331 og 2460332 eller analoge fremgangsmåter.
Forbindelsen (i) hvor R^ betegner karbamoyloksy eller monohalogenacetylkarbamoyloksy kan også f.eks. fremstilles ved fremgangsmåten nedenfor* hvor EQ betegner hydrogen eller en acylgruppe, X<r>betegner halogen som klor* brom eller jod og RgNH har betydning som tidligere beskrevet*
Omsetning av 3-desacetyl-cefalosporansyrederivatet med formel (a) og monohalogenacetylisocyanatet (b) gjennomføres normalt på enkel måte ved å blande de to reaktanter i egnet oppløsningsmiddel ved omkring romtemperatur. Han kan bruke et hvert oppløsningsmiddel som ikke griper inn i reaks jonen. Mengden av nevnte monohalogenacetylisocyanatet (B) er ca* 1 til flere mol pr. mol utgangsstoff (a). Monohalogenacetylisocyanatet (B) kan f.eks. fremstilles i henhold til Journal of Organic Chemistry, 27, 3742 (1962) eller en lignende metode*
Reaksjonen for fjerning av 7-aeylgruppen fra forbindelsen med formel (c) (eller (g)) kan omfatte forskjellige reaksjoner som vanligvis brukes for deacylering av penicilliner og cefalosporinder. For eksempel kan man bruke fremgangsmåtene beskrevet i vest-tysk patentsøknad utleg.nr* 2460331 og 2460332. japansk patent nr. 13862/1966, 40899/1970 og 34387/ 1972 og US patent 3632578. For eksempel blir forbindelsen (c)
(eller (g)) behandlet med et imidhalogenld-dannende middel som danner det tilsvarende imidhalogenid, og sistnevnte blir deretter behandlet med en alkohol til den tilsvarende imideter. Imideteren hydrolyseres til det tilsvarende 7-aminoderivatet (d)
(eller (h)).
Nevnte imidhalogenld-dannende middel kan være et halogenid ay karbon, fosfor og/eller svovel og syrehalogenider avledet av deres oksy-syrer (f.eks. fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, fosgen, oksalyl-klorid, orotocat ekoyl-f osf ortriklorid, p-toluensulf onylkloifid etc). Denne imidhalogenld-dannende reaksjon gjennomføres vanligvis med fordel i et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmid&ene for dette formål omfatter ikke bare de vanlige inerte oppløs-ningsmidler (som metylendiklorid, kloroform etc.) men også ter-tiære aminer ( f. eks. trletylamin, pyridin, dimetylanilin etc) og andre oppløsningsmidler samt blandinger av disse. Den imideter dann ende reaksjon gjennomføres ved å føre imidhalogenid* reaksjonsblandingen i kontakt med en alkohol. De alkoholer som vanligvis brukes er lavere alkanoler inneholdende 1 til 4c-atomer, som metanol, etanoi og n-butanol. Nevnte hydrolyse skjer ved å føre reaksjonsblandingen som inneholder imidoøterpro-duktet i kontakt med vann* For å utelukke sidereaksjoner blir nevnte reaksjoner fortrinnsvis foretatt under avkjøling*
Reaksjonen for fjerning av monohalogenaeetylgruppen fra forbindelsen (c) (eller (e)) er vesentlig samme reaksjon som for å fjerne denne gruppen fra forbindelsen (i), og som tidligere er beskrevet.
Det refereres til ovenstående formler (a) og (b) hvor acylgruppene R& kan være en av følgende eksempelgrupper* acylgrupper avledet av rettkjedede alifatiske karboksylsyrer med opptil 10 c-atomer og fra sykloalifatlske karboksylsyrer med opptil 6 c-atomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, heksanoyl, buta-noyl, heptanoyl, oktanoyl, syklopentanoyl, etc.; acylgrupper avledet fra fenyl- eller fenoksy-substituerte lavere alifatiske karboksylsyrer (opptil k c-atomer), f*eks. fenylacetyl, fenoksyacetyl, a-fenoksypropionyl, a-fenoksybutyryl, p-nitrofenylacetyl etc*j acetyl- eller tioacetylgrupper substituert med en 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe inklusive et N-, S- eller 0-hetero-atom eller en 5-> eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som inklu-derer nevnte hetero-atom og 1 tillegg 1 til 3 hetero-atomer valgt blant N, S og 0 og hvor sistnevnte heterosykliske gruppe igjen kan vare substituert med amino eller hydroksyl, eller med den tilsvarende heterosykliske oksygruppe, f.eks. 2-tienylacetyl, tetrazolylacetyl, tetrazolyltioacetyl, a-(2-pyridyloksy)acetyl, a-(3-pyridyloksy)acetyl, a-(4-pyridyloksy)acetyl, 2-(2-hydrok-sytiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-aminotiazol-4-yl)acetyl, 4-pyridyl-tioacetyl, 1-pyrazolylacetyl, 2-furylacetyl, 6-(2,-okso-3<*>-metylpyridazinyl)tioacetyl etc; acylgrupper avledet av mono-substituerte alifatiske karboksylsyrer, f.eks. cyanoacetyl, acetoacetyl, U/-halogenacetoacetyl, 4-metyltio-3-okøobutyryl, 4-karbamoylmetyltio-3-okso-butyryl etc; a-substituerte fenyl-acetylgrupper som mandelyl, a-karboksyfenylacetyl, a-aminofenyl-acetyl, a-sulfofenylacetyl, a-sulfo-(p-aminofenyl)acetyl, a-(3-metyIsulfonyletoksykarbony1)aminofenylacetyl etc; glycylgrupper substituert i a-stllling med en 5- eller 6-leddet ring som inneholder et 0- eller S-atom som hetero-atom eller en 5- eller 6-leddet ring som inneholder nevnte heter-atom og ett N-atom som ytterligere hetero-atom, hvilken sistnevnte ring er substituert med amino eller hydroksyl, f.eks. fenylglycyl, 1-sykloheksenyl- glycyl, sykloheksadienylglycyl, tienylglycyl, p-hydroksyfenyl-glycyl, rurylglycyl, 2~amin6tiazol-4-ylglyeyl, 2-bydroksytia-zol-4«ylglycyl, etc; acylgrupper avledet av di-substituerte alifatiske karboksylsyrer som 5-amino-5-karbokayvaleryl etc*; og heterosykliske acylgrupper som 5-metyl-3-f©nyl-4-ieooksa-zolyIkarbony1, 3-(2,6~diklorfenyl)-5-æetyl-4~isooksazolylkar-bonyl etc
Forbindelsen (a) kan fremstilles generelt ( T) ved å acylere 7-aminocefaloaporansyre (7-ACA) med et acyleringsmiddel svarende til acylgruppen representert ved RQved i og for seg kjente fremgangsmåter for acylering av en aminogruppe i 7-stilling på en cefalosporinforbindelse, og enzymatisk fjerning av 3-acetylgruppen fra samme cefalosporin med en 3-acetoksymetyl-gruppe (Biochemical Journal 81, 591 (1961)) eller^2) ved fer-mentativ fremstilling av 7-(D-5-aminoadipinamido)-3-hydroksyme-tyl-3*céfem-4-karboksylsyre (cefalosporadesinsyre, desacetyl-cefalosporin 0, DCPC) (Nature 246, 154 (1973), japansk patent-søknad utleg.nr. 491/1974)).
BenveventueIt substituerte heterosykliske tiolfor-bindelse R^SH hvor R,, har tidligere angitt betydning, som benyttes som nukleofil forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan syntetiseres f.eks. som beskrevet i Journal fur praktische Chemie, NF 133 (1932), Heterocyclic Compounds 8, redigert av Robert C. Elderfleld (John Wiley & Sons) og Advanees ln Heterocyclic, Chemistry, redigert av A.R. Katritaky, A.J. Boulton (Academlc Press) eller lignende fremgangsmåter.
Forbindelsen (iv) kan f.eks. fremstilles som beskrevet i belgisk patent 719710 eller lignende fremgangsmåter. Eventuelt kan den fremstilles ved å benytte forannevnte prosess (l) på forbindelsen (ill) og forbindelsen (il) hvor -CHgR^betegner
-CHgR^i' og som kan fremstilles ved en av de nevnte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen (il) eller lignende. Forbindelsen (Vi) kan f.eks. fremstilles i analogi med metoden beskrevet i vest-tysk patentsøknad utleg.nr. 2556736 eller ved å omsette forbindelsen (il) med syn-isomeren til forbindelsen (VTIl) hvor Rg betegner hydrogen*
Foreliggende oppfinnelse illustreres mer detaljert i det følgende i forbindelse med eksemplene som ikke skal begrense oppfinnelsen* I foreliggende beskrivelse er "g", "mg", "kgn, "ml", "cm","ppra", "Hz", "MHz", "mol", "m mol", "meg", "Ber.", "DMSO", "nm" og "dekomp." forkortelser for "gram", "milligram", "kilogram", "milliliter", "centimeter", "part pr» million", "Herz", "mega Herz", "mol", "raillimol", "mikrogram", "beregnet", "dimetylsulfoksyd", "Nano meter" og "dekomponert", respektivt. Harpikser med betegnelsen "Amberlite" fremstilles av Rohm & Haas Co. VSA, Alle temperaturer er ukorrigert og prosentan-givelsene er på vektbasis hvor intet annet er oppfort-. NMR-spektrene er målt i et spektrometer av typen Varian Model HA 100 (100 MHz) eller T60 (60 MHz) med tetrametylailan som indre eller ytre referanse og alle 6-verdier er i ppm. Symbolet s betegner singlett, d dublett, t triplett, q kvartett, m multi-plett og J en koplingskonstant.
Referanseeksempel 1
I en oppløsning av 13,3 S natriumkarbonat iu?120 ml vann oppløses 10 g ety1—3-okso-2-hydroksyiminobutyrat fulgt av tilsetning av 30 ml metanol. Blandingen avkjøles med is og under røring tilsettes 15,8 g dimetylsulfat dråpevis i
løpet av 3 minutter» Etter avsluttet dråpevis tilsetning fjernes isbadet og blandingen røres ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen (pH 8 eller høyere) ekstraheres to ganger medetylacetat og ekstraktene slås sammen, vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk og res! siduet gjennomgår destillasjon under nedsatt trykk* På denne måten får man 9 g etyl-3-okso-2~metoksyiminobutyrat som en lysegul olje med k.p. 56-6l°C/0,3-0,4 mmHg.
Elementæranalyse for C^H^j<NO>^
beregnet C 48,54, H 6,40, N 8,08
funnet C 48,41, H 6,51, N 7,96
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl«j) i
2,40 ppm(3H, singlett, CHySO), 4,10 ppm(3H, singlett, = N0CH.j)
Referanseeksempel 2
(l) I 120 ml kloroform oppløses 27,3 g etyl-3-okso-2-metoksyiminobutyrat og oppløsningen oppvarmes til 40°C. Derpå tilsettes en oppløsning av 25,3 g brom i 30 ml kloroform dråpevis 1 løpet av 30 minutter. Blandingen røres og omsettes ved romtemperatur 1 1 time» Reaksjonsblandingen vaskes med 5$ vandig natriumhydrogénkarbonat og vann i angitt rekkefølge og det organiske sjiktet tørkes. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk og man får 36,2 g etyl-4-brom-3—okso-2-metokøy-
iminobutyrat som en olje.
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)t
4,16 ppm(3H, singlett, OCH^), 4,36 ppm(2H, singlett, BrCHgCO). (2) X 20 ml etanoi oppleses 5 g av ovenstående produkt hvorpå man tilsetter 1,8 g tiourea. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. , Etter kjøling filtreres fellingen fra og oppløses i 20 ml vann tilsatt natriumhydrogenkarbonat• Den utskilte oljen ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes og tørkes. Derpå inndampea etylacetatet og man får hvite krystaller* Omkrystallisering fra etanoi gir 2,6 g (57,2$) etyl*2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-metokayiminoacetat som hvite krystaller med sm.p. t 114-115°C.
Elementæranalyse for CqH^^N^O^S
beregnet C 41,91»H 4,84, N 18,33
funnet C 4l,71, H 4,75, N 18,07
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^):
4,07 ppm(3H, s, OCH^), 5,80 ppm(2H, br. s, Nfi*2), 7,43 PP»
(1H, s, tiazol 5H).
(3) Filtratet som oppsamles fra første felling konsentreres under nedsatt trykk og man tilsetter natriumhydrogenkarbonat til resten. Blandingen ekstraheres med etylacetat og oljen fra etylacetatsjiktet renses ved kolonnekromatografering på silikagel. Man får 59 mg (1,3 #) etyl-2*(2-amlnotiaz©l*4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat som hvite krystaller, sra.p.» 163-164°C.
Elementæranalyse for CgH^j<N>^<Q>^<S>
beregnet C 41,91, H 4,84, N 18,33
funnet C 41,57, H 4,76, N 18,07
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^):
4,02 ppm(3H, s, 0CH3), 5,80 ppm (2H, br. s, NHg), 6,74 ppm (1H, s, tiazol 5H).
Referanseeksempel 3
Til 600 ml etanoi settes 121 g etyl-4-klor-3-okso-2-hydroksyiminoacetat samt 47,6 g tiourea og blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer. Etanoien avdampes under nedsatt trykk og man tilsetter 350 ml vann. Vannsjiktet vaskes med eter, nøytraliseres med natriumhydrogenkarbonat (til pH 7,5) og ekstraheres med etylacetat-tetrahydrofuran (l.l). Det organiske sjiktet vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet avdestll-
lerea til 45 g krystallinsk produkt,
En porsjon på 1 g av ovenstående stoff renses ved kolonnekromatografering på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat-n-heksan). Den første fraksjon gir 650 mg anti-isomer av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydrokeyiminoacetat eg 150 rag syn-isomer fra den andre fraksjon.
Anti-isomers hvité krystaller, sm.p.i 145»3°C
Syn-isomeri gulhvite krystaller med sm.p.s 185,5°C
Elementæranalyse for O^H^N^O^S
beregnet C 39,06, H 4,21, N 19,52
funnet (anti-): C 38,81, H 4,20, N 19,62
(syn)t C 39,28, H 4,10, N 19,63*NMR-spektrum (60 MHz, i d^-DMSO).
Anti-isomer: 7,10 ppm(2H, br. s. NHg), 7,50 ppm(lH,
s. tiazol 5-H), 12,5 ppm(lH, s, OK).
Syn-isomer. 6,80 ppm(lH, s. tiazol 5-H), 7,12 ppm(2H,
br. s. NHg), 11,6 ppm(lH, s, OH).
Referanseeksempel 4.
I 150 ml vann oppløses 10,6 g natriumkarbonat hvorpå man tilsetter en oppløsning av IO,7 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyiminoacetat i en blanding av 150 ml tetrahydrofuran og 50 ral metanol. Under isavkjøling tilsettes dråpevis 12,6 g dimetylsulfat i løpet av 5 minutter. Etter at den<*>dråpevlse tilsetning er ferdig, tas isbadet bort og blandingen røres ved romtemperatur. Under røringene begynner hvite krystaller å skilles ut. Etter 3 timer blir mesteparten av det organiske oppløsningsmiddel avdestillert under nedsatt trykk og residuet avkjøles på is. Den dannede fellingen frafUtreres, vaskes med vann og tørkes. På denne måten får man 5 S etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat som hvite krystaller. Ved NMR-spektrum og andre egenskaper er dette produktet identifisert med etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat»
Referanseeksempel 5.
X 10 ml N,N-dimetylacetamid oppløses 2,15 g etyl-2-(2-aminotiazøl-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat (sm.p. : 163-164°C) og under isavkjøling tilsettes 1,27 g kloracetylklorid dråpevls. Blandingen røres under isavkjøling i 30 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen for tynnes med 50 ml vann og ekstraheres to ganger med 100 ml's porsjoner etylacetat. Ekstraktene slås sammen, vaskes med 5$-ig vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid i angitt rekkefølge og tørkes etterpå. Oppløsningsmidlet avdem-pes til 2,04 g etyl-2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat som et krystallinsk produkt med sm.p. t 111-112°C.
Elementæranalyse for C^qH^N^O^SCI
beregnet C 39,29, H 3,96, N 13,74
funnet C 39«15, H 3.91, N 13.69
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)!
4,00 ppm(3H, s, =N0CH3), 4,24 ppm(2H, s, ClCHgCO),
7,15 ppm(lH, s, tiazol 5-H).
Referanseeksempel 6.
Til en oppløsning av 9 g kaliumhydroksyd i en blanding av 85 ml vann og 452 ml etanoi settes 9,62 g etyl-2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat og blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer. Etanolen avdestilleres under nedsatt trykk og etter tilsetning av 85 ml vann vaskes residuet med 10O ml etylacetat. Vannsjiktet justeres til pH 2 med 10$ saltsyre og ekstraheres to ganger med 200 ml<*>s porsjoner etylacetat.. Ekstraktene slås sammen, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes. Oppløsningsmidlet avdestilleres til 7,63 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metokSy-iminoeddiksyre som krystaller med sm.p. 170-171°C.
Elementæranalyse for CgHgN^O^SCl
beregnet C 34,60, H 2,90, N 15,13
funnet C 34,97, H 3,03, N 14,74
NMR-spektrum (60 MHz, i d^-DMSO): 3,95 ppm(3H, singlett, =N0CH3), 4,40 ppm(2H, singlett, CICHgCO), 7,57 ppm (lH, singlett, tiazol 5-H).
Referanseeksempel 7.
2,38 g 7s8-blanding av syn- og anti-isomere av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetat.kloracetyleres med kloracetylklorid som i referanseeksempel 5 og 30 ml eter tilsettes til blandingen av syn- og anti-former av etyl-2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-metoksylminoacetat. Krystallene som er utskilt filtreres fra (produkt (a)). Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper identifiseres produktet med prøven av
etyl-2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat a osb beskrevet i eksempel 5»Utbytte 6*00 mg.
Oljen som er dannet etter konsentrering av filtratet (2,42 g, en blanding av syn- og anti-isomere) settes til en oppløsning av 879 mg kaliumhydroksyd i en blanding av 5 n»l vann og 80 ml etanoi under iskjøling og hele blandingen røres ved denne temperatur i 15 minutter. Etanoien avdestilleres under nedsatt trykk og residuet fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres to ganger med 100 ml's porsjoner etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann og tørkes. Etylacetatet blir derpåaav-destillert til 577 mg etyl-2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat (produkt (B)). Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper stemmer produktet overens med syn-isomeren fra referanseeksempel 5. Produktene (a) og (b) gir et totalt utbytte på 1076 g eller en gjenvinningsgrad på 96,8%.
Referanseeksempel 8.
I 600 ml 50#-lg vandig tetrahydrofuran oppløses
67,8 g etyl-4-klor-3-okso-2-hydroksyiminoacetat og derpå tilsettes 155 g natriumacetattrihydrat og 53*2 g tiourea. Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen innstilles på pH 7»0 med natriumhydrogenkarbonat og etter tilsetning av natriumklorid blir den ekstrahert to ganger med 300 ml tetrahydrofuran. Ekstraktene slås sammen, vaskes (med vann)
og tørkes. Tetrahydrofuranet avdestilleres og man får 27,5 g etyl-2-(2-åminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetat som krystaller. På grunnlag av NMR og andre data, viser produktet seg å være
en blanding 82:18 av syn- og anti-isomere.
En lignende reaksjon utføres uten natriumacetat. På grunnlag av de samme kriterier får man et produkt som er en 25:75-blanding av syn- og anti-isomere.
Referanseeksempel 9.
Man gjentar omsetningen fra referanseeksempel 8 bortsett fra at 50#-ig vandig etanoi brukes istedetfor 50#-ig vandig tetrahydrofuran. Når man benytter natriumacetat får man også i dette tilfelle 83t17-blanding av syn- og anti-isomere av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetat. Når man derimot ikke bruker natriumacetat gir ovenstående reaksjon en 50:50-blanding av syn- og anti-isomere. De relative mengder syn- og anti-isomere bestemmensved MNR-spektra og andre metoder.
Referanseeksem<p>el 10.
Man gjentar omsetningen fra referanseeksempel 9 bortsett fra at N,N-dlmetylacetamid brakes istedet for 50$-ig vandig tetrahydrofuran-natriuiracetat. Metoden gir en 85 blanding av syn- og anti-isomere av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetat.
Referanseeksempel 11.
X 10 ml 50$-ig vandig etanoi oppløses 200 mg etyl-2-aminotiazoI-4-yl-glyoksylat fulgt av 166 mg O-metylhydroksyl-amin-hydroklorid og derpå 168 mg natriumhydrogenkarbonat. Blandingen røres i lukket beholder ved 70°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under nedsatt trykk og residuet fortynnes med 10 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann og tørkes» Etylacetatet blir derpå avdestillert til etyl-2»(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetat som krystaller» Basert på NMR- og andre data viste produktet seg å vare en 83:17-blanding av syn- og anti-isomere»
Referanseeksempel 12»
I 70 ml etanoi som inneholder 10$ HC1 suspenderes 2,44 g metylnitron av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroksyimlnoacetat som er N-(2-aminotiazol-4-yl-etoksykarbo-nyl)metylenmetylamin-N-oksyd med sm.p.: 184-183°C. Blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under nedsatt trykk og etter tilsetning av 10 ml vann*innstilles itmdampnlngsresten på pH 7*5med 5$-i€ vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsnlng og ekstraheres med etylacetat». Etylacetatsjiktet vaskes med vann og tørkes» Etylacetatet blir derpå avdestillert og residuet omkrystaIli3ert fra etanoi» På denne måten får man 1,54 g etyl-2«amino-tiazol-4-ylglyoksylat som gule krystaller med sm.p. 143»3°C»
Elementæranalyse for C^HgNgO^S
beregnet C 41,98, H 4,02, N 13,99
funnet C 41,83, H 4,14, N 13»98
Referanseeksempel 13»
X 50 ml lN-saltsyre oppløses 1 g av den samme N-(2-aminotiazol-4-yl-etoksykarbonyl)metylenmetylamin-N-oksyd som ble brukt i referanseoksempel 12 og oppløsningen røres ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med natriumkarbonat og ekstraheres med etylacetat. Derpå gjentas fremgangsmåten fra referanseeksempel 12 igjen og man får 0,5 g etyl-2-arainotiazol-4-glyoksylat. Basert på NMR og andre data, identifiseres produktet som det samme produkt som i referanse» eksempel 12.
Referanseeks emne1 14.
I 20 ml etanoi som inneholder 10$ HC1 suspenderes 1,2 g metylnitron av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksy-iminoacetat, d.v.s. N-(2-aminotiazol-4-yl-etoksykarbonyl)raety-lenmetylamin-N-oksyd, sm.p.t 111,6°C, og suspensjonen røres ved romtemperatur i 16 timer. Derpå gjentar man fremgangsmåten fra eksempel 12 og får 0,7 g etyl-2-aminotiazol-4-ylglyoksylat som gule krystaller. Med hensyn på NMR og andre egenskaper, er produktet identisk med produktet fra referanseeksempel 12.
Referanseeksempel 15.
Til en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml etylacetat settes 1 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroksyiminoacetat (sm.p.: l45«3°Cl»og man tilsetter over-skudd av diazometan-eter. Blandingen hensettes Ved romtemperatur i 2 dager. Etter at diazometanresten er dekomponert med eddiksyre, konsentreres reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og residuet omkrystaliiseres fra etylacetat» Ved ovenstående fremgangsmåte får man 0,8 g metylnitronforbindelse, d.v.s• N-(2-aminotiazol-4-yl-etoksykarbonyl)raetylenmetylamin-N-oksyd som gule krystaller med sm.p. 184-185°C.
Elementæranalyse for CgHj^N^O^S
beregnet C 41,91, H 4,84, N 18,33
funnet C 41,86, H 4,75» N 18,35
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^). 3,82 ppm(3H, singlett,
N-CH3), 5,27 ppm(2H, br, singlett, NHg), 8,49PPm (1H, singlett, tiazol 5-H)
Referanseeksempel 16.
Til en oppløsning av 23 mg natrium i 8 ml metanol settes 215 mg etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroksy-iminoacetat (sm.p.: 145,3°C) og ved romtemperatur 280 mg metyljodid. Blandingen røres i 45 minutter og konsentreres deretter under nedsatt trykk. Residuet fortynnes med vann (pH 7 eller høyere) og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Residuet omkrystalliseres fra tetrahydrofuran-etylacetat. På denne måten får man 160 mg metylnitronforbindelse som gule krystaller. Produktet er helt identisk med produktet fra referanseeksempel 15.
Referanseeksempel 17.
Filtratet etter filtrering av det utfelte etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(synVmetoksyiminoacetat fra den konsentrerte reaksjonsblanding etter fremgangsmåten fra referanseeksempel 4, ekstraheres med tetrahydrofuran-etylacetat (ltl) og ekstraktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Til den brunfargede res telje settes 20 ml tetrahydrofuran og blandingen hensettes i kjøleskap over natten. De dannede krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra etylacetat. På denne måten får man 1,3 g metylnltron av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(&yh)-hydroksy-iminoacetat, d.v.s. N-(2-aminotiazol-4-yl-etoksykarbonyl)mety-lenmetylamin-N-oksyd som gule krystaller med sm.p. 111,6°C«
Elementæranalyse for CgHj^<N>^<O>^<S>
beregnet C 41,91»H 4,84, N 18,33
funnet C 41,89, H 4,91, N 18,44
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^): 4,14 ppm(3H, singlett,
N-CH^), 5,34 ppm(2H, br. singlett, NHg), 6,62 ppm (lH, singlett, tiazol 5-H).
Referanseeksempel 18.
I 10 ml tetrahydrofuran oppløses 1,5 g etyl-4-brom-3-okso-2-metoksyiminobutyrat og etter tilsetning av: 7 n»l vann ytterligere 2,4 g natriumacetattrihydrat og 0,9 g tiourea. Blandingen røres ved romtemperatur i 17 timer og blir derpå konsentrert under nedsatt trykk. Konsentratet innstilles på pH ca. 1,5 sted fortynnet saltsyre og vaskes med etylacetat. Vannsjiktet nøytraliseres med hatriumhydrogénkarbonat og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres under nedsatt trykk og man får 0,8 g gulaktige krystaller. Produktet er etyl-2-(2-aminotiazol-4* yl)-2-(syn)-metokaysimlnoacetat. Basert på NMR og andre data identifiseres produktet som syn-isomeren fra referanseeksempel 2.
Referanseeksempel 19.
I 10 ml dimetylformamld oppløses 2 g etyl-4-brom-3-okso-2-metoksyiminobutyrat fulgt av 1,2 g tiourea. Blandingen omsettes Ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen setter man 20 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og pH innstilles på ca. 1,5 med fortynnet saltsyre. Deretter følger man fremgangsmåten fra referanseeksempel 18 og får 1,1 g lyse-gule krystaller. Basert på NMR og andre data er produktet identisk med en 87:13-blanding av syn- og anti-isomere av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetat. Vaskin av produktet med en liten mengde eter gir syn-isomeren praktisk talt fri for anti-isomer.
Referanseeksempel 20.(1) I 80 ml vahnfrl aceton oppløses 20 g 7-(5-karboksy-5-benzamidovalerylamido)desacetylcefalosporansyre fulgt av 7 g kloracetylisocyanat» Blandingen røres ved 20°C 1 40 minutter og man tilsetter 200 ml eter. Fellingen filtreres fra og vaskes med 50 ml eter. Man får på denne måten 19,6 g 7-(5-karbokSy-5-benzamidovalerylamido)-3-(N-kloracety1)karbamoyloksy-metyl-3-cefem*4-karboksylsyre som et hvitt pulver. NMR-spektrum (60 MHz, i d^-DMSO)r 3,54 ppm(2H, kvartett, 2-CH2), 4,50 ppm(2H, singlett, -NHCOCHgCl), 4,98 ppm (2H, kvartett, Q ), 5,04 ppm(lH, dublett, 6*H),
-CH^OC-NH
5,77 ppm(lH, dublett, 7-H).
(2) I 80 ml metylendiklorid som inneholder 7,6 ml N,N-dimetylanilin suspenderes 6 g 7-(5-karboksy-5-benzamidovaleryl-amido)-3-(N-kloraeetyl)karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Blandingen avkjøles til -50°C og man tilsetter 2,25 ml fosfortriklorid. Den blir derpå omrørt ved -3©°C i 1,5 time til en klar oppløsning. Til denne oppløsning setter man 4,17 g fosforpentaklørid og blandingen røres ved -25°C i 2,5 time og blir derpå avkjølt til -40°C umiddelbart fulgt av 37 ml kald metanol. Blandingen røres ved -5°C i 25 minutter og etter tilsetning av 22 ml vann, innstilles pH på 3,5 med fortynnet vandig ammoniakk. Reaksjonsblandingen hensettes ved 5°C i 1 time og fellingen filtreres fra. Man får l,76g 7-amino-3-(N-kloracetyl)-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karbokaylsyre som fargeløse krystaller.
Elementæranalyse for C^jH^ClN^Q^S
beregnet C 37,78, H 3,46, N 12,Ol
funnet C 38,02, H 3»86, N 11,81
NMR-spektrum (60 MHz, i CF^COOH)* 3»78 ppm(2H, br.
singlett, 2-CH2), 4,35 ppm(2H, singlett, -NHC0CH2Cl),
5,42 ppra(2H, br* singlett, 6-H, 7-H), 5.46 ppm(2H,
kvartett, -CHgOCONH).
Referanseeksempel 21.
En blanding av natriumazid, etanoi og vann røres
ved tilbakeløp og en etanoloppløsning av N,N-dimetylaminoetyl-isotiocyanat tilsettes dråpeviø. Blandingen kokes ved tilbake-løp i ytterligere 45 minutter og etanolen avdestilleres under nedsatt trykk* Restoppløsningen innstilles surt med IN-saltsyre og ekstraheres med etylacetat* Ekstraktet tørkes og inndampes til tørrhet og den krystallinske rest røres med n-heksan, frafiltreres og omkrystalliseres fra toluen. På denne måten får man 1-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-tiol•
Sm.p.a 217-219°C (omkrystallisert fra vandig etanoi)
NMR (60 MHz, i D2O*NaHC03)» & 3.©3(s, N(CH3)2), 3,58
(t, CH2), 4,70(t, CH2)
Referanseeksempel 22.
(1) Mens en blanding av glycin-N,N-dimetylamid, trietylamin og metylenklorid omrøres, blir karbondisulfid og metyl-jodld tilsatt i angitt rekkefølge* Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time og rystes kraftig med 5$-ig vandig fosforsyre. Det organiske sjiktet separeres fra, vaskes med vann, tørkes og konsentreres til tørrhet under nedsatt trykk. Den krystallinske resten røres med n-heksan, filtreres fra og tør-kes. Man får på denne måten metyl-2-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-ditlokarbarnat.
IR (KBr, cm"<1>)» 1626, 1543
NMR (60 MHz, i d6-DMSO)6s 2,62(s, CH.jS), 3,02(s, N(CH3)2), 4,42(d, J=4Hz, CH2), 8,30(br. s, NH). (2) En blanding av metyl-2-(N»N-dimetylkarbamoylmetyl)-ditiokarbamat, natriumazid og etanoi røres under oppvarming ved 80°C i 6,5 fim®* ReaksJonsblandingen innstilles på pH 2,5 med 10$ saltsyre og inndampes derpå til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ekstraheres med 100 ml metanol og metanolekstraktet behandles med aktiv kull og tørkes. Det gjenværende pulver om-krys tal lis er es fra vann. Man får på denne måten l-N,N-dimetyl-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-tiol. Sm.p.: 195-198°C. (Dekomp). NMR (60 MHz, i d6-DMSO)6 : 2,87 & 3, 07 (alle s, N(CH3)2),
5,21 (s, CH2C0).
(3) Med en oppløsning av natriumhydroksyd hydrolyserSs
l-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-tiol til 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-tiol, sm.p.i 156-l60°C (dekomp.) IR(KBr, cm"<1>): 1713
NMR (60 MHz. i d6-DMS0)S. 5,03(s, CHgCO), 12,09 (br. s,
NH & -COOH).
Referanseeksempel 23.
Til 200 ml vann settes 38 g natriumnitrit og 53 g metylacetoacetat og under isavkjøling og raring tilsettes 200 ml 4N-svovelsyre dråpevis over ca. 1 time. Under denne dråpevise tilsetning boldes reaksjonsblandingens temperatur på 5-8°C. Blandingen røres videre i dette temperaturområdet i 2,5 timer og ekstraheres to ganger med 300 ml<*>s porsjoner av etylacetat. Ekstraktene slås sammen og vaskes to ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Derpå deles en oppløsning av 96,7 g natriumkarbonat ill vann i 3 like deler og 3-okso-2-hydroksy-iminobutyrat ekstraheres fra 'ovenstående etylacetatsjikt (3 ganger). Til vannsjiktet (l l) settes 200 ml metanol og etter avkjøling med is tilsettes 150 g dimetylsulfat dråpevis under røring 1 løpet av 10 minutter. Etter avsluttet dråpevis tilsetning røres blandingen ved romtemperatur i 1,5 time og ekstraheres med 2 x 300 ml etylacetat. Ekstraktene slås sammen, vaskes med vann og tørkes. Etylacetatet avdestilleres og residuet kjøles med is, hvorpå det stivner. Den faste resten filtreres fra og vaskes med litt vann. Man får på denne måten 52,3 g metyl-3-okso-2-metoksyiminobutyrat som hvite krystaller med sm.p. 64,4°C.
Elementæranalyse for CgH^NO^
beregnet C 45,28, H 5,70, N 8,80.
funnet C 44,93» H 5,61, N 8,71
NMR-spektrum (60 MHz, i CDC1„): 2,40 ppm(3H, singlett,
-C-CH-), 3,86 ppm(3H, singlett, C00CHn),, 4,10 ppm
0
(3H, singlett, =N0CH3).
Referanseeksempel 24.
I 150 ml kloroform oppløses 40 g metyl-3-okso-2-metoksyiminobutyrat og oppløsningen oppvarmes til 40°C. Derpå tilsettes en oppløsning av 40 g brom i 50 ml kloroform dråpevis i løpet av 1 time. Derpå fortsettes reaksjonen under røring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen vaskes med 5$-ig vandig natriumhydrogenkarbonat og vann i angitt rekkefølge og det organiske sjiktet tørkes. Oppløsningsmidlet avdestilleres og man får 52,1 g metyl-4-brom-3-okso-2-metoksyiminobutyrat som en olje*
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)» 3,82 ppm(3H, singlett,
COOCH^), 4,09 ppm(3H, singlett, «N-0CH3), 4,27 ppm
(2H, singlett, BrCHgCO).
I 350 ml tetrahydrofuran oppløses 52 g metyl-4-brom-3-okso-2-metoksyiminobutyrat og man tilsetter 250 ml vann og videre 89,1 g natriumacetattrihydrat og 33,2 g tiourea. Blandingen røres ved romtemperatur 1 18 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml 5#-ig vandig natriumhydrogenkarbonat og man ekstraherer med. etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes og konsentreres under nedsatt trykk for å fjerne oppløsningsmiddel. Til konsentratet settes 200 ml eter og den dannede felling filtreres fra. Man får 24,8 g «etyl-2-(2-amino— tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat som krystaller som smelter ved l64,9°C.
Elementæranalyse for C^H^N^O^S
beregnet C 39,06, H 4,21, N 19,52
funnet C 38,78, H 4,15, N 19,33
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^). 3,84 ppm(3H, singlett,
COOCH^), 4,02 ppm(3H, singlett, =NQCH3), 5,74 ppm
(2H, br. singlett, NH2), 6,74 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Referanseeksempel 25.
I 90 ml N,N-dimetylacetamid oppløses 21,5 g metyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksylmihoacetat og under isav-kjøling 13*6 g kloracetylklorid som tilsettes dråpevis*. Blandingen røres ved Isavkjøling i 30 minutter og under romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av 500 ml vann ekstraheres reaksJonsblandingen to ganger med etylacetat* Ekstraktene slås sammen, vaskes med 5$-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i denne rekkefølge og tørkes* Oppløsningsmidlet avdestilleres og man får 25 g metyl-2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat som krystaller som smeltor ved 130,8°C.
Elementæranalyse for O^H^N^^SC!
beregnet C 37,03»H 3,45, N l4,40
funnet C 37,30, H 3,40, N 14,35
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)» 3»90 ppm(3H, singlett,
C00CH3), 4,02 ppm(3H, singlett, »N0CH3), 4,26 ppm
(2H, singlett, ClCHgCO), 7,24 ppm(lH, singlett,tiazol 5-H).
Referanseeksempel 26.
Til en oppløsning av 19,2 g kaliumhydroksyd i en blanding av 170 ml vann og 900 ml etanoi settes 20 g metyl-2-(2-kloraeetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetat og opp-løsningen røres ved romtemperatur i 2 timer. Etanoien blir avdestillert under nedsatt trykk og etter tilsetning av 170 ml vann vaskes inndampningsresten med 200 ml etylacetat. Vannsjiktet justeres til pH 2 med 10$ saltsyre og ekstraheres to ganger med 300 ml's porsjoner av etylacetat.
Ekstraktene slås sammen, vaskes med mettet vandig natriurakloridoppløsning og tørkes. Oppløsningsmidlet avdestilleres og man får 16,8 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre som krystaller. Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper er produktet identisk med produktet fra referanseeksempel 6.
Referanseeksempel 27.
(l) 6 g 7-(5-ka*,boksy-5-benzamidovalerylamido)-3-(N-klor-acetyl)karbamoyloksymetyl-3-céfem-4-karboksylsyre suspenderes i 80 ml metylendiklorid som inneholder 7,6 ml N,N-dimetylanilin
og under avkjøling ved -50°C 2,25 ml fosfortriklorid. Blandingen røres ved -30°C 1 1,5 time til man får en klar oppløsning. Til denne oppløsning settes 4,17 g fosforpentaklorid og blandingen røres ved -25^0 i 2,5 time. Derpå avkjøles den til -40°C og 37 ml kald metanol tilsettes raskt. Blandingen røres ved -5°C
i 25 minutter og fortynnes med 22 ml vann samt innstilles på pH 3,5 med fortynnet vandig ammoniakk. Reaksjonsblandingen hensettes i 1 time ved 5°C og fellingen filtreres fra. På denne måten får man 1,76 g 7-amino-3-(N-kloracetyl)-karbamoyloksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et fargeløst krystallinsk produkt*
Elementæranalyse for C^^<H>^gClNgO^S
beregnet C 37,78, H 3.46, N 12,01
funnet C 38,02, H 3.86, N 11,81
NMR-spektrum (60 MHz, i CP^OOH) :
3,78 ppm(2H, bred singlett, 2-CH2), 4,35 ppm(2H,
singlett, -NHCOCHgCl), 5,42 ppm(2H, bred singlett,
6-H, 7-H)*5,46 ppm(2H, kvartett, -CHgOCONH).
(2) Z N,N-dimetylacetamid oppløses 1,05 g 7-amino-3-(N-kloracetyl)karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt som under (l) ovenfor, og under isavkjøling tilsettes 998 mg 2-kløracetamidotiazol-4-yl-a-(anti)-metokaylminoacetyl-korid-hydroklorid. Blandingen røres under isavkjøling i 15 minutter og ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetning av 50 ml vann ekstraheres reaksjonsblandingen med 2 x 1O0 ml<r>s porsjoner etylacetat. De organiske lag slås sammen, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløaning og tørkes over magnesiumsulfat. Etylacetatet avdestilleres. Man får på denne måten 2,2 g 7-^X2-kloracetamidotiazol-4-yl)-a-(anti)-metoksyimino7-acetamldo-3-(N-kloracetyl)karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre som et hvitt pulver. NB i Fremstilling av 2-kloracetamidotiazol-4-yl-a-(anti)- metoksyiminoacetytLklorid. (i) I 100 ml dimetylacetamid oppløses 10 g etyl-cc-(anti)-metoksyimino-a-(2-aminotiazol-4-yl)-acetat og under is-avkjøling 5,91 g kloracétylklorid som tilsettes dråpevis. Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time dg helles derpå ut i isvann. Blandingen ekstraheres med etylacetat og det organiske sjiktet vaskes, tørkes og destilleres for å fjerne oppløsnings-middel. Man får 12,66 g etyl-a-(anti)-metoksyimino-a-/2-(klor-acetamldo)tiazol-4-yl7acetat som krystaller mad sm.p.: 8l-82°C.
Elementæranalyse fer C^<qH>^jjN^O^SCI
beregnet C 39,29, H 3,96
funnet C 38,74, H 3,58
NMR-spekteret (60 MHz, i CDCl^) for dette produktet gir singletts*en ved 4,10 ppm som kan tilskrives metoksyprotoner, ved 4,24 ppm som skyldes kloracetylprotoner og ved 7,94 ppm som stammer fra tiazol 5-hydrogen. (ii) 12,66 g etyl-a-(anti)-metoksyimino-ot-/2-(kloracet-amido)tiazol-4-yl7acetat settes til en oppløsning av 11,74 g kaliumhydroksyd i en blanding av 25 ml vann og 500 ml etanoi. Blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter og etanoi avdestilleres under nedsatt trykk samt residuet fortynnes med vann. Blandingen surgjøres med IN-saltsyre og fellingen filtreres fra. Man får på denne måten 10,54 g a-(anti)-metoksyimino-a-^2-(klor-acetamido)tiazol-4-yl7eddiksyre med sm.p.: 182-183°C.
Elementæranalyse for CgHgN^O^SCl
beregnet C 34,60, H 2,90, N 15,13
funnet C 34,53, H 3,00, N 14,80
NMR-spekteret (60 MHz, i dg-DMSO) for ovenstående produkt viser slngletts som kan tilskrives metoksyprotoner ved 400 ppm, kloracetylprotoner ved 4,38 ppm og tiazol»5-hydrogen ved 8,00 ppm respektivt» (ili) I 5 n»l metylenklorid suspenderes 555,4 mg a-(anti)-metoksyimino-a-^2-(kloracetamido)tiazol-4-yl7eddiksyre og under isavkjøling 416,3 mg fosforpentaklorid. Blandingen omsettes under røring i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen settes n-heksan og den dannede felling filtreres fra. Man får på denne måten 620 mg a-(anti)-metoksyimino-a-^/5-(kloracetamido) tiazol-4-yl7acetylklorid-hydroklorid»
Elementæranalyse for CgH^N303SGl2*HCl
C 28,89, H 2,42, N 12,63
C 28,35, H 2,81, N 12,OO (3) I 50 ml tetrahydrofuran oppløses 2,2 g 7-^2-klor-acetamidotlazol-4-yl)-a-(anti)-metoksyimino7acetamido-3-(N-kloracetyl)karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyré fremstilt som under (2) ovenfor, og man tilsetter 913mg finpulveri-sert tiourea og 1,63 g natriumacetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur 1 17 timer» Fellingen filtreres fra, vaskes med etyleter og oppløses i 10 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 7 med natriumhydrogenkarbonat og føres gjennom en kolonne av "Amberlite XAD-2". Etter dette får man 36O mg natrium-7-^X2-aminotiazol-4-yl)-a- (anti)-Inetoksyiraino7acetamido-3-karba-moyloksyaretyl-3-cef em-4*.karboksylat som et hvitt pulver.
Elementæranalyse for C^H^N^O^SgNa^^HgØ
beregnet C 34,42, H .3,85, N 16,05
funnet C 34,43, H 3,70, N 15,68
NMR-spektrum (60 MHz, i DgO). 3,55 ppm(2H, kvartett, 2-CH2),
4,11 ppm(3H, singlett, «NOCH^), 4,81 ppm(2H, kvartett, -CggOC-0NH~), 5,21 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,82 ppm(lH, dublett, 7-H),
7,55 ppm(lH, singlett,
Antibakterle-aktiviteten (minimal inhiberings-konsen- tras jon * MIC/YYmi) for natrium*7-^T2-an>ino*iazol-,^-y1)-a-(anti ) -metoksyioiiÆo7ac«tam±do-3-karba^ k-karboksylat i henhold til dette eksempel er vist nedenfor.
Referanseeksempel 28.
(l) I 20 ml NtN-dimetylacetamid oppløses 1,05 g 7-amino-3.(N-kloracetyl)karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre og under isavkjøling 869 mg 2-kloracetamidotiazol-4-ylacetyl-klorid-hydroklorid. Blandingen røres under isavkjøling. i 15 minutter og ved romtemperatur 1 2 timer* Etter denne reaksjon fortynnes blandingen med 50 ml vann og ekstraheres med 2 ganger 100 ml etylacetat. Be organiske sjikt slås sammen, vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørkes på magnesiumsulf at* Etylacetatet avdestilleres og man får et hvitt pulver av 7-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)acetamido-3-(N-kloracetyl)karbamoyloksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Utbytte 1,6 g.
NB: Fremstilling av 2-kloracetamidotiazol-4-ylace.tylklorid.
I 15 ml dimetylacetamld oppløses k g etyl-2-araino-tiazol-4-ylacetat og under isavkjøling tilsettes 3»62 g kloracetylklorid dråpevis* Blandingen røres under isavkjøling i 30 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av 50 ml vann ekstraheres blandingen med 2 je 100 ml etylacetat-tetrahydrofuran. Ekstraktet vaskes med 100 ml 5$-ig vandig natriumhydrogenkarbonat og med 100 ml mettet vandig natriumklorid fulgt av tørking. Oppløsningsmidlet avdestilleres. Man får på denne måten 2,95 S etyl-2-kloracetamidotiazol-4-ylacetat som et oljeaktig produkt. Hele oljemengden suspenderes 1 100 ml metanol og under iskjeling tilsettes 12 ml vann inne» holdende 761 mg natriumhydroksyd. Blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter og derpå avdestilleres mesteparten av metanolen under nedsatt trykk. Til inndampningsreston settes 10 ml vann. vannsjiktet vaskes med 50 ml etylacetat og etter tilsetning av 20 ml etylacetat justeres vannsjiktet til pH 2 med 10$ saltsyre. Blandingen rystes godt og det organiske sjiktet vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørkes. Opp-løsningsmidlet avdestilleres. Man får på denne måten 1,51 g 2-kloracetamidotiazpl<*4-yleddiksyre som fargeløse krystaller med sm.p.: 202-203°C.
Elementæranalyse for G^H^CIN^O^S
beregnet C 35,83, H 3,01, N 11,94
funnet C 36,01, H 2,96, N 11,61
I 20 ml metylendiklorid suspenderes 938 mg av ovenstående produkt og under isavkjøling tilsettes 1 g fosforpentaklorid. Blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter.
Etter tilsetning av 50 ml petroleter frafiltreres fellingen og vaskes med 10 ml petroleter. Man får 1,06 g 2-kloracetamido-tiazol-4-ylacetylklorid-hydroklorid som fargeløse krystaller.
Elementæranalyse for C^H^Clg<N>g<O.>^HCl
beregnet C 29,04, H 2,44, N 9,67
funnet C 28,96, H 2,24, N 9,6l.
IR-spektrum (XBr)t 1780 cm'<1>(-G0Cl)
(2) 1 40 ml tetrahydrofuran oppleses 1,6 g 7-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)acetamido-3-(N-kloracetyl)karbamoyloksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt som under (l) ovenfor. Til oppløsningen settes 860 mg tiourea, og natriumacetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur over natten. Fellingen frafUtreres, vaskes med etyleter og oppløses i 10 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 7 med natriumhydrogenkarbonat og renses ved kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2". Man får på denne måten 152 mg natrium-7-(2-aminotiazol-4-yl)aeet-amido-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylat som et hvitt pulver.
Elementæranalyse for C1^H1^N^0^S2Na<*>2H20
beregnet C 35, 67, H 3»85#N 14.85
funnet C 35,97, H 3,88, N 14,64
NMR-spektrum (60 MHz, 1 D^O):
3,52 ppm(2H, kvartett, S-CB^), 3,6l ppm(2H, singlett, 4,78 ppm(2H, kvartett, -CHgOCONH-), 5,14 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,68 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,52 ppm(lH, singlett,
Eksempel 1.
(1) I 6 ml N,N-dimetylacetamid oppløses 290 mg 7-amino-3-(N-kloracetyl)karbamoyloksymetyl-3-cefém-4-karboksylsyre og under isavkjøling 276 mg 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid. Blandingen røres under isavkjøling i 15 minutter og ved romtemperatur i 2 timer. Derpå fortynnes den med 30 ml vann og ekstraheres med 2 x 50 ml etylacetat^ Ekstraktene slås sammen, vaskes med 50 ml mettet vandig natriumklorid og tørkes over vannfri magneslumsulfat. Etylacetatet avdestilleres og man får 402 mg 7-^2-(2-kloracetami-dotiazbl-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino7-acetaarido-3-(N-klor-acetyl )karbamo<y>loks<y>met<y>l-3-cefem-4-karboksylsyre som en vis-køs olje.
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)» 3,50 ppm(2H, kvartett,
2-CH2), 3,99 ppm(3H, singlett, N0CH3), 4,04, 4,30 ppm
(2Hac2, singlettx2, ClCH2€0x2), 5,10 ppm(lH, dublett,
6-H), 5,73 ppm(lH, dublett, 7-H), 7,32Ppm(lH,
singlett, tiazol, 5-H).
(2) Hele mengden av ovenstående produkt oppløses i 9 b>1 tetrahydrofuran hvoretter man tilsetter 168 mg tiourea og 300 mg natriumacetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Fellingen filtreres fra, vaskes med eter og oppløses i 5 ml vann. Oppløsningen innstilles til pH ca. 7 med natriumhydrogenkarbonat eg renses ved kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2". Man får på denne måten 58 mg natrium-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metok8yiminoacetamido7-3-karba-ffloyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylat som et hvitt pulver.
Elementæranalyse f or C^H^N^O^SgNa*
beregnet C 33*84, H 3,98, N 15,78
funnet G 33,94, H 3,82* N 15,42.
NMR-spektrum (60 MHz»i DgO): 3,47 ppm(2H, kvartett,
2-CH2), 3J?2 ppm(3H, singlett, «NOCH^), 4,68 ppm
(2H, kvartett, -CggOCONHg), 5,27 ppm(lH, dublett,
6*H), 5,72 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,95 ppm(lH,
singlett, tiazol 5-H).
Metode for fremstilling av 2-(2-kloracetamidotiazol-4- yl)-2-(syn)-metoksylminoacetylklorid.
X 5 ml metylenklorid suspenderes 278 mg 2-(2-klor-acetamldotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre fremstilt
i henhold til referanseeksempel 6 og under isavkjøling tilsettes 208 mg fosforpentaklorld. Blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter og vaskes derpå med petroleter. Man får på denne måten 276 mg 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetylklorid som pulver.
Elementærana-lyse for<C>gH^N,jO«jSCl<é>HCl
beregnet C 28,89, H 2,42, N 12,63
funnet C 28,47, H 2,73, N 12,12.
Eksempel 2.
I 22 ml tørr tetrahydrofuran oppløses 500 mg 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre og under røring 182 mg trietylamin. Denne blanding avkjøles til -10°C og 245 mg isobutylklorformiat tilsettes dråpevis. Blandingen røres ved samme temperatur i 2 timer. Til den dannede blanding av blandet syreanhydrid tilsettes 182 mg trietylamin samt en isavkjølt oppløsning av 590 mg 7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5- yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 18 ml 50$-ig vandig tetrahydrofuran. Blandingen røres under isavkjøling i 1 time og ved romtemperatur i 2 tinter. Derpå avdestilleres mesteparten av tetrahydrofuranet under nedsatt trykk og residuet fortynnes med lOO ml vann og 40 ml etylacetat. Under røring innstilles vannsjiktet på pH ca. 2 med 1N-HC1. Sjiktene skilles fra hver-andre og vannlaget ekstraheres med 60 ml etylacetat. Etylacetatet vaskes med 50 ml mettet vandig natriumklorid og tør-kes. Etylacetatet avdestilleres og man får 700 mg 7-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-(1-metyl-lH-tetrazol-4-yl)tioaretyl-3-cefem-4-karboksylsyre som
en viskøs olje.
(2) Hele mengden av ovenstående produkt oppløses i 15 ml tetrahydrofuran hvorpå man tilsetter 226 mg tiourea og 406 mg natriumacetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Etter reaksjonen filtreres fellingen fra. vaskes med eter og oppløses i 10 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 7*0 med natriumhydrogenkarbonat og renses ved kolonnekromato-graf er ing på "Amberlite XAD-2". På ovenstående måte får man 125 mg natrium—7-j/2- (2-aminotiazol-4-yl)-2- ( syn )-metoksyimino-aee-tamldo7-3- (1-metyl- 1H-1 etrazol-4-yl) t i orne tyl* 3-c ef em-4-karboksylat som et hvitt pulver.
Elementæranalyse for C^^Hj^N^O^S^Na*^^©
beregnet C 33,74. H 3,54, N 22,13
funnet C 34,18, H 3,57, N 21,79.
NMR-spektrum (60 MHz, 1 D20)t 3,59 ppm(2H, kvartett, 2-CHg), 3,93 PPm(3H, singlett, =N0CH3), 3,98 ppm(3H,
singlett, N-CH^), 4,08 ppm(2H, kvartett, 3-CHg),
5*12 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,72 ppm(lH, dublett,
7-H), 6,93 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Eksempel 3.
(1) I 15 ml N,N-dimetylacetamld oppløses 762 mg 7-amino-cefalosporansyre og under isavkjøling tilsettes 931 mg 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydro-klorid (fremstilt fra syn-isomer). Blandingen røres under is-avkjøling i 15 minutter og ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 10 ml vann og ekstraheres med 100 ml porsjoner av etylacetat. Ekstraktene slås sammen, vaskes med lOO ml mettet vandig natriurakloridoppløsnlng og tørkes. Etylacetatet avdestilleres og man får 1,4 g 7-/5-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-cefalosporansyre som en olje. (2) I 30 ml tetrahydrofuran oppløses hele mengden av ovenstående produkt og man tilsetter 500 mg tiourea fulgt av 895 mg natriumacetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Den dannede felling filtreres fra, vaskes med eter og oppløses i 6 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 7,0 med natriumhydrogenkarbonat og renses ved kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2". På denne måten får man 78 mg natrium-7-^5-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacet-
amido7cefalosporanat som et hvitt pulver.
Elementæranalyse for C^H^N^SgNa* 2. 5H20
beregnet C 36,78, H 4,05, N 13,40
funnet C 36,93, H 3,80, N 12,68.
NMR-spektrum (60 MHz, i t>2°); 2,07 ppm(3H, singlett,
C0CH3), 3,53 P<p>m(2H, kvartett, 2-CH2), 3,98 ppm(3H,
singlett, =N0CH3), 4,75 ppm(2H, kvartett, 3-CH2),
5,21 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,81 ppm(lH, dublett, 7-H),
7.01 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Eksempel 4.
Til 10 ml vann settes 1 g natrium-7-/2<*>-(2-amlno-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-cefalosporanat som fremstilt i eksempel 3, 270 mg 2-»etyl-l,3,4-oksadiazol-5- tiol-kaliumsalt og 7 mg trietylbenzylammoniumbromid. Blandingen røres i nitrogengass ved 60°C i 6 timer. Etter avkjøling renses reaksjonsblandingen ved kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2". På denne måten får man 110 mg natrium-7-/2*- (2-aminotiazol-4-yl) -2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-(2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)tioraetyl-3-cefem-4-karboksylat som et hvitt pulver,
Elementæranalyse for C1^H1^N70^S3Na<*>2H20
beregnet C 35,85, H 3,54, N 17,21
funnet C 35,73, H 3,72, N 17,01
NMR-spektrum (60 MHz, i DgO): 8,42 ppm(3H, singlett, oksadiazol 2-CH3), 3,55 ppm(2H, kvartett, 2-CH2),
4.02 ppm(3H, singlett, =N0CH3), 5,13 ppm(lH, dublett,
6- H), 5,73 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,97Ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Eksempel 5,
(l) Til 10 ml tetrahydrofuran settes 833 mg 2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyro, 380 mg N-hydroksysucciniraid og 63O mg disykloheksylkarbodiimid og blandingen røres ved romtemperatur i 45 minutter. Fellingen filtreres fra og filtratet avkjøles til 5°C Det tilsettes derpå til en blandet oppløsning av 650 mg 7-aminodesacetoksy-cefalosporansyre og 2 ml bis(trimetylsilyl)acetamid i metylenklorid, som er forhåndsavkjølt. Blandingen røres ved romtemperatur over natten og derpå blir oppløsningsmidlet avdestillert under nedsatt trykk. Til den resulterende olje settes 50 ml vann samt 50 ml etylacetat og blandingen innstilles på pH ca. 2,5 med lN-saltsyre. De to sjiktene separeres og man ekstraherer med 2 x 50 ml etylacetat. Etylacetatsjiktene slås sammen, vaskes med vann og tørkes. Etylacetatet blir derpå avdestillert til 1,1 g 7--,2*-(2-kloraeetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-desacetoksycefalosporansyre som en olje. (2) Hele mengden av ovenstående produkt oppløses i 25 ml tetrahydrofuran hvorpå man tilsetter tiourea og 632 mg natrium» acetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur 1 4 timer. Fellingen filtreres fra, vaskes med eter og oppløses i 10 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 7,0 med natriumhydrogenkarbonat eg renses ved kolonnekromato<g>rafering på "Amberlite XAD-2". Man får på denne måten 120 mg natrium-7-^2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetaraido7de8acetoksycefalo-sporanat som et hvitt pulver.
Elementæranalyse for Cj^H^NjjO^S^Na*<1>. 5H20
beregnet C 37,67, H 3,84, N 15,68
funnet C 37,37, H 3,98, N 15,38
NMR-spektrum (60 MHz, i D2©)£ 1 1,94 ppm(3H, singlett,
3-GH^), 3,46 ppm(2H, kvartett, 2-CH2), 4,00 ppm(3H,
singlett, «NOCH^), 5,17 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,76 ppm (1H, dublett, 7-H), 6,99 Ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Den minimale inhiberingskonsentrasjon (ug/ml) for enkelte av forbindelsene i henhold til eksemplene ovenfor følger her t
Eksempel 6»(l) I 20 ml tørr tetrahydrofuran oppløses 500 mg 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre og under røring 182 mg trietylamin. Blandingen avkjøles til «10° og man tilsetter 245 mg isobutylklorformat dråpevis. Blandingen røres ved denne temperatur i 2 timer. Til den resulterende blandede/ ayreanhydrid-oppløsning tilsettes en isavkjølt oppløsning av . 180 mg trietylamin og 492 mg 7-aminø-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4~karbokeylsyre i 5Q<J&«ig vandig tetrahydrofuran. Blandingen røres under isavkjøling i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer.. Mesteparten av tétrahydrofuranet avdestilleres under nedsatt trykk og 100 ml vann og 40 ml etylacetat tilsettes. Blandingen innstilles på pH ca. 2 med IN-saltsyre. De to lagene separeres og vannsjiktet ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat. Etylacetatsjiktene slås sammen» vaskes med vann, tør-kes og konsentreres. På denne måten får man 650 mg 7-/2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre som en olje.
(2) Hele mengden av ovenstående produkt oppleses i 15
ml tetrahydrofuran og man tilsetter 226 mg tiourea og 406 mg natriumacetattrihydrat* Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Fellingen filtreres fra» oppløses i 10 ml vann. innstilles på pH ca. 7 med natriumhydrogenkarbonat og renses ved kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2". Man får på denne måten 120 mg natrium-7«-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido7-3-karbaæoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylat som et hvitt pulver. Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper er produktet identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 7.
(1) I 45 ml tørr tetrahydrofuran oppløses 1*11 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-<y>l)-2-(s<y>n)-metoks<y>iminoeddiks<y>re og under røring 815 mg tri-n-butylamin. Blandingen avkjøles til -10° C og 544 mg isobutylklorformiat tilsettes dråpevis. Blandingen røres ved -10°G 1 2 timer og derpå tilsettes en kald oppløsning av 741 mg tri-n-butylamin og 1,4 g 7-amino-3-(N-kloracetyl)-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 40 ml 50$-ig tetrahydrofuran (vandig). Blandingen orarøres under isavkjøling i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Mesteparten av tetrahydrofuranet avdestilleres under nedsatt trykk og residuet fortynnes med 25 ml vann og vaskes med 40 ml etylacetat. Vannsjiktet skilles fra og etter tilsetning av 50 ml etylacetat innstilles pH på ca. 2,5 med lN-saltsyre. Blandingen separeres 1 to sjikt. Vannsjiktet ekstraheres to ganger med 50 ml<*>e porsjoner etylacetat. Ekstraktporsjonene slås sammen, vaskes med 100 ml mettet vandig natriumklorid, tørkes og konsentreres til slutt. Man får på denne måten 1 g 7-/2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoac etamldo7-3-(N-kloracetyl)-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre som en olje. (2) Hele mengden av ovenstående produkt oppløses i 22 ml
tetrahydrofuran og man tilsetter 499 mg tiourea og derpå 892 mg natriUmacetattrihydrat, Blandingen røres ved romtemperatur i 4 timer. Fellingen filtreres fra, vaskes med eter og oppløses
i 10 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH ca. 7 med natriumhydrogenkarbonat og renses ved kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2". Man får på denne måten 153 mg natrium-7-^2-(2-amlnotiazol-4-yl)-2-(øyn)-metoksyiminoacetamido7-3-karba-moyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylat som et hvitt pulver. BatSert
på NMR og andre data er produktet identisk ned forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 8.
I 20 ml tetrahydrofuran oppløses 277 mg 2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre og 270 mg t-butyl-7-aminodesacetoksycefalosporansyre fulgt av 206 mg di» sykloheksylkarbodiimid. Blandingen omsettes under røring ved romtemperatur i 6 timer. Det utfelte ureadorivatet filtreres fra og filtratet helles opp i 50 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med 0.5N-saltsyre, vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning i angitt rekkefølge, tørkes og konsentreres. Man får på denne måten 320 mg t-butyl-7-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacet-amidoTdesacetoksycefalosporanat som en olje. NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^): 1,53 PP»(9H, singlett,
t-C^H9), 2,13 ppm(3H, singlett, 3-CH3), 3,39PP»
(2H, kvartett, 2-0^), 4,06 ppm(3H, singlett,bNOCH^), 4,29 ppm(2H, singlett, CICHgCO), 5,06 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,86 ppm(lH, dublett på dublett, 7-H), 7,20 ppm(lH,
singlett, tiazol-5H), 8,14 ppm(lH, dublett, 7-CONH).
(2) Hele mengden av ovenstående produkt oppløses i 12 ml tetrahydrofuran hvorpå man tilsetter lOO mg tiourea og 200 mg natriumacetattrihydrat. Blandingen røres ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 30 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med vann, tørkes Og konsentreres. Den dannede oljen renses ved kolonne-kromatograf ering på silikagel. Man får på ovenstående måte 128 mg t-butyl-7r^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-aeetamido7desacetoksy-cefalo8poranat som pulver. NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^): 1,52 ppm(9H, singlett,
t-C4H9), 2,10 ppm(3H, singlett, 3-CH.j), 3,40 ppm(2H,
kvartett, 2-CH2), 4,00 ppm(3H, singlett, ssNOCH^),
5,05 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,98 ppm(lH, dublett på
dublett, 7-H), 6,66 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H),
8,28 ppm(lH, dublett, 7-CONH).
(3l) Hele mengden av ovenstående produkt oppløses 1 en blanding av 1 ml trifluoreddiksyre og 0,1 ml anisol og oppløs-ningen røres ved romtemperatur i 1,5 time og man tilsetter derpå eter. Fellingen frafiltreres og vaskes med etar. Man får 70 mg
7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-desacetoksycefalosporansyre-trifluoracetat som et pulver.
I NMR-spekteret (60 MHz, i DgO inneholdende NaHCO^), er produktet identisk med produktet fra eksempel 5»
Eksempel 9.
Ved acylering av 7-amino-gruppen på tilsvarende cefalosporinforbindelser, på lignende måte som beskrevet i eksempel 2 (prosess A) og ved å bruke natrium-7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7cefalosporanat og heterosykliske tiolforbindelser på lignende måte som beskrevet i eksempel 4 (prosess B) fremstilles følgende forbindelser: (a) Natrium-7-,/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido7-3-(2-metyl-l,3» 4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (prosess B).
NMR-spektrum (60 MHz, i DgO): 2,57 ppm(3H, singlett,
tiazol 2-CH^), 3,52 ppm(2H, kvartett, 2-CH2),
3,95 ppm(3H, singlett, - HOCH^), 5,18 ppm(lH, singlett,
6-H), 5,73Ppæ(lH, singlett, 6-H), 5,73 Ppm(lH,
singlett, 7-H), 6,95Ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
(b) Di-Na-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido7-3-(2-karboksymetyl-l,3»4-tiadiazol-5-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylat (prosess B).
NMR-spektrum (60 MHz, i DgO): 3»56 ppm(2H, kvartett,
2-CH2), 3,96 ppm(3H, singlett, sNOCH^), 4,18 ppm (2H, singlett, CH?COONa), 5,20 ppm(lH, dublett, 6-H),
5,74 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,97 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H). (c) Na-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido7-3-(1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (prosess B).
NMR-spektrum (60 MHz, i DgO): 3,57 ppm(2H, kvartett,
2- CH2), 3,94 ppm(3H, singlett, =N0CH3), 5,21 ppm (1H, dublett, 6-H), 5,72 ppm(lH, dublett, 7-H),
6,94 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H), 7,95 ppm(lH,
singlett, triazol 4-H).
(d) Di-na-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido7-3-(1-karboksymetyl-l,2,3» 4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3- cefem-4-karboksylat (prosess B).
NMR-spektrum (60 MHz, i DgO): 3,55 ppm(2H, kvartett, 2-
CH2), 3,96 ppm(3H, singlett, =N0CH3), 4,72 ppm(2H,
singlett, -N-CH2C00Na), 5.18 ppm(lH, dublett, 6-H) ,
5,72 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,95 ppm(lH, singlett,
tiazol 5-H).
( e) 7-/5- (2-aminotiazol-4-yl )-2- (syn)metoksyiminoacet-amido7-3-/I-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl7-tiometyl-3-cefem-4-karboksylayre-betain (prosess A, B). NMR-spektrum (60 MHz, 1 D„0): 3,01 ppm(6H, singlett.
3*50 ppm(2H, kvartett, 2-CHg), 3,98 ppm
(3H, singlett, sNOCH^), 5,18 ppm(lH, dublett, 6-H),
5,74 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,96 ppm(lH, singlett,
tiazol 5-H).
(f) Na-7-/5-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido7-3-(6-metyl-l-oksopyridazin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (prosess B).
NMR-spektrum (60 MHz, i BgO): 2,60 ppm(3H, singlett, pyridazin 6-CH^), 3,52 (2H, kvartett, 2-CH2),
3,98 ppm(3H, singlett, =N0CH.j), 5,21 ppm(lH, dublett,
6-H), 5,76 ppm(lH, dublett, 7-H), 6,95 ppm(lH,
singlett, tiazol 5-H).
Minimal inhiberingskonsentrasjon (ug/ml) for enkelte av de oppførte forbindelser er følgende:
Eksempel 10.
I en blanding av 20 ml vann og 10 ml metanol opp-løses 280 mg natriumkarbonat og 477 mg 7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroksyiminoacetamido7cefalosporansyre. Til denne blandede oppløsning settes 300 mg dimetylsulfat dråpevis under isavkjøling og røring. Etter 25 minutter tilsettes 300 mg kaliumkarbonat og 300 rag dimetylsulfat. Etter ytterligere 25 minutter konsentreres reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og gjennomgår kolonnekromatografering på "Amberlite XAD-2" idet man einerer med vann. Man får natrium-7-/S-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-(ayn)-metoksyiminoacetamido7cefalosporanat. Pro-duttst er ifølge NMR-spektrum etc. identisk med forbindelsen fra eksempel 3*
Eksempel 11.(l) Til en suspensjon av 5*54 g 2-(2-kloraeetamidotia-zol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre i 70 ml metylenklorid settes 2,42 g trietylamin for oppløsning. Onder isavkjøling og røring tilsettes 4,16 g fosforpentaklorid i en enkelt dose til oppløsningen ovenfor. Etter 5 minutter tas isbadet bort og blandingen røres ved romtemperatur 1 20 minutter og konsentreres under nedsatt trykk. Til residuet settes 150 ml heksan og man dekanterer oppløsningen to ganger. Etter tilsetning av 90 ml vannfri tetrahydrofuran filtreres det utfelte trietylaminhydroklorid av og man får en oppløsning av 2-(2-klorac e tamido t iaz ol-4-y1)-2-(syn)-metoksyiminoacetylklorid i tetrahydrofuran.
På den annen, side fremstilles en suspensjon av 4,28 g 7-aminodesaeetokaycefalosporansyre (7-ADCA) i 50 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran som under isavkjøling tilsettes 4,44 g trietylamin til en homogen oppløsning. Under isavkjøling tilsettes den ovenstående syreklorldopplesnlng dråpevis til opp-løsningen ovenfor i løpet av 15 minutter* Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og man tilsetter en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Blandingen innstilles på pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tør-kes over magneslumsulfat og konsentreres til 8 g gulhvitt pulver. Pulveret vaskes med 50 ml metanol og uoppløselige stoffer filtreres fra. Man får på denne måten 4,6 g 7-^2-(2-kloracet-
anidotlazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetatBido7<le8acetoksy'• cofalo^po^ansy^e som ot hvitt pulver*
NMR-spektrum (60 MHz. i d^-DMSO): 2,04 ppm(3H, singlett»3-CHj), 3»50 ppm(2H, bred singlett»2<*CH2), 3,92 ppm (3H, singlett, OCH^), 4,4ø ppm(2Htsinglett, CICHgCO),
5,18 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,78 ppm(lH, dublettx2,
7-H), 7,50 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
(2) Ovenstående produkt omsettes og behandles på samme måten som i eksempel 5-(2) og man får natrium-7-^2-(2-amino-tiazol-U-yl)-2-(syn)-m©toksyiminoacetamido7desacetok8ycefalo-sporanat som et hvitt pulver. Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper er produktet identisk med produktet fra eksempel 5»
Eksempel 12.
I 25 ml dimetylformamid suspenderes natrium-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyirainoacetamido7desacetoksycefalosporanat og under Isavkjøling 3,75 g jodmetylpivalat med 3 ml dimetylformamid. Etter 17 minutter tilsettes 100 ml etylacetat til reaksjonsblandingen og uoppløselige stoffer filtreres fra. Filtratet vaskes med vann, 5$-ig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid i angitt.rekkefølge og tørkes på magnesiumsulfat. Etylacetatet blir derpå avdestillert og den dannede oljen (2,4 g) renset ved kromatografering på silikagel. Man får etter ovenstående prosess 1 g pivaloyloksymetyl-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyirainoacet-amido7desacetoksycefalosporanat som et hvitt pulver*
Elementæranalyse for C^Hg^N^O^Sg
beregnet C 46,95, H 4,92, N 13,69
funnet C 46,92, H 4,88, N 13,13
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)t 1,24 ppm(9H, singlett,
-C(CH3)3), 2,16 ppmj 3,44 ppm(2H, dublett, 2-CH2),
4,10 ppm(3H, singlett, OCH^), 5,16 ppm(lH, dublett,
6-H), 5,94 ppm(2H, singlett, -OCHgO), 6,86 ppm(lH,
Singlett, tiazol, 5-H).
Eksempel 13.
0,7 S 7-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-desacetoksyeefalosporansyre fremstilt i henhold til eksempel 11-(l) oppløses i isavkjølt 149 mg trietylamin i 7 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 715 mg
jodmetylpivalat røres blandingen i 15 minutter» Til denne blanding settes 40 ml etylacetat og blandingen vaskes med vann, 5#-ig vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid i angitt rekkefølge hvorpå tørkes over magnesiumsulfat. Etylacetatet avdestilleres til 0,8 g rå pivaloyloksymetyl-7-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy iminoace tamido7-desacetoksycefalosporanat som en brun olje.
Dette produktet oppløses i 3 ml dimetylacetamid og man tilsetter 206 mg tiourea. Blandingen røres ved romtemperatur over natten. Til dette settes 40 ml etylacetat og blandingen braskes med 2 x 30 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes på magnesiumsulfat. Etylacetatet avdestilleres og den dannede brune olje (0,4 g) renses ved kolonnekromatografering på silikagel. Man får på denne måten 0,2 g pivaloyloksymetyl-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksylm'inoacetamido7-desacetoksycefalosporanat som et hvitt pulver.
Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper er produktet identisk med forbindelsen fra eksempel 12.
Eksempel 14.
Til en suspensjon av 831 mg 2-(2-kloracetamidotia-zol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddlksyre i 10 ral metylenklorid settes 36O mg trietylamin og 624 mg fosforpentaklorid. Blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter og man tilsetter 100 ml heksan. Den utskilte oljen fås ved dekantering av hek-sen og oppløses i 15 ml tetrahydrofuran som danner en oppløs-ning av 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetyllclorid.
På den annen side blir 984 mg 7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 660 mg trietylamin oppløst i 15 ml 50$-ig vandig tetrahydrofuran og under isavkjøling blir den ovenfor fremstilte syrekloridopp-løsning tilsatt dråpevis. Blandingen røres under isavkjøling 1 2 timer og reaksjonsblandingen fortynnes med vann, innstilles på pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylaeetatsjiktet vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørkes på magnesiumsulfat. Etylacetatet avdestilleres og residuet behandles med eter. De dannede krystaller filtreres fra. Man får på denne måten 1,3 g 7-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamldo7-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)- tiornety1-4-karbokaylsyre•
Produktet er Identisk med mellomproduktet som er fremstilt ved første del av prosessen ifølge eksempel 2. 5*8 g av ovenstående forbindelse oppløses i 20 ral dimetylacetamid og under isavkjøling tilsettes 1,53 S tiourea. Blandingen røres ved romtemperatur 1 15 timer. Til reaksjonsblandingen settes 200 ml isvann og blandingens pH innstilles på pH 3,5 med natriumhydrogenkarbonat. Fellingen filtreres fra og oppløses i 10$ vandig natriumhydrogenkarbonat» Oppløsningen føres gjennom en kolonne* fylt med "Amberlite XAD-2". Etter denne rensing får man 1,58 g natrium-7-^2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (syn )-metoksyiminoacetamido7-3*(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyIat som et hvitt pulver.
Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper er produktet identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 15»
I 10 ml dimetylformamid oppløses 1 g hatrium-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metokeyiminoacetamido7-3-(1-metyl-IH-tetraz©l-3»yl)tiometyl-3-eefem-4-karboksylat og under is-avkjøling. og røring 0,85 g Jodmetylpivalat. Blandingen røres i 15 minutter. Etter tilsetning av 40 ml etylacetat, vaskes reaksjonsblandingen med vann, 5$ vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid i angitt rekkefølge og tørkes derpå over magnesiumsulfat» Etylacetatet avdestilleres under nedsatt trykk og destillasjonsresten oppløses 1 en liten mengde etylacetat og filtreres. Til filtratet settes eter og mian avkjøler. Den dannede fellingen filtreres fra og gir 0,4 g pivaIoyl6ksymetyl-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy* iminoacetamidoJ-3-(l-raetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbøksylat som et hvitt pulver»
Elementæranalyse for CggH^^N^O^S^
beregnet C 42,27, H 4,34
funnet C 42,29, H 4,40
NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl^)i 1,22 ppm(9H, singlett, -C(CH3)3), 3»80 Ppm(2H, bred singlett, 2-CHg), 3,94, 4,ø6 ppm(3Hx2, singlettx2, N-CH^& OCH^), 5,94 ppm(2H, singlett, -0CH2O), 5,12 ppm(lH, dublett, 6-H), 6,06 ppm(lB, dublettx2, 7-H), 4,44 ppm(2H, dublett, 3-CH2), 6,81 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Eksempel 16.
I 20 ml metylenklorid oppløses 2,776 g 2-(2-klor-acetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metok8yiminoeddiksyre og 1,2 g trietylamin fulgt av 2,08 g fosforpentaklorid. Blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter og man tilsetter 150 ml heksan» Ben dannede oljefelling skilles fra og oppløses i 20 ml tetrahydrofuran for fremstilling av en oppløsning av 2-(2-kloracotamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksylminoaeetylklorid. På den annen side blir 3,143 g 7-amino-3-acetylacetoksynietyl-3-eefem-4-karboksyleyre og 2,20 g trietylamin oppløst i 50 ml 50 #-ig tetrahydrofuran. Til dette settes dråpevis under isav-kjøling og røring den forhåndsfremstilte syrekloridoppløsning. Blandingen røres under isavkjøling i 2 timer og man tilsetter derpå vann. Blandingen innstilles på pH 2,0 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatsjiktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat» Etylacetatet blir derpå avdestillert og eter tilsatt til residuet» Det dannede krystallinske produktet filtreres fra. Man får på denne måten 4,168 g 7-^2*-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-ac etylacet-oksymetyl-3-cef om-4-karboksylsyre»
NMR-spektrum (60 MHz, i dg-DMSO): 2,14 ppm(3H, singlett, -C-CH-), 3,60 ppm(4H, bred singlett. -C-CH9-C- &
0 0 0
2-CH2), 3,86 ppm(3H, singlett, OCH^), 4,34 ppm(2H,
singlett, CICHgCO), 4,91 ppm(2H, kvartett, 3-CH2),
5,13 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,80 ppm(lH, dublettx2,
7-H), 7,40 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
Eksempel 17.
1 20 ml dimetylacetamid oppløses 4,00 g 7-^5-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksylminoacetamido7-3-acetylacetoksym©tyl-3-cefem-4-karboksylsyre fremstilt i eksempel 16 fulgt av 1,06 g tiourea. Blandingen røres ved romtemperatur i 17 timer og 100 ml eter tilsettes» 01jefellingen skilles fra og oppløses i 5$-ig vandig natriumhydrogenkarbonat» Opp-løsningen frysetørkes og det dannede pulverprodukt tilsettes 50 ml metanol. Uoppløselige stoffer filtreres fra og filtratet
tilsettes 300 ml eter. Fellingen frafUtreres. Man får på denne måten 3,150 g natrium-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-
iminoacetamido7-3-acotylacotokayæetyl-3-cef«m-4-karboksylat.
I 10 ml vann oppløses 933 mg av ovenstående produkt*350 mg l-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-tiol og 168 mg natriuBiaydrogenkarbonat. Blandingen røres ved 55°C i 1 time og reaksjonsblandingen blir derpå direkte ført gjennom en kolonne fylt med "Amberlite XAD-2"*Man får etter dette 170 mg natrium-7-/J2- (2-aminotiazol-4-yl)-2- ( syn)-metoksyiminoacetamido7-3-^1-(2-N,N-dimetylaminoety1)-IH-t et ra z ol - 5-y l7*iometyl-3-cefem-4-kerboksylat som et hvitt pulver. Ved NMR-spektrum og andre egenskaper er produktét Identisk med produktet fra eksempel 9.
Følgende tabell viaer b eskyt tels esvirkningen (ED^q*. mg/kg) for forbindelsene fremstilt ovenfor, på infiserte mus.
5 mus pr. gruppe pr. enkeltdose
Infeksjon, intraperitonialt med E* coli 0-111
Observasjonsperiode1 7 dager
( ) f kontrollprøve
SC = subkutant
CER = cefaloridin
CEX3cefaleksin
Eksempel 18.
(l) Til en suspensjon av 55»6 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoeddiksyre i 600 ml metylen» klorid sattes 24,3 g trietylamin for fremstilling av en oppløs» ning. Under isavkjøling og røring blir 4l,8 g fosforpenta» klorid tilsatt i to doser til oppløsningen ovenfor. Etter 5 minutter tas isbadet bort og blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter og blir derpå konsentrert under nedsatt trykk. Til residuet settes 1 1 heksan fulgt av to dekanteringer. Etter tilsetning av 600 ml vannfrl tetrahydrofuran blir det utfelte trietylaminhydrokloridet filtrert fra og man får en oppløsning av 2-(2»kloracetaaridotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetyl-klorid i tetrahydrofuran.
På den annen side tilsettes til en suspensjon av 5^.7 g 7-amino-3-karbamoyloksymetyl»3-cefem-4-karboksylsyre i en blanding av 400 ml vann og 400 ml tetrahydrofuran 61 g trietylamin under isavkjøling* for fremstilling av en homogen oppløs-ning. Under isavkjøling blir den forhåndsfremstilte syreklorid-oppløsning tilsatt dråpevis til ovenstående oppløsning i løpet av 30 minutter. Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og en mettet vandig natriumkloridoppløsning tilsettes. Blandingen innstilles på pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatajiktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til 97,3 g 7-^2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-me t oksyiminoacet amidø7- 3-karbamoyloksyme ty 1-3-cef em-4-karboksyl syre. Ved NMR-spektrum og andre egenskaper er 'produktet identisk med forbindelsen fra eksempel 6-(l).
NMR-spektrum (60 MHz, i dg-DMSO): 3,56 ppm(2H, bred singlett, 2-C<H>2),3,93 ppm(3H, singlett, OCH^), 4,35 ppm (2H, singlett, ClCHgCO), 4,78 ppm(2H, kvartett, 3-CH2).5,19 ppm(lH, dublett, 6-H), 5,84 ppm(lH, dublettx2, 7-H), 6,56 ppm(2H, singlett,
OCONHg), 7,46 ppm(lH, singlett, tiazol 5-H).
(2) 97,3 e produkt fremstilt i henhold til (l) ovenfor oppløses i 500 ml N,N-dimetylacetamid og under Isavkjøling tilsettes oppløsningen 31,2 g tiourea» Blandingen røres ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen settes 2 1 eter og derpå utskilles det oljeaktige produkt. En suspensjon av oljeproduktet i 300 ml vann innstilles på pH 7,0 med natriumhydrogenkarbonat. Den fremstilte oppløsning føres gjennom en kolonne fylt méd "Amberlite XAD-2". Ved denne rensningsprosess fås 20,2 g natrium-7-_'5-(2-amlnotiazol-4-yl)-2-(eyn)-metoksy-iminoacetamido7-3-karbamoylokeymetyl-3-cefem-4-karboksylat som et hvitt pulver* Med hensyn på NMR-spektrum og andre egenskaper er produktet identisk med forbindelsen fra eksempel 1 eller 6. Strukturer og egenskaper (IR-spektrum) for forbindelsene 1-33 fremstilt som beskrevet i det foregående, er oppført i følgende tabell* I tabellen betegner verdien fra IR-spekteret (cm<-1>, KBr) et karakteristisk absorbsjonsbånd fra P-laktam-gruppen.
Innsprøy tingspréparat.
250 mg natrium-7-^5-(2-aminotlazol-4-yl)-2-(syn) - metoksyiminoaGetamido7-3-karbamoyloksym©tyl-3-cefom-4-karboksy lat oller natrium-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamid©7-3-(1-mety1-1H-1 e traz ol-5-y1)tiometyl-3-c ef em-4-karboksylat eller natrium-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamldo7cefalosporanat oppleses i 1 ml sterilt vann før bruk.

Claims (29)

1» 7" ^2*(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamldo7cefalosporln-derlvat med formel:
bvor betegner hydrogen eller en rest av en nukleofil forbindelse, RgNK er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet eller et farmasøytisk anvendelig Salt eller ester av denne.
2. Forbindelse som angitt i krav 1 hvor RgNH er en aminogruppe.
3. Forbindelse som angitt i krav 1 hvor RgNH er en aminogruppe beskyttet med en vanlig avspaltbar gruppe.
4. Forbindelse som angitt i krav 3» karakterisert ved at den vanlige avspaltbare gruppe er monohalogenacetyl.
5. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at resten av en nukleofil forbindelse, R^ , betegner hydroksy, merkapto, acyloksy dannet av en lavere alifatisk karboksylsyre med 2 til k c-atomer, som eventuelt kan være substituert, acyloksy avledet av en aromatisk karboksylsyre som eventuelt er substituert, karbamoyloksy, cyano, azido, amino, karbamoyltio, tiokarbamoyloksy, karbamoyloksy med beskyttet aminogruppe, fenylglycyloksy, kvaternær ammoniumgruppe eller heterosyklisk tiogruppe som er substituert eller usubstituert.
6. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R^ betegner karbamoyloksy* acyloksy avledet av en lavere alifatisk karboksylsyre med 2 til 4 c-atomer eller en heterosyklisk tiogruppe som er usubstituert eller substituert.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakt er 1-s e r t ved at den heterosykliske gruppe er en 5- eller 6-leddet gruppe inneholdende 1 til 4 hetero-atomer valgt blant oksygen* svovel og nitrogen* hvor nitrogenatomet eller -atomene kan være 1 oksydform.
8. Forbindelse som angitt i krav 7* karakterisert ved at den heterosykliske gruppe er valgt blant pyridyl* N-oksøpyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oksopyrida-zinyl, pyrazolyl, diazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl eller tetrazolyl.
9* Forbindelse som angitt i krav 8, karakterisert ved at tiadiazolylgruppen er 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl eller 1,2,5-tiadiazolyl} oksadiazolylgruppen er l,2r3 -oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3» 4-oksadiazolyl eller 1,2,5-oksadiazolyl} triazolylgruppen er 1,2,3-triazolyl eller 1,2,4-triazolylf tetrazolylgruppen er 1H-tetrazolyl eller 2H-tetrazolyl*
10. Forbindelse som angitt 1 krav 7, karakt e r 1-s e r t ved at den heterosykliske gruppen er valgt blant 1,3,4-tiadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, imidazolyl og tiazolyl.
11. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R^ betegner karbamoyloksy» . acetoksy, (l-metyl-lH-tetrazolyl-5-yl)tio og (2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-yl)tio. 1
12. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert vedat den heterosykliske gruppen er substituert med en eller flere fra gruppen lavalkyl, lavalkoksy, halogen, trihalogen-lavalkyl, hydroksy, merkapto, amino, karboksyl, karbamoyl, lavalkyl substituert med di-lavalkylamino, karboksymetyl, karbamoylmetyl, karboksymetyltio, sulfornetyl og met-oksykarbonylaraino.
13» Forbindelse som angitt 1 krav 6, karakterisert ved at den heterosykliske gruppen er substituert med en eller to representanter for gruppen lavalkyl» lavalkoksy, halogen» trihalogen-lavalkyl, hydroksy» merkapto, amino, karboksyl, karbamoyl, lavalkyl substituert med di-lavalkylamino og karboksymetyl»
14. Forbindelse som angitt i krav i, karakterisert ved at forbindelsen er 7--2*-(2-aminotiazol-4-yl)-2-{ syn)-metoksylminoac etamido7-3-karbamoyloksymety1-3-cefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk salt av denne»
15. Forbindelse som angitt 1 krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk salt av denne.
16. Forbindelse som angitt i krav 1, karakt eri- <g> ert v e d at forbindelsen er 7-_"2 -(2 -aminotiazol -4-<y> l)-2 -(syn)»metoksylminoacetamldo7-cefalosporansyre eller et farma-søytisk salt av denne.
17. Forbindelse som angitt i krav 1, karakteri-ss r t v e d at forbindelsen er 7-_ <*> 2-(2-aminotiaz© l-4-yl)-2-(8 yn)-metoksyiminoacetamido7-3»(2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller st farmasøytisk salt av denne.
18. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7-j£ 2-(2-aminotiazol-4«yl )-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7deaacetoksycefalosporansyre eller et farmasøytisk salt av denne.
19. Forbindelse som angitt i krav 1, k a r a k t eri- <g> ert ved at forbindelsen er 7-_'2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7<i*3- (2-raetyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karbokaylsyre eller et farmasøytisk salt av denne.
20. Forbindelse som angitt i krav 1, k a r a k t e r 1-s e r t ved at forbindelsen er 7-- '2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-(2-karboksymetyl-l,3» 4-tiadia-zol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk salt av denne.
21. Forbindelse som angitt i krav 1, karakter!- sort ved at forbindelsen er 7-^2V(2~ aminotiazol-4-yl)«.2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-,(l*2,3- triazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk salt av denne.
22. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7-^5-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksylminoacetamido7-3-(l-karbokBymetyl-l»2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller et far-masøytisk salt av denne.
23. Forbindelse som angitt i krav ^ karakterisert ved at forbindelsen er 7-- '2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3-^5-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl7-tiometyl-3-eefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk salt av denne.
24. Forbindelse som angitt 1 krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 7-^2-(2-aminotiazol-4*yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido7-3- (6-metyl-l-oksopyridazin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre eller et farmasøytisk salt av denne.
25. Forbindelse som angitt i krav 1, spesielt pivaloyloksymetyl-7-^2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamido7desacetoksycefalosporanat.
26. Forbindelse som angitt i krav 1, nemlig pivaloyloksymetyl-7-- '2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacet-amido7-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylat.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel.
hvor Rjj betegner hydrogen eller en rest av en nukleofil forbindelse, RgNH er en aminogruppe som eventuelt er beskyttet, eller et farmasøytisk salt eller ester av ovenstående forbindelse, på forøvrig kjent måte.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av 7-/2-(2-aminotia-zol-4-yl)-2-(syn)metoksyiminoacetamide7cefalosporln-derivater med formelt
hvor R,j betegner hydrogen eller en rest av en nukleofil forbindelse, RgNH er en aminogruppe som eventuelt er beskyttet, karakterisert ved at man omsetter (>l ) 7-amino- cef alosporin-derivat med formelt
hvor R3 har den angitte betydning, med en forbindelse med formelt
hvor RgNH har den tidligere angitte betydning, hvorpå man eventuelt fjerner beskyttelsesgruppen,(2) omsetter en forbindelse med formel:
hvor RgNH har den tidligere angitte betydning og R^ betegner acyloksy, karbamoyloksy eller halogen, med en nukleofil forbindelse, hvorpå man om nødvendig fjerner beskyttelsesgruppen, eller (3) oc-metylerer en forbindelse med formelt
hvor R2 og RgHN har de angitto betydninger*
29. Farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse som angitt i krav i samt farmasøytisk anvendelige eksipienser eller fortynningsmidler*
NO771285A 1976-04-14 1977-04-13 Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling NO771285L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO834608A NO162517C (no) 1976-04-14 1983-12-14 Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(syn)-metoksy-iminoeddiksyrer.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4288576A JPS52125188A (en) 1976-04-14 1976-04-14 Cephalosporin derivatives and their preparation
JP51108102A JPS597717B2 (ja) 1976-09-08 1976-09-08 セフアロスポリン誘導体およびその製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771285L true NO771285L (no) 1977-10-17

Family

ID=26382633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771285A NO771285L (no) 1976-04-14 1977-04-13 Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4520194A (no)
AT (1) AT351164B (no)
AU (1) AU508449B2 (no)
BG (1) BG60438B2 (no)
CA (1) CA1308708C (no)
CH (4) CH650503A5 (no)
DE (2) DE2760484C2 (no)
DK (1) DK158671C (no)
ES (1) ES457751A1 (no)
FI (1) FI66618C (no)
FR (1) FR2348218A1 (no)
GB (1) GB1581854A (no)
GR (1) GR63088B (no)
HK (1) HK27684A (no)
HU (1) HU182052B (no)
MX (1) MX4879E (no)
MY (1) MY8500265A (no)
NL (1) NL7704057A (no)
NO (1) NO771285L (no)
PH (2) PH23284A (no)
PT (1) PT66435B (no)
SE (2) SE464580B (no)
SG (1) SG76183G (no)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
US4376203A (en) * 1976-01-23 1983-03-08 Roussell Uclaf Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
BE878514A (fr) * 1978-09-04 1980-02-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
US4431643A (en) * 1976-04-12 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3-substituted-7-[2-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2831568C2 (de) * 1977-07-23 1985-01-10 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo 7&alpha;-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
FR2422668A1 (fr) * 1978-04-14 1979-11-09 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CH641468A5 (de) 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
MC1259A1 (fr) 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
JPS54160392A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
FR2448543A1 (fr) * 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
EP0021688B1 (en) * 1979-06-07 1983-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4420477A (en) * 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0076528B1 (fr) * 1980-02-18 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur préparation
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1154009A (en) * 1980-03-25 1983-09-20 Roland Reiner Cephalosporin derivatives
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
US4443444A (en) * 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
EP0156118A1 (en) * 1980-08-29 1985-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New starting compounds for the preparation of cephem compounds and processes for preparation thereof
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US4367228A (en) * 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
US4431642A (en) * 1980-12-01 1984-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4427677A (en) 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
FR2499995A1 (fr) * 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
US4336253A (en) * 1981-03-11 1982-06-22 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2508458A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments
US4577014A (en) * 1981-09-08 1986-03-18 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
IL66726A0 (en) * 1981-09-08 1982-12-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
US4406898A (en) * 1981-09-08 1983-09-27 Eli Lilly And Company Oxazole and oxadiazole cephalosporins
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
EP0075104A3 (de) * 1981-09-23 1984-11-28 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
EP0075110A3 (de) * 1981-09-23 1984-12-12 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
EP0075095A3 (de) * 1981-09-23 1984-10-17 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
US4388316A (en) * 1981-10-02 1983-06-14 Eli Lilly And Company Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins
US4402955A (en) * 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4401668A (en) * 1981-10-02 1983-08-30 Eli Lilly And Company Pyrazinium substituted cephalosporins
US4450270A (en) * 1981-10-02 1984-05-22 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4400503A (en) * 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4594417A (en) * 1981-10-30 1986-06-10 Eli Lilly Company Crystalline antibiotic salt
EP0081971A3 (en) * 1981-12-08 1984-09-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel cephalosporin compound and process for preparing the same
US4501739A (en) * 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
CA1213882A (en) * 1982-03-04 1986-11-12 Jun Okumura Cephalosporins
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
US4457929A (en) * 1982-03-29 1984-07-03 Bristol-Myers Company 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
DE3374410D1 (en) * 1982-06-28 1987-12-17 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
AU1638183A (en) * 1982-06-30 1984-01-05 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
US4616081A (en) * 1982-07-07 1986-10-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Cephalosporin compounds
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3247614A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4681877A (en) * 1982-12-24 1987-07-21 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pivaloyloxymethyl 7-β-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-amino-1,3-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-3-cepheme-4-carboxylate and pharmaceutical composition containing the same
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
EP0132501A3 (en) * 1983-03-31 1985-09-18 Ajinomoto Co., Inc. Cephalosporin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS60178891A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
NO862910L (no) * 1985-08-05 1987-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.
HU196814B (en) * 1985-10-22 1989-01-30 Biogal Gyogyszergyar Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
JPS62175489A (ja) * 1986-01-29 1987-08-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤
JP2690009B2 (ja) * 1986-07-10 1997-12-10 エーザイ 株式会社 セフアロスポリン注射剤
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US5066799A (en) * 1986-07-28 1991-11-19 American Cyanamid Company Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
EP0257275A3 (en) * 1986-07-28 1990-05-23 American Cyanamid Company Cephalosporin and penicillin derivatives
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5189157A (en) * 1987-06-16 1993-02-23 Hoffmann La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
DE3887691T2 (de) * 1987-11-10 1994-06-09 Upjohn Co Cephalosporin-antibiotika.
EP0333082A3 (en) * 1988-03-15 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
IL99898A (en) * 1990-11-09 1996-10-31 Eisai Co Ltd 7-Noble-3- Compounds Transformed Carbamoylloxy
KR950014571B1 (ko) * 1991-11-18 1995-12-08 제일제당주식회사 세펨 유도체의 제조방법
JPH0693151A (ja) * 1992-09-10 1994-04-05 Idemitsu Kosan Co Ltd ポリスチレン系樹脂組成物
US5498777A (en) * 1994-07-20 1996-03-12 Merck & Co., Inc. 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
KR0164458B1 (ko) * 1995-04-04 1999-01-15 김은영 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법
US5872249A (en) * 1995-09-01 1999-02-16 Korea Institute Of Science And Technology 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same
IT1286494B1 (it) * 1996-11-19 1998-07-15 Hichem Pharma S P A Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici
DE69815906T2 (de) * 1997-02-13 2004-02-05 Tokuyama Corp., Tokuya Verfahren zur Herstellung von Chloroacetylaminothiazoleaceticsäure Derivate
EP1076880B1 (en) * 1998-05-01 2005-07-20 ZBE, Incorporated Method and apparatus for recording digital images on photosensitive material
EP1704153A2 (en) * 2004-01-16 2006-09-27 Wockhardt Limited Improved process for the production of cefotaxime sodium
US7772156B2 (en) * 2006-11-01 2010-08-10 Buckman Laboratories International, Inc. Microbicidal compositions including a cyanodithiocarbimate and a second microbicide, and methods of using the same
CN111072515B (zh) * 2019-12-25 2023-02-28 普洛药业股份有限公司 一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法
CN114014823B (zh) * 2021-12-15 2023-07-07 山东金城医药化工有限公司 反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA996929A (en) * 1971-04-05 1976-09-14 Kohzi Nakano Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin
US4033950A (en) * 1971-05-14 1977-07-05 Glaxo Laboratories Limited 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1425933A (en) * 1972-03-13 1976-02-25 Astra Laekemedel Ab Cephalosporins
US4107433A (en) * 1974-02-21 1978-08-15 Beecham Group Limited Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives
CH606001A5 (no) * 1974-05-13 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
FR2346014A1 (fr) * 1976-01-23 1977-10-28 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4202893A (en) * 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
US4304770A (en) * 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4066762A (en) * 1976-07-12 1978-01-03 Smithkline Corporation Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU508449B2 (en) 1980-03-20
CH630632A5 (de) 1982-06-30
AT351164B (de) 1979-07-10
FI66618B (fi) 1984-07-31
HK27684A (en) 1984-03-30
DK158671B (da) 1990-07-02
FR2348218A1 (fr) 1977-11-10
DK158671C (da) 1990-12-31
HU182052B (en) 1983-12-28
MY8500265A (en) 1985-12-31
SE453086B (sv) 1988-01-11
CH650503A5 (de) 1985-07-31
GR63088B (en) 1979-08-09
CH629499A5 (de) 1982-04-30
BG60438B2 (bg) 1995-03-31
DE2760484C2 (no) 1992-12-03
FI771176A (no) 1977-10-15
NL7704057A (nl) 1977-10-18
PH23284A (en) 1989-06-30
DK164177A (da) 1977-10-15
DE2715385A1 (de) 1977-11-10
GB1581854A (en) 1980-12-31
DE2715385C2 (no) 1991-10-17
MX4879E (es) 1982-11-26
US4510138A (en) 1985-04-09
ES457751A1 (es) 1978-08-01
US4278671A (en) 1981-07-14
SE8306702D0 (sv) 1983-12-05
SE8306702L (sv) 1983-12-05
SE464580B (sv) 1991-05-13
FR2348218B1 (no) 1981-12-04
CA1308708C (en) 1992-10-13
CH630635A5 (de) 1982-06-30
US4680390A (en) 1987-07-14
US4520194A (en) 1985-05-28
SG76183G (en) 1984-08-03
AU2421977A (en) 1978-10-19
SE7704233L (sv) 1977-10-15
FI66618C (fi) 1984-11-12
ATA256577A (de) 1978-12-15
PT66435A (en) 1977-05-01
PT66435B (en) 1978-09-20
PH22747A (en) 1988-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO771285L (no) Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
US4380541A (en) Cephalosporin derivatives
US4470983A (en) Cephalosporin derivatives
BG60437B2 (bg) Тиазолилацетамиди
JPH03135973A (ja) アミノチアゾリル酢酸類
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
JPH0333712B2 (no)
US4355160A (en) Thiazolylacetamido cephalosporin type compounds
JPH0327552B2 (no)
NO852294L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme cefemforbindelser.
US4826834A (en) Cephem compounds
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
DD151942A5 (de) Verfahren zur herstellung von amino-thiadiazolylverbindungen
JPS628436B2 (no)
JPH0521912B2 (no)
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
FI66620B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US4205166A (en) 7-Substituted-3-aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, or hydroxyalkyl-substituted heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof
US4963542A (en) Cephalosporin derivatives
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
CA1271741A (en) Cephem derivatives
KR810000860B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조 방법