CN114014823B - 反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。向甲醇水母液中加入硫脲溶解，然后加入4‑氯‑2‑(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯调节pH＝0‑1，保温反应，反应结束后加入碱溶液析出粗品；粗品反调脱色，高温精制，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯。本发明单元操作少，方法简单，产生三废少利于环保，利于工业化生产。

Description

反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
背景技术
目前大部分连续化工业生产去甲氨噻肟酸乙酯的方法是甲醇水母液中加入硫脲，采用同时滴加氯化物和纯碱溶液的双滴操作进行环合反应，其反应的pH在4-6之间进行环合反应，所得去甲氨噻肟酸乙酯多为顺式且含量低、外观差、杂质多，而反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法至今未有报道。
采用反式去甲氨噻肟酸乙酯制备的下游产品反式他啶活性酯或反式AE活性酯可以满足客户需求。虽然反式去甲氨噻肟酸乙酯下游产品价格更加昂贵，但是反式去甲氨噻肟酸乙酯不易制备。去甲氨噻肟酸乙酯顺式转为反式较为困难，且不易制备高反式、高含量的去甲氨噻肟酸乙酯。
中国专利CN101007793A公开一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，以双乙烯酮为起始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸乙酯，该中间产物再经过亚硝化，环合反应即制得去甲氨噻肟酸乙酯。
中国专利CN 106699681 A公开一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12-磷钼酸铵(AMP)为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯。
上述专利制备的去甲氨噻肟酸乙酯均为顺式去甲氨噻肟酸乙酯，无法有效的获得反式去甲氨噻肟酸乙酯。
目前，亟需提供一种单元操作少、方法简单、环保的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，单元操作少，方法简单，产生三废少利于环保，利于工业化生产。
本发明所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法是向甲醇水母液中加入硫脲溶解，然后加入4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯调节pH＝0-1，保温反应，反应结束后加入碱溶液析出粗品；粗品反调脱色，高温精制，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯。
所述的甲醇水母液中甲醇与水的体积比为120-130：15-20。
所述的甲醇水母液、硫脲和4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的配比为135-150：40-45：110-130，其中，甲醇水母液以ml计，硫脲以g计，4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯以g计。
所述的4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的加入时间为2-2.5h。
所述的保温反应温度为25-30℃，保温反应时间为24-30h。
所述的碱溶液为纯碱溶液，碱溶液的质量浓度为20-30％。
本发明所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)环合反应：向甲醇水母液中加入硫脲溶解，然后加入4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯调节pH＝0-1，保温反应，反应结束后加入碱溶液调节pH，析出固体，抽滤，淋洗，烘干得到粗品；
(2)反调脱色：将粗品溶于甲醇中得到反应液，滴加酸至反应液溶清，加入活性炭和焦亚硫酸钠进行脱色，过滤，得到滤液；
(3)高温精制：向滤液中滴加液碱调节pH，升温回流，降温，抽滤，淋洗，烘干，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯。
步骤(1)中所述的调节pH至6.5-7。
步骤(1)中所述的淋洗是先用水淋洗再用甲醇淋洗。
步骤(2)中所述的甲醇的质量为粗品质量的3.5-4.0倍。
步骤(2)中所述的滴加温度为35-40℃。
步骤(2)中所述的滴加酸至反应液溶清是滴加盐酸至pH＝0.9-1.0，反应液溶清。
步骤(2)中所述的粗品与活性炭的质量比为8-12:1。
步骤(2)中所述的活性炭与焦亚硫酸钠的质量比为1:0.5-0.7。
步骤(2)中所述的脱色温度为35-40℃，脱色时间为1-2h。
步骤(3)中所述的滤液的温度为35-50℃。
步骤(3)中所述的调节pH至6.5-6.7。
步骤(3)中所述的回流温度为68-70℃，回流时间为8-10h。
步骤(3)中所述的降温至25-35℃。
步骤(3)中所述的淋洗是采用甲醇淋洗。
本发明的反应机理如下：
硫脲的硫原子上有一对孤对电子，在强酸性条件下，这对孤对电子进攻4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯中与氯相连的碳原子，失去一分子氯化氢，发生亲核加成反应，亲核加成产物不稳定失去一分子水，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯。
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由于4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯具有强酸性，所以4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯既作为原料使用，又用于使反应料液达到强酸性条件；而且硫脲和4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯反应产生的氯化氢也是强酸性的，可以进一步维持反应料液的强酸性条件。
反调脱色可以有效降低粗品的含盐量，提高去甲氨噻肟酸乙酯的含量。
高温精制可以有效改善粗品外观为类白色，提高产品纯度。
本发明的有益效果如下：
(1)成本方面：本发明仅需使用盐酸、液碱、活性炭、甲醇等常用物料，价格低廉，操作简单，单元设备少，可进行连续化工业生产。
(2)质量方面：本发明采用硫脲和4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯在酸性条件下直接反应制备高反式去甲氨噻肟酸乙酯。反调脱色及高温精制可以降低粗品的含盐量，提高下游产品的澄清度，降低了单一杂质(去甲氨噻肟酸甲酯)的含量指标，提高了产品纯度，使反式去甲氨噻肟酸乙酯的纯度可以达到80％以上。
附图说明
图1是实施例1制得的反式去甲氨噻肟酸乙酯的液相色谱图。
图2是对比例1制得的顺式去甲氨噻肟酸乙酯的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)环合反应：向甲醇水母液(130ml甲醇和20ml水的混合液)中加入硫脲40g溶解，然后滴加4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯120g，用时2h，滴加完毕pH＝0.8，30℃保温反应24h，反应完毕后滴加纯碱溶液至pH＝6.5，纯碱溶液是由25g纯碱和80ml水制成，析出固体，抽滤，先用100ml水淋洗再用80ml甲醇淋洗，烘干得到粗品70g；
(2)反调脱色：将粗品70g溶于260g甲醇中得到反应液，在温度为35℃的条件下，滴加盐酸至pH＝1.0，反应液溶清，加入活性炭6.5g和焦亚硫酸钠3.5g，35℃脱色2小时，过滤除去活性炭，得到滤液；
(3)高温精制：滤液在40℃滴加液碱至pH＝6.5，析出固体，升温至68℃回流8h，降温至30℃，抽滤、甲醇淋洗、烘干，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯50g，反式去甲氨噻肟酸乙酯的纯度为81.6954％，液相色谱图见图1。
实施例2
(1)环合反应：向甲醇水母液(125ml甲醇和20ml水的混合液)中加入硫脲40g溶解，然后滴加4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯125g，用时2.5h，滴加完毕pH＝0.5，25℃保温反应30h，反应完毕后滴加纯碱溶液至pH＝7，纯碱溶液是由27g纯碱和85ml水制成，析出固体，抽滤，先用100ml水淋洗再用80ml甲醇淋洗，烘干得到粗品75g；
(2)反调脱色：将粗品70g溶于280g甲醇中得到反应液，在温度为40℃的条件下，滴加盐酸至pH＝0.9，反应液溶清，加入活性炭7.0g和焦亚硫酸钠3.5g，38℃脱色1.5小时，过滤除去活性炭，得到滤液；
(3)高温精制：滤液在45℃滴加液碱至pH＝6.7，析出固体，升温至70℃回流9h，降温至28℃，抽滤、甲醇淋洗、烘干，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯55g，反式去甲氨噻肟酸乙酯的纯度为82.5628％。
实施例3
(1)环合反应：向甲醇水母液(130ml甲醇和15ml水的混合液)中加入硫脲45g溶解，然后滴加4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯118g，用时2.2h，滴加完毕pH＝1，28℃保温反应25h，反应完毕后滴加纯碱溶液至pH＝6.8，纯碱溶液是由28g纯碱和90ml水制成，析出固体，抽滤，先用100ml水淋洗再用80ml甲醇淋洗，烘干得到粗品72g；
(2)反调脱色：将粗品70g溶于260g甲醇中得到反应液，在温度为38℃的条件下，滴加盐酸至pH＝1.0，反应液溶清，加入活性炭6.5g和焦亚硫酸钠3.5g，40℃脱色1小时，过滤除去活性炭，得到滤液；
(3)高温精制：滤液在42℃滴加液碱至pH＝6.5，析出固体，升温至68℃回流10h，降温至26℃，抽滤、甲醇淋洗、烘干，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯50g，反式去甲氨噻肟酸乙酯的纯度为82.3296％。
对比例1
将硫脲35g、甲醇水母液(125ml甲醇和10ml水的混合液)和催化剂四丁基溴化铵2g加入反应瓶，再加入碳酸钠水溶液，碳酸钠水溶液中含有26g碳酸钠和90ml水，内温控制25℃同步滴加氯化物4-氯-2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯1.5h和纯碱溶液，调节pH至5.0，25℃保温反应2h后加碱调节pH至7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液，去甲氨噻肟酸乙酯溶液经过过滤、洗涤、烘干得到顺式去甲氨噻肟酸乙酯，纯度为98.7462％，液相色谱图见图2。

Claims (10)

1.一种反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于向甲醇水母液中加入硫脲溶解，然后加入4-氯-2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯调节pH=0-1，保温反应，反应结束后加入碱溶液析出粗品；粗品反调脱色，高温精制，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯；
所述的碱溶液为纯碱溶液；
反调脱色是将粗品溶于甲醇中得到反应液，滴加酸至反应液溶清，加入活性炭和焦亚硫酸钠进行脱色，过滤，得到滤液；
高温精制是向滤液中滴加液碱调节pH，升温回流，降温，抽滤，淋洗，烘干，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的甲醇水母液中甲醇与水的体积比为120-130：15-20。
3.根据权利要求1所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的甲醇水母液、硫脲和4-氯-2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯的配比为135-150：40-45：110-130，其中，甲醇水母液以ml计，硫脲以g计，4-氯-2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯以g计。
4.根据权利要求1所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的4-氯-2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯的加入时间为2-2.5h。
5.根据权利要求1所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的保温反应温度为25-30℃，保温反应时间为24-30h。
6.根据权利要求1所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的碱溶液的质量浓度为20-30%。
7.根据权利要求1-6任一所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）环合反应：向甲醇水母液中加入硫脲溶解，然后加入4-氯-2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯调节pH=0-1，保温反应，反应结束后加入碱溶液调节pH，析出固体，抽滤，淋洗，烘干得到粗品；
（2）反调脱色：将粗品溶于甲醇中得到反应液，滴加酸至反应液溶清，加入活性炭和焦亚硫酸钠进行脱色，过滤，得到滤液；
（3）高温精制：向滤液中滴加液碱调节pH，升温回流，降温，抽滤，淋洗，烘干，得到反式去甲氨噻肟酸乙酯。
8.根据权利要求7所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的调节pH至6.5-7，淋洗是先用水淋洗再用甲醇淋洗。
9.根据权利要求7所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的甲醇的质量为粗品质量的3.5-4.0倍，滴加温度为35-40℃；滴加酸至反应液溶清是滴加盐酸至pH=0.9-1.0，反应液溶清；粗品与活性炭的质量比为8-12:1，活性炭与焦亚硫酸钠的质量比为1:0.5-0.7，脱色温度为35-40℃，脱色时间为1-2h。
10.根据权利要求7所述的反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的滤液的温度为35-50℃，调节pH至6.5-6.7，回流温度为68-70℃，回流时间为8-10h，降温至25-35℃，淋洗是采用甲醇淋洗。
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