HU182052B - Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Description

' A találmány tárgya eljárás, a 7-helyzetbén újfajta acil-csoporttal gzuosztituált uj cefalosporin származékok előállítására. A találmány különösen az olyan /1/ általános képletü

7- j2-/2-arainotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiamino-acetamido7-cefalosporin származékok, illetőleg azok gyógyászatilag elfogadható sóinak vagy észtereinek előállítására vonatkozik, amelyben tiriloxi-, karbamoiloxicsoport, továbbá helyettesített vagy helyettesitetlen piridinium-, N-oxido-piridazoniltio-, diazoliltio-, tiazoliltio-, tiadiazoliltio-, oxadiazoliltio-, triazoliltio- vagy tetrazoliltio-csoport, ahol a helyettesítő csoport

kil/-, karboximetil-, karbamoilmetil-, karboximetiltio-, szulfometil- vagy metoxikarbonilamino-csoport.

Ez ideig, a szintetikus cefalosporin származékokkal kapcsolatos tanulmányok arra irányultak, hogy az aminocefalosporánsavat a különböző, 7-helyzetben szubsztituált acil-származékokká, illetőleg 3-helyzetben szubsztituált származékokká alakitsák át, hogy igy széles antibakteriális spektrummal rendelkező, vagy éppen specifikus antibakteriális hatású vegyületeket állítsanak elő. Az eddig ismert cefalosporin származékok azonban nagy számú mikroorganizmussal szemben nem elég hatásosak.

Az ilyen jellegű tanulmányok során a feltalálók és munkatársaik olyan /Z/ általános képlettel jellemezhető cefalosporin származékokat találtak, amelyben R¹* jelentése amino- vagy hidroxi-csoport, mely lehet védett, 2»

R jelentése amino- vagy hidroxi-csoport, vagy ilyenne átalakítható egyéb csoport,

R^ jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, vagy metoxi-csoporttá alakítható egyeb csoport, *

R jelentése hidrogénatom, vagy valamely nukleofil vegyület maradéka és

8⁹

R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, /2556736 számú közzétett NSzK szabadalmi bejelentés/.

Ezek között a vegyületek között a feltalálók később olyan /1/ általános képletü vegyületeket találtak, melyek mind a Gram-pozitiv mind pedig Gram-negativ baktériumokkal szemben, beleértve a Serratia marcescens, illetve a Proteus morganii baktériumokat, igen hatásosak voltak, és továbbá, ezek az /1/ általános képletü vegyületek a .?-laktamázt termelő baktériumokkal szemben is hatásosak.

Az előzőekben említettük, hogy az /1/ általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, vagy valamely nukleofil vegyület maradéka. Az ilyen Rj nukleofil vegyület maradékra példaként említhetjük a hidroxi- vagy merkaptocsoportot; az aciloxi-csoportot, 3-oxobutiriloxi-,továbbá a karbamoiloxi-csoportot.

Az Rj maradék lehet egy heterociklusos gyűrű, mely az S-atomon keresztül kapcsolódik, azaz heterociklusos gyűrűs tio-csoport, melyet a -S-heterocíklusos gyűrű képlet jellemez. A eínlitett heterociklusos gyűrű 5 vagy 6 tagú, és 1-4 heteroatomot tartalmazhat. A heteroatom lehet oxigén-, kén- és nitrogénatom. A nitrogénatom /vagy atomok/ lehet oxidált formában is.

-2182.052

Ebből következik, hogy a heterociklusos csoport /azaz a heterociklusos gyűrűnek megfelelő vegyületből származó csoport/ rendszerint az alábbi csoportok egyike, de ezektől eltérő is lehet: piridil-, Ν-oxidopiridazinil-, imidazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-csoport stb. Ezek a heteroatomok szubsztituálva lehetnek 1-3 szénatomszámu alkilcsoport okkal /például metil-, etil-, izopropil-csoport/, l-J szénatomszámu alkoxi-csoportokkal, /például metoxi-, etoxi-, propoxi-csoport/_? halogénatomokkal /például klór- vagy brómatommal/ rövidszénláncú trihalogénalkil-csoportokkal /például trifluormetil-, triklóretil-csoport/, hidroxi-, merkapto-, amino-, karboxil-, karbamoil-, di/1-3 szénatomszámu alkil/-amino-/1-3 szénatomos alkil/- például dimetilaminoetil-csoport, dimetilamonometil-csoport,/ karboximetil-, karbamoilmetil-, karboximetiltio-, szulfometil-, és metoxikarbonilamino-csoport.

A heterociklusos csoporton általában 1-2 szubsztuens lehet. Az Rj-al jellemzett kvaterner ammónium-csöpört lehet piridin, amely adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztttuálva lehet: metil-csoport, karbamoil-, továbbá piridinium, 3-metil-piridinium-, 4-metilpiridinium-, 3-klórpiridinium-, J-brómpiridinium-, 3 jódpiridinium-_? 4-karbamoilpiridinium-, 4-/N-hidroximetil-karbamoil-piridinium-, 4-/N-karbometoxikarbamoil/piridinium-, 4-/N-cianokarbamoil/piridinium-, 4-/karboximetil/piridinium, 4-/hidroximetil/piridinium-, 4-/trif luormeti1/piridinium, kinolinium-, pikolinium- és lutidinum-csoport.

Az /1/ általános képletben szereplő R^ csoport jelentése célszerűen hidrogénatom, karbamoiloxi- vagy aciloxi-csoport, mely utóbbi 2-4 szénatomszámu alifás karbonsavból származik /például acetiloxi-csoport/ vagy heterociklusos-tiocsoport, amely heterocsoport lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan.

A heterociklusos tio-csoport heterociklusos csoportjának a szubsztituensei célszerűen 1-4 szénatomszámu alkil-, 1-4 szénatomszámu dialkil- amino-csoportta1 szubsztituált 1-4 szénatomszámu alkil-, karboximetil-, amino-, metoxikarbonilamino-, karbamoilmetil-, karboximetiltio-, vagy szulfometil-csoport. Ezek közül-célszerűen egy vagy két csoportot tartalmazhat a heterociklus. A 3-helyzetü csoport legelőnyösebben karbamoiloxi-, l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio, 1,2-dimetil-1,3,4-triazol-5-il-tio-csoport stb lehet.

Az /1/ általános képletü cefalosporin származékoknál, azaz a 2-aminotiazol-vegyület és a 2-iminotiazolin-vegyület között feltehetően tautomér átalakulás lehetséges, mint azt az ”A” reakcióvázlat mutatja. Ebben a szabadalmi leírásban azonban mindenütt a tiazo vegyület szerepel.

Minthogy az /1/ általános képletü vegyület 4-helyzetében lévő karboxil-csöpört általában szabad, sót alkothat például nem mérgező kationokkal mint például alkálifémek /Na, K/, bázikus aminosavval /például arginin, ornitin, lizin vagy hisztidin/ Vagy polihidroxialkilaminnal /például N-metilglukamin,dietanilamin, trietanolamin vagy triszhidroximetilaminometán/. Az /1/ általános képletü vegyület képezhet sav addiciós sókat : szervetlen savakkal, mint például sósav, kénsav stb., vagy szerves savakkal mint például toluolszulfonsav, benzolszulfonsav stb. A 4-helyzetü karboxil-csoport észterezve is lehet, és a molekulában igy jelenlévő biológiailag aktív észtercsoportok folytán növekszik a hatóanyag vérszintje és hatásának időtartama. Az ilyen észtermaradékok közé tartozhatnak a kis szén-3182.052 atomszámu aIkoximeti1-csoportok, mint például': metoximetil-, etoximetil, izopropoximetll, -metoxietil-, có-etoxietil-jStb; oJ-rövidszénláncú alkoxi- x -szubsztituált meti1-csoportok mint például -<-rövidszénláncú alkoxi/Cx^/ etil- /például metoxietil-, etoxietil-, propoxieti1-, i-propoxietil-/, stb.; 1-3 szénát óraszámú alkiltiometil-csoportok, például metiltiometil-, etiltiometil-, izopropiltiometil-, stb.; aciloximeti1-csoportok, például pivaloiloximetil-, fx-acetoximetil-, stb.; etoxikarboniloxi_l-metilmetil'-; vagy _x -aciloxi- K-szubsztituált metil-csoportok /például -acetoxi- -metilmetil-/. Az /1/ általános képletű vegyületek ezen sóinak és észtereinek előállítása szintén a találmány hatáskörébe tartozik.

A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek is hasonló formában adagolhatok, például injekciók, kapszulák,tabletták és granulumok formájában, mint az ismert cefalosporinok és penicillinek.

Az /1/ általános képletű vegyületek olyan uj vegyületek, amelyek kitűnő hatást mutatnak a különböző baktériumok széles skálájával szemben, beleértve a Gram-negativ baktériumokat is, mint például Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae és Citrobacter freundii, és rezisztensek a ¹ -laktamázzal szemben. Az /1/ általános képletű vegyületeket például sebészeti eszközök fertőtlenítésére használják az előbb említett mikroorganizmusokkal szemben, vagy gyulladásgátló szerként alkalmazzák. Ha az /1/ általános képletű vegyületeket gyulladásgátló szerként alkalmazzák, például intraperitoniális fertőzés, a légzőszervek fertőzése, hugy-utsk fertőzése? vagy más fertőzések esetén, melyeket az előbb említett baktériumok okoznak, biztonsággal adagolhatók emlősöknek, beleértve az embert is, egereknek és patkányoknak és napi adagjuk 0,5-80 mg testsulykilogrammonként, célszerűen 1-20 mg/testsuly kg-onként, napi 3-4 részletben. Az /1/ általános képletű vegyületek adagolhatók orálisan vagy parenterálisan, változó dózis formában, mint például injekció, kapszula, por, granulum és tabletta? melyek az ismert módokon készíthetők. Ha az /1/ általános kepletü vegyületet injekció formájában használjuk, a hordozó lehet desztillált viz, va^y fiziológiás sóoldat. Abban az esetben, ha az /1/ általános kepletü vegyületet kapszula, granulum vagy tabletta formájában használjuk, az /1/ általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, és önmagában ismert hordozókkal /például keményítő, laktóz? szukróz, kalciumkarbonát, kalciumfoszfát/ kötőanyagokkal /például keményítő, gumiarabikum, karboximetilcellulóz, hidroxipropileéllulóz,kristály-cellulóz stb./ töltőanyagokkal /például magnézium-sztearát, talkum stb/ és szétdobó anyagokkal /például karboximetil-kalcium, talkum stb./ elkeverve használjuk.

Az /1/ általános'képletű vegyületeket a találmány szerint önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő.

1. Az /1/ általános képlet szerinti cefalosporin származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű 7-aminocefalosporin vegyület 7-aminocsoportját, amelyben R^ jelentése az előzővel azonos, egy /111/ általános képletű 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxi-imino-ecBtaawal acilezzük. A /111/ általános képletben R₂-NH- jelentése az előzőekkel azonos. Szükség esetén az amino-csoportot védő csoportot eltávolitjuk /1. eljárás/.

182.052

Ebben az eljárásban a /111/ általános képletü vegyületet vagy mint szabad vegyületet, vagy annak valamely reakcióképes származékát alkalmazzuk acilezőszerként, a /11/ általános képletü vegyület 7~helyzetü amino-csoportjának acilezésére. így tehát vagy magát a /111/ általános képletü szabad savat, annak alkálifém- vagy alkáliföldfém sóját /például nátrium,kálium, vagy kalciumsóját/, valamely szerves aminnal képzett sóját/például trimeti lamin- vagy piridin-sóját/, vagy valamely reaktív . származékát például savhalogenidjét /savkloridját vagy savbromidját/, savanhidridjét, vegyes savanhidridjét, aktív amidját, aktív észterét stb. alkalmazzuk a fonti acilezési reakcióban. Az említett aktív észterre példaként említhetjük a p-nitrofenil-észtert, a 2,4-dinitrofeni1-észtert, a pentaklórfenil-észtert, azN-hidroxiszukcinimid-észtert és az N-hidroxiftalimid-észtert. Az említett kevert savanhidridre példaként említhetjük a karbonsav-monoészterre 1/mint például a karbonsavmonometilészter vagy karbonsavmonoizobutilészter/ kevert savanhidriddet, és valamely rövidszénláncú, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkánsavval /például pivalinsav vagy triklórecetsav/ kevert savanhidridet. Ha a /111/ általános képletü karboxilsavat mint szabad savat, vagy annak sóját alkalmazzuk, megfelelő kondenzálószert is kell használnunk.

A kondenzálószerre példaként a következőket említjük:

N,N’-di-szubsztituált karbodiimidek, például N,N’-diciklo-hexilkarbodiimid; azolidek, például Ν,Ν’-karbonilimidazol és Ν,Ν’-tionildiimidazol; dehidratáló szerek, például N-etoxikarboriil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin, foszfor oxiklorid ép alkoxiacetilén; 2-halogénpiridin sók /például 2-klórpiridinmeti1-jodid, 2-fiuorpiridinmetil-jodid/ és hasonlók. Ha ilyen kondenzálószert használunk, feltehető, hogy a reakció a /111/ általános képletü karbonsav reaktív származékán keresztül megy végbe. A reakciót általában alkalmas oldószer jelenlétében vezetjük. o^^ószerre példaként említhetjük a halogénezett szénhidrogéneket, például kloroform, metiléndiklorid stb., étereket például tetrahidrofurán, dioxán, stb., dimetilformamidot, dimetil-acetaraidot, acetont, vizet és ezek: elegyét. Az említett aci lezőszer aránya rendszerint 1-től néhány mólekvivalensig tér-

jük végre. Az acilezést követően az amino-funkciót védő csoportot eltávolíthatjuk, ha ez szükséges. Az amino-funkciót védő csoport eltávolítását általában az önmagában ismert módszerekkel végezzük, /például az 52085/1975 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerint, vagy a Pure and Applied Chemistry 7, 555 1965 alapján, vagy ezekhez hasonló módszerekkel·/. Meg kell jegyezni, hogy ha az /1/ általános képletü vegyületben Rg jelentése monohalogénacetil-csoport /például monoklóracetil-csoport/ és R, jelentése olyan karbamoiloxi-csoport, amelynek aminocsoportja-^vedve van, mint például az N-monohalogénacetilkarbamoiloxi-csoport /például monoílóracetilkarbamoiloxi-csoport/, ez a két monohalogénacetil-csoport /azaz monoklóracetil-csoport/ egyidejűleg is eltávolítható. Ebből a szempontból, az Rg által képviselt védőcsoport célszerűen monohalogénacetil-csoport. A monohalogénacetil-csoportnak az amino-csoportról történő eltávolítása úgy történik, hogy az /1/ általános képletü vegyületet, amelynek amino-csoportja vagy csoportjai védve vannak, monohalogénacetil-csoporttál, tiokarbamiddal és egy

-5182.052 bázikus anyaggal reagáltatjuk. Ezt a reakciót valamely oldószerben, szcbahöfok körüli hőmérsékleten vezetjük, és a reakció sok esetben 1-10 óra alatt teljesen végbemegy. Az oldószer bármi lehet, ami nem zavarja a reakció lefolyását. Megemlíthetjük például az étereket, úgymint etiléter, tetrahidrofuán, dioxán,stb; rövidszénláncú alkoholokat, például metanol, etanol, stb.; halogénezett szénhidrogéneket, például kloroform, metiléndiklorid, stb.; észtereket, például etilacetát, butilacetát; ketonokat, például aceton, metiletilketon, stb.; a vizet, és ezen oldószerek különböző elegyeit.

Az /1/ általános képletű vegyület 3-helyzetében lévő N-monohalogénacetilkarbamoiloximeti1-csöpört járói az N-halogénacetilcsoport eltávolítása érdekében végzett reakció gyakorlatilag nem megy végbe, ha az /1/ általános képletű vegyülettel a tiokarbamidot csak egyedül reagáltatjuk. Ha azonban az /1/ általános képletű vegyületet a tiokarbamidda1 valamely bázikus anyag jelenlétében reagáltatjuk, a monohalogénacetil-csoport eltávolítása érdekében végzett reakció szelektíven és könnyen lezajlik, és megkapjuk a kívánt /1/ általános képletű 3-karbamoil-oximetil vegyületet. Arai a reakcióban felhasznált bázikus anyagot illeti, megemlíthetjük a rövidszénláncú alifás karbonsavak alkálifém- vagy alkiliföldfém-sóit, azokat a szervetlen és szerves bázisokat, amelyeknek pK értéke legalább 9,5» de célszerűen 9,8-12 között van. Az említett rövidszénláncú karbonsavak sóira példaként megemlíthetjük az 1-6 szénatomszámu alifás karbonsavak sóit, mint például a nátriumacetát, káliumacetát, kalciumacetát, báriuraacet át, nátriumf ormiát, nátriumpropionát? káliumhexanoát stb. Az említett szervetlen bázisokra példaként említjük a szénsav alkálifém-sóit, mint például nátriumkarbonát, káliurakarbonát stb. A szerves bázisokra például a rövidszénláncú alkil-csoporttal mono-, di- vagy tri-szubsztituált aminok, ahol a rövidszénláncú megnevezés 1-4 szén-* atomszámot jelent, például trimetilamin, trietilamin, etilarain, metilamin, dietilamin, diraetilamin, tributilamin, dibutilamin, butilamin, stb., továbbá az 5-6 tagú gyűrűs aminok, melyek N-helyzetben 1-2 szénatomszáma alkil-csoporttal vannak szubsztituálva mint például N-metilpirrolidin, N-etilpirrolidin, N-metilpiperazin, N-etilpiperazin, stb. Bár az előbbi példa szerint tiokarbamidot használtunk ebben a reakcióban, de N- vagy N,N-szubsztituált tiokarbamidot is eredményesen alkalmazhatunk, mint például metiltiokarbamidot, Ν,Ν-dietiltiokarbamidot vagy Ν,Ν-hexametilént iokarbamidot.

2. Az /V/ általános képletű 7- ;2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetaraidoj-cefalosporin származékokat, melyekben R₂NH jelentése az előzőekkel azonos, R^ jelentése valamely nukleofil vegyület maradéka, úgy állíthatjuk elő, ho^y egy /IV/ általános képletű vegyületet, melyben R₂NH- jelentese az előzőekkel azonos, és R^ jelentése halogénatom, aciloxivagy karbamoiloxi-csoport, valamely nukleofil vegyülettel reagáltatjuk, és ezt követően, szükség szerint, az amino-csoportot védő csoportot eltávolítjuk. /2. eljárás/

A /IV/ általános képletű vegyületben R^-el jelölt aciloxi-csoportra példaként említjük a 2-4 szénatomszámu alifás karbonsavak aciloxi származékait, melyek adott esetben oxo-, karboxi-, vagy etoxikarbamoil-csoporttal, például acetiloxi-, propioniloxi-, 3-oxobutirlloxi-, 3-karboxipropioniloxi-, 5-etoxi-6182.052 karbamoilpropioniloxi-, 4-karboxibutiriloxi-csoporttá 1 stb. vannak szubsztituálva. Továbbá az aromás karbonsavak aciloxi-származékait, melyek adott esetben hidroxi-, karboxi-, karboetoxikarbamoil- vagy karboetoxiszulfamoil-csoporttal, például ς.-hidroxi-’' -fenil-acetoxi-, 2-karboxibenzoiloxi-, 2-/karboetoxikarbamoil/-benzoiloxi-, és 2-/karboetoxiszulfamoil/-ben- .. zoiloxi-csoporttal vannak szubsztituálva..Az R^-el jelölt halogénatom lehet például klór, bróm vagy jód. Az /V/ általános képletű vegyületben Rc-el jelölt nukleofil vegyület maradéka ugyanazt a nukleofil vegyület maradékot jelenti, mint amit az Rj képvisel, kivéve az.R^ által jelölt aciloxi-csoportot vagy karbamoiloxi-csoportot. Ennek a reakciónak a végrehajtásához azonban célszerű olyan /IV/ általános képletű vegyületet használni, amely valamely rövidszénláncú alifás karbonsavból származó aciloxi-csoportot, például acetiloxi-csoportot tartalmaz. A reakcióban alkalmazott nukleofil vegyület megfelel az /V/ általános képletű vegyületben R^-tel jelölt nukleofil vegyület maradékának. Különösen előnyösek a heterociklusos tiol-vegyületek,például a merkapto-vegyületek, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek. Az Rj által képviselt maradéknak megfelelő nukleofil vegyületek közül alkalmazhatók a szabad merkapto- vegyületek, bár előnyösebb azokat alkálifém-sók formájában, például nátrium- vagy kálium-sók formájában használni. A reakciót célszerűen valamely oldószerben hajtjuk végre. Használhatunk például vizet vagy olyan szerves oldószert, amely vizzel elegyedik és nem lép reakcióba az alkalmazott reagensekkel.' Ilyen péLdául a dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, aceton_} alkohol, acetonitril, dimetilszulfoxid és tetrahidrofurán.Bar a reakcióhőmérséklet és idő függ a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oldószertől, de általában O-tól néhány napig terjedhet. A reakciót célszerűen közel semleges közegben vezetjük,de végezhetjük körülbelül 2-8 közötti pH érték között, célszerűen 5-8 pH között is. A reakció lefolyását néha azzal segíthetjük, hogy felületaktív kvaterner ammóniumsót adunk hozzá, például trimetilbenzilammóniumbromidot, vagy trietilbenzilammóniumbromidot vagy trietilbenzilammóniumhidroxidot. Sőt, még jobb eredményt kapunk,ha a reakciót iners gáz atmoszférában például nitrogénben hajtjuk végre, hogy a merkapto-vegyület oxidációját megakadályozzuk.

3. Az /1/ általános képletű cefalosporin-származékot úgy is előállíthatjuk,· hogy egy /VI/ általános képletű 7- 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-hidroxiiminoacetamido'-cefalosporon származékot, amelyben Rj és.R₂NH- jelentése az előbbiekkel azonos, O-helyzetben metilezünk. A O-helyzetü metilezést úgy végezzük, hogy a /IV/ általános képletű vegyületet valamely metilezőszerrel reagáltatjuk /3. eljárás/.

Ezt a O-helyzetü metilezési reakciót valamely oldószerben, jéggel való hűtés mellett vagy szobahőfok közelében végezzük, és a reakció legtöbb esetben néhány perc,esetlég néhány óra alatt teljesen végbemegy. Az oldószer bármi lehet,ami nem zavarja a reakció lefolyását,például éterek mint tetrahidrofurán,dioxán,stb. rövidszénláncú alkoholok, pl. metanol.etanol,stb. halogénezett szénhidrogének, pl. kloroform, metilénklorid, stb. észterek például etilacetát, butilacetát, stb*, amidok például Ν,Ν-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetilacetamid, stb. viz, vagy ezek

-782.052 elegye. A meüilezőszer bármi lehet, arait a szerves kémiában általában raetilezőszerként alkalmaznak. Például tnetilhalogenidek /raetiljodid, metilbroraid/ dimetilszulfát, diazometán éa hasonlók.

A reakció könnyen lezajlik megfelelő bázis jelenlétében, kivéve a diazometán esetében. Bázis gyanánt használtunk szervetlen bázisokat, például a szénsav alkálifém-sóit, /például nátriumkarbonát, káliumkarbonát/ és alkálifém-hidroxidokat' /például nátriumhidroxid, káliutnhidroxid/. Ha azonban a /IV/ általános képletü vegyület stabilitása kérdéses, célszerűbb a nátriumkarbonát , káliumkarbonát vagy hasonlók használata. A reakciót 7,5-8,5 pH-ra pufferolt közegben is végrehajthatjuk.

A fentiekben leirt néhány módszerrel előállított /1/ általános képletü cefalosporin származékokat az ismert módszerek segítségével tisztíthatjuk, például oszlopkromatográfiával;extrakcióval, lecsapással, átkristályositással, és igy tovább. Szükség esetén bármelyik vegyületet kezelhetjük ezekkel az ismert módszerekkel, hogy a kívánt sót, észtert, stb. megkapjuk.

A találmány szerinti eljárásnak egyik kiindulási anyaga, a /111/ általános képletü 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsav származék több alternatív módon előállítható, amiket a következőkben ismertetünk.

/1/ Első helyen említjük azt az eljárást, amikor egy /VII/ általános képletü vegyületet, amelyben X jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom Rg jelentése hidrogénatom vagy meti1-csoport, R? jelentése 1-3 szénatomszámu alkil-csoport például metil-, etil- vagy propi1-csoport, tiokarbamiddal reagáltatunk. A kapott /VIII/ általános képletü 2-/2-atninotiazol-4-il/-2-oxiiminoecetsav származékban Rg és R? jelentése a fentiekkel azonos. Rg jelentése akár hidrogénatom, akár metil-csoport, a /VIII/ általános képletü vegyület szin és anti-izomerjeinek keveréke keletkezik. A módszer abból áll, hogy a /VII/ általános képletü vegyületet valamely szerves oldószerben. például etanolban, metanolban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hofokon tiokarbamiddal reagáltatjuk. A keletkezett /VIII/ általános képletü vegyület szin es anti-izomerjeinek elegyéböl a kivánt szin-izomert a következőkben leirt módszerek valamelyikével izolálhatjuk. A módszerek között szerepel a frakcionált átkristályositás, amely módszer a /VIII/ általános képletü vegyületek izomerjeinek különböző kristályosodó képességét illetve oldhatóságát használja fel. Az egyébként ismert műveletben, a /VIII/ általános képletü vegyület sóit, például halogénhidrogénekkel azaz haloidsavakkal képzett sóit /mint HBr, HC1/ vagy olyan származékait, amelyeknél a 2-helyzetü amino-csoport védett /és a védő csoport lehet például monoklóracetil-, vagy diklóraceti1-csoport,/használjuk. Izolálhatjuk kfomatográfiával, vagy olyan eljárással amikor a /VIII/ általános képletü vegyületet, vagy a 2-amino-csoportján blokkolt /VIII/ általános képletü vegyületet az észter-kötésnél /111/ általános képletü karbonsav-származékká hidrolizálunk az egyébként ismert módszerek segítségével. így a szin-izomert szelektíven izolálhatjuk, felhasználva a szin- és anti-izomerek eltérő hidrolízis sebességét.

Ez utóbbi műveletben az anti-izomer nagyobb hidrolízis sebessége miatt ez szelektíven hidrolizáIható és elkülöníthető. A 2-amino-csoportján védett vagy nem védett /VIII/ általános

-8182.052 képletü vegyület észter-kötésének hidrolízisét általában 1 vagy néhány mólegyenértéknyi alkálifém-hidroxid, például káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid jelenlétében, 0°C és szobahőfok közötti hőmérsékleten vízben, vagy viz és valamely vizzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, aceton,tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetilformamid vagy N,N-dimetilacetamid elegyében hajtjuk végre. Ha a /VIII/ általános képletü vegyületben Rg jelentése hidrogénatom, az elkülönített szin-izomer átalakítható a /VIII/ általános képletü vegyületnek olyan szín-izomerjévé, amelyben Rg jelentése metil-csoport úgy,hogy a /VIII/ általános képletü vegyületet metilezzük. A metilezést általában valamely oldószerben jéghidegen vagy szobahőmérsékleten végezzük. A reakció néhány perc esetleg néhány óra alatt teljessé válik. Az oldószer bármi lehet, ami nem zavarja a reakciót. így például tetrahidrofurán, dioxán_? metanol, etanol, kloroform, metiléndiklorid, etilacetát, butilacetát, N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetilacetamid és viz, illetőleg ilyen oldószerek elegye. A metilezőszerek között megemlítjük a metilhalogenideket, mint például metiljodid és metilbromid, dimetilszulfát, és diazometán. Az olyan /VIII/ általános képletü vegyület metilezését, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, minden esetben valamely bázis, például alkilifém-karbonát /nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb./ vagy a 1kálifémhidroxid /például nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb./ jelenlétében hajtjuk végre, kivéve azt az esetet, ha a metilezőszer diazometán. Az igy előállított /111/ és /VIII/ általános képletü vegyületek. szin-izomerjeinek néhány fizikai állandóját az alábbi táblázatban öszszehasonlitjuk a megfelelő anti-izomerek fizikai állandóival.

/lásd. I. táblázat/	Táblázat
Vegyület	I.
NMR spektrum /ppm/	Olvadáspont /°c/
gzin-izomer	/XI/	d6-DMSO
		6,80s/5-H/	185,5
		ll,6s/OH/
anti-izomer	/XII/	dg-DMSO
		7,50s/5-H/	145,3
		12,59/OH/
szín-izomer	/XIII/	CDClj
		6,74s/5-H/	163 - 164
		4,02s/0CHj/
anti-izomer	/XIV/	CDCl^
		7,43s/5-H/	114 - 115
r		4,O?s/OCH5/
szin-izomer	/XV/	GDCIj
		6,74s/5-H/	164,9
		4,02s/0CHj/	9

-9I. Táblázat /folytatás/

182.052

Vegyület	NMR spektrum /ppm/	Olvadáspont /°c/
anti-izomer	/XVI/	CDClj
	-	7.48S/5-H/ 4,06s/0CHj/
szín-izomer	/XVII/	CDClj 7,15s/5-H/ 4,00s/0CHj/	111 - 112
anti-izomer	/XVIII/	CDClj 7,94s/5-H/ 4,10s/0CHj/	81 - 82
szin-izomer	/XIX/	dg-DMSO 7,579/5-H/ 3,959/OCHj/	170 - 171
anti-izomer	/XX/	dg-DMSO 8,OOs/5-H/ 4,00s/0CHj/	182 - 185
szin-izomer	/XXI/	CDClj 7,24s/5-H/ 4,02s/0CHj/	130,8
anti-izomer Megjegyzés	/XXII/ s: singlet	CDC1, 9 8,02s/5-H/ 4,12s/0CHj/	-

A metoxiimino-/hidroxiimino-/csoport a szín-izomerben a karboxil-f unkcióhoz képest cisz helyzetben, , és az anti-izomerben pedig transz helyzetben van.

/11/. A /111/.általános képletü vegyület szelektiv/szin-izomer/ előállítására vonatkozó eljárást az alábbiakban ismertetjük. Bár a /VII/ általános képletü vegyületnek tiokarbamiddal fent leirt reakciója a /VIII/ általános képletü vegyület szín- és anti-izomer jeinek elegyét eredményezi, mégis sok esetben a /VIII/ általános képletü vegyületeknek az anti-izomerje keletkezik nagyobb mennyiségben. A feltalálók a gyürüképződési reakció körülményeit vizsgálva, fényt derítettek a kivánt szin-izomer szelektív képződésének feltételeire. Ha a /VII/ általános képletü vegyületet a fent leirt körülmények között tiokarbamiddal reagáltatjuk, a képződött /VIII/ általános képletü vegyület szin- és anti-izomerjeinek aránya 2:98 és 50:50 között lesz.

Azt találtuk azonban, hogy ha a gyürüképződési reakciót

-10182.052 vízben, vagy viz és vízzel elegyedő oldószer mint például metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetilformaraid, Ν,Ν-dimetilacetamid vagy N-metilpiperidon elegyében és valamely bázikus anyag jelenlétében hajtjuk végre, a reakció a /VIII/ általános képletü vegyület szin-izomerjenek szelekitv képződéséhez vezet /normális körülmények között az arány 85:15 és 100:0 között lesz/, A reakció céljára alkalmas bázikus anyagok közül megemlítjük a rövidszénláncú alifás karbonsavak alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit, szervetlen vagy szerves bázisokat, melyeknek pK_a értéke legalább 9,5, de célszerűen 9,8-12 között van. A rövidszénláncú alifás karbonsavak sói közül példaként megemlítjük az 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavak sóit, mint például nátriumacetát, káliumacetát, kálciumacetát, báriumacetát, nátriumf ormiát, nátriumpropionát, káliumhexanoát stb. Az emlitett szervetlen bázisok közé tartoznak például a szénsav alkálifém-sói, például a nátriumkarbonát,káliumkarbonát stb. Az emlitett szerves bázisok közül megemlítjük a rövidszénláncú alkilcsoporttal triszubsztituált aminokat, ahol a rövidszénláncú elnevezés 1-4 szénatomszámra utal, mint például trimetilamin, trietilamin, tributilamin stb., és az 5-6 tagú gyűrűs aminokat, melyek az N-helyzetben 1-2 szénatomszámu alkil-csoporttal vannak szubsztituálva* mint például az N-metilpirrolídin, N-etiIpirrolidin, N-metilpiparazin, N-etilpiperazin stb. Ha oldószerként Ν,Ν-dimetilformamidot, N,N-dimetilacetamidot vagy N-metilpirrolidont, használunk, a reakcióelegyhez nem szükséges hozzáadnunk az előbb emlitett bázikus anyagokat.

/111/. A /VIII/ általános képletü vegyület szin-izomerjét az alábbi módon is előállíthatjuk. Tovább Kutatva ugyanis a szin-izomer szelektív előállításának módját, felfedeztük, hogy ha a /IX/ általános képletü 2-amino-tiazol-4-il-glioxil-sav származékát O-metilhidroxilamidda1 reagáltatjuk, a metoxiimino vegyület szin-izomerjét szelektíven kapjuk meg. A /IX/ áltálénos képletü vegyületben R₂ és R? jelentése a fentiekkel azonos.

Normális körülmények között ez a reakció 4,0 és 9,0 pH érték között, megfelelő oldószerben simán végbemegy. Az oldószer bármi lehet, ami a reakciót nem zavarja. így például különböző éterek, mint etiléter, tetrahidrofurán, dioxán stb., rövidszénláncu alkoholok, mint metanol, etanol stb., halogénezett szénhidrogének mint például kloroform, metiléndiklorid stb., észterek például etilacetát, butilacetát stb., ketonok például aceton metil-etil-keton stb., viz és az emlitett oldószerek elegyei. Bár a reakció szobahőmérséklet közelében lezajlik, a hőfok növelésével gyorsítani lehet.

A reakcióhoz szükséges /IX/ általános képletü vegyületet a /X/ általános képletü nitron-vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyben R₂ és R? jelentése az előzőekkel azonos. A hidrolízist, mely ásványi savak jelenlétében végbemegy, általában valamely oldószerben végezzük. Az ásványi savak közül megemlítjük a sósavat, kénsavat, foszforsavat, stb. Az oldószer bármi lehet, ami a reakciót nem zavarja. így például használhatunk étereket, mint például a tetrahidrofurán, dioxán stb., alkoholokat például metanol, etanol stb., ketonokat például aceton, metil-etil-keton, és a vizet, illetőleg ezek elegyeit. A reakciót általában jéghütés mellett vagy szobahőfokon végezzük. A /X/ általános képletü kiindulási vegyületet megkaphatjuk, ha /VIII/ általános képletü vegyületet, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, és amelynek 2-helyzetii amino-csoportja védett, metilezzük.

-11182.052

A metilezés körülményei lényegében ugyanazok, mint ahogy azt az előbb említett /VIII/ általános képletü vegyületnél, amelyben.Rg jelentése hidrogénatom, leírtuk. /1. az előzőekben leirt I. módszert/

A leirt körülmények között végezve a /VIII/ általános képletü vegyület szin-izomerjenek a metilezését /melyben Rg jelentése hidrogénatom/ nem kapjuk meg azt a /X/ általános képletü nitron-vegyületet kielégítő mennyiségben, de a /VIII/ általános képletü vegyület anti-izomerjének metilezésével /Rg jelentése hidrogénatom/ a /X/ általános képletü nitron-vegyületet jó kitermeléssel kapjuk.

A /VII/ általános képletü vegyületet előállíthatjuk a Journal of Medicina! Chemistry, 16, 978 /1973/, a Helvetice Chimia Acta, 49, 26 /1966/, a Journal of the American Chemical Society, 60, 1J28 /1938/* es a 2 55θ 736 számú NSzK közrebocsátási iratban közölt közolt módszerek bármelyikével, vagy ezekhez hasonló módszerekkel. A találmányban közölt eljárás során felhasznált /11/ általános képletü vegyületet előállíthatjuk például a 3 875 151 és a 3 697 515 lajstromszámu USA szabadalmi leírás szerint, vagy a 2 461 478 számú NSzK szabadalmi bejelentés és a 2 607 064 számú NSzK szabadalmi bejelentés szerint, 7 601 902 számú holland szabadalmi bejelentés, a 2 619 243 számú NSzK közzétett szabadalmi bejelentés szerint, vagy az 52083/ /1975 számú közzétett japán szabadalmi leírás szerint, továbbá a 2 460 331 és a 2 460 332 számú NSzK szabadalmi bejelentések alapján, vagy ezekkel analóg módon.

Az

se karbamoiloxi-, vagy monohalogénacetilkarbamoiloxi-csoport, többek közt a ”B” reakcióvázlat szerinti módszerrel is előállíthatjuk; ahol az előforduló R_Q jelentése hidrogénatom vagy acil-csoport, és X’ jelentése halogénatom, például klór- brómjódatom R2NH- jelentése az előzőekkel azonos.

Az /A/ általános képletü 5-dezacetil-cefalosporánsav származéknak és a /B/ általános képletü monohalogénacetilizocianátnak a reakcióját általában elvégezhetjük, ha a két reagenst megfelelő oldószerben érintkezésbe hozzuk, akár jégfürdő hőmérsékletén, akár pedig szobahőfokon. Az alkalmazott oldószer bármi lehet, ami nem zavarja a reakció lefolyását. így például használhatunk étereket, mint etiléter, tetrahidrofurán, dioxán, ketonokat, mint aceton, metil-etil-keton stb., halogénezett szénhidrogéneket mint kloroform, metiléndiklorid, triklóretán stb., észtereket, mint etilacetát, butilacetát, stb. és az említett oldószerek elegyeit. Az /A/ általános képletü kiindulási vegyület 1 móljára legalább 1 vagy néhány mól /B/ általános képletü monohalogénacetilizocianátot számítunk. A /B/ általános képletü monohalogénizocianát előállítható a Journal of Organic Chemistry, 27, 3742 /1962/-ben leirt módszer szerint, vagy ezzel analóg módon.

A /C/ vagy /g/ általános képletü vegyület 7-acil-csoportjának eltávolítására bármely reakciót használhatjuk, mely a penicillinek és cefalosporionk deacilezésére alkalmas. így például az 13862/1966, a 40899/1970 és a 34387/1972 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben, továbbá a 6121 lajstromszámú USA szabadalmi leírásban stb. közölt eljárások eredményesen használhatók. Például a /C/ /vagy g/ általános képletü vegyületet imid-halogénidképző szerrel kezeljük, és a képződött

-12182.052 imid-halogenidet alkohollal kezelve megkapjuk a megfelelő imid étert. Ezt elhidrolizálva a megfelelő 7-amino-származék keletkezik /d vagy h általános képletü vegyület/.

Imid-halogenidképző szerként használhatók a szén, foszfor és/vagy kén alogén származékai, valamint az oxisavakból képzett halogenidek /például foszforoxiklorid, foszforpentaklorid,foszfortriklorid, tionilklorid, foszgén, oxalilklorid, protokatechinoil-foszfor-triklorid, prtoluolszulfonil-klorid, stb/. Az imid-halogenid-képződési reakciót általában valamely oldószerben vezetjük. E célra nemcsak az ismert iners oldószerek használhatók /mint például, metilén-diklorid, kloroform stb/, hanem tercier aminok /például trietilamin, piridin, dimetilanilin s stb./ és más oldószerek, valamint ezek elegyei. Az .imid-éter képződési reakciót úgy vezetjük, hogy az imid-halogenid reakcióelegyet alkohollal összekeverjük. Az alkalmazható alkoholok közül megemlítjük az 1-4 szénatomszámu alkanolokat, például metanol, etanol, n-butanol. A hidrolízist úgy végezzük, hogy az imidoéter reakcióelegyet vizzel hozzuk érintkezésbe. Hogy a mellékreakciókat kizárjuk, a fenti reakciókat célszerűen hűtés közben végezzük.

A monohalogénacetil-csoport eltávolítása a /0/ vagy /e/ általános képletü vegyületekről lényegében ugyanúgy történik mint ahogy az /1/ általános képletü vegyületről, amint azt az előzőekben leírtuk.

Az /A/ és /B/ általános képletü vegyületekben az R_q által képviselt acil-csoport bármi lehet a következőkben példaként felsorolt csoportok közül: 1-10 szénatomszámu egyenes szénláncu alifás karbonsavakból származó acil-csoport és legfeljebb 6 szénatomszámu cikloalifás karbonsavakból származó acil-csoportok például formil, acetil- propionil-, haxanoil-, butanoil, heptanoil, oktanoií, ciklopentanoil, stb.; fenil- vagy fenoxi-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú /legfeljebb 4 szénatomszámu/ alifás karbonsavakból származó acil-csoportok például fenilacetil-, fenoxiacetil-, -fenoxi-, propionil-, ·< -fenoxibutiril-, p-nitrofenilacetil-csoportok stb., olyan acetil- vagy tioacetil-csoportok, melyek 5 vagy 6 gyürüatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal vannak szubsztituálva, és amelyek heteroatómként egy N-, 0- vagy S-atomoü tartalmaznak vagy olyan 5 illetőleg 6 tagú heterociklusos csoporttal, melyek a fenti heteroatomon kívül még 1-3 heteroatomot tartalmaznak, mely N-, 0- vagy S-atom egyaránt lehet, és amely heterociklusos-csoport adott esetben amino- vagy hidroxil-csoporttál van szubsztituálva. De választhatjuk az alábbi heterociklusos csoportok közül is, például 2-tienilacetil-, tetrazolilacetil-? tetrazoliltioacetil-, 'v-/2-piridiloxi/-acetil, -/3-piridiloxi/-acetil, ÓZ -/4-piridiloxi/-acetil, 2-/2-hidroxitiazol-4-il/-acetil, 2-/2-aminotiazol-4-il/-acetil, 4-piridiltioacetil-,

1-pirazolilacetil-, 2-furilacetil.-, 6-/2*-oxo-3’-metilpiridazinil/-tioacetil-csoport stb., mono-szubsztituált alifás karbonsavakból származó acil-csoportok, például cianoacetil-, acetoacetil-, GJ-halogénacetoacetil-, 4-raetiltio-^í-3-oxobutiril-, 4-karbamoilmetiltio-3-oxo-butiril-csoport stb.; -szubsztituált fenilacetil-csoportok, például -hidroxi- cf-fenil-acetil-, úV-karboxifenilacetil-, y-aminofenilacetil-, y-szulfofenilacetil-, -szulfo-/p-aminofenil/-acetil-, cZ -/ /3 -metilszulfoniletoxikarbonil/-aminofenilacetil-csoport stb.; glicil csoportok, melyek - ./ -helyzetben 5- vagy 6-tagu, esetleg 0 vagy

182.052

S heteroatomot tartalmazó gyűrűvel vannak szubsztituálva, vagy olyan 6 tagú gyűrűvel, melyek az említett heteroatomok mellett még 1 N atomot is tartalmaznak heteroatómként, és az utóbbi gyűrű amino- vagy hidroxi-csoporttal van szubsztituálva, mint például fenilglicil-, 1-ciklohexenilglicil-, ciklohexadienilglicil-, tienilglicil-, ρ-hidroxifenilglicil-, f urilglicil—,

2-aminotiazol-4-ilglicil-, 2-hidroxitiazol-4-il-glicil-csoport stb.; di-szubsztituált alifás karbonsavakból származó acil-csoportok, mint például 5-amino-5-karboxivaleril-csoport stb.; és heterociklusos acil-csoportok, például 5“^metil~3-fenil-4-izooxazolilkarbonil-, 3-/2,6-diklórfenil/-5-metil-4-izooxazolkarbonil-csoport, stb.

Az /A/ általános képletü vegyületet előállíthatjuk 1./ ha a 7-aminocefalosporánsavat /7-ACA/ olyan acilezőszerrel acilezzük, amely megfelel az R_Q által képviselt csoportnak, az egyébként ismert módszerek valamelyikével, melyeket a cefalosporánsav 7-helyzetü amino-csoportjának acilezésénél ismertettünk, majd a 3-acetoxi-csoporttal rendelkező cefalosprinról a 3-acetil-csoportot enz imát ikusan eltávolítjuk. /Biochemical Journal 81, 591 /1961/ vagy 2./ fermentálással állítjuk elő a 7-/D-5-aminoadipinamido/-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsavat /cefalosporádezensav, dezacetilcefalosporin C, DCPC/, Natúré 246, 154 /1973/ vagy a 491/1974 lajstromszámu japán szabadalmi leirás szerint.

Az RjSH jelű, adott esetben szubsztituált heterociklusos tiol-vegyületet, amelyben Rj jelentése az előzőekkel azonos,melyet a találmány értelmében mint nukleofil vegyületet alkalmazunk, előállíthatjuk például a Journal für Praktische Chemie, NF 133,/1932/, Heterocyclic Compounds, 8, Edited by Róbert C. Elderfield/ John Wileyet Sons/ és Advances in Héterocyclic Ghemistry, edited by A.R. Katritaky, A.J. Boulton /Academic Press/, által leírt módszerekkel vagy ezekhez hasonló módon.

A /IV/ általános képletü vegyület előállítható például a 7197IO la jstromszámu belga szabadalmi leírás szerint vagy hasonló módon. Előállítható ezenkívül az 1. eljárás szerint, amelyben /111/ általános képletü vegyületet és olyan /11/ általános képletü vegyületet használunk, amelyben -CÍ^Rj helyett -CH^R^ csoport van, és amelyet viszont a /11/ általános képletü vegyület előállítására leírt bármelyik módszerrel, vagy ezzel analóg módon megkaphatunk. A /IV/ általános képletü vegyület előállítható például a 2 556 736 számú NSzK szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel, vagy analóg módon, vagy úgy, hogy a /11/ általános képletü vegyületet a /VIII/ általános képletü vegyület szín-izomerjével reagáltatjuk, amelyben Rg jelentése hidrogénatom.

A találmányt az alábbiakban a példákra való hivatkozással illusztráljuk, megjegyezzük azonban, hogy a példák csupán illusztratív jellegűek, és nem korlátozzák a találmány hatáskörét. A leírásban a g”, ”mg”, kg”, ml, cm, ppm, Hz, MHz, mól, mmol, meg, DMSO, nm, rövidítések, melyek jelentése gramm, milligramm, kilogramm, milliliter, centiméter, milliomodresz, Herz, megaherz, mól, millimól, mikrogramm, dimetilszulfoxid és nanométer. Az Amberlite nevű gyanta a Rohm et Haas Co. Egyesült Államok-beli cég terméke. A hőmérsákletadatok nem javítottak, és a megadott

-14182.052 %-ok sulyszázalékok, hacsak külön nem definiáljuk. A közölt NMR spektrumokat Varian Model HA 100/100 MHz/ vagy T60 /60 MHz/ spektrométerrel készítettük, külső és belső referenciaként tótra me ti Is zilánt használva. Az össszes értéket ppm-ben adjuk meg. Az a jel szinglettet jelent, a d doublettet, a t triplettet, a. q kvadruplettet, az m multiplettet a J csatolási állandót.

Az összehasonlító példákban a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.

1. összehasonlító példa

13,3 g nátriumkarbonát 120 ml vizes oldatában feloldunk g eti1-3-oxo-2-hidroxiiminobutirátot, majd ezt követően 30 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd keverés közben 15»8 g dimetil-szulfátot adunk hozzá cseppenként, 3 perc leforgása alatt. Miután a cseppenkénti hozzáadást befejeztük, a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet /pH 8 vagy magasabb/ etilacetáttal kétszer extraháljuk* az összeöntött extraktumokat vizzel mossuk és szárítjuk. Végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 9 g etil-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot kapunk, halvány-sár^a olaj formájában, amely 56-61 °C-on forr 0,3-0,4 Hgmm nyomáson.

Elemi összetétele: C?

számított C: 48,54; H: 6,40; N: 8,08 talált C: 48,41; H: 6,51; N: 7,96

NMR spektrum /60 MHz, CDClj-ban/

2,40 ppm/3H, szinglett, CHjCO/, 4,10 ppm /3H, szinglett = NOCHj/

2. összehasonlító példa

1./ 120 ml kloroformban feloldunk 27,3 g etil-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot és az oldatot 40 °C-ra melegítjük. Ezután 30 ml kloroformban oldott 25,3 g brómot adunk hozzá cseppenként, 30 perc leforgása alatt. Az elegyet keverés közben 1 óráig reagáltatjuk. A reakcióelegyet 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vizzel mossuk, és a szerves fázist megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 36,2 g etil-4-bróm-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot kapunk olajos termék formájában.

NMR spektrum /60 MHz, CDClj/

4,16 ppm /3H, szinglett, OCH,/, 4,36 ppm /2H, szinglett, BrCH₂C0/ ²

2. A fenti termék 5 g-ját 20 ml etanolban feloldjuk és ezután 1,8 g tiokarbamidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 3 óráig melegítjük. Lehűtjük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és 20 ml vizben oldjuk, amihez nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Az elkülönülő olajat etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist mossuk és szárítjuk. Az etilaceátot elpárologtatva fehér kristályokat kapunk. Etanolból átkristályositva 2,6 g /57,2 %/ étil-2-/2-aminotiazol-4-i1/-2-/anti/-metoxiiminoacetátqt kapunk fehér kristályok formájában. O.p.: 114-115 °C.

182.052

Elemi összetétel: ΟθΗ _n ^N ° s

Számított C: 41,91; H: 4,84; N: 18,33 talált C: 41,71; H: 4,75; N: 18,07

NMR spektrum /60 MHz, CDCl^/ 4,07 ppm /3H, szinglett OCH^/, 5,80 ppm /2H, széles szinglett, NH₂/, 7,43 ppm /1H, szinglett, tiazol 5H/.

3. A nyers termék összegyűjtött szürletét csökkentett nyomáson betöményítjük és nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, és az etilacetát rétegéből kinyert olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. A fenti műveletek eredményeképpen 59 mg /1,3 %/ etil-2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk fehér kristályok formájában. O.p.: 163 -164 oc.

Elemi összetétele: CgHjjN^O^S számított C: 41,91; H: 4,84; N: 18,33 talált C: 41,57; H: 4,76; N: 18,07

NMR spektrum /60 MHz, CDCl^/ 4,02 ppm /3H, szinglett, OCH^/ 5,80 ppm /2H, széles szinglett, NH₂/, 6,74 ppm /1H, szinglett, tiazol 5H/

3« összehasonlító példa ’

600 ml etanolba 121 g etil 4-klór-3-oxo-2-hidroxiiminoacetátot és vele együtt 47,6 g tiokarbamidot oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órái^ keverjük. Az etaholt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk es 350 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist éterrel mossuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, /pH 7,5/ és 1:1 arányú etilacetát-tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 45 g kristályos terméket kapunk.

A termék 1 -g-ját oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, etilacetát-n-hexán elegyevel eluálva. Az első frakcióból 650 mg anti-izomer etil-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetátot a második frakcióból pedig 150 mg szin-izomert izolálhatunk.

Anti-izomer: fehér kristályok olvadáspont 145,3 °C. Szin-izomer: halványsárga kristályok, olvadáspont 185,5 °C Elemi összetétele: C^H^N^O^S számított C: 39,06; H: 4,21; N: 19,52 talált /anti/C: 38,81; H: 4,20; N: 19,62 /szin/ C: 39,28; H: 4,10; N: 19,63· < NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/:

Anti-izomer: 7,10 ppm /2H, br. szinglett NH₂/, 7,50.ppm /1H, szinglett, tiazol 5-^H/, 12,5 Ppm/1H, szinglett, OH/.

Szin-izomer: 6,80 ppm./ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/, 7,12 /2H,

-16182.052 br. szinglett, NH₂/, 11,6 ppm /1H, szinglett HO/.

4. összehasonlító példa

150 ml vizben feloldunk 10,6 g nátriumkarbonátot, majd ezt követően 150 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldott 10,7 g etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-hidroxiiminoacetátot adunk hozzá. Jéggel való hűtés közben 12,6 g dimetil-szulfátot adunk hozzá cseppenként 5 perc leforgása alatt. Ennek befejeztével a jégfürdőt'eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Keverés közben fehér kristályok kezdenek kiválni. 3 óra múlva a szerves oldószer nagyrészét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot jéggel hütjük. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Fehér kristályok formájában 5 g etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk. A termék NMR spektruma és egyéb tulajdonsága alapján azonos az etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetáttal.

5. összehasonlító példa ml Ν,Ν-dimetilacetamidban feloldunk 2,15 g etil 2-/2-aminőt iaz ol-4-il/-2-/szin/-met oxiiminoacet átot /olvad áspont 163-164 °C/ és jéghütés melett 1,27 g klóraceti1-kloridpt adunk hozzá cseppenként. Az elegyet jéghütés mellett 30 percig keverjük, majd a keverést szobahöfokon folytatjuk további 30 percig. A reakcióelegyet 50 ml vízzel felhígítjuk, és kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összegyűjtjük, 5 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal,·majd telitett konyhasóoldattal mossuk és végül megszáritjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 2,04 g etil 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk kristályos termék formájában. O.p.: 111-112 °C.

Elemi összetétele: ^io^H12^N3°4^SG1 számitott C: 39,29; H: 3,96; N: 13,74 talált C: 39,15; H: 3,91; N: 13,69

NMR spektrum /60 MHz, CDClj/:

4,00 ppm /sH, szinglett =NOCHj/ 4,24 pptn/2H, szinglett C1CH₂CO/

7,15 ppm /1H, szinglett tiazol 5~H/.

6. összehasonlító példa ml viz és 452 ml etanol elegyében oldott 9 g kálium-hidroxidhoz 9,62 g etil-2-/2-klóracetamido-tiazol-4-il/-2-/ /szin/-metoxiiminoacetátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. majd 85 ml viz hozzáadását követően, a maradékot 100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 10 %-os sósavoldattal 2-re állítjuk be, és kétszer 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összesített extraktumokat tömény vizes,konyhasóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 7,36 g 2-/2-klóracetamiditiazol-4-il/-2-/szin/-tnetoxiiminpecetsavat kapunk, 170-171 °C-cn olvadó kristályok formájában. Elemi összetétel: Ο^ΗθΝ^Ο^δΟΙ számitott C: 34,60; H: 2,90; N: 15,13 talált C: 34,97; H: 3,03; N: 14,74

NMR spektrum /60 MHz, Dg-DMSO/: 3,95 ppm /3H szinglett= NOCHj/,

-17182 052

4,40 ppm/2H, szinglebt, CLCHgCO/, 7,57 ppm /1H, szinglett, tiazol

7« összehasonlító példa

Etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-metoxiiminoacetát szín- és anti-izomerjeinek 7:8 arányú elegyéből 2,38 g-ot klóracetil-klorid segítségével klóracetilezünk az 5. összehasonlító példában leírt módon, és a kapott elegyhez 30 ml étert adunk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük /A” termék/. Az NMR spetkrum és egyéb tulajdonság alapján ezt a terméket az

5. összehasonlító példában kapott etil 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetáttal azonosnak találtuk. Kitermelés 600 g.

A szürlet betöményitése után kapott olajat /2,42 g, szinés anti-izomérek elegye/ 5 ml viz és 80 ml etanolban oldott 879 ing kálium-hidroxidhoz adjuk jéghütés mellett, és az egész elegyet ezen a hőfokon 15 percig keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml vizzel hígítjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vizzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 577 mg etil 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk /B” termék/. Az NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján ezt a terméket az 5. összehasonlító példa szerint előállított termék szín-izomerjének tápláltuk. Az /A/ és /B/ termék összes kitermelése 1076 g, 96,8 %.

8. összehasonlító példa

600 ml 50 %-os tetrahidrofuránban 67,8 g etil 4-klór-3-oxo-2-hidroxiiminoacetátot oldunk, majd ezt követően 155 g nátrium-acetát trihidrátot és 53,2 tiokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A-reakcióelegy pH-ját nátrium-hidro^énkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be,és konyhasó'hozzáadása után kétszer 300 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat vizzel mossuk és szárítjuk. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztillálva 27,5 g etil

2-/2-aminotiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetátot kapunk kristályos alakban. Az NMR spektrum alapján és egyéb adatok szerint ezt a terméket a szin- és anti-izomerek 82:18 arányú elegyének találtuk. Hasonló reakció végezhető nátrium-acetát nélkül is. A fenti vizsgálatok alapján a keletkezett terméket 25:75 arányú színés anti-izomer elegynek találtuk.

9. összehasonlító példa

A 8. összehasonlító példában leírt reakciót ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az 50 %-os vizes etanol helyett 50 %-os vizes tetrahidrofurán oldatot használunk. Ebben az esetben is. ha nátrium-acetátot használunk, az etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetát szin- és anti-izomerjeinek 87:13 aránya elegyét kapjuk. Ezzel szemben, ha a reakciót nátrium-acetát nélkül végezzük, 50:50 arányú szin- és anti-izomer elegyet kapunk. A szin- és anti-izomerek·arányát NMR spektrummal és egyeb módszerekkel határoztuk meg.

10. összehasonlító példa

A 9. Összehasonlító példában leirt reakciót ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy Ν,Ν-dimetil-acetamidot használunk az 50 %-os vizes tetrahidrofurán oldat helyett. Az eljárás során az etil 2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetát szin- és anti-izomerjelnek 85:15 arányú elegyét kapjuk.

-18192.052

11. ösezehasonlitó példa ml %-os vizes etanolban feloldunk 200 mg etil 2-aminotiazol-4-il-glioxilátot, majd ezt követően 166 mg 0-metilhidroxilamin hidrokloridot, ée 168 mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet zárt edényben 70 °G-on 5 óráig keverjük. A reakeióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük, a maradékot 10 ml vízzel felhígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk és megszáritjuk. Az etil-acetát ledesztillálása után etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-metoxiiminoacetátot kapunk kristályok formájában. Az NMR és egyéb adatok alapján a termék 83:17 arányú szinés anti-r-izomér elegy ének bizonyult.

12. összehasonlító példa ml, 10 % HCl-tartalmu etanolban 2,44 g etil 2-/-aminotiazol-4-il/-2-/anti/-hidroxiiminoacetát metilnitront szuszpendálunk, ami 184-185 °C olvadáspontu N-/2-aminotiazol-4-il-etoxikarbonil/~metilénmetilamin-N-oxid. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük. A reakeióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, a pH-t vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 7,5-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és száritjuk. Az éti1-acetátot azután ledesztilláljuk és a maradékot etanolból átkristályoaitjuk. 1,5 g etil 2-aminotiazol-4-il-glioxilátót kapunk 143,3 Oq olvadáspontu sárga kristályok formájában.

Elemi összetétele: C?HgN20jS számított 0: 41,98; H: 4,02; N: 13,99 talált C: 41,83; H; 4,14; N: 13,98

13. összehasonlítási példa ml IN sósavban l g N-/2-aminotiazol-4-il-etoxikarboni]/-metilénmetilamin N-oxidot oldunk /ugyanaz mint a 12. példában/ éa az oldatot szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. A reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a 12. példában leírt eljárást követve 0,5 g etil 2-aminotiazol-4-il-glioxilátot kapunk. Az NMR és egyéb adatok alapján ezt a termeket a 12. példában kapott termékkel azonosnak találtuk.

14. összehasonlító példa % HC1 tartalmú 20 ml etanolban 1,2 g N-/2-aminotiazol-2*il-etoxikarbonil/-metilénmetilamin N-oxidot szuszpendálunk /O.p. 111,6 °G/ és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük. Ezután a 12. példában ismertetett eljárást követve 0,7 g eti1-2-aminőtiazol-4-il-glioxiIátót kapunk sárga kristályok formájában. Az NMR'és egyeb adatok alapján ez a termék azonosnak bizonyult a 12. példa szerinti termékkel.

15. összehasonlító példa ml tetrahidrofurán és 5 ml etil-acetát elegyéhez 1 g etil'2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/anti/-hidroxiiminoacetátot adunk. /O.p. 145,3 °C/, majd ezután feleslegben, diazometán-éter elegyet. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A maradék dlazometánt ecetsavval elbontjuk, a reakeióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot etilacetátból átkristályositjuk. A fenti eljárás során 0,8 g metálnitron

-19182.052 vegyületet kapunk sárga kristályos anyag formájában. Olvadáspont 184-185 °C.

Elemi összetétele: ^8^11^3^5⁸ számított 0: 41,91; H: ^z',84; N: 18,33 talált . C: 41,86; H: 4,75; N: 18,35

NMR spektrum /60 MHz, CDC1,/: 3,82 ppm/3H, szinglett, N-CH

5,27 ppm/2H, br. szinglett, NH_?/, 8,49 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/ ^e-

16. összehasonlító példa , 23 mg nátrium 8 ml metanolos oldatához 215 ml etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/anti/-hidroxiiminoacetátot /olvadáspont 14^,3 °C/ adunk, és szobahőfokon 280 mg metiljodidot adunk hozzá. Az elegyet 45 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot vízzel felhígítjuk /pH 7 vagy magasabb/ és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk éa megszáritjuk. A maradékot tetrahidrof urán-eti.1acetát elegyéből átkristályositjuk. 160 míg metilnitron vegyületet kamunk sárga kristályok formájában. A termék teljesen azohos a^: 15. példában kapott anyaggal.

17. összehasonlító példa

A 4. összehasonlító példa betöményitett reakcióélegyéből lecsapott etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetát szürletét tetrahidrofurán és etilacetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk és betöményitjük, A visszamaradó barnás színű olajhoz 20 ml tetrahidrofuránt adunk, és az elegyet másnapig hűtőszekrényben tartjuk, A keletkezett kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etfl-apeiátból átkristályositjuk. 1,3 g etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-hidroxiiminoacetát-metilnitront, azaz N-/2-aminotiazol-4-il-etoxikarbonil/-metilénmetilamin N-oxidot kapunk, sárga kristályok formájában. Olvadáspont 111,6 °C.

Elemi összetétel: ^C8^H11^N3°5^S 'számított C: 41,91? Hí 4,84; N: 18,33 talált C: 41,89; N:

MNR spektrum /60 MHz, CDC1

N: 4,91; N: 18,44 ₊

Cl,/: 4,14 ppm/3H, szinglett, N-CH

5,34 ppm/2H, br. szinglett, NH~/, 6,62 ppm /IH, szinglett, tiazol 5-H/

18. összehasonlító példa mi tetrahidrofuránban feloldunk 1,5 g etil 4-bróm-3-οχο-2-metoxiiminobutirátot és 7 ml viz hozzáadása után 2,4 gnátrium-acetát trihidrátot és 0,9 g tiokarbamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 óráig keverjük, majd csökkentett ny ontson betöményitjük. A koncentrátum pH-ját hígított Sósavval^körűibelül 1,5-re állítjuk be, és etil-acetáttal mossuk’. A vizes fázist nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, és éti1-acetáttai extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel .mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. 0,8 g _f sárgás kristályt kapunk. A termék etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-jmetoxiiminoacetát. Az NMR és egyéb adatok alapján a ' •termék a 2. összehasonlító példában kapott anyag szín-izomerje.

·»

-20182.052

12r_ög gzehasonlitó példa ml dimetilformamidban 2 g etil 4-bróm-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot oldunk, majd 1*2 g tiokarbamidot adunk hozzá.Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óráig hagyjuk reagálni. A reakcióelegyhez 20 ml telitett konyha só oldatot adunk, majd pH-ját hígított sósavval körülbelül 1,5-re állítjuk be. Ezután a 18.öszszehasonlitó példában leírtak szerint eljárva 1,1 g halványsárra kristályokat kapunk. Az NMR és egyéb adatok alapján a térmék az etil 2-/2-aminőtiazol-4-il/-2-metoxiiminoacetát szin- éa anti-izomerjeinek 87:13 arányú elegye. Ha a terméket kevés éterrel mossuk, anti-izomértől mentes tiszta szin-izomert kapunk.

20. összehasonlító példa ml vízmentes acetonban 20 g 7-75-karboxi-5~benzamidovalerilamido/-dezacetil-cefalosporansavat oldunk fel, majd 7 5 klóracetil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 20 °C-on 40 percig keverjük, majd 200 ml étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 50 ml éterrel mossuk. így 19,6 g 7-/5-karboxi-5-benzamidovalerilamido/-3-/N-klóracetil/-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk fehér por alakjában. NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/: 3,54 ppm/2H, kvadruplett,

2-0^/, 4,50 ppm/2H, szinglett, -NHCOCH₂C1/, 4,98 ppm /2H, kvadruplett, 0 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,77

-ch₂oc-nh ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/. '

2./ 7,6 ml Ν,Ν-dimetilanilint tartalmazó 80 ml metilén-dikloridban 6 g 7-/5-karboxi-5“benzamidovalerilamido/-3-/N-klóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat.szuszpendálunk. Az elegyet -50 °C-ra hütjük és ezen a hőfokon 2,25 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá. Ezután -30 °C-on 1,5 óráig keverjük átlátszó oldatot kapunk. Az oldathoz 4,17 g foszfor-pentakloridot adunk -25 °C-on 2,5 óráig keverjük, majd -40 °C-ra hütve hirtelen 37 ml hideg metanolt adunk hozzá. Az elegyet ezután még -5 °C-on 25 percig keverjük, majd 22 ml vizet adunk hozzá, es a pH értékét hígított vizes ammóniaoldattál 3,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet 5 °C-on 1 óráig állni hagyjuk és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 1,76 g 7-amino-3-/N-klóracetil/-karbamoiloximotil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában.

Elemi összetétel: ^C11^H12^C1N3^O6^S számitott C: 37,78; H: 3,46; N: 12,01 talált Cí 38,02; H: 3,86; N: 11,81

NMR spektrum /60 MHz, CFjCOOH/: 3,78 ppm/2H, br. szinglett,

2-CH₂/, 4,35 ppm/2H, szinglett, -NHCOCHgCl/, 5,42 ppm/2H, br. szinglett, 6-H, 7-H/, 5,46 ppm /2H, kvartett, -CHgOCONH/

21. Összehasonlító példa

Nátriumazid, etanol és viz elegyéhez keverés és visszafolyató hütő alkalmazása melletti melegítés közben N,N-dimetilaminoetil-izocianát etanolos oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet még további 45 percig melegítjük visszafolyató hütő alkalmazás mellett, majd az etanolt csökkentett nyomáson le-21182.352 desztilláljuk. A visszamaradt oldatot IN sósavval megsavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszáritjuk és szárazra pároljuk. A kapott kristályokat n-hexánnal öszszekeverjük, leszűrjük és toluolból átkristályositjuk. A műveletek sor’án l-/2-N,N-dimetilaminoetil/-lH-tetrazol-5-tiolt kapunk. Olvadáspont 217-219 °C /vizes etanolból történt átkristályositás után/.

NMR /60 MHz, D₂0+NaHC0j/: t 3,03 /s, N/CHj/₂/, 3,58 /t, CH₂/, 4,70 /t, CH₂/

22. összehasonlító példa

1. / Glicin-N,N-dimetilamid, trietil-amin és metilén-klorid elegyéhez keverés közben széndiszulfidőt és metil-jodidot adunk az említett sorrendbe. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd 5%-os vizes foszforsavoldattal alaposan összerázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A kristályos maradékot n-hexánnal elkeverjük, leszűrjük és szárítjuk. Eredményül 2-/N,N-dimetilkarbamoilmetil/-ditiokarbamátot kapunk.

IR /KBr, cm¹/: 1626, 1543

NMR /60 MHz, dg-DMSO/: 2,62 /s, CH^S/, 3,02 /s, N/CHj/₂/,

4,42 /d, J = 4Hz, CH₂/, 8,30 /br. s., NH/

2. / Metil-2-/N,N-dimetilkarbamoilmetil/-ditiokarbamát,nátriumazid és etanol elegyét 80 °C-ra melegítve 6,5 óráig keverjük. A reakcióelegy pH-ját 10 %-os sósavval 2,5-re állítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanollal extraháljuk, a metanolos extraktumot aktív szénnel kezeljük és szárítjuk. A kapott poralaku terméket vízből átkristályositjuk. A fenti műveletek során l-N,N-dimetilkarbamoilmetil-lH-tetrazol-5-tiolt kapunk. Olvadáspont: 195-198 °C. /bomlik/ _r

NMR /60 MHz, dg-DMSO/: é 2,87 és 3,07 /mind s, N/CHj/y,

5,21 /s, CH₂C0/

3. / Ha az l-N,N-dimetilkarbamoilmetil-lH-tetrazol-5-tiolt nátriumhidroxid oldattal hidrolizáljuk, 1 karboximetil-lH-tetra'zol-5-tiolt kapunk. Olvadáspont: 156-160 °C /bomlik/

IR /KBr, cm¹/: 1713

NMR /60 MHz, dg-DMSO/ d : 5,03 /a, CH₂C0/, 12,09 /széles s, NH és -COOH/

23» összehasonlító példa

200 ml vízhez 38 g nátrium-nitritet és 53 g acetoecetsavas-metilésztert adunk, majd jéghütés és keverés mellett 200 ml 4N-kénsavat adunk hozzá cseppenként, körülbelül 1 óra leforgása alatt. Eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5-8 °C-on tartjuk. Az elegyet továbbra is ezen a hőfokon tartva 2,5 óráig keverjük, majd kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az öszszegyüjtött extraktumokat telitett vizes konyhasóoldattal kétszer mossuk. Ezután 96,7 g nátrium-karbonát 1 liter vizes oldatát három részre osztjuk, és az etilacetátos rétegből a 3-oxo-2-hidroxiiminobuüirátot extraháljuk vele három ízben. A vizes fázishoz /1 liter/ 200· ml metanolt adunk, és jéggel történő le-22182.052 hűtés után 150 g dimetilszulfátoü adunk hozzá cseppenként, keverés közben 10 perc leforgása alatt. A cseppenkénti hozzáadás befejeztével az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük és kétszer 300 ml etil-acetáttal extrahájjuk. Az összegyűjtött extraktumokat vizZel mossuk és szárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradékot pedig jéggel lehűtjük, miközben az megszilárdul. A szilárd maradékot szűréssel összegyűjtjük és kis mennyiségű vizzel mossuk. 52,3 g metil-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont:

64,4 °C.

Elemi összetétel:

számított C: 45,28; H: 5,70; N: 8,80 talált C: 44,93; H: 5,61; N: 8,71

NMR spektrum /60 MHz, CDClj/: 2,40 ppm /3H, szinglett, -(JJ-CHj/, 3,86 ppm/3H, szinglett, COOCHj/, 4,10 ppm /3H, 0 szinglett, -NOCHj/

24. összehasonlító példa

150 ml kloroformban feloldunk 40 g metil 3-oxo-2-metoxiiminobutirátot és az oldatot 40 °C-ra melegítjük. Ezután 50 ml kloroformban oldott 40 g bróm oldatát adjuk hozzá cseppenként körülbelül 1 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 óráig keverjük, mialatt a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet ezután 5 % vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vizzel mossuk és a szerves fázist szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 52,1 g metil 4-bróm-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot kapunk olaj formájában.

NMR spektrum /60 MHz, CDClj/: 3,82 ppm /3H, szinglett, COOCHj/, 4,09 ppm /3H, szinglett;, =N-0CHj/, 4,27 ppm /2H, szinglett, BrC^CO/

350 ml tetrahidrofuránban feloldunk 52 g metil 4-bróm-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot, majd 250 ml vizet és ezt követően 89,1 g nátrium-acetát trihidrátot és 33,2 g tiokarbamidot· adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. A reakcióelegyhez ezután 200 ml 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva betöményítjük. A koncentrátumhoz 200 ml étert adunk és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. 24,8 g metil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk, 164,9 °C-on olvadó Elemi összetétel: C?HgNjOjS kristályok formájában.

számított 0: 39,06; H: 4,21: N: 19»52 talált C: 38,78; H: 4,15; N: 19,33

NMR spektrum /60 MHz, CDClj/: 3,84 ppm/3H, szinglett, COOCHj/, 4,02 ppm /3H, szinglett, =N0CHj/, 5,74 ppm /2H, széles, szinglett, NHV, 6,74 ppm /IH, szinglett-tiazol 5-H/

-23182 052

25» összehasonlító példa ml Ν,Ν-dimetilacetamidban feloldunk 21,5 metil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot, es jéghütés mellett 13,6 g klóracetilkloridot adunk hozzá cseppenkent. Az elegyet jéghütés mellett 30 percig, majd szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. 500 ml viz hozzáadása után az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vizzel mossuk, és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 25 g metil 2-/2-klóracetamidotiazol-4--il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk 130,8 °C-on olvadó kristályok formájában.

Elemi összetétel: CgH^NjO^SlCl számított C: 37,03? H: 3,45; N: 14,40 talált

C; 37,30; H: 3,40;

N: 14,35

NMR spektrum /60 MHz, GDClj/: 3,90 ppm /3H, szinglett, COOCHj/ 4,02 ppm/3H, szinglett, =N0CHj/, 4,26 ppm/2H, szinglett, CICH^CO/, 7,24 ppm /1H, szinglett, tiazol 5-H/

26. összehasonlító példa

19,2 g kálium-hidroxidot feloldunk 170 ml viz és 900 ml etanol elegyében, majd 20 g metil 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot adunk az oldathoz, és 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd 170 ml viz hozzáadása után 200 ml etil-acetáttal mossak a maradékot. A vizes fázis pH-ját 10 %-os sósavval 2-re állítjuk be, és kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat telitett vizes konyhasóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 16,8 g 2-/2-klóracetamidotiazol-^Ji-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat kapunk kristályos formában. Az·NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján ezt a terméke a 6. összehasonlítási példa szerint készített termékkel azonosnak találtuk.

1. példa

1/ 6 ml Ν,Ν-dimetilacetamidban feloldunk 290 mg 7-amino-3-/N-klóracetil/karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat, majd jéghütés mellett 276 mg 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szii/-metoxiiminoacetil-klorid hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet jéghütés mellett 15 percig, majd szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml vizzel felhígítjuk, és kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vizmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk.Az etil-acetát ledesztillálása után 402 mg 7-Z.2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoJ-acetamido-3-/N-klóracetil/ /karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk viszkózus olaj formájában.

NMR spektrum /60 MHz, CDGlj/: 3,50 ppm/2H, kvartett,

2-GH₂/, 3,99 ppm/3H, szinglett =NOCHj/, 4,04, 4,30 ppm /2Hx2, szinglettx2, C1CH₂C0x2/, 5,10 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,73 ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/, 7,32 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol,

2./ A fentiek szerint előállított terméket 9 ml tetrahidro-

-24182.052 furánban feloldjuk, majd 168 mg tiokarbamidot és 300 mg nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, és 5 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 7-re állítjuk be nátríum-hidrogénkarbonáttal és Amberlit ZAD-2-vel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Fehér por formájában 58 mgnátrium.-7-.2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin4 -metoxiiminoacetamidó] -3-karl?amóiloximetil-3-cefem-4-karboxilá'tot kapunk.

Elemi összetétel: θ15¹¹15^Ν6θ7®2^1ί3*^¹¹2θ számított C: 33,84; H: 3,98; N: 15,78 talált C: 33,94; H: 3,82; N: 15,42

NMR spektrum /60 MHz, D₂°/^: 5,47 ppm/2H, kvartett, 2-0Η₂/, 3>92 ppm/3H, szinglett, =N0CH^/, 4,68 ppm/2H, kvartett, -CHgOCONELj/, 5,27 ppm /1H, dublett, 6-H/, 5,72 ppm/ΙΗ, dublett,

7-H/, 6,95 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/

Eljárás a 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/2-/szin/-metoxiiminoacetilklorid előállítására.

ml metilénkloridban. a 6. összehasonlító példa szerint előállított 278 mg 2-/2-kloracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat szuszpendálunk, és jéghütés mellett 208 mg foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd petroléterrel mossuk. 276 mg 2-/2-klóracetamido-tiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetil kloridot kapunk por alakban. Elemi összetétel: CgH^N^O^SC^ · HCl

számított C: 28,89;	H: 2,42;	N:	12,63
talált. C: 28,47;	H: 2,73;	N:	12,12
2. példa
22 ml vízmentes tetrahidrofuránban	500	mg 2-/2-klóracet-

amidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat oldunk, majd keverés közben 182 mg trietilamint adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-ra hütjük és cseppenként 245 mg klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Az elegyet ezen a hőfokon 2 óráig keverjük. A keletkezett vegyes sav-anhidrid oldathoz 182 mg trietil-amin, és 18 ml 50 %-os vizes tetrahidrofuránban oldott 7-amino-3-/l-metil-lH-tetrazol-5“il/-tiometil-3-cefem-4-karbonsav jéghideg elegyét adjuk hozzá, majd jégfürdőn 1 óráig, és szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. Ezután a tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vizzel és 40 ml etil-acetáttal felhígítjuk. A vizes fázis pH-ját keverés közben IN sósavval 2-re állítjuk be. A fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat összegyűjtjük, 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk és szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 700 mg 7“Í2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidó/-3-/l-metil-lH-tetrazol-4-il/-tiometil-3-cefem—4-karbonsavat kapunk, viszkózus olaj formájában.

2./ a fenti terméket 15 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 226 mg tiokarbamidot és 406 mg nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük.

-25182.052

A reakció lezajlása után a képződött csapadékot szűréssel öszszegyüjtjük, éterrel mossuk, és 10 ml vizben feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be és Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk. 125 mg iiátrium-7- ,2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidaJ-3-/l-metil-lH-tetrazol-4-il/tiometil-3-cefem-4-karboxilátót kapunk fehér por alakjában.

Elemi összetétel:

számított C: 33,74; H: 3,54; N: 22,13 talált C: 34,18; H: 3,57; N: 21,79

NMR spektrum /60 MHz, 3,59 ppm/2H, kvartett, 2-CHg/,

3,93 ppm/3H, szinglett, =Ν00Η^/, 3,98 ppm/3H, szinglett, N-OH^/, 4,08 ppm/2H, kvartett, 3-CHg/, 5,12 ppm /1H, dublett,

6-H/, 5,72 ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/, 6,93 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol-5-H/

3» példa

1/ 15 ml N,N-dimetilacetamidban 762 mg 7-aminocefalosporánsavat oldunk, és jéghütés közben 931 mg /szin izomerből előállított/ 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-metoxiiminoacetil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet jégfürdőn 15 percig, majd szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. A reakcioelegyet 10 ml vízzel hígítjuk és 100 ml-es etil-acetát részletekkel extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat 100 ml telitett konyhasóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálása után 1,4 g 7-Í2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidqJ-cefalosporánsavat kapunk olaj formájában. ·

2/ 30 ml tetrahidrofuránban feloldjuk a fenti terméket 500 mg tiokarbamidot, majd 895 mg; nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 6 ml vizben feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be, majd Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 78 mg nátrium-7-/2-/2-aminőt iazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidct/ cefalosporanátot kapunk fehér ,por formájában.

Elemi összetétel: 0íeHj^N^OrjSgNa.2,5¾⁰ számított C: 36,78; H: 4,05; N: 13,40 talált C: 36,93; H: 3,80; N: 12,68

NMR spektrum /60 MHZ, DgO/: 2,07 ppm/3H, szinglett, COGH^/, 3,53 ppm/2H, kvartett, 2-01^/, 3,98 ppm/3H, szinglett, 2 ssNOCHj/, 4,75 ppm/2H, kvartett, 3-CHg/, 5,21 ppm/lH, dublett, 6-H/, 5,81 /1H, kvartett, 7-H/, 7,01 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/.

4. példa

A 3. példa szerint előállított 7-£2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidóJcefalospbranátot, valamint 270 mg 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-tiol kálium sót és 7 mg trietilbenzilammónium-bromidot 10 ml vizhez adjuk, és az elegyet nitrogén védőgáz alatt 60 °C-on 6 óráig keverjük. Lehűtés után a

-26182.052

Elemi összetétel: ⁰17^H16^N7°6^S3^Na’^2H2° számított C: 35,85; H: 3,54;

talált C: 35,73; H: 3,72;

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/: 8,42 ppm/3H, oxadiazol 2-CH,/, 3,55 ppm/2H, kvartett,

Elemi összetétel: ^C14^H14^N5°5^S2^Na-^5H2° számított C: 37,67;

talált Cí 37,37;

NMR spektrum /60 MHz, D_o0/ Á reakcióelegyet Amberlit XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 110 mg nátrium-7- 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -3-/2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il/tiometil-J-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér por alakjában.

N: 17,21

N: 17,01 szinglett,

2-CH₂/, 4,02 ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/, 6,97 ppm/LH, szinglett, tiazol 5-H/

5« példa

1/ 10 ml tetrahidrofuránhoz 833 mg 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat, 380 mg N-hidroxiszukcinimidet és 630 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, a szürletet 5 °C-ra hütjük, és hozzáadjuk 65O mg 7-aminodezacetoxicefalosporánsav és 2 ml bisz/trimetilszilil/acetamid metilén-kloridos oldatának keverékéhez. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat 50 ml viz és 50 ml etilacetát elegyéhez adjuk, majd az elegy pH-ját 1 N sósavval, 2,5-re állítjuk be. A két fázist elkülönítjük, és kétszer 5θ ^mí etilacetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött etilacetátos fázisokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 1,1 g 7-[2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido7'-dezacetoxicefalosporánsavat kapunk olajos formában.

2/ A fentiek szerint előállított terméket 25 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd tiokarbamidot és 632 mg nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 10 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be, és Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk. 120 mg nátrium-7-£2-/ -/2-aminőtiazol-4-i l/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidóZ’dezacetoxicefalosporanátot kapunk fehér por alakjában.

15,68

15,38 szinglett,

3-CHj/, 3,46 ppm/2H, kvartett, 2-0^/, 4,00 ppm/3H, szinglett, =NOCHj/, 5,17 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,76 ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/, 6,99 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/

A fenti példák szerint előállított néhány vegyület minimális gátlási koncentrációját a következő táblázat mutatja. / /ug/ml/

H: 3,84; N:

H: 3,98; N:

: 1,94 ppm/3H,

-27182.052

Vegyület

Mikroorganizmus

	1. példa szerint	3. példa szerint	2. példa szerint	5.példa szerint
E. coli NIHJ	0,10	0,20	0,10'	0,78
E. poli 0-111	0,024	0,05	0,024	0,39
E. coli T-7	, 0,39	0,78	0,78	6,25
K* pneumonia DT	<0,012	0,024	0,024	0,20
K. pneumonia GN 3835	0,05	0,05	0,20	0,20
Ps. aeruginosa Pd 1	50	25	12,5	>100
Ps* aeruginosa PM 3	3,13	1,56	0,78	25
Pa* aeruginosa P2	25	50	50	>100
Ps. aeruginosa GN3407	>100	50	50	>100
Serr. marcescens IFO 12648	1,56	3,13	0,78	12,5
Serratia TN 0024	0,20	0,78	0,20	1,56
P* vulgáris IFO 3988	>0,02	0,024	0,024	0,20
P. vulgáris GN 4413	1,56	0,78	0,39	1,56
P. mirabilis GN 4359	>0,02	0,05	0,10	0,10
P. morganii IF3168	0,39	0,20	0,05	12,5
P. rettgeri 8/TNO336/	0,012	0,012	0,012	0,012
P. rettgeri 8 GN 4733	0,05	• 0,20	’ 0,20	- 0,10
ENt. cloacae TN1282	6,25	6,25	1,56	50
Cit* freundii GN 99	0,20	0,20	0,10	3,13
Cit. freundii GN1706	0,39	0,39	0,20	6,25
Acinetobacter anitratus TN-1140	6,25	25	25	12,5

/Megjegyzés/ A mikroorganizmusoknál a következő rövidítéseket használtuk:

E: Escherichia K: Klebsiella PS: Pseudomonas

Serr: Serratia P: Proteus Ént: Enterobacter

Cit: Citrobacter

6. példa

1/ 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 500 mg

2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat és keverés közben 182 mg trietil-amint adunk hozzá» Az elegyet -10 °C-ra hütjük és 245 g klórhangyasavas-izobutilésztert adunk hozzá cseppenként. Az elegyet ezen a hőfokon további 2-óráig keverjük. A keletkezett vegyes savanhidrid oldatot 180 mg trietilamin és 492 mg 7-amino-3-karbamoil-oximetil-3-cefem-4-karbonsav 50 %-os vizes tetrahidrofurános oldatához öntjük, és jéghütés mellett 1 óráig, majd szobahőfokon további 2 óráig keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig 100 ml vizet és 40 ml etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját 1 N sósavval 2-re állítjuk be, a két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 650 mg 7-L2-/2-klőracetamidotiazol-4-i l/2-/szin-metoxiiminoacetamidój-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk olaj formájában.

2/ A fentiek szerint kapott terméket 15 ml tetrahidrofu28

-28182.052 ránban feloldjuk, majd 226 mg tiokarbamidot éa 405 mg nátriumacetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 10 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be. Amberlit XAD-2 gyantával oszlopkromatográfiásan tisztítva 120 míg nátrium-7-L2-/2-aminotiazol-4-íl/-2-/szin/-metoxiiminoacetaraidq7-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér por alakjában. Az NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján ezt a terméket az 1. példa szerintivel azonosnak találtuk.

7. példa

1/ 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,11 g

2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat és keverés közben 815 mg tri-n-butilamint adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-ra hütjük és cseppenként 544 mg klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá, majd ezen a hőfokon 2 óráig keverjük. Ezután 40 ml 50 %-os vizes tetrahidrofuránban oldott 741 mg tri-n-butilamint és 1,4 g 7-amino-3-/N-klóracetil/karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat adunk hozzá hidegen. Az elegyet jéghütés mellett 1 óráig, majd szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 ml vizzel hígítjuk és 40 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH_ját 25 ml’etilacetát hozzáadása után 1 N sósavval 2,5-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist továbbá extraháljuk kétszer 50 ml etilacetáttal. Az összegyűjtött extraktumokat 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményitjük.Olajos termék formájában 1 g 7yí_2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szinZ-metoxiiminoaGetamid, -3-/^-klóraceti1/karbamoiloximetil-3-cef era-4-karbonsavat kapunk.

2/ A fentiek szerint kapott terméket 22 ml tetrahidrofu₌ ránban feloldjuk, majd 499 mg tiokarbamidot és 892 rag nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 10 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be. Amberlit XAD-2gyantás oszlopkromatográfiával tisztítva 155 mg nátrium-7- 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karboxilátót kapunk fehér por alakjában. Az NMR spektrum és egyéb adatok alapján azt a terméket az 1. példa szerintivel azonosnak találtuk.

8. példa ml tetrahidrofuránban feloldunk 277 mg 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat és 270 mg t-butil-7-aminodezacetoxicefalosporánsavat, majd ezt követően 206 mg diciklohexiIkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 6 óráig reagáltatjuk. A kicsapódott karbamid-származékot leszűrjük a szürletet 50 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 0,5 N sósavval, majd vizzel, ma^d telitett konyhasóoldattal mossuk az említett sorrendben. Szárítás és betöményités után 320 mg t-butil-7-L2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/Jdezacetoxicefalosporanátot kapunk olaj formájában. NMR spektrum /60 MHz, CDClj/: 1,53 ppm/9H, szinglett, t-C^H^/,

2,13 PPm/3H, szinglett, 3-CHj/, 3,39 ppm/2H, kvartett, 2-CH₂/, 4,06 ppm/3H, szinglett, =N0CHj/, 4,29 ppm/2H, szinglett,

182.052

C1CH₂CO/, 5,06 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,86 ppm/ΙΗ, dublett,

7-H/, 7,20 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/, 8,14 ppm/ΙΗ, dublett, 7-CONH/

2/ A fentiek szerint készített terméket 12 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 100 mg tiokarbamidot és 200 mg nátriumacetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 óráig keverjük, majd 30 ml vizzel felhígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A'z etil-acetátos fázist vizzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Por formájában 128 mg t-butil 7-/2-/2-aminőtiazol-4-il/-2-/szin/-metcxiiminoacetamido/-dezacetoxicefalosporanátot kapunk.

NMR spektrum /60 MHz, CDCl^/: 1,52 ppm/9H, szinglett, t-C^H^/,

2,10 ppm/3H, szinglett, 3-CH^/, 3,40 ppm/2H, kvartett, 2-CH₂/, 4,00 ppm/3H, szinglett =N0CH^/, 5,05 ppm/ΙΗ dublett, 6-H/,

5,98 ppm/ΙΗ, dublett 7,H/, 6,66 ppra/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/, 8,28 ppm/ΙΗ, dublett, 7-CONH/.

3/ A fentiek szerint kapott terméket feloldjuk 1 ml trifluor-ecetsav és 0,1 ml anizol elegyében, és az oldatot 1,5 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd étert adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. 7° 7“L2”/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/-dezacetoxicefaloporánsav trifluor-acetátját kapjuk por alakjában.

azonos az 5· példa szerint előállított termékkel.

9» példa

A megfelelő cefalosporin vegyület 7-amino-csoportjának acilezésével, és a nátrium-7-/'2-/2-aminotiazol-4-i l/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/-cefalosporánt és valamely heterociklusos tiolnak a felhasználásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a/ Nátrium 7-/2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/ -3-/2-met il-1,3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-3-cefem-^íl·-karboxilát /B eljárás/

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/, 2,57 ppm/3H, szinglett, tiazol

2-CH3/, 3,52 ppm/2H, kvadruplett, 2-CH₂/, 3,95 ppm/3H, szinglett, =N0CH^/, 5,18 ppm/ΙΗ, szinglett, 6-H/, 5,73 ppm /1H, szinglett, 6-H/, 5;73 ppm/ΙΗ, szinglett, 7-H/, 6,95 ppm/lH, szinglett tiazol 5-H/ b/ Dinátrium 7-/2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidoT-3-/2-karboximetil-l_?3,4-tiadiazol-5-il/-tiometil-3-cefem-4-karboxilát /B eljárás/

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/: 3,56 ppm/2H, kvadruplett, 2-CH₂/,

3,96 ppm/3H, szinglett, =N0CH^/, 4,18 ppm/2H, szinglett, CH₂COONa/, 5,20 pptn/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,74 ppm/ 1H, dublett,

7-H/, 6,97 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/ c/ Nátrium 7-/2-/2-aminotiazol-4-il-2-/szin/-metoxiiminoacetamidőj -3-/l,2,5-triazol-5-il-tiometil-3-cefem-4-karboxilát /B eljárás/

-30182.052

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/, 3,57 ppm/2H, kvadruplett, 2-CH₂/,

3.94 ppm/3H, azinglett, =N0CHj/, 5,21 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/,

5,72 ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/, 6,94 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/,

7.95 ppm/ΙΗ, azinglett, triazol 4-H/ d/ Dinátrium 7-[2--/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/--metoxiiminoacetamidcFJ -3-/l-karboximetil-l,2,3,4-tetrazol-5-i l/-tiometil-3-cefeái-4-karboxilát /B eljárás/

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/ 3,55 ppm/2H, kvartett, 2-CH₂/,

3.96 ppm/3H, szinglett, =NOCHj/, 4,72 ppm/2H, szinglett, -N-CH₂C00Na/, 5,18 pptn/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,72 ppm/ΙΗ, dublett, 7-H/, 6,95 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/ e/ 7- 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -3- l-/2-N,N-dimetilaminoeti1/-1,2,3,4-tetrazol-5-il -tiometil-3-cefem-4-karbonsav bétáin /A, B eljárás/

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/: 3,01 ppm/6H, szinglett,

-N^CH3 ''CHj/, 3,50 ppm/2H, kvadruplett, 2-CH₂/, 3,98 ppm/3H, szinglett,' =NOCHj/, 5,18 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,74 ppm/lH, dublett, 7-H/, 6,96 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/ f/ Nátrium 7-£2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/-3-/6-metil-l-oxopiridazin-3-il-tiometil-3-cefem-4-karboxilát /B eljárás/

NMR spektrum /60 MHz, D₂0/: 2,60 ppm/3H, szinglett, piridazin

6-CHj/, 3,52 /2H, kvadruplett, 2-CH₂/, 3,98 ppm /3H, azinglett, =N0CHj/, 5,21 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,76 ppm/ΙΗ, dublett,7-H/_t 6,95 ppm/ΙΗ, szinglett tiazol 5-H/

A fent említett vegyületek közül néhánynak, a következő táblázatban közöljük a minimális gátlási koncentrációját.

Mikroorganizmus	/a/Yegyület	/e/
Eicherichia coli NIHJ	0,20	0,20
E. coli 0-111	0,10	0,024
E. coli T-7	1,56	1,56
Klebsiella pneumoniae DT	0,05	0,10
K. pneumoniae GN 3835	0,39	0,20
Serratia marcescens IFO 12648	0,78	1,56
Serratia TN 0024	0,78	0,78
Proteus vulgáris IFO 3988	0,10	0,20
P, vulgáris GN 4413	1,56	1,56
P. mirabilis GN 4359	0,20	0,39
P. morganii IFO 3168	0,10	0,20
P. rettgeri 8/TNO 336/	0,012	0,024
PJ rettgeri GN 4733	0,39	0,78
Enterobacter cloacae IF012937	3,15	6,25
Citbobacter freundii GN 99	0,20	0,20
Cit. freundii GN 1706	0,78	0,78

-31182 052

10. példa ml víz és 10 ml metanol elegyében feloldunk 280 mg nátrium-karbonátot, és 477 mg 7-[2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-hidroxiiminoacetamidőj-cef alosporánsavat adunk hozzá. Az oldathoz jéghütés mellett J00 mg dirneti1-szulfátot adunk cseppenként, keverés közben. 25 perc múlva 300 mg kálium-karbonátot és 300 mg dimetil-szulfátot adunk hozzá. További 25 perc múlva a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és Amberlit XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Vízzel való eluálás után nátrium 7-L2-/2-aminot ia zo l-*4-i 1/-2-/s zin/-metoxii minoacet amid o]~ -cefalosporanátot kapunk. Az NMR spektrum stb. alapján a terméket a 3* példa szerint előállítottal azonosnak találtak.

11. példa

1/ 5»54 g 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetsavat 70 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a feloldódás érdekében 2,42 g trietilamint adunk hozzá. Keverés közben és jéghütés mellett 4,16 g foszfor-pentaklóridőt adunk egy részletben a fenti oldathoz. 5 perc múlva a jéghütést eltávolitjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten'20 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 150 ml hexánt adunk, és kétszer dekantáljuk. 90 ml vízmentes tetrahidrofurán hozzáadása, valamint a kicsapódott trietilamin-hidroklorid leszűrése után 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetil-klorid tetrahidrofuránnos oldatát kapjuk.

Másrészről, szuszpenziót készítünk 50 ml viz.és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez 4,28 g 2-aminodezacetoxicefalosporánsavat adva, amihez jéghütés mellett 4,44 g trietilamint adunk, amitől az oldat homogénné válik. Ugyancsak jéghütés mellett.az előzők szerint készített savklorid oldatot cseppenként hozzáadjuk ehhez az oldathoz? 15 perc leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd telitett konyhasóoldatot öntünk hozzá. Az elegy pH-ját hígított sósavval 2-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telitett konyhasóoldattal mossuk? magnézium-szulfáttal szárítjuk. Betöményités után 8 g sárgás fehér port kapunk. A port 50 ml metanpllal mossuk, és az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük. 4,6 g 7-/2-/2-klóracetamidotiazol-4-i1/-2-/ -/szin/-metoxiiminoacetami(To7-dezacetoxicefalosporánsavat kapunk, fehér por alakjában.

NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/: 2,04 ppm /3H, szinglett,

3-CHj/, 3,50 ppm/2H, széles szinglett, 2-CH₂/, 3,92 ppm/3H, szinglett, OCH^/, 4,40 ppm/2H, szinglett, CICILjCO/, 5,18 ppm/ΙΗ, dublett. 6-H/, 5,78 ppm/lH, dublettx2, 7-H/, 7,50 ppm/lH, szinglett, tiazol 5-H/.

2/ A fenti terméket az 5» példa szerinti módon reagáltatva és kezelve 7-[2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidoj-dezacetoxicefalosporanátot kapunk fehér por alakjában. Az NMR spektrum és egyéb adatok szerint a termék azonos az 5. példa szerint előállított anyaggal.

12. példa ml dimetilformamidban nátrium-7- 2-/2-aminőtiazo1-9-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -dezacetoxicefalosporanátot szuszpendálunk, és jéghütés mellett 3,75 S pivalinsavas-jódmetílésztert, majd 3 ml‘dirnetilformamidot adunk hozzá. 17 p©pc

-32182.052 múlva 100 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és az oldhatatlan részt szűréssel elkülönötjük. A szürletet vizzel, 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd telitett konyhasóoldattal, mossuk az említett sorrendben, és megnéziumszulfáttal szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 2,4 g olajat kapunk, amit szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. 1 g pivaloiloximet i1-7-(2-/2-aminőtiazol-4-il/-2-/szin/~metoxiiminoacetamido/-dezacetoxicefalosporanátot kapunk fehér por alakjában.

Elemi összetétel: ^20^25^5^7^2 számított C: 46,95; H: 4,92; N: 13,69 talált G: 46,92; H: 4,88; N: 13,13

NMR spektrum /60 MHz, CDCl^/: 1,24 ppm/9H, szinglett, -C/CH^/^/, 2,16 ppm p 3,44 ppm/2H, dublett, 2-CH₂/ 4,10 ppm/3H, szinglett, OCH^/, 5,16 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 5,94 ppm/2H, szinglett, -0CH₂0/, 6,86 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/.

13. példa

A 11. példa /1/ részében leírtak szerint előállított 7-(2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin-metoxiiminoacetamido/ -dezacetoxicefalosporánsavbó1 0,7 g-ot feloldunk 149 mg-trietilamin és 7 ml dimetilformamid jégbe hütött elegyében. 715 mg pivalinsavas-jódmetilészter hozzáadása után, az elegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután 40 ml etilacetátot adunk és az elegyet vizzel, 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telitett konyhasóoldattal mossuk az említett sorrendben, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 0,8 g nyers pivaloiloximetil-7-^2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidoJ-dezacetoXicefalosporanátot kapunk barna olaj formájában.

Ezt a terméket 3 ml dimetil-acetamidban oldjuk, majd 206 mg tiokarbamidot adunk hozzá. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. 40 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet kétszer 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után a visszamaradt barnás-szinü olajat /0,4 g/ szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. 0,2 g pivaloiloximetil-7-£2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidoJ-dezacetoxicefalosporanátot kapunk, fehér por alakjában.

'Az NMR spektrum és más adatok szerint ez a termék azonos a 12. példa szerint előállított anyaggal.

14. példa

831 mg 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsav 10 ml metilén-kloridos szuszpenziójához 360 mg trieti1-amint és 624 mg foszforpentakloridőt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 100 ml hexánt adunk hozzá. A kivált olajat a hexán dekantálásával elkülönítjük és 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetil-klorid oldatot kapunk.

¹ Másrésztől, 984 mg 7-amino-3-/l-metil/-lH-tetrazol-5-il/-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat és 660 mg trietil-amint oldunk 15 ml 50 %-os vizes tetrahidrofuránban és jéghütés mellett az előzőek szerint készített savkloridot cseppenként hozzáadjuk ehhez az oldathoz. Az elegyet jéghütés mellett 2 óráig kever33

-33182.052 jük, majd vizzel felhígítjuk éa pH-ját hígított sósavval 2-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal száritjuk. Az etilacetát ledesztillálása után a maradékot éterrel kezeljük. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítve

1,3 g 7-t2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido f-3-/l-metil-lH-tetrahol-5-il/-tiometil-4-karbonsavat kapunk.

A termék a 2. példa'első részében leirt eljárás szerint készített intermedier termékkel azonos. A fenti termékből 5,8 g-ot feloldunk 20 ml dimetilacetamidban és jéghütés mellett 1,53 g tiokarbamidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml jéghideg vizet adunk, és a pH-ját nátrium-hidrogénkarbonátta1 3,5-re állítjuk be. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 10 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatban feloldjuk. Az oldatot ezután Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon engedjük át. Ezután a tisztítás után 1,58 g nátrium-7-<'2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidój-3-/l-metil-lH-tetrazol-5-il/-tio-meti1-3-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér por alakjában.

Az NMR spektrum és egyéb adatok alapján ez a termék azonosnak bizonyult a 2. példa szerint előállított termékkel.

15. példa ml dimetilformamidban feloldunk 1 g nátrium-7-_.2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -3-/l-meti1-lH-tetrazol-5-il/-tÍometil-3-cefem-4-karboxilátot és jéghütés és keverés mellett 0,85 g pivalinsavas-jódmetilésztert adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 40 ml etilacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk az említett sorrendben, és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kis mennyiségű etilacetátban feloldjuk és megszűrjük. A szürlethez étert adunk és lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve 0,4 g pivaloiloximeti1 7-‘2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido-3~/l-metil-lH-tetrazol-5~il/-tiometil-3-cefem-4-karboxilátót kapunk fehér por alakjában.

Elemi összetétel

számított talált

C:

C:

42,27; H: 4,34

42,29; H; 4,40

NMR spektrum /60 MHz, CDClj/: 1,22 ppm/9H, szinglett, -C/CHj/j/, 3,80 ppm/2H, széles szinglett, 2-CH₂/, 3,94 4,06 ppm/3Hx2, szinglettx2, N-OHj és OCHj/, 5 >94 ppm /2H, szinglett, -OCHgO/, 5,12 ppm/ΙΗ, dublett, 6-H/, 6,06 ppm/ΙΗ, dublettx2, 7~H/, 4,44 ppm/2H, dublett, 3-CH₂/, 6,81 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5-H/.

16. példa ml metilénkloridban 2,776 g 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat és 1,2 g trietilamint oldunk, majd 2,08 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 percig tartó keverés után 150 ml hexánt adunk hozzá. A keletkezett olajos csapadékot elkülönítjük és 20 ml

-34182 052 tetrahidrofuránban feloldva 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacettil-klorid oldatot kapunk. Másfelől, 3,143 g 7-amino-3-acetilacetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 2,20 g trietilamint oldunk 50 ml 50 %-os vizes tetrahidrofuránban, majd cseppenként, jéghütés és keverés mellett hozzáadjuk az előzőek szerint készített savklorid oldatot. Az elegyet jéghütés mellett 2 óráig keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját hígított sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etilacetáttal exptraháljuk. Az etilacetátos fázist telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk.Az etilacetátot ledesztilláljuk, és a maradékhoz étert adunk. A keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. 4,168 g 7y£2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido] -3-acetilacetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

NMR spektrum /60 MHz, d^-DMSO/: 2,14 ppm/3H, szinglett, -C-CHj/, 3,60 ppm/4H, széles szinglett, -C-CH^-C-

2-CH₂/, 3,86 ppm/3H, szinglett, OCHj/, 4,34 ppm/2H, szinglett, C1CH₂CO/, 4,91 ppm/2H, kvartett, 3-CH₂/, 5,13 ppm/ΙΗ, dublett,

6-H/, 5,80 ppm/ΙΗ, dublettx2, 7-H/, 7,40 ppm /1H, szinglett, tiazol 5-H/.

17. példa ml dimetilacetamidban 4,00 g 7-2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/'-3-aceti lacetoximeti 1-3-cefem-4-karbonsavat oldunk, amit a 16. példa szerint készítettünk, majd 1,06 g t iokarbamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 óráig keverjük, és ezután 100 ml étert adunk hozzá. A képződött olajos csapadékot elkülönítjük és 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatban feloldjuk. Az oldatot liofilizáljuk és a porszerü terméket 50 ml metanolhoz adjuk. Az oldhatatlan részt leszűrjük, a szürletet pedig J00 ml éterhez adjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítve, 3,150 g nátrium-7-/2-/2-aminőtiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/-3-acetilacetoximeti1-3-cefem-4-karboxiIátót kapunk.

A fenti termékből 933 mg-ot, 350 mg l-/2-N,N-dimetilaminoetil/-lH-tetrazol-5-il-liolt és 168 mg nátriumhidrogénkarbonátot oldunk fel 10 ml vizben. Az elegyet 55 °0-on 1 óráig keverjük, majd közvetlenül egy Amberlit XAD-2-vel töltött.oszlopon át megtisztítjuk. A művelet során 170 mg nátrium-7-J.2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidőJ-3-/l-/2-N,N-dimetilaminoetil/-lH-tetrazol-5-il/-tiometil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk, fehér por alakjában. Az NIvIR spektrum és más tulajdonságok alapján ez a termék azonosnak bizonyult a példa szerint előállított termékkel.

A következő táblázat az előző példák szerint előállított

-35182.052

A vizsgált állatok: him egerek /ICR/SLC/ dózisonként! csoportokban 5-5 egér Fertőzés: E.coli 0-111-el intraperitoniálisan Megfigyelési periódus: 7 nap / / ; kontroll

SC - szubkután

CER = cefaloridin /XXIII/ képletü vegyület

CEX = cefalexin /XXIV/ képletü vegyület

18. példa

55,6 g 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-nietoxiiminoecetsavat 600 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 24,3 g trietilamint adva oldatot kapunk. Jéghütés és keverés mellett 41,8 g foszfor-pentaklóridőt adunk két részletben az igy kapott oldathoz. 5 perc múlva a jéghütést eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 1 liter hexánt adunk, majd kétszer dekantáljuk. 600 ml vízmentes tetrahidrofurán hozzáadása után a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szürlet 2-/2-kloracetamidotiazol-4-i1/-2-/szin/-metoxiiminoacetí1-kloridot tartalmaz tetrahidrofuránban oldva.

Másrészről, 54,7 g 7-amino-3-karbamoilmetil-3-cefemukarbonsavat 400 ml viz és 400 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk, és jéghütés mellett 61 g trietilaminnak a hozzáadásával hogogén oldatot készítünk. Az előzőek'szerint készitett savklorid-oldatot jéghütés mellett cseppenként hozzáadjuk ehhez az oldathoz, 30 perc leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd telitett konyhasóoldatot adunk hozzá. Az elegy pH-ját hígított sósavval körülbelül 2-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist telitett konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és betöményítjük. 97,3 g 7-£2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Az NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján a termék azonosnak bizonyult, a 6. példa /1/ részében leírtak szerint készített termékkel.

NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/; 3,56 ppm/2H, széles szinglett,

2-CH₂/, 3,93 ppm/3H, szinglett, OCHj/, 4,35 ppm/2H, szinglett, C1CH₂CO/, 4,78 ppm/2H, kvartett, 3-CH₂/, 5,19 Ppm/1H, dublett,

6-H/, 5,84 ppm/ΙΗ, dublettx2, 7-H/, 6,56 ppm/2H, szinglett, 0C0NH₂/_} 7,46 ppm/ΙΗ, szinglett, tiazol 5“H/.

2/ A példa /1/ része szerint készitett termékből 97,3 g~ -ot feloldunk 500 ml Ν,Ν-dimetilacetamidban és jéghütés mellett 31,2 g tiokarbamidot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük, majd 2 liter étert adunk hozzá és a keletkezett olajos termeket elválasztjuk. Ezt az olajszerü terméket 300 ml vizben szuszpendáljuk és a pH-ját 7-re állítjuk be nátrium-hidrogénkarbonáttal. A kapott oldatot Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon engedjük át. Ezután a tisz-36182.052 titás után 20,2 g nátrium-7-Í2-/2-aminotiazol-^-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidof -3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér por alakjában. Az MR spektrum és más tulajdonságok alapján ezt a terméket azonosnak találtuk az 1. vagy a 6. példa szerint előállított termékkel.

A találmány szerint előállított vegyületek /1-33-ig/ szerkezetét. és tulajdonságait /IR spektrum/ a következő táblázatban sorojuk fel. A táblázatban az IR spektrum /cm^-1, KBr/ a ' b laktám csoport-ból adódó karakterisztikus abszorbciós sávot jelenti.

Vegyület	száma Rj	Sóképző kation, illetve észter- csoport	IR /cm-1, :
1	/3/	Na	1760
2	/4/	Na	1763
3	/5/	Na	1758
4	/6/	Na	1760
5	/7/	Na	1763
6	/8/	Na	1765
7	/9/	Na	1760
8	/10/	Na	1765
9	/11/	Na	1768
10	/12/	Na	1768
11	.-OH	Na	• 1760
12	/13/	Na	1765
13	/14/	-	1765
14	/15/	-	1765
15	/16/	Na	1768
16	/17/	Na	1765
17	/18/	Na	1765
18	-OCOCH,	/19/	1760
19	-0C0NH2	/19/	1763
20	/20/	/19/	1765
21	/21/	/19/	1768
22	H	/22/	1760
23	-OCOCHj	/22/	1763
24	-oconh2	/23/	1763
25	/24/	/22/	1765
26	/20/	/22/	1768
27	/21/	/23/	1765
28	Η	/25/	1760
29	-OCOCHj	/25/	1763
30	-oconh2	/25/	1763
31	/24/	/25/	1765
32	/20/	/25/	1763
33	/21/	/25/	1768

Claims (13)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletü 7~[2-/-amino-tiazol-4-il-/-2-/szin/-metoxi-imino-acetamidóJ -cefem-karbonsav-származékok, azok gyógyászatilag elfogadható sóinak, valamint 1-4 ' szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos acil-oxi-metil-, ¢4-/2-4 szénatomos acil/-oxi-/l-4 szénatomos alkil/-metil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxi-/l-4 szénatomos alkil/-metil- és ftalidil- észtereinek előállítására az I általános képletben Rj jelentése karbamoiloxi-csöpört-, azzal jellemezve, hogy a/ valamely II általános képletü vegyületet vagy annak valamely sóját vagy valamely fent megadott észterét - a II általános képletben Rj jelentése a fenti - valamely III általános képletü vegyülettel, valamely reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk - a III általános képletben R^NH- jelentése amino- vagy védett aminocsoport -, és ezt követően a védőcsoportot eltávolitjuk, vagy b/ valamely VI általános képletü vegyületet vagy annak valamely sóját vagy valamely, fent megadott észterét - a VI általános képletben Rj és R₂NH- jelentése a fenti - metilezünk, majd a védőcsoportot eltávolitjuk.

   /Elsőbbsége: 1976* április 14./
2. 2. Eljárás az I általános képletü 7-[2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-/szi n/-metoxi-i mino-acetamido./-cef a lospor in-származékok, azok gyógyászatilag elfogadható sóinak, valamint 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos acil-oxi-metil-, ~<-/2-4 szénatomos acil/-oxi-/l-4 szénatomos-alkil/-metil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxi-/l-4 szénatomos alkil/-metil- és ftalidilésztereinek előállítására - az /1/ általános képletben

   Rj jelentése hidrogénatom, hidroxil-, C₂_^ aciloxi-, 3-oxo-butiriloxi-, karbamoiloxi-csoport, továbbá helyettesített vagy helyettesítetlen piridinium-, Ν-oxido-piridaziniltio-, imidazoliltio-, tiazoliltio-, tiadiazoliltio-, oxadiazoliltio-, triazoliltio- vagy tetrazoliltio-csoport, ahol a helyettesitő csoport ^alkil-, amino-, karbamoil-, di-/Cf_j alkil/-amino^-/θ1-3 alkil/^-, karboximetil-, karbamoil-metil-, karboximetiltio-, szulfometil- vagy metoxikarbonilamino-csoport-, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Rj jelentése hidrogénatom, karbamoiloxi-, C2-4 sciloxi- vagy helyettesített vagy helyettesitetlen tetrazoliltio-, oxadiazoliltio-, tiadiazoliltio- vagy triazoliltio-csoport, akkor az /1/ általános képletü vegyületek

   4-helyzetü karboxil-csoportja 1-4 szénatomos alkil-csoporttal,

   2-4 szénatomos acil-oxi-metil-csoporttal, >/-/2-4 szénatomos acil/-oxi-oó-/l-4 szénatomos alkil/-metií-csoporttal, ./-/1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-oxi-/1-4 szénatomos alkil/-metilvagy ftalidilcsoporttal alkotott észter-formában van, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletü vegyületet vagy annak valamely sóját vagy valamely, a fent megadott észterkepző csoportok egyikével képzett észterét - a /11/ általános képletben Rj jelentése a fenti - valamely /111/ általános képletü vegyülettel valamely reakcióképes származékával vagy sójával reagál-38182.052 tatunk - a /111/ általános képletben R₂NH - jelentése aminovagy védett aminocsoport és ezt követően a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b/ valamely /IV/ általános képletü vegyületet vagy annak valamely sóját vagy valamely, a fent megadott észterkepző csőportok egyikével képzett észterét a /IV/ általános képletben R₂NH- jelentése a fenti, mig jelentése aciloxi-, karbamoiloxi-csoport vagy halogénatom'- valamely Rj jelentésének megfelelő nukleofil vegyülettel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy c/ valamely /VI/ általános képletü vegyületet vagy annak valamely sóját vagy valamely, a fent megadott észterkepző csoportok egyikével képzett észterét - a /VI/ általános képletben R^ és R₂NH- jelentése a fenti - metilezünk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és abban az esetben, ha az a/, b/ vagy c/ lépésekben olyan, szabad sav vagy só formájú /1/ általános képletü vegyületet kaptunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom, Cq_/| aciloxi-csoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen tetrazoliltio-, oxadiazoliltio-, tiadiazoliltio- vagy triazoliltio-csoport, ahol a helyettesitő csoport Cf_^ alkilcsoport, a kapott terméket átalakítjuk annak Cf_^ alkil-, aciloximetil-, ^~/^C ₂-4 ^íV-cxí-ca-/^ alkil/-metil-, /0^ _7| alkoxi/-karboniloxi-l-/Cfalkil/-metil- vagy ftalidil-észterévé.

   /Elsőbbsége: 1976· szeptember 8./
3. 3. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj piridinium- vagy karbamoil-piridinium-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ vagy a

   2. igénypontban meghatározott R₂ és R^ csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk. /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
4. 4. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj 3-oxobutiriloxi-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ vagy a 2. igénypontban meghatározott R₂ és csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk.

   /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8,/
5. 5. A 2. igénypont szerinti a eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése 1,2,3-triazoliltio-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ és a 2. igénypontban meghatározott R₂ csoportot tartalmazó /111/ általános képletü vegyületet használunk, /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./

   -39182.052
6. 6. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése di-/G-^_j alkil/-amino-/C^_j alkil/-, karboximetil-, karbamoilmetiltio-, karboximetiItio-, szulfometilvagy metoxikarbonilamino-csoportta 1 helyettesített N-oxidopiridaziijiltio-, imidazoliltio-, tiazoliItio-, tiadiazoliltio-, oxadiazoliltio-, triazoliltio- vagy tetrazoliltio-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ vagy a 2. igénypontban meghatározott R₂ és R^ csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk.

   /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
7. 7. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése 1-karboximetil-tetrazoliltio-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ vagy a 2.igénypontban meghatározott R₂ és R^ csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk.

   /Elsőbbsége; 1976. szeptember 8./
8. 8. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására , ahol Rj jelentése l-/2-N,N-dimetil-aminoetil/-tetrazoültio-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ vagy a 2. igénypontban meghatározott R₂ és R^ csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk.

   /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
9. 9. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése 1-szulforaetil-tetrazoliltio-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó /11/ vagy a 2. igénypontban meghatározott R₂ és R^ csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk.

   /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
10. 10. A 2. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése 2-karboximetil-l,3,4-tiadiazoliltio-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy a tárgyi körben meghatározott Rj csoportot tartalmazó fTlf vagy a

    2. igénypontban meghatározott R₂ és R^ csoportot tartalmazó /IV/ általános képletü vegyületet használunk.

    /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletü - ahol Rj jelentése hidrogénatom, acetoxi-, karbamoiloxi- vagy helyettesi tett vagy helyettesitetlen tetrazoliltio-, triazoliltio- vagy tiadiazoliltio-csoport, ahol a helyettesítő -csoport metilcso-40-

    182.052 port - vegyületeket t-butil-. pivaloiloximetil-, cípivalóiloxi-τΖ-metilmetil-, etoxikarboníloxi-l-metilmetil- vagy ftalidil-észterré alakítjuk.

    /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 7-£2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiimino-acetamidőJ-dezacetoxi-cef-3-em-karbonsavat pivaloiloximetil-, etoxikarboniloxi-l-metilmetol- vagy ftalidil-észterré alakítjuk.

    /Elsőbbsége: 1976. szeptember 8./
13. 13. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított /1/ általános képletü vegyületet - amelynek képletében R, jelentése megegyezik az 1. és 2. igénypontban megadottakkal⁹- vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észteret a gyógyszerkészitésben szokásosan használt töltőanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk.