LU82478A1 - Nouvelles vinyl-3 cephalosporines,et leur preparation - Google Patents

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LU82478A1
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LU
Luxembourg
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radical
general formula
oxo
octene
aza
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LU82478A
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D Farge
J Peyronel
Roy P Le
C Moutonnier
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Rhone Poulenc Ind
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Description

SC.4676 2.4326 ow
---=7—Λ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
1 Brevet N° Q ^ ......../ ' J
flu .......... (¾¾} Monsieur le Ministre 0¾¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ........................................ :¾¾ Κτ .... τ , ^ , ,,
Service de la Propriété Industrielle
f ^£0 LUXEMBOURG
// ŸO ^emanc^e ^reve^ d’invention I. Requête jLa société dite R.H0NE:P0ULE;NC INDUSTRIES, 22 avenue Montaigne,(1) 7536g Pari.?. Cédex 08 France, représentée par Monsieur___________________________________
Charles München.,......consei].....en.....brevets.....5 Luxembourg, agissant__________(2) en gual lté de mandataire ___________________________________________________________________________________________________________________ .............................I..................un" mai......1900 quatfePvÎngts..............~ m à......15 .«O.U.... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Nouvelles vinyl-3 céphalosporines, et leur préparation",_______(4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur© est. .(sont) : j MessieuTTIganiel BARGE,30,rue.....des Pins Sylvestres,94320 Thiais^
France; Pierre LE R0Y,2,anêe des Cerisiers ,94320 Thiais»France; ·" .....*...................... "*.......................nm..m»............“·»*........··*.................♦...............................................................................................................................................................— i Claude MOUTONNIER,3,rue Auguste Rodin,92350 Le Plessis Robinson, ‘ France; Jean-Francois PEŸRÔNEL,36,parc d'Ardenay,91120 Palaiseau,
Trancë................Paris“..............................................................22 avril 1980 2. la délégation de pouvoir, datée de----------------------------------------------------------------------- le _______________________________________________ francaise 3. la description en langue..............................r.................................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4................................ planches de dessin, en deux exemplaires ; r 5. la quittance des taxes versees au Bureau de l’Enregistrement a Luxembourg, le 21 mai 1.980...........................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande© de (6)............h..r..?..Y.®,1i............1...0.y..Ç.0..Î;..1...9.n.... déposée© en (7)...............................Ε.Γ..?..Π..?®...............................................................................
le.............23.....mai.......1.97.9.....sous......le.....no....7.9......13.0.9.7........................................................................................................................(8) au nom de ............!..® d..ë.P.O SS Π16......................................................................................................................................................................................(9) élit, domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
lia, bffïïTéVciTÎl Prince-Henri (10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ................................................mois.
j^^ m a n d a t a i ' IL Procès-verbal de Dépôt io«
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 21 mai 1980
J
Pr. le l Ministre à__________1*?.·..?_?heures /:'§ ^\’Économie National Ket des Classes Moyennes,
Co7j) 4/^ / A 68007 Vfe:...../ / 1.4¾äb :r ' - ::--77-—-7-— --— ï\£ -v-!.i"J;.îdr-n de ia priorité jde(s) ia {h-sï (ï) corresponäante(s) déposée(s) er, Èkûas&L.__
le_avos. Λ<κ^__J
sous le n» A / ß
SG.4676/ J
... BREVET Ό * INVENTION
NOUVELLES VINYL-3 CEPHALOSPORINES, ET LEUR PREPARATION
A· ‘ .
RHONE-POULENC INDUSTRIES
• * ' - ι·*< · 4 .
La présente invention, concerne de nouvelles vinyl-3 céphalosporines de formule générale : (0) f Il
S
R1Nll-,_/ \ I j (I) 0=1-N Cil ~ Cil - R0
Y
C00R2 leurs sels et leur préparation.
“ 5 Les produits de formule générale (I), dans laquelle n égal 0 ou 1, se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) lorsque n = 0 ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque η ~ 1, le substituant sur l’atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présentant la stlréoisomérie cis ou crans, et - 10 a) le symbole R^ représente un atome d’hydrogène, un radical de formule .
générale : ·
S
R.-NH-/ \
H
N-ü- C - CO- (II)
II
N
\dr5 [dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène ou un radical protecteur(choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle» chloracétyle, trichloracé-jg tyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbo-nyle , p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle) et est un atome d’hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2], un radical benzhydryle, trityle, 20 un radical acyle de formule générale : R6C0 - (III) dans laquelle est atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ou par un radical phényle et phénoxy] ou phényle, / 25 un radical de formule générale : /1 / R? 0 CO- (IV) j ψ 2 [£dans laquelle R^ est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyanp» trialcoylsilyle^ phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quino-5 lylej ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R^NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou * plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement élimina--10 ble par voie enzymatique de formule générale : I 8 (V) *9 [dans laquelle Rg représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et Rg représente un atome d'hydrogène où un radical alcoyle]ou un radical méthoxy-méthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien 15 b) le symbole R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), azidoacêtyle, cyanoacêtyle, un radical acyle de formule générale :
P
Ar - C - GO - (VI)
Q
20 dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiânyl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux trifluorométhyle, hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), cyano ou nitro, dont au moins l'un est situé en mêta ou en 25 para du phényle], un radical acyle de formule générale : % *
Ar - X - CK2 - CO - (VII) v " dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus pu X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, / 30 un radical acyle répondant à la formule générale : Γ
Ar - CH - CO - (VIII) I if \ f.
3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino, amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cÿclo-pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou 5 carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide.alcafiofque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], azido, * cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) 10 ou un radical de formule générale : N = CHv I? J N -(CH.) - C - (IX) n=n/ 2m dans laquelle m est 0 à 2 ou un radical amino-5 adipoyle[dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et 15 éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t«alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] ou bien R^NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicar-boxylique et le symbole R2 représente un ratical t.alcoyle contenant 4 à 6 20 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole représente un radical de formule générale : 25 " R'3 - S02 0 - (X) ou R"3 - C00- (XI) dans lesquelles R*3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlo-rométhyle ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un ra.dical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxy-30 carbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle·
Tl est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) ./ droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. I
Il est également entendu que les mélanges des isomères bicyclpY 35 octène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente // invention. ï 4
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR^ radical de formule générale (il) peut se trouver dans lrune des positions syn ou anti et 5 que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule :
S
R, - NH -/ \ 4 I | (na) N-1- G - GO - 11 N - OR5
La forme anti peut être représentée par la formule î S
R, - NH -/ \ 10 II I (H b) N-i- C - CO -
II
R50 - N
Parmi les significations de R^ citées ci-dessus, peuvent être citées notamment : » méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle - méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyï-4)-2 acétyle 15 - trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2-acétyle - tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle -. trîtÿle - - formyle - acétyle 20 - chloracétyle - trichloracétyle - phénylacétyle - phénoxyacétyle - benzoyle 25 - tertiobutoxycarbonyle - chloro-2 dimêthyl-1,1 êthoxycarbonyle / - trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyle / / - trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 êthoxycarbonyle \ h - cyano-2.diméthyl-1,1 êthoxycarbonyle Uß Γ 5 ’ = - . - · - trimêthylsilyl-2 éthoxycarbonyle - benzyloxycarbonyle - p.méthoxybenzyloxycarbonyle - diméthoxy-3, 5 benzyloxycarbonyle 5 - p.nitrobenzyloxycarbonyle - diphénylmêthoxycarbonyle - (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycàrbonyle - vinyloxycarbonyle - allyloxycarbonyle ^ 10 - quinolyl-8 oxycarbonyle - o.nitrophénylthio - p.nitrophénylthio = -
Comme exemples de radicaux méthylène-imino on peut citer : - diméthylaminométhylèneimino . · · ' 15 - diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ' . - - nitro-4 benzylidèneimino >;·· ' I/- Selon l*invention les produits de formule générale (i) fljjoür lesquels, et n étant définis comme précédemment, a p et Rg Sont définis comme précédemment en a) à 1»exception pour de 20 représenter 1»hydrogène ou b R^ représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule générale (VI) dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radie31 thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3 25 pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d*halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de. carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 â 3 atomes de carbone), dont au moins l»un est situé en méta ou en para du phényle^, un radical acyle de formule générale (VII) 30 un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) * ” dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical / 35 hydroxy ou carboxy [éventuellement protégêpar estérification avec un acide/ alcanofque ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], ou f /fi 6 un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, 5 t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle)ou bien RjNH est remplacé par un groupement imide cyclique d’un acide dicarboxylique et B.2 est défini comme précédemment en b) J v peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'^ SO^ H ou Rn3C00H» du type î * io (r'3 so2)2o (XII) R'3 S02 Hal (XIII) (r"3 co)2 0 (XIV) R"3 CO Hai (XV) [dans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal repré-15 sente un atome d'halogène], sur un produit de formule générale : (0) Π s 1 f ; (xvi)
0 =4_N ; » CH - CRO
Y
C00R2 dans laquelle,n étant défini comme précédemment, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque 20 n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et est défini comme ci-dessus (à l*exception de représenter un radical de formule générale (il) dans laquelle est hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus (à l'exception de représenter l'hydrogène) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde 25 obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (il) et/ou éventuellement de la f fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres·
Il est entendu que, lorsque R1 est un radical de formule générale 30 (xi) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger j l'oxime par un groupement tel,qu'indiqué précédemmentet qui pourra par la/ / suite être éliminé dans les conditions indiquées ci-après. [jf
T
7
On opère généralement en présence d’une base tertiaire du type : /Y1 x1 - ir A (xvii) où x , et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuel-» 5 lement deux d’entre eux forment un cycle avec l’atome d’azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthyl-* aniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate d’éthyle par exemple), dans un éther ,, (par exemple -dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple 10 diméthylacétamide, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide dans 1'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d’un agent alcalin de condensation (bicarbonate alcalin, soude ou potasse par exemple), à une température comprise entre 15 -78°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote.
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la 20 fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide s’effectue en une seule étape ou en 2 étapes.
A titre d'exemple : 1/ - L’élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxy-25 benzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20°C, ou bien on utilise l’acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou 1'acétonitrile à une température 30 comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Dans ces conditions le produit de formule générale (i) peut être i obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvaté avec l'acide formique/ de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer ·» δ la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d’ions ou par action d'une base organique 5 - lorsqu’il s’agit d'un radical trichloro-2>2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitro-benzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc - dans l’acide acétique) - lorsqu'il s’agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par * application de la méthode décrite dans le brevet français publié 10 sous le n° 2 243 199 - lorsqu’il s’agit d’un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle : par hydrogénation catalytique - - lorsqu’il s’agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
15 2/ - L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhy-dryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino.
20 Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxymêthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans 1'acide acétique ou hydrogénolyse).
25 3/ - L'élimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle : par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l’acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 î selon la méthode 30 décrite dans le brevet belge 875 379.
' ' Les produits de formule générale (XVl) pour lesquels n — 0 peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale : R NH-f-/ \ f I ; r (xmi) / // 0=UNyi-CH = CH-Ns^ (/ C00 R2 ( 9
ou du mélange de ses isomères, dans laquelle R^ et R2 sont definis comme prece·· demment pour le produit de formule générale (XVI) et R^q et R^,qui sont identiques ou différents,représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, arnino, alcoylamino ou dialcoyl-5 amino)ouphényle, ou forment ensemble avec l’atome d’a’zote auquel ils sont , rattachés un ‘hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l’azote, l’oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant> A
entendu que l'enaraine de formule générale (XVIII) se présente sous :forme bicyclo-10 octène-2 ou -3 et que le substituant sur l’atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente .la stéréoisomérie cis ou trans.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XVIII) dans laquelle R^q et R^ représentent un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide 15 formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d’un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonaté alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
20 Lorsque l’on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d’eau au mélange réactionnel; lorsque l’on opère en présence d’un solvant, il n’est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide : le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlo-25 rés, l’acétate d’éthyle, le tétrahydrofuranne, 1’acétonitrile, le diméthylforma-mide, les alcools. Il n’est pas absolument nécessaire de purifier le produit de formule générale (XVI) obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (i).
* - . Les produits de formule générale (XVI), pour lesquels n = 1, peu- 30 vent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (xvi) pour ' ~ lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XVIII) pour lesquels R1Q et R^ / ont les définitions données précédemment (à l’exception de représenter alc^^fe 10 substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent être obtenus par action d’un produit éventuellement préparé in situ de formule générale : R12^ ^R10 CH - N (XIX)
Rif "R11 : 0 ·. ' [[dans laquelle R10 et R^ sont définis comme précédemment et R^ et R^> ^ 5 sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale : - - - X2 E14 _ . (XX) (dans laquelle est un atome d’oxygène et R^ représente un radical alcoyle ou phényle),soit représentent l’un un radical de formule générale (XX) dans 10 laquelle X2 est oxygène ou soufre et l’autre un radical amino de formule générale : - n/* 15 (XXI)
Nr16 [dans laquelle R et R^^ sont définis comme Rjq et R^ dans la formule générale (XIX) ]»soit encore représentent chacun des radicaux de formule générale 15 (XXI) J sur un dérivé de céphalosporine de formule générale :
S
R NH -,-/\ I ί (XXII) o =4—N ;U«ch- \y 2 C00 R2 dans laquelle, Rj et R^ étant définis comme précédemment pour le produit de formule générale (XVI), le dérivé se présente sous forme mêthyl-3 bicyclo-octène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
20 On opère généralement dans un solvant organique tel que le dimé- thylformamide, l’hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylacétamide ou l’scéto-nitrile ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthyl-- " formamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20°C et 25 la température de reflux du mélange réactionnel·
Lorsque l’on choisit un produit de formule générale (XIX) dans laquelle le radical (XXï) est différent de -N RjqRjj» H est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN soit plus volatile que HN RjqRjj· , 30 Les produits de formule générale (XVIII) dans laquelle R^ et R^, / qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par tr an s én amination 11 partir d’un produit de formule générale (XVIII) dans laquelle R^q et représentent des radicaux alcoyle* de préférence méthyle.
La réaction s’effectue par action d’une amine de formule générale : /10 HN (XXIII) \ R11 5 (dans laquelle R^q et R^^ ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (XVIII), et l’on opère dans des conditions analogues à J celles décrites précédemment pour l’action d’un produit de formule générale (XIX) sur un dérivé de formule générale (XXII). r Les produits de formule générale (XIX) peuvent être préparés selon 10 les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll.,Chem. Ber. 101 41 (1968),
Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés-de la céphalosporine de formule générale (XXII) dans laquelle R^ représente un radical de formule générale (il) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale : 15 ^ 1 fl] (XXIV) 0 =„Nyi^CH2 C00 R2 [dans laquelle R2 est défini comme précédemment pour le produit de formule generale (XVI) et la position de la double liaison 'est définie comme pour le produit de formule générale (XXII)] par action d'un acide de formule générale:
S
R.NH -/ \ 4 j I (xxv)
N_il- C - COOH
II
N
\>r5 20 [dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment à l’exception de représenter l’hydrogène], ou d’un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l’acide de formule générale (XXV) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, con- y duit respectivement aux produits de formule générale (XXII) de forme syn, anti/ ou leurs mélanges. / / f 12 Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XXV) dont la fonction acide est libre sur l*amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acâtonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, 5 en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le N N*-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy~2 éthoxy-. carbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40°C.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l*acide de formule générale (XXV), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte 10 ou un ester réactif de formule générale :
S
R, - RH -/ \ : ;v ’ ; Il I (XXVI) R__il- c - cooz 11
Nv ^0R5 [dans laquelle,et étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phênyle, dinitro-2,4 phênyle, pentachloro-phényle ou phtalimido], ou bien des dérivés réactifs tels qu’un thioloester 15 défini ci-après par la formule générale (XLV .) ou un halogénure d'acide par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XXV)·
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétra-20 hydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthyl-acétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l’oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme 25 la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoyl-amine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 40°C· Il est également / possible de mettre en oeuvre une céphalosporine de formule générale (XXIV) / J 30 préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande fi de brevet allemand 2 804 040. \Jf
T
13
Lorsque l’on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXVl)» ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoyl-amine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dimê-thylformamide, à une température comprise entre 0 et 40°G* 5 Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXII) et (XXIV),dans lesquelles représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l’acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d’un acide, sans toucher au reste * - , de la molécule· 10 Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d’amine ter tiaire d’un produit de formule générale :
S
RNH--—y\ I : (xxvii) 0 =1-N ifci=sCH2
C00H
[dans laquelle est défini comme précédemment pour le produit de* formule générale (XVI)] ou b H2N Ί- 15 I : (xxvin)
0 =1-N
Y
COOH
[dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formule générale (XXI$ et (XXIV) et le cas échéant la fonction amine du radical R^ est protégée], sur un halogénure de formule générale ï X - GH - 0C0 Rft ................ .....
| (XXIX) R9 20 dans laquelle Rg et Rjq sont définis comme précédemment et X représente un atome d’halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une tempérât ure comprise entre 0 et 30°C.
Les produits de formule générale (XXIX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
25 L’introduction des groupements protecteurs R^ et/ou des produits de formule générale (XXII) pour lesquels et R2 sont définis comme précédemment en aj)[à l’exception pour R^ de représenter un radical de formule générale . (Il) et pour R^ de représenter un radical de formule générale (V)]et des produits / de formule générale (XXIV) pour lesquels R^ est défini comme précédemment en a * " ” . ‘ . ' .f ; - 14 [à l'exception de représenter un radical de formule générale (v)] peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XXIV), (XXVIl) ou (XXVIII) selon l'une des méthodes décrites dans les références suivantes : 5 - lorsque est un radical trityle : par analogie avec la méthode décrite par J.C. Sheehan et coll., J. Amer. Chem. Soc·, 84 2983 (1962) - lorsque R^ est un radical formyle : selon J.C. Sheehan et coli., J. Amer.
Chem. Soc. 80 1156 (1958 - lorsque est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, 10 phénoxyacétyle ou benzoyle : selon E.H. Flynn, Cephalosporins and
Penicillins, Ac. Press (1972) - lorsque R^ est un udii al i.buioxyeurbonylu ί selon L. Moroder et coll., ^ lioppe üeyler's 2. Phys i ni. Chem. 83/ lo|)i (197b), - Lorsque R^ est tri ehluru-2,2,2 diméthy1-1,1 eLhoxycarbonyle îselon J. Ugi 15 et coll·, Angew. Chenu lui. Rd. Rugi. 17(3) 3bl (1978), - lorsque est tri ch loro-2,2,2 eLboxycarbonyle, chloro-2 diiuétliyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyanu-2 diméLhyl-1,1 éthuxycarbonyle, triméthylsilyl-2 Othoxycarbonyle, benzyloxycurbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.niLrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle · par action 20 d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le bfevuL belge 788 885, - lorsque r^ est diphenylmÛLhoxycerbonyle : par action de 1*azidoformiate correspondant en milieu hydruorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R^ esL (bipbény1yl-4)-2 isopropyloxycarbonyle: par analogie avec 25 la méthode décrite par Helv. cliim. Acta, 51_, 924 (1968), - lorsque r^ est quiuolyl-8 oxyearbonyle ou al 1 yloxycarbonyle : par action du earbonate correspondant en milieu hydrourganique basique, - lorsque esL o.n i Lrophény 1 Llii o ou p.ni Lrophény lthio :par analogie avec la méLhode décriLe par L. Zervas cl coll., J. Amer. Chem. Soc. 85, 36bO (1963), 30 - lorsque R^ NH est remplacé par diméthylaminométhylèneirnino : par analogie avec la méLhode décrite par J.F. b’iLL, J. ûrg. Chem. 42(15), 2639 (1977), - lorsque R^NH est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 /
benzylidèneimino : selon la méthode décrite par R.A. Sirestone, Tetrahedron / Lett., 375 (1972) /L
f 15 - lorsque R2 est méthoxyméthyle : selon S. Seki et coll·, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R2 est t.butyle : selon R·J. Stedman, J. Med. Chem·, 9, 444 (1966), 5 - lorsque R2 est benzhydryle : selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, i - lorsque R^ est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle : selon R.R. Chauvette et coll., J, Org. Chem· 38(17) 2994 (1973).
Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XXII) dans · 10 laquelle R^ et R2 sont définis comme précédemment en b^) peuvent être préparés par acylation d’une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV) selon les méthodes décrites dans le brevet US 4 065 620·
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R^ est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode 15 décrite dans le brevet BE 850 662.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 869 079.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R est un 5 20 radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625·
Les acides de formule générale (XXV), dans laquelle R est
J
un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l’oxime d’un • tel acide dans lequel R^ est hydrogène, par toute méthode connue qui 25 n’altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Il/ - Selon l’invention, les produits de formule générale (i), dans laquelle R^, R^ et n sont définis comme précédemment et R^ représente l’hydrogène, peuvent être obtenus par élimination du radical R^, ou 30 éventuellement élimination simultanée des radicaux R^ et R^, d’un produit - . de formule générale (i) [dans laquelle R^ est défini comme précédemment en a^) à l’exception de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical araino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou (VII) tel 35 défini pour R^ en b^.)] et R^ a une définition correspondante. / L'élimination du radical protecteur R^ s'effectue par toute/1 / méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de Lf la molécule. (Jf^ 16 A titre d’exemple, on peut citer les méthodes suivantes î - lorsque R^ représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracé-tyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p .méthoxybenzyloxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les 5 méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I)· On opère avantageusement par utilisation de l’acide p.toluènesulfonique dans 1’acétonitrile à une température comprise entre 0 et 50°C· - lorsque représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, 10 cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphênylmëthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinylôxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, p.nitro-phéhylthio, p.nitrophénylthio, ou lorsque R^NH est remplacé par diméthyl-aminométhylène-imino, diméthoxy-3,4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzyli-15 dène-imirio î par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R^ représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc dans l’acide acétique, - lorsque R^. représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou amino-5·adipoyle protégé : selon la méthode décrite dans le brevet 20 belge BE 758;'800, - lorsque R^ représente triméthylsilyléthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R^ représente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogénolyse en présence de palladium.
25 III/ - Selon l’invention, les produits de formule générale (î) [dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, R^ représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ou est défini comme précédemment en b) à l'exception de représenter l’hydrogène, et R^ a les * ’ définitions correspondantes], peuvent être préparés par action d’un acide 30 représenté par la formule générale : R, OH (XXX) dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus, ou d’un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule générale (î) dans laquelle R^ est un atome / d’hydrogène, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produite / 35 suivie éventuellement de la réduction de l’oxyde obtenu puis éventuelle/· jf ment de l’élimination des radicaux protecteurs. \Jf.
17
On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXII) à partir de produits de formules générales (XXIV) et (XXV), ou selon les méthodes citées dans le brevet US 4 065 620.
5 Le cas échéant la réduction de l'oxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide, peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I) à partir d'un produit de formule générale (XVI).
IV/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (i) dans laquelle n = .1 peuvent être préparés par oxydation du produit correspondant de formule générale (i) dans laquelle n = 0.
L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176.
15 v/ - Les produits de formule générale (I) pour lesquels R^ et n sont définis, comme précédemment, est défini comme précédemment en a) et R2 est un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification du produit correspondant de formule générale (i) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au 20 reste de la molécule.
On opère généralement par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (i) sur un halogénure de formule générale (XXTX), dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formules générales (XXIl) ou (XXIV) dans 25 lesquelles est un radical de formule générale (v).
VI/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (1) dans laquelle Rj représente un radical de formule générale (il) (dans laquelle R^ est „ défini comme précédemment à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle et est défini comme précédemment à l'exception de repré- / 30 senter un radical vinyle) peuvent également être préparés par action d'une / thiourée de formule générale : Il
- NH - CS - NH2 (XXXI) \J
18 dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus, sur un produit ou un mélange des isomères du produit de formule générale : (o) t*
Hal - CH2 00 jj: - COM-.—/ \ (mII) V 0=LNyl- CH = OH - Ej C00 est defini cornue précédemment en a) et * dans laquelle et n sont définis comme précédemment, R^ est défini ? 5 comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = l), et. éventuellement de l’élimination des radicaux protecteurs*
On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydro-organique,par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels 10 que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d’éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (dimêthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétra-hydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d’éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d’une base telle 15 que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d’acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthyl-amine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 60°C.
20 Lorsque l’on opère en présence d’une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l’intermédiaire de formule générale î (0>n ' ' NH f il À R4-UH-c-s-CH2oo-j-com-pY\ (xmil) NV 0=1-N Jl -GH = CH - R,
0R5 Y
coor2 (dans laquelle R , R, et n sont définis comme précédemment et R, et R / fa V J / / 25 sont définis comme ci-dessus)» qui peut être alors cyclisé en milieu acid&L / 19
La réduction du sulfoxyde et l’élimination des radicaux protecteurs s’effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle R,, est un radical alcoyle ou cyanométhyle peuvent être obtenus par action 5 d’un halogénure d’acide de formule générale :
Hal - CH CO “ C - CO Hal’ 1 U (XXXIV)
N
\ (dans laquelle Hal et Hal’ sont des atomes de chlore ou de brome et est un radical alcoyle ou cyanométhyle)sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R^ a la définition donnée précédemment 10 en a) puis - réduction éventuelle du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et - élimination éventuelle des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique, par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), 15 en présence d’un agent alcalin de condensation tel qu’un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et +40°C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
20 Les produits de formule générale (XXX"IV) peuvent être obtenus par halogénation d’un produit de formule générale : CH, CO-C-CO Hal’ J U (XXXV)
N
^0% dans laquelle R,. et Hal' sont définis comme ci-dessus, par toute / méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, quÿ) 25 n'altère pas le reste de la molécule.
t 20
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIV ) dans laquelle Hal représente un atome de brome, -on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les .acides sulfoniques' 5 (acide -méthanesulfonique, acide p. toluènèsulf oni-que anhydre ou acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette·
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XÜCXlV ) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le 10 chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'effectue dans un'solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéth ane) ou .un éther ,(par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un 15 mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel*
Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 414 508.
20 Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron, 14 2233 (1978).
Les-produits de formule générale (XXXII) dans .laquelle R^ est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de 25 formule générale : (0) t" s
Hal-CH2 GO CH2 CONH- --^ > (XXXVl) 0=1 N^^-CH=CH-R3 coor2 dans laquelle R^, R^, Hal et n sont définis comme précédemment, par ana- / logie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399/419^, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux u 30 protecteurs. - {jy/ 21
Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle R,, est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de l'oxime d'un produit de formule générale (XXXIï) pour lequel R,_ est un atome d’hydrogène.
5- Les produits de formule générale (XXXVl) peuvent être obtenus à partir d’une amino-7 céphalosporine de formule générale (i) dans laquelle a la définition donnée précédemment en a), par action d'un produit de formule générale :
Hal-CH2-00CH2-G0 Hai (XXXVII) 10 dans laquelle Hal est défini comme précédemment» (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIV) avec un produit de formule générale (i) ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
15 Les nouveaux produits de formule générale (i) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale :
S
• Ro NH-.-j/V
0=L|yJ-CH=CH-SR <XXXVIII> C00R°2 dans laquelle ...........
20 -a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 - 25 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en posi- / tion -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yljâ / substitués en position -1 : / //
(I
22 a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthlo, phényle, ^ formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoy- loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, ........._ ........... ...
5 b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propylej;,.dihydroxy-l»3· ·.
propyl-2» £ormyl»-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 psopyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi-tué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être 10 substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoyiamino), alcoyl-sulfinyle, alcoylsulfonyle,amino, alcoylamino, dialcoyiamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfaraoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl-amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, . *. -· * l 15 d) par un radical répondant à l'une des formules générales
yxV
-ALK-C^ „ (XXXIX'a) \>Λα
Rp
XaRa OU -CH,-CH0H-CH' (XXXIX b) 2 ΝΛ·
/OH
ou -alk-CH (XXXIX c) N0Ra dans laquelle alk est un radical aicoylène contenant 1 i 4 atomes de 20 - carbone, Xa et YS sont identiques et représentent des atomes d*oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien x“ et y“ sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical aicoylène con- o tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rp représente un atome d'hydrogène, 25 un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. / 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 / alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 /V 30 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 / jjf 23 • 6) triazol-1,3,4 yl-5, driazol-1',2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 " yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluororaéthyie, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio 5 dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atonies de carbon·, aicoylsulfonyle, , hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou 10 alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalçoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
15 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sul£o, carboxy, forayle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy- 20 alcoylamino, sul£amoylamino, eulfoamino, uréido, alcoylutéido ou dialcoyluréido, c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone subetitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 25 propyle-2 ; £ormyl-2 hydroxy-2 éthyle ; £ormyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bisformyloxy-2,3 propyle ou bis£ormyloxy-l,3 propyle-2, < e) un radical de formule générale (XXXIXa) pour lequel R** est un atome d'hydrogêne, ou un radical de formule générale (XXXIX b) le symbole R ^ représente un radical de formule générale (II) dans 30 laquelle est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R/ représente un atome d'hydrogène, et le symbole R°„ représente un/ atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bie/ 24 - ß) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R®' est défini comme R^ précédemment en b) et le symbole R°^ est défini comme R^ précédemment en b).
Il est entendu que, dans les produits de formule générale 5 (XXXVIII), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la s stéréoisomérie E ou Z, et, lorsque R°^ est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti·
Les produits de formule générale (XXXVIIl) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères.
10 Les produits de formule générale (XXXVIIl) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (i) en opérant comme suit : 1°) - Les thiovinyl-3‘céphalosporines de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle R. est défini comme en a et ß à l'exception de contenir un subs-15 tituant de formule générale (XXXIX c) peuvent être préparées par action d'un thiol de formule générale : R - SH (XLl) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle le radical R [qui est défini comme ci-dessus] 20 est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXXIX a) et (XXXIX b) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle)^ sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (I), [dans laquelle Rj^ est un radical 25 de formule générale (il) tel que défini précédemment et R^ a les définitions correspondantes, ou R^ est défini comme précédemment en b) et R^ a les définitions correspondantes), suivie éventuellement de la ! réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteur^·/ 25
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XL.) est susceptible d’interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n’altère pas le reste de la molécule (notamment lorsque 5 R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment ·
Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection 10 s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5)·
Il est également entendu que,lorsque R représente un 15 atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les conditions décrites précédemment).
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XL ) comporte un radical hydroxy ou suifo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule géné-20 raie (i) dans laquelle n = 0.
On opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XVII)·
On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthyl- phénylamine.
25 La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule générale (XL ).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant r - organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acéto- 30 nitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
/
On opère à une température comprise entre -20°C et la tempé- j 35 rature de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant / variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la / / durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. / u 1.
26
Eventuellement on opère sous azote.
De préférence lorsque l’on veut utiliser un bicyclooctàne-3 de formule générale (ï) dans laquelle représente un radical de formule generale (II), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R^ est autre 5 que l’hydrogène.
L’élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction'de l'oxyde, avant, simultanément , ou·apres l’élimination des autres radicaux protecteurs·
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements 10 protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment·
Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protégés à l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p.toluènesulfonique)· 15 Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxyles protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie· L'élimination des groupements de formule générale (XXXIX a) et 20 (XXXIX b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIIT) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s’effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p. tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acêtonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement 25 en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxyli-que, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de prë- 30 férence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Les thiols de formule générale (XL ) (qui peuvent être mie en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par appii-35 cation de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R : / - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par/j / H.M. WÜEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73^1210 (1951), /jiï 21 - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coli., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coli., J. Chem. Soc. 2937 (I960), ..... 5 -. lorsque -R .es.t-un-radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le ? brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et * éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet 10 belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par M. KUHAGAI et H. BANDO, Nippon KagakuZasshi, 84 995 (1963) et par T. HO RIE et T. U EDA» Chem. Pharm. Bull., U, 1H (1963), 15 - lorsque R est un radical tétrazolo 1.4,5-b'J pyridazinyl-6 î selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R esc un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5*6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical choisi parmi : 20 a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui- même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoyIcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyl-oxycarbonyle ou thiazolidinyI-2) b) ..un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1»3 pro-25 pyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoyland.no, alcoylsulfinyle, alcoylsuLfonyle, alcoylsulfonylamino, suifamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyioxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, 30 dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXXIX a) ou (XXXIX b) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle : en faisant agir un oxalate d’alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale î - / 35 RY NH CS NH-«H2 (XLI ) / / V- 28 (dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t»butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590· .....--5..--- . Il niest-pas-.abso:lumetït~nécessaire de purifier Le produit obtenu fri "dé libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XXXVIII)
La thiosemicarbazide de formule générale(XLI ) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par Κ·Α· JEüSSBi et coll·, 10 Acta Chim· Scand·, 22, 1 (I960), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J*Y. POTOVSKII Doklady Acad. Nauk. SS SR 13£, 824 (1966)1 étant entendu que, lorsque contient un radical amino, ce dernier est protégé· __
La protection du radical amino et l'élimination du radical 15 protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule· On utilise notamment le groupement tcbutoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide· • Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -l par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, 20 par un radical alcoyle (1 à A atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessu6 en a)(à l'exception d'un radical thiasolii» dinyl-2 ), pat un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle : 25 par application de l'une des méthodes décrites par M· PESSON et M· ANTOINE, Bull. Soc· chim. France 1590 (1970) » - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position *1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle s par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un 30 dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par H· KANAOKA» J· Pharm· Soc·
Japan, 7JL» 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi-' carbazide· * Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position *1 / 35 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement / protégés sous forme, d'acétal çvclique), ou représente un radical die n formule générale (XXXIX a) ou (XXXIX b) / / 29 par application de la méthode décrite par M· K. AN AO KL A» J· Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 .substitué, en .position -4 ou. un radical alcoyloxycarbonyl-2 5 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 ' par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respec-tivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4, de 1’alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyaicoyl-1 mercapto-5 triazol-l,3,4 ou de 1'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 dont 10 le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C«G. KRUSE et coll·, Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la nolécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 15 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle : par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
20 - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrâhydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitue en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle ï à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy-carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le 25 brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 s selon la méthode décrite dans lé brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 30 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 S selon la méthode décrite par M. PESSON et M· ANTOINE, C.R. Acad. Sei·,
Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 : / selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 2 15 942ff/ j 30 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 ï selon la méthode décrite par M· KANAOKA, J· Pharm· Soc· Jap· 75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substi-5 tué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcdylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites.......
dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy-alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoaicoyle : 10 selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la.méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un 15 radical trifluorométhyle ; selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl~5 substitué par un radical carboxy ; selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, 20 - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué ï>ar un « \ radical acylaminoaicoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par .
25 G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans'la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem· Ber. 90, 184 (1957)· - Lorsque R est un radical oxadiazoi-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la 30 définition de la formule générale (XXXVIII) en 8 a/; par application de- la méthode décr-ite-par E. Hogg-arth, .J. Chem. ..Soc. .4811. (1952). .
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 î / par application de la méthode décrite précédemment par C» Bradsher. ί J. Org. chem. 32, 2079 (1967). // 31 - Lorsque R est un radical técrazolyl-5 éventuellement substitue en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821· - .Lorsque .R. est -un.-radical:tétr:azo:lyl.T5-Substitué.en .position -1 par ^ alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothiO' >- cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'ieothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber.
, 10 _73 286 ( 1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet i belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 15 un radical eulfoalcoyle ί selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. JJ), 981 (1978).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ; 20 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711 .
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical suifuinoylalcoyle; suifamoylaminoaicoyle ou suifoaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet, belge 856 636.
25 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy ! selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : 30 à partir du produit correspondant'substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un haiogénure / de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les^7 / conditions décrites dans le brevet belge 847 237. / jv 32 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle ï selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par 5 un radical dihydroxy-2,3 propyle î selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242. . . .
- - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement 10 de la libération des groupements hydroxy).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXXIX a) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXXVIII) en 9e/- ou de formule générale , (XXXIX b) ou un radical défini précédemment en 9 c/- pour la formule 15 générale (XXXVIII) : par action d’azoture de sodium sur 1*isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm.
Sei. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l’alcool ou l’oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
20 II*)- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIIï) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent également être obtenues de la manière suivante :
On fait agir un thiol de formule générale (XL. ) (ou un de ses sels alcalins ou alcàlino-terreux) sur un produit ou un mélange“d’iso- 25 mères dû produit de formule générale (i) [tel que défini en II/- pour la préparation des produits de formule générale (î) pour lesquels R^ est un atome d'hydrogène ou dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène et R^ a la définition correspondante] puis réduit éventuellement le sulfoxyde « · obtenu (lorsque n = l) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs 30 de R pour préparer un produit de formule générale : (0) / T n / S f / R. ~NH~. '/ \ f //
J I <=·ιι > / M
CHi-N λ -CH=CH -SR
C00R2 33 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R^ et R^ sont définis comme précédemment en II/- et R prend les définitions correspondantes.
La réaction s’effectue dans les conditions décrites précédemment pour l’obtention d'un produit de formule générale (XXXVTII) à 5 partir d'un produit de formule générale (I) et d'un thiol de formule générale (XL).
Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.
10 II est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs ..jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XXXVIII)· -’Λ ; Ίι - · ' On prépare un produit de formule générale : ' ‘ ‘ . ·. (0) Λ· s O HJ-,-/ \ 1 J (XLIII)
0=1-N /1-CH=CH-SR
Y
. -v C00 R2 .'dans’ laquelle R, R^ et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du 15 radical R^ d'un produit de formule générale (XLII ) pour lequel R^ est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R^ et R^ de ce produit.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (i), dans laquelle R^ est un 20 atome d'hydrogène.
On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R, R0^ et Ro^ sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XL#*) au moyen d’un acide représenté par la formule générale : 25 R» - OH (XIIV)
[dans laquelle R°^,qui est défini comme précédemment» est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites prêcé- / demment pour la préparation des produits de formule générale (XXIIl), / / 30 puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicauïi // protecteurs. \J
34
Il est entendu que - les radicaux amino ou alcoylamino, qui existent dans certains radicaux R, doivent être protégés, et que - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans les 5 radicaux R peuvent être protégés·
La protection et l’élimination des radicaux protecteurs s’effectuent dans les conditions décrites précédemment·
La réduction de l’oxyde et l’élimination des autres radicaux protecteurs s’effectuent dans les conditions décrites précédemment· 10 II est également entendu que lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XLIIl)dans laquelle n = 0.
TU0/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) 15 peuvent également être obtenues par action d’un thioloester de formule générale : « R 1 - SR (XLV ) dans laquelle R’^ soit représente un radical de formule générale (il) soit est défini comme R^ en b/- et R est défini comme ci-dessus [étant 20 entendu que, lorsqu’il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé ; lorsqu’il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu’il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l’état d’acêtal de formule générale (XXXIX a) ou (XXXIX b)], sur une amino-7 céphalosporine de 25 formule générale (i) dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène et Rg a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l’élimination des radicaux protecteurs·
Il est également entendu que les radicaux R’^ qui contiennent un groupement susceptible d’interférer avec la réaction sont préalablement 30 protégés. Il en est de même pour l’oxime lorsque R'^ représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R,. est un atome d’hydrogène·
Il est aussi préférable de mettre en oeuvre un produit dans lequel R'^ ne contient pas de substituant halogéné·
De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque / 35 R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère' mettre en oeuvre un produit de formule générale (i) dans laquelle n = 0·/ / ¥ 35
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s’effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (I) s’effectue généralement en présence d’un accepteur 5 d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d’une pyridine ou d’une base organique tertiaire de formule générale (XVII), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s’effectue avantageusement dans un solvant 10 organique tel qu’un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyi-acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure' de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acetoiiitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible 15 d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l’un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s’effectue éventuellement sous azote.
20 La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les thioloesters de formule générale (XLV ) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale : 25 R’jOH (XL*V a) sur un thiol de formule générale (XL ) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-terreux de ce thiol) suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs
Dans la formule générale (XLIV a), R* représente un radical/ 30 de formule générale (II) dans laquelle et R^ sont autres que l’hydxCy gène, ou bien R'^ est défini comme R^ en b/. / jry 36
Il est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de R’j et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont libres ou protégés.
Il est également entendu que le radical R est protégé à l’état 5 d'acêtal lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIII) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXII) à partir d’un produit de formule générale (XXTv) et d’un ester réactif de formule générale (XXVl). 10 Lorsque l’on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l’acide R’^OH sur le thiol correspondant.
Lorsque l’on veut obtenir un thioloester pour lequel R'^ est un radical de formule générale (il) tel que défini pour R°^, on peut 15 éliminer le radical t.butoxycarbonyle protecteur de 1’aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l’acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20°C. On peut éliminer le radical trityle protecteur de l’oxime par acidolyse ,par exemple par l’acide trifluor-acétique anhydre.
20 Le cas échéant,1’élimination du groupement trityle protecteur d’un substituant hydroxy du thioloester s’effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de l’oxime.
Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs qu’après la réaction du thioloester sur le produit de formule générale (i) 25 dans laquelle R^ est l’atome d’hydrogène.
IV?- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R0^ représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à l'exception pour R^ de représenter un radical vinyle), et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent 30 être obtenus en opérant de la manière suivante : “ On prépare un produit de formule générale : (°)_ î /
Hal-CH„C0 C-00NH-.-/ \ / /.
2 I I (XLVI..) / //
\ 0=1-N A -CH=CH-SR ( IJ
S y % COOR2 37 dans laquelle et R sont définis comme ci-dessus et, R^, Hal et n sont définis comme précédemment, à partir d’un produit de formule générale (XLIII) ou d’un produit de formule générale : (0) • Tl s ; ' Hal-Ctr COCIL· CONH-·—/ \ J (XLVII )
0=1—N^t-CH=CH-SR
coor2 5 tdans laquelle Hal, R^ et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus], par application des méthodes décrites précédemment pour la préparation du produit de formule générale (XXXIl)·
Lorsque l’on prépare le produit de formule générale (XLVI ) à partir d’un produit de formule générale (XLIII) le radical R est préala-10 blement protégé lorsqu’il contient un radical amino ou alcoylamino, et il est libre ou protégé lorsqu’il contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle·
Lorsque l’on prépare le produit de formule générale (XLVI ) à partir d’un produit de formule générale (XLVII ), le radical R est préa-15 lablement protégé lorsqu’il contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, et il est libre ou protégé lorsqu’il contient un radical hydroxy, carboxy ou acylalcoyle·
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment· 20 On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLVI ) dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir 7 des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
25 Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(XXXVIIl) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l’état d'acétal, sous forme d’un / radical de formule générale (XXXlX a) ou (XXXIXb) tel que défini précé-] / demment· / M
V 38
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment·
La céphalosporine de formule générale (XLVII) peut être préparée à partir d'une céphalosporine de formule 5 générale (XLIV) par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale (XLI).
V7“ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 y1-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-10 oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1,par un radical ‘ alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino et R0^ et R0^ ont les définitions correspondantes,qui sont des dérivés fonctionnels du 15 produit de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle R est un radical -(r)- alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-oxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et R°1 et R0^ sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de .
20 formule générale :
R^\A
J| I s (xxxvra*) N_Ü-G-CONH-,-/ \
Π J
\ 0=1-N J-CH=CH-S-®
y I
3 J alk' -OH
goor2 (dans laquelle R^, R^, Rg, (R)“alk'-0H et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R^ de représenter l'atome d'hydrogène)par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans 25 toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du / sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs· /J /
T
~ 39 L’estérification s’effectue à une température comprise entre -50°C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif', par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel 5 qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par * exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d’une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas 10 échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment· L'obtention du carbamate s’effectue par toute méthode connue qui n’altère pas le reste de la molécule· On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un 15 solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acéto-nitrile, à une température comprise entre -80 et 20°C, puis élimine les groupements protecteurs.
VIe/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl-amino, suifamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle- 25 ment substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), \ alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoÿluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un 30 radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino/ suif amoylamino, sulfoamino, uréido, alcoÿluréido ou dialcoyluréido^ / 40 et R0^ et R0^ ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l’amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d’un produit de formule générale : VNHy\ <2>„
I 11 A
N-1-C-CÛNH-,-/ \ (XXXVIII") \ 0=1-N 1 -GH=CH-S- A-NH- \r5 Y “ C00R2 5 dans laquelle R^, R^, R^ et n sont définis comme précédemment, à l’.excep- . tion pour R^ de représenter l’atome d’hydrogène et représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle3 substitué';1 ' ' en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3¾¾ yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la 'a 10 partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un -y.
radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de 15 carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs· 20 II est entendu que les produits qui contiennent un groupe ment suifo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d’un produit de formule générale (XXXVIII") dans laquelle n = 0.
Par ailleurs , lorsque l’on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de 25 protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R5 représente l’atome d’hydrogène, il est nécessaire de protéger l’oxime.
Lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfo- / nylamino, suifamoy1amino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbon /
30 nylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement/ J
H
41 par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d’acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XXV) sur l'amino-7 céphalo-5 sporine de formule générale (XXIV).
Lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l’anhydride de l'acide correspondant, dans les 10 conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de .formule générale (XXV) sous forme d’anhydride.
Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIIl) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l’acide correspondant, dans les 15 conditions opératoires décrites précédemment pour l’emploi de l’acide de formule générale (XXV)·
Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate 20 d’alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXXVIIl") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydro-furanne) à une température comprise entre -20 et 60°C·
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment· 25 VIIe/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIIl) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule géné- 30 raie (XXXIX c) ou par. un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- îmxno alcoyle dont la partie/alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -l par un radical hydroxyimino alcoyle ou alcoyloxyimino alcoyle dont la partie imino- / alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone ,._ etR0^ et R0^ ont les défi- p / 35 nitions correspondantes, qui sont des dérivés d’addition du produit àe // 42 formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est l’un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d’un produit de formule générale :
r4-nh S
j [J s (xxxvni"’) 5 N—Ü-C-CONH-J-/ \
0=1-- N J -GH=CH -S -(ΊΓ] - alk ’ CHO
coor2 dans laquelle R2, et R^ sont définis comme précédemment et -m -alk’CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 10 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d’un alcool, d’hydroxylamine ou d’une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d’addition de fonctions carbonylêes, puis s’il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s’effectue généralement dans un solvant orga-15 nique à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l’on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII’") dans laquelle R^ et R2 sont autres que l’hydrogène, 20 on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l’on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII"’) dans laquelle R^ et R2 sont des 1 atomes d’hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.
25 Lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale
(XXXVIII) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (XXXIXc), on opère en milieu acide. J
VIII?- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans'’’ / laquelle R°2 représente un radical de formule générale (v) dans l jf 43 laquelle Rg et sont définis comme précédemment, peuvent aussi Etre obtenues par estérification d’un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R° représente un atome d’hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour T 5 préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XXIl) ou (XXIV) dans lesquelles R£ est un radical de formule générale (v).
; Les produits de formules générales (XXXII), (XXXVI),(XLIII), 10 (XLVI ) ou (XLVII ) dans lesquelles n = 1 peuvent Etre obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (XVI), (XVIII), (XXXII), (XXXVI), (XXXVIII),(XLII^UXXLÎÎïMXLVl) ou (XLVII) · 15 peuvent Etre séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l’invention et les produits de formule .générale (XXXVIIl) peuvent Etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle 20 existe un radical amino peuvent Etre transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés indiqués, les produits sont éventuellement obtenus sous forme de trifluoroacétate, de paratoluènesulfonate ou de solvaté avec 1’acide formique. Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent Etre libérés et transformés en sels d'autres acides selon les 25 méthodes habituelles.
Les produits de formule générale (i) qui contiennent un radical carboxy peuvent aussi Etre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées selon les méthodes connues . en soi. Ces sels peuvent Etre obtenus par action d’une base métallique / 30 (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine sur un /y 44 produit de formule générale (i) dans un solvant approprié tel qu’un alcool, un éther ou l’eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique· Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation· 5 Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) - ou avec les métaux alcalino-terreux, les sels de bases azotées (sels de diméthylamine, de diéthylamine, de diisopropylamine, de dicyclohexylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine) et les sels d'addition avec 10 les acides minéraux (tels que chlorhydrates ou bromhydrates) ou organiques (formiates, trifluoracétates, p.toluènesulfonates, naphtalène-sulfonates ou oxalates).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables 15 présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes·
Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et' Gram-négatifs·
In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 μ§/αη3 sur des souches de staphylocoques 20 sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 μg/cIn3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), a une concentration comprise entre 0,001 et 1 μg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur 25 Klebsiella pneumoniae· De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes·
In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expé-30 rimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith ('sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL^-q des produits de formule générale / 35 (XXXVIIl) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg; / par voie sous-cutanée chez la souris· 45 -
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII) tels que définis en ß) sont décrits, pour leurs propriétés anti-bactériennes ou à titre d’intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620· 5 D’un intérêt particulier sont les produits de formule géné rale (i) pour lesquels a) le symbole R^ représente - un atome d’hydrogène, , - un radical de formule générale (il) 10 - un radical trityle, - un radical de formule générale (III) dans laquelle R^ est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone [éventuellement substitué par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle, ou bien - un radical de formule générale (IV) dans laquelle R^ est un radical 15 alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R^ représente un atome d’hydrogène, un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R^ représente - un radical de formule générale (VI) dans laquelle Q est un atome d’hydrogène et Ar un radical thiényle, ou bien 20 - un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino (éventuellement protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle), et le symbole R^ représente un atome d’hydrogène, un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, et 25 le symbole R^ représente un radical de formules générales (x) ou (Xi) dans lesquelles R’^ est un radical alcoyle ou phényle substitué par alcoyle et R''^ est défini comme R’^ ou représente un radical acylméthyle, et n = O ou 1,
Et parmi ces produits, on préfère notamment les produits de formule générale (i) pour lesquels 30 a) le symbole représente - un atome d’hydrogène ;; s - un radical de formule générale (II) dans laquelle R^ est un atome d’hydro- / gène ou un radical protecteur tel que trityle et R5 est un radical alcoyle, / vinyle ou cyanomêthyle, / / 35 - un radical trityle, / jfi 46 un radical de formule générale (III) dans laquelle R^ est phênoxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone, ou bien - un radical de formule générale (iv) dans laquelle R^ est un radical alcoyle ramifié non substitué, et le symbole R représente un atome d’hydro- 4+ 5 gène . ou un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle, ou bien b) le symbole R^ représente - un radical de formule : [jl-OHjOO- - un radical de formule générale (VIII) dans laquelle Ar est un radical 10 phényle et B est un radical amino ou t.butoxycarbonylamino, le symbole est défini comme ci-dessus en a) et le symbole R^ représente un radical de formule générale (x) ou (XI) dans laquelle R’^ est un radical tosyle ou méthyle et R''^ est un radical méthyle éventuellement substitué par un radical acétyle, 15 et n égal 0 ou 1, et plus spécialement les
- benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E
- benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 20 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octène 2, forme Z
- benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2j isomère syn, forme E
- benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 25 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*o] octène-2) isomère syn, forme E .
-amino-7 benzhydryloxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l/ bicycloC^*2.o3 octène-2, forme E.
47
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produits 5 qui sont cités présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle ? fs - hn«.:_Y \ .1_N _ 0 ' = Exemple 1 - 52,4 mg de benzhydryioxycarbo-nyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 ’10 (oxo-2 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicy.clo· [4,2.0] octène-2 sont dissous dans 2 cm3 de pyridine. La solution est refroidie à -15°C puis on ajoute 21 mg de chlorure^p. toluènesulfonyle. On agite pendant 5 minutes à -15°C puis 1 heure entre -15°C et 0°C. Le mélange réactionnel est versé dans 50 cm3 d’eau distillée.
On extrait par 50 cm3 d’acétate d’éthyle et lave la phase organique 2 fois par 15 50 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N puis 2 fois par 50 cio3 d’eau distillée.
On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 66 mg de mélange des formes Z et E du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo [4.2.0] octène-2 sous la forme d’une meringue 20 orangée. Par chromatographie préparatoire sur chromatoplaque de gel de silice [solvant : cyclohexane - acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)], on sépare les deux formes : forme 2 10 mg :
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm 25 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050,’lOlO, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC^, δ en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) J 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, » ^ -SCH2-) î 4,44 (d, J = 4,5, lli, H en ô) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-C0NH-) J 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH-0S0^) ; 6,46 (d, J - 7, , 30 1H, =CH-0S0-) î 6,89 (s, 1H,-COOCH;) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). / forme E 40 mg t / // 48
Spectre infra-rouge (CHBiy) bandes caractéristiques (cm ^) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, g en ppm, J en Hz) 1,43 (s, 9H,' (CH3)3C>) 5 2,48-(s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, 5 -SCUj) f 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 11 en o) ; 5,73 (d, J = 9, ΙΗ,ΌΟΝΗ-) ; 5,8 (dd, s J = 9 et 4,5,1H, H en 7) ; 6,83 (d, J « 13, iHj-CIMîH-OSO^) ,* 6,83 (s, 1H, . -C00CHO; 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-0S0£) j 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylaraino-7 oxo-8 (oxo-2 10 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2,0] octène-2 peut Être préparé de la manière suivante : 2,7 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl- amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E) sont dissous dans 54 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute successivement 27 cm3 d'eau 15 distillée et 2,7 cm3 d'acide formique pur et agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 25°G. Après concentration partielle du mélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G et addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est séparée et lavée 2 fois par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée 20 sur sulfate de magnésium,en présence de noir décolorant,filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 2,3 g de ...... meringue orangée-que· l'on-utilise-sans purification supplémentaire „ 1,02 g de
Uns solution de/la meringue obtenue précédemment dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à température comprise entre -5°C et -10°C. 25 On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 0,35 g d'acide méta-chloroperbenzoi'que à 85 7, dans 40 cm3 de chlorure de méthylène.Après addition, le mélange réactionnel est agité 10 minutes entre -5 et 0°C puis lavé par 50 cm3 de solution aqueuse demi saturée de bicarbonate de sodium puis 3 fois par 50 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le solvant 30 est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. Le résidu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 5 g de silice / (0,56-0,2 mm). On concentre à sec sous 400 mm de mercure à 30°C et place lay 49 poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) préparée avec un mélange cyclohexane - acétate d’éthyle ,80-20 (en volumes) (hauteur de colonne = 21 cm ; diamètre — 2 cm). On élue par des mélanges cyclohexane - acétate d’éthyle dans les proportions successives (en volume) de 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3), 5 60-40 ( 400 cm3)., 50.-50. (400 cm3) et 40-60 ( 400 cm3) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm.de mercure) à 30°C. On obtient 0,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sous la forme d’une meringue orangée.
10 Rf = 0,32; chromâtoplaque de gel de silice; êluant cyclohexane - acétate d’éthyle 20-80 (en volumes).
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 2720, 1800, 1720, 1050
Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm) 15 1,47 (S, 9H, (CH3)3G0-) ; 3,37 et 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H :-CH2CH0) ; 3,60 et 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H i-S0-CH2) ; 4,56 (d, J = 4Hz, 1H : H en 6) ; 5,24 (d, J » 10Hz,' 1H :-C0NH) ; 5,82 (d d, J - 10 et 4Hz, 1H : H en 7) ,· 6,87 (S, 1H :-CH (θ,Η_)Λ j 7,2 à 7,5 (massif, 10 H : aromatiques) î o j 2 9,55 (d, J = 1Hz, 1H :-CH0).
20 · Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dimêthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène (forme E) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méchyl-3 oxo-8 ’thiai’5 "aza-i’ bicyclo[4.2.0] octanë'42‘dans'12’cm3' de.....
25 N,N diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d’azote sec, on ajoute à 25°C une solution de diméthoxydiméthylaminoméchane dans 12 cm3 de N,N diméthyl-formamide anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 3 heures 20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d’acétate d’éthyle et 150 cm3 d’eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 100 cm3 30 d’acétate d’éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 100 cm3 d’eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées· / L’évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C donne-/ 50 2,7 g de meringue marron. La chromatographie sur couche mince [gel de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 .(en volumes)] et le spectre IR indiquent qu'il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] 5 octène-2 (forme E).
Rf =0,29 j chromatoplaque de Silicagel [cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)]
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-S
t thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante î 10 A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonyiamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30°C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22°C puis concentré 15 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C· Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et 20 filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C.
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthy-lique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- 25 amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2»03 octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 179°C)· En concentrant 1¾ liqueurs-mères-à · 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178°C)·
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante : 30 371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne.
On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de carbonate de di t.butyle dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 35 25°C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de / mercure) à 50°C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée pa^-y f 51 1 litre d’acétate d’éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cin3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique faN en présence de 1500 cm3 d’acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases orga-5 niques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 nun de mercure) à 50°C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190eC, 10 décomposition). ··_ :
Exemple 2 - A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthÿi^minc-2. vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forma E) dans 1 litr'ë de tetrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 15 d’acide formique dans 500 cm3 d’eau. On agite la solution homogène à 20°C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) â 20°G* ,Pn reprend le concentrât dans 2 litres d’acétate d’éthyle, lave par 2 fols 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium , 2 fois 500 cm3' d’èàu et 2 fois 500 cm3 d’une solution 20 saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure)· On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine à 5°C par 57,2 g -de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5°C et 1 heure à 20°C, on verse la solution dans 1 litre d’un mélange eau-glace 25 pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l’insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à ' 30 20°G. On obtient 121 g de produit constitué principalement de benzhydryloxy carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 ^ bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des formes E et Z, sous la forme d’une / meringue brune brute. / / (f - · . . il : , ,ν.. fc.
v* 52
Le (benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 (diraéthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l-bicyclo-[4.2.0]octène-2--(forine Ξ) peut être obtenu ... en opérant de la manière suivante : ’ On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 5 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé-thylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80°C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthyl-amino t.butoxyméthane dans tO cin3 de N,N dîméthylformamide anhydre préchauffée à 80°C, Le mélange réactionnel est maintenu à 80°C pendant 5 minutes puis versé 10 dans 3 litres d'acétate d'éthyle,.Après addition de 1 litre d'eau distillée,
La phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée,, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et obtient 101 g de (benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 15 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4,2.0] octène-2 (forme E), sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29 chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].
Exemple 3 - 20 4 une solution de 9,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2· D α-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 brut dans 100 cmî de tétrahydro-furanne on ajoute successivement à 25°C 50 cm3 d'eau distillée et 8 cm3 d'acide formique pur. Le mélange réactionnel est agité pendant 50 minutes à 25 25°G puis concentré partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure) à r 30°C et dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée' successivement-par 100 em3 d'eau-disti11ée, 100 cm3 de solution· aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évay" 30 poration à sec du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C / 53 suivie du séchage du résidu sous pression réduite (5 mm de mercure) donne 9 g de meringue brune dont le spectre infra-rouge indique s*il s'agit principalement du benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène 2.
5 Rf = 0,55 j chromatoplaque de gel de silice êluant : cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) (Produit de départ Ef = 0,36).
Spectre infra-rouge (solutionCKGl^ ) bandes caractéristiques : 1780 cm 1 carbonyle du ß-lactame 1715 cm""1 plusieurs bandes carbonyle ester conjugué, carbamate, aldéhyde) 10 1695 cm"1 carbonyle de 1'amide .
En opérant comme dans l'exemple 2 mais à partir de 63,8 g de meringue brune obtenue dans les conditions décrites précédemment et de 20,5 g de . chlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de mélange constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 [D a-t.butoxycarbonylamino-. 15 phénylacétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4»2«0] octène-2, formes Z et E.
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonyl-aminophlnylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2 peut être obtenue en opérant de la manière suivante: 20 Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tü a-t.butoxy- carbonylaminophénylacétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4«2.0] octène-2 dans 90 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre à 80°C est traitée sous atmosphère d'azote sec par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane dans 30 cm3 de Ν,Ν-diméthylacétamide. En opérant comme dans l'exemple 2 25 on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta^j mido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] λ / = octène-2 forme E. ! // 54
Spectre infra-rouge (CHBr.) bandes caractéristiques î 1760 cm carbonyle du ß-lactame 1710 cm * carbonyle d’ester conjugué 1690 cm * carbonyle du carbamate 5 1610 cm”* doubles liaisons carbone - carbone de la diénamine
Rf ~ 0,33 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexane - acétate d’éthyle : 50-50 (en volumes)]
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D «-t.butoxycarbonylamino phénylacata-mido)-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé 10 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 333 256.
Exemple 4 -'
Une solution de 1,07 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonyl-amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 - (forme E) dans 10 cm3 d’acétate d’éthyle est agitée pendant 1 heure à 25°C 15 avec 5 cm3 de solution aqueuse IN d’acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée 4 fois'par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L’évaporation à sec du solvant sous pression réduite donne 1 g d’un produit dont le spectre IR montre qu’il s’agit principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-20 carbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.
Rf =0,57 [chromatoplaque de gel de silice; éluant ; cyclohexane-acétate d’éthyle 60-40 (en volumes)]
Spectre infra-rouge (solution CHBr^) bandes caractéristiques (cm-*) 2840, 1785, 1720 25 Spectre de RMN (350 MH,, CHC13 δ en ppm, J en Hz) : 1,47 (s, 9H : (CH3)3C-0*) î 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H r-SCH^) 5 3,50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H ï-CH2CH0) ; 4,98 (d, J = 4,5,.!1H : H en 6) ; 5,25 (d, J = 9 , 1H :-C0NH-) ; 5,65 (dd, J = 4,5 et 9 , 1H : H en 7) ; 6,87 (S, 1H : -C02CHC >, 7,2 à 7,5 (massif, 10H : aromatiques) ; 9,54 (S, iH :-CH0).
30 On dissout 12,9 g du produit résultant de l’hydrolyse acide de 1’énamine(dans les conditions décrites précédemment) dans 50 cm3 de pyridine.
, - On refroidit à -7°C et ajoute sous agitation 2,4 cm3 de méthane-suifochlorure.
On agite pendant 1 heure 1/2 à -10°C et 1 heure à 20°C. On verse le mélange dans 500 cm3 d’eau glacée, filtre, lave le précipité par 50 cm3 d’eau puis on le dissout dans 250 cm3 d’acétate d’éthyle. On lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d’acide chlorhydrique IN et 2 fois 100 cm3 d’une solution j saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore / if ' 55 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C . On reprend le résidu dans un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 80-20 (en volumes) ec chromatographie la solution sur une colonne de 100 g de Silicagel Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 2,8 cm, hauteur : 42 cm). On élue par 3 litres du 5 mélange précédent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 21 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C · On recueille 5,7 g de benzhydryloxycarfaonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (mésyLoxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5. aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d’une meringue jaune, mélange des formes E et Z.
10 Par cristallisation dans 15 cm3 d’éther diéthylique on obtient 1,85 g d’un produit cristallisé jaune dont la structure correspond à celle de l’isomère E.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques. (cm ^):.
, 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 J en Hz) 15 Spectre de SMN du proton (350 MHz, CDCl^j δ en PPm» / si, 47 (s, 9H, (CH^^C-) ; 3,04 (s, 3H, CH^SO^) ; 3,48 et 3,57 (2d, J = 17,5, 2H,-S-CH-) ; 5,02 (d, . . J = 5, 1H, H en 6) ; 5,25 (d, J = 9, -CONH) ; 5,66 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,94 (s, 1H, -COOCH') ; 6,96 et 7,04 (2d, J = 13, 2H,-GH « CH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 20 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)peut être obtenu en opérant de la manière suivante :
Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3 dans 100 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C en atmosphère d’azote. On "25 ajoute-'alors rapidement 0,86-em3 de bisdiméthylamino t .butoxymêthane. Le mélange réactionnel est maintenu à 80°C pendant 5 minutes puis versé dans 50 cm3 d’acétate d’éthyle. Après addition de 25 cm3 d’eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite 30 (20 mm de mercure) à'30°G et obtient 1,10 g d’un produit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d’une meringue orangée. /
Rf = 0,29;chromatoplaque de Silicagel [cyclohexane - acétate d’éthyle 50-5p / 35 en volumes]. / JJj 7 56 : ' t .
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600
Spectre UV visible - Ethanol . X max = 390 nm £ = 29000 (c = 2.1θ"5 M)
Spectre de masse: pic moléculaire 535 fragments caractéristiques ..m/-e =-3.7.8,...ei; 37S :0coupure du ß.-lactame ).................
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDGl^, 6 en PPm» 3 en Hz) 1.48 (s, (CH3)3C-OCO- , 9H) ; 2,89 (s, (CH^N- , 6H) i 3,17 (AB, J = 14, 10 -S-CH2- céphème, 2H) ; 5,02 (d, J = 4, H en 6, 1H) 5 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7, 1 H) ? 5,60 (d, J = 9, -OCONH-, 1H) ; 6,71 (d, J » 14,-CH=CH-N$ 1H) ; 6.49 (d, J = 14,-GH—CH-N'S 1H) î 6,95 (s, 1H) ? 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 10 H)·
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 U thia-5 aza-l bicycloC4·2·θ] octène-3 peut être préparé par estérification de 3,2 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode opératoire de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 20 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-3 sous la forme de cristaux blancs (F — 161°C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-3 peut être préparé par conversion de 8,28 g du t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l 25 bicyclo[4.2.0J octène-2 en utilisant la méthode de R.B. Morin etcoll^j. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de c.butoxycarbonylamïno-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-3.
F = 200°C(déc.) (après racristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Rf = 0,59 tchromatoplaque de gel de silice ; éluant î mélange 30 acétate d'éthyle-acétone-eau-acide formique 60-20-1-1 (en volumes)].
Le t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé en estérifiant 16,7 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4«2.0] octène-2 (décrit à l'exemple l) par une solution éthérée de diazométhane 35 selon R.B. Morin etcoll.,j. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 13,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 , aza-l bicyclot4.2.0] octèner2.sous la forme de cristaux blancs (F = 148°C). _
Rf = 0,45 Cchromatop laque de gel de silice ; éluant : cycloh ex an J/ acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)]. \lf 57 Εχβπιρ le 5 - 10,15 g du produit résultant de l'hydrolyse de l'énamine obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 4 sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution est refroidie à -10°C. On ajoute goutte à 5 goutte 1,57 g de chlorure d'acétyle en 15 minutes en agitant à -10°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température comprise entre 0· et 13°C puis concentre a sec sous pression réduite (10 mm dé mercure) à · 30°C. Le résidu est dilué par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée et extraite par 150 cm3 d'acétate 10 d’éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'eau distillée, deux fois 100 cm3 d’acide chlorhydrique aqueux IN et par 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. Le résidu est redissous-dans ,200 cm3 de chlorure de méthylène. A la solution obtenue on ajoute 2pÔ:g..'de.gèl de silice 15 (0,56-0,2 mm) et évapore le solvant sous pression réduite {2p. mm -de mercure) à 30°C. La poudre obtenue est déposée en tête d’une colonne (diamètre — 4,5 cm) . de 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm). On élue par 500 cm3 dê mélange cyclohexane - acétate d’éthyle 90-10 (en volumes). On élue ensuite par 3 litres d’un mélange cyclohexane - acétate d’éthyle 80-20 (en voluines) en~recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 à 14 sont réunies et concentrées à 20 sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 3,35 g.de meringue orangée. On dissout cette meringue dans un mélange de 75 çm3 de cyclohexane et de 13 cm3 d'acétate d’éthyle. La solution refroidie à 49Q laisse déposer des cristaux qui sont essorés et lavés par 10 cm3 de mélange cyclohexane - acétate d’éthyle 90-10 (en volumes) puis par 10 cm3 de cyclohexane et 25 séchés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°G. On obtient 2,3 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère E) sous forme de cristaux jaune beige .
Spectre infra-rouge (GHBr^), bandes caractéristiques (cm”*) : 30 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605.
Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz): 1,48 (s, 9H,-(CH3>3C-; 2,15 (s, 3H,-C0CH3) J 3,57 (AB, J= 17, 2H,-S-CH-) ; 5,02 (d, J = 4, 1H, H en 5) ; 5,62 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 5,75 (d, J = 10, 1H,-C0NH-) ; / 6,95 (s, 1H, [C6H532CH-) ; 7,02 (d, J = 14, 1H,-CH = CH-o-) 5 '7,64 (d, J = 14·/ 35 1H, = CH-0-). ' /!/ 58 . ·
Les liqueurs-mères donnent 1,25 g de mélange du produit précédent et de son isomère Z sous forme de meringue jaune·
Far une nouvelle chromatographie de ce produit on peut isoler l'isomère Z s spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl^, fi en ppm, J en Hz) 5 ‘ 1,48 (ε, 9H, (CH3)3C-) î 2,11 (s,‘ 3H, -C0CH3) î 3,25 et'3,32 (ÂB, J = 17, 2H, -SÇH2“) 5 5,02 (d, J - 4, 1H, H en 6) î 5,25 (d, J = 10, 1H, -00NH-) 5 5,62 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ! 6,01 (d, J = 7, 1H, -CH = CH - 0 -) î 6,96 (s, 1H, (G6H5)2CH-) î 7,10 (d, J = 7, 1H, =CH-0-).
Les fractions 15 à 31 réunies et concentrées à sec sous 10 pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C donnent 3,68 g de meringue jaune constituée d'un mélange d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylard.no-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octènes-2 et -3 (mélange des isomères Z et E)·
Exemple 6 - 15 Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2 et de 4,57 g de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène est agitée à 20°G· Une solution de 3,1 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée en 5 minutes· 20 Le mélange est encore agité à 20°C pendant 1 heure et demie· La solution est alors lavée deux fois avec 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis deux fois avec 150 cm3 d'eau· La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C· On obtient ainsi 14,2 g de 25 résidu brun qui est chromatographie sur une colonne (diamètre 24 mm) contenant 60 g de gel de silice. On élue avec 1000 cm3 de mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7 (en volumes) et recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C· On obtient ainsi un mélange 30 des 4 produits suivants : A î benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 / vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3, forme E / B ! benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2/· / vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4*2«o] octène-2, forme E / // ï 59 C î benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0) octène-3, forme Z B î benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z· 5 L’étude du spectre KMN du proton (350 MHZ, CDCl^» 5 6 en ppm, J en Hz) permet de déterminer les proportions des 4 produits : A : 40 % B : 35 7. G : 15 7. D : 10 % 1,48 (s, (CH3)3C- de AfcB+C+D) î 2,41 (s, -CH3 (tosyl), &t-D) î 2,43 (s, -CH3(tosyl) ΑΚθ î 3,39 et 3,47 (2d, J = 18, -SCH2- de B) î 10 3,67 et 3,73.(2d, J = 18, -SCH2» de D) î 4,92 (d, J = 4, H6 de D) ; 4,96 (d, J = 4, Hg de B) ? 5,05 (s, H2 de a); 5,08 (s, H2 de c) ; 5,21 (d, J = 4, H6 de A) ? 5,24 (d, J = 7, -CH=CH-0- de c) ? 5,25 à 5,40 (m, H? de A et C, -NH- de AfB+C+D) ; 5,55 (dd, J = 4 et 9, H? de D) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, H? de B> î 5,91 (d, J = 12, -CH=GH-0- de A> î 15 6,14 (d, J = 7, -CH=CH-0- de D) ; 6,21 (s, H4 de a) ; 6,42 (d, J = 7, -CH=CH-0- de c) f 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-0- de D) ? 6,55 (s, H4 de c) ; 6,76 (d, J = 12, -CH=CH-0- de A) J 6,80 (s, >CH-(benzhydryle) de C) J 6,85 (s, >CH-(benzhydryle) de D) 5 6,87 (s, ^CH-(benzhydryle) de A) î 6,88 (d, J = 12, -GH=CH-0- de B) : 6,90 (s, ^CH-(benzhydryle) de B) ; 20 6,95 (d, J = 12, -CH=CH-0- de B) 5 7,20 à 7,45 et 7,65 à 7,85 (2m, aromatiques)·
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante î 25 Une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l’exemple 1) dans 40 cm3 d’acide formique pur est maintenue pendant 3 minutes à 0°C puis diluée par 300 cm3 d’acétate d’éthyle et traitée par 100 cm3 d'eau distillée. 30 Après décantation la phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d’eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation j du solvant sous pression réduite donne 5,1 g de meringue brun orangé dont / 35 les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans / M l'exemple 4.
60
Exemple 7 -
Une solution de 0,833 g de l’isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et de 0,228 g de chlorure de 5 p.toluènesulfonyle dans 16 cra3 de chlorure de méthylène est refroidie à 3°C dans un bain de glace. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,155 cm3 de triéthylamine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, laisse encore pendant 20 minutes à 3°G puis laisse remonter, la tenpérature vers 20°C en 30 minutes.
Le mélange réactionnel est alors lavé deux fois avec 20 cm3 d'une solution 10 saturée de bicarbonate de sodium, puis deine fois avec 20 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. Le résidu est .dissous dans 2 cm3 d'acétate d’éthyle, filtré en présence de noir décolorant, dilué par 15 cm3 d'oxyde d’isopropyle et filtré. Le précipité (0,550 g) est 15 principalement un mélange d'isomère syn, Ξ du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7.0x0-8 (tosyloxy-2 fonyl-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2i
Spectre de RMN (350 MHz, CDCl^, fi en ppm) - bandes caractéristiques : 3,37 et 3,49 (AB J = 19 Hz, 2H, -S-CHj cephème) ; 5,07 (d, J = 4 Hz, H en 6) j 20 5,92 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7) ét d’isomère syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxiimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-3î
Spectre de RMN (350 MHz, GDGl^, 5 en ppm) - bandes caractéristiques : ...... 25 ..5,07.. (s, 1H, H en 2) =,* 5,32- (d, J = 4Hz, H en 6) 5,68 (dd, -J = 4 et 9 Hz, H en 7) ; 6,19 (s, 1H, H en 4).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl -4) -2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 30 Une solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 " (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C ; on ajoute 2,26 g de bis-diméthylamino t.butoxy-méthane et maintient pendant 5 minutes à 80°C. Le mélange réactionnel est 35 dilué par 645 cm3 d'acétate d’éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d’eau distillée puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. / La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée. L*évaporatidh/ t 61 à sec sous pression réduite (20 ram de mercure) à 30°C donne 8,1 g de meringue brune, dont les spectres IR et de RMN montrent qu’il s’agit principalement de l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 [ méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acêtamido]-7 (dimêthylamino-2 vin.yl)-3 oxo-8 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2.
R£ —0,18 [chromatoplaque de gel de silice, êluant : cyclohexane · _______ acétate d'éthyle 50-50^.(en .volumes).
Spectre infra-rouge (solution dans CHBr^) - bandes caractéristiques !· 1765 cm * carbonyle du ß-lactame j 1610 cm *, double liaison de l'énamine iO Spectre de RMN(350 MHz, CDCl^, δ en ppm) î 2,87 (s, 6H : (CH3)2N-) ; 2,98 et 3,15 (AB, J« 14Hz, 2H,-SCHj céphèrce) î 4,08 (s, 3H =N0CH3) ; 5,12 (d, J « 4Hz, 1H, H en 6) ; 5,51 <dd, J = 4 et 8 Hz, 1H, H en 7) ; 6,42 et 6,54 (AB, J « 14 Hz, 2H, H vinyle trans) ; 6,83 (s, 1H, H cycle thiazole) ; 6,94 (s, lHj -CQOCH(C6H5)2) ; 7,01 (s large, 1H-, (Ç6H5).3CNH$ ·, 15 7,10 à 7,50 (15 H aromatiques), ;7,63 (d, J « 8 Hz, 1H-C0NH). Λ'.., 7,2 g de la meringue obtenue précédemment sont redissous dans 900 cm3 d’acétate d’éthyle et agités avec 120 cm3 d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique IN pendant 1 heure à 25°C. La solution organique est décantée, lavée par 60 cra3 d’une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur 20 sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On*obtient 6,3 g d’une meringue jaunâtre dont les spectres infra-rouge et RMN montrent qu’il s’agit principalement de l’isomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2^(tritylamino-2 thiazoi-yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2.
25 Rf « 0,35 [chromatoplaque de gel de silice, éluant cyclohexane - acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)]
Spectre infra-rouge (comprimé KSr) - bandes caractéristiques : * * “1 *1 1780 cm carbonyle du ß-lactame ; 1720 cm carbonyle d'ester conjugué j 1680 cm"* carbonyle d’amide.
30 Spectre de RMN (350 MHz, CDCl^, δ en.ppm) î 3,26 et 3,57 (A B, J 19 Hz, 2H :-SCH^ cêphème) ; 3,51 et 3,67 (AB, J - 14 Hz, .. 2H s -CH2CH0) ; 4,08 (s, 3H s * NOCH3) ; 5,08 (d, J = 4 H2, 1H ï H en 6) ; 5,97 (dd, J « 4 et 9Hz, 1H : H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H cycle thiazole) j 6,83 (d, J = 9 Hz,-CONH) ; 6,85 (s, 1H : -COOCHiCgH^) j 6,99 (s large, 1H, / 35 (C,H,.),CNH·) j 7,20 à 7,45 (15 H aromatiques) ; 9,57 (s, 1H -CHO). / y 62
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.û] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 5 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyiroino-2 acétique (form syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température monte de 8 à 14°C. On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, 10 la température remontant à 20°G, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble fonte est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression 15 réduite (20 rom de mercure) à 40°C# Le résidu est chromâtographiê sur une colonne (diamètre : 3 cm, hauteur : 33 cm) contenant .125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d’éthyle-cyclohexane î 1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On évapore les fractions 31 20 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4«2.o] octène 2, isomère syn, sous forme de solide jaune pâle.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo[4*2.o] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL 73 03263.
Exemple 8 - A une solution refroidie à -30°C sous azote de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 êthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 / 30 bicyclo[4.2.o] octène-2 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajouté/ 63 1.4 cm3 de triéthylarairve et, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1,3 g de chlorure d'éthoxymalonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène·
On agite pendant 1 heure à -30°C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium-et 5 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)· On reprend le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute la solution dans 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et on décante le surnageant» on reprend la gomme dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chasse le solvant à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)· 10 On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pale constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy.-2 vinyl) -3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0]· octène-2, forme E·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700 15 Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 un ppm, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2ÇH3) ; 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3> ? 3,46 (s, 2H, -COCH2CÔ-) i 4,23 (q, J <* 7, 2H, -OCH2-) ? 5,02 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,22 (d, J * 9' 1H, -CONH-) J 5,64 (dd, J 4 et 9, 1H, H en 7 ) ? 6,95 (s, 1H, -COOCHc) » 7.05 et 7,60 (2 d, J a 12, 2H, -CH=CH-)
Exemple 9 - A une solution refroidie à -15°C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)“2 vinyl--· - -oxyimino-2·· acétamidoj-7-thi a*5-a-za-l· bicyclol4.2»0] octène-2, isomère * syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cin3 de triéthy]amine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minuLes à -15°C et laisse remonter à +20°C en 1 heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate / de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre / / et concentre à sec sous 20 nun de mercure (2,7 kPa) à 3Q°C· / fj l 64
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 5 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octènes-2 et. -3, mélange des formes E et Z· • . Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cia *) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3) ï 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-) ? 4,27 (dd,. J = 2 ét 6,1H, *°^C-CÎH) * 4,77 (dd, J = 2 et 16, ÎH", “0nG=C^~) î 5,09 (d, J = 4, 1H, H ëri 6) î 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7> » 6,81 (s, 1H, H du thiazole) j 6,91 (s, 1H, -C00CHs) » 15 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2) ; 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe .. sulfonyle)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière 20 suivante :
On agite à 25°C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate 25 d’éthyle en présence de 50 cm3 d’acide chlorhydrique IN· On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On recueille 2,4 g de 30 meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazoly-1-4)-2' vinyloxyimino-2 / acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4«2«0l octène-2, isomère syn· /
Spectre infra-rouge (KBr), .bandes caractéristiques (cm"y^ / 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 / / $ 65
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, ; 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, . -CH,^-) * 4,28 (dd’ J = 2 et 6> 1H> ~^C=€^) J 4,78 (dd» J = 2 et 1η, 1H, ~°;c<-) ; 5,12 (d, J = 4, lHï H en 6)”, 6,0 (dd, J = 4 et 9, 5 1H, H en 7) ; 6,8 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H,’ -C00CH-) î 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1H, -CH=CH2) ; 9,55 (s, 1H, -CHO) - Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo(4«2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé 10 de la manière suivante : A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5-aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthyl-formamide, on ajoute à 80°C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl-· 15 aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80°C et verse le mélange dans 250 cm3 d’acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée· On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 15Q cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C· On recueille 2,5 g de meringue 20 brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
-1
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1770, 1670, 1635,-1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700 25 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly δ en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^0==0(,11) î 4,73 (dd, J = 2 et 14, 1H, ^,^=0^) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 6,88 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,10 (dd, J = 6 et 14,.1H, =N0CH=) 30 Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2 « * 66 octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l’acide (trityl-amiho-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l’ester benzhydryle du 7-ADCA (3,0 g) en présence de N,N’-dicyclo-hexylcarbodiimide (2,3 g) .et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans ...... 5 40 cm3 de' chlorure de méthylène entre 5°C et 20°G pendant 4 heures·
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de . - méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 10 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3) ; 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-) î 4,25 (dd, J = 2 et 6, lli, 'θ=(ΤΗ) *, 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H, _^C=cC„>5 -O H.
15 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,83 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, -000CH-) î 7,0 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3) L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.
20 Exemple 10 -
Dans une solution refroidie à -10°G de 180,56 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o3 octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) dans f,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures 25 une solution de 55,22 g d’acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 600 cm3 “ de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,5 litre d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d’eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu’au volume de 300 cm3. Cette solution est chroma-30 tographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d’éthyle, successivement : 15 litres [80-20 (en volumes)] et 32 litres [70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions / de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, / 35 on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbon^LA amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] jjj octène-2.
67 t Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCi^» ô en PPm> J en Hz) 1,49 <s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3> ? 3,36 et 4,04 (2 J - 19, 2H, 5 -SCH2-) ? 4,44 (d, J = 4,5, 111» H en o) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-C0NH-)Î 5,81 (dd, J - 4,5 et 9, 1H, H en 7) ! 6,42 (d, J = 7, 1HCH^H-OSO^) > 6,46 (d, J « 7, - lli, ^H-OSO^*·) î 6,89 (s, ΙΗ,-COOCHç) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosylej^ Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E. - - .
10 Enfin dans les fractions J5 à 53, on obtient 43 g de la forme E du produit :
Spectre infra-rouge (OllBr ) Landes caractéristiques (cm ^) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) î 15 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-)î 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J * 18, 2H, -SCH2-) ; 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en D) ; 5,73 (d, J =.9, 1H,-C0NH-)Î 5,8 (dd, J = 9 et 4,5,1H, H en 7) 5 b,83 (d, J = 13, 1H, -ClpCH-OSO,,- > 6,83 (s, 1H, COOCH^) î 7,08 (d, J = 13, 111, =011-030^-)1 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle)· 20 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-*l bicyclo[4«2»0] octène-2 et 3 (formes E et Z) peut être obtenu selon la méthode décrite à 1*exemple 2·
Exemple 11
Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 25 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et 3,14 g de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 80 cm3 de tétràhydrofuranne est refroidie à -10°C puis traitée par 2,1 cm3 de triéthylamine puis on agite le mélange réactionnel 2 heures 30 à une température comprise entre 10 et 20°C avant de le diluer par 500 cm3 d*acétate d'éthyle. Cette solution est lavée / 30 successivement 2 fois par 150 cm3 d'eau distillée puis par 200 cm3 de / 68 solution saturée de chlorure de sodium décantée et séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure", j -A kPa) à 30°C est filtré sur une colonne de silice (0,067-0,2 mm) (hauteur : 40 cm, diamètre S 4 cm) en * 5 éluant par un mélange (1/1 en volume) de cyclohexane et d’acétate d’éthyle et recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 2 à 7 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ? 4 kPa) à 30°C pour donner 9 g de meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 trityl-10 aminp-7 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z 2/1). Ce produit est dissout dans 60 cm3 de chlorure de méthylène sec.
AP res-'-r ef r o i di s s emen t à -10°G on ajoute en 5 minutes, une solution de 2,25 g d’acide métachloroperbenzoîque à 85 % dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sec. Après 30 minutes à -10°C, le mélange réactionnel est 15 filtreiet le filtrat lavé par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
On évapore le solvant sous pression réduite (60 mm de mercure J 8 kPa) à 40°Ç et chromatographie le résidu sur une colonne (hauteur ï 40 cm, diamètre 6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant par 4,5 litres 20 d’un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle (25/75 en volumes) sous une pression de 0,5 bars et recueillant des fractions de 120 cm3.
Les fractions 21 à 34 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kpa) à 40°C pour donner 3,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 25 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o3 octène-2 (mélange des formes E et Z 70/30) sous la forme d’un solide crème.
«J
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550 ; Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz)
30 a) isomère E
2,42 (s, 3H, CH3~) ? 2,77 et 3,45 (2d, J = 18, 2H, -SOCH^) ? 3,50 (d,
J = 12, 1H, NH) ; 3,52 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,84 (dd, J = 4 et 12, / 1H, H en 7) î 6,75 et 6,90 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-0-) ; 6,88 (s, 1H,p / -CK^CH ) 5 7,2 à 7,60 (aromatiques). J
69 b) isomère Z · 2,42 (s, 3H, -CH3) ? 3,02 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -S0GH2-) ? 3.49 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 3,50 (d, J = 12, 1H, %NH) ? 4,84 (dd, J = 4 et 12, 1H, H en 7).5 6,23 et 6,31 (2d, J = 7, 2H, 5 -CH=CH-0-) ; 6,85 (s, 1H, -CO^HO ? 7,2 à 7,60 (aromatiques).
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), dans 500 cm3 d’acétate d’éthyle est agitée pendant 90 minutes à 25°G avec 250 cm3 d’acide chlorhydrique IN. La phase organique 10 est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d’eau distillée,par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C.
On obtient 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 trityl-15 amino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d’une meringue orangée.
Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDC1^, 6 en ppm, J en Hz) 2,99 (d, J = 9, 1H, )NH) ; 3,07 et 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2") ; 3.50 (AB, J = 14, 2H, -CH^HO) 5 4,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) ? 20 4,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,82 (s, 1H, -C02CH (0^)2) ; 7,20 à 7,60 (massif, 25 H, aromatiques) ; 9,46 (s, 1H, -CHO).
A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec 25 chauffée à 80°G sous azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-diméthyl- aminométhane. Après 5 minutes à 80°C, le mélange réactionnel est versé dans 500 cm3 d’acétate d’éthyle. On ajoute 250 cm3 d'eau distillée, agite, décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite ό 30 (40 mm de mercure) à 40°C. L'examen en chromatographie sur couche mince du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le - redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, porte la solution à 80°G sous azote et maintient 5 minutes à cette température après addition de 6 cm3 de t.butoxy-bis-diméthylamino-2 méthane. Le mélange réactionnel est 35 ensuite dilué par 500 cm3 d’acétate d’éthyle et traité comme ci-dessus . /
On obtient 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhyr / dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5/ j/f aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (forme E). L4/ 70
Spectre infra-rouge (CHBr^» bandes caractéristiques en cm b 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705
Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz, δ en ppm, J en Hz) 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2) î 2,95 et 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-> î •5 3,36 (d, ^ IHi -NH-) » 3,98 (d, · J = 4, JlH,· H-en. 6) ; 4,41 (dd, J*= - 4 et 10, 1H, H en 7) ï 6,46 et 6,72 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-) ; 6,82 (s, 1H, ’ -CH(C,H,)_) ï 7,2 à 7,6 (massif, 25 H, aromatiques)· o 5 2
Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-araino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2 (40 %) et de son isomère 10 octène-3 (60 %) peut être obtenu de la manière suivante :
On ajoute en 15 minutes une solution de 12,3 g de diphényl-diazométhane dans 200 cm3 d’acétonitrile a une suspension de 28,8 g de mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %) 15 dans 500 cm3 d1acétonitrile puis agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25°C· Le solvant est évaporé sous pression réduite (40 mm de mercure) à 30°C et le résidu huileux redissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique normal (jusqu'à décoloration) puis par 3 fois 20 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère o.ctène-3 (60 %) sous la forme d'une-meringue crème«- - -25 Spectre infra-rouge (CHBr^, bandes caractéristiques en cm”1) 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz,cT en ppm, J en Hz) 1,73 (s, -CH3 octène-3) ; 2,04 (s, -CH3 octène-2) ; 3,05 et 3,30 (2d, AB, J - 18, -SCHj- octène-2) ; 4,20 (2d, J * 4, H en 6 octène 2 et 30 octène-3) ; 4,60 (2dd, J * 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3) ; 4,80 (à, H en 2 octène-3) ; 5,75 (s-large ; H en 4 octène-2) ; 6,78 (s, -C02CH(C6H5)2 octène-3) ; 6,89 (s,-C02CH(Ç6H5)2 octène-2) i 7,2 à 7,50 (aromatiques).
( 71
Le carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (40 %) et son isomère octène-3 (60 %) peuvent être obtenus de la manière suivante : A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 5 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2,0] octène-2 dans 250 cm3 de N,N-diméthyl-formamide sec on ajoute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroidissement à -20°C on ajoute en 2 heures une solution de 55,8 g de chloro-triphénylméthane dans 250 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 25°C puis versé dans 400 cm3 d'acide chlorhydrique 10 normal. Après filtration on sépare la phase organique que l'on concentre de moitié sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40eC et reprend par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 4Q0 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal puis extraites par 4 15 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifiées à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 12 N est extraites 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques jointes, après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 2o sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est concrété par 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché. On obtient 22,2 g de mélange de carboxy-2 ------------ . . ,méthyl-3 oxo-8 .tritylamino-7tthia-5,.uaza^.l bicyclo[4.2,0],.octène-:2 25 (40 7.) et de son isomère octène-3 (60 7.) sous la forme d'un solide c rème. _ _
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm“^ : 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710.
Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz, S en ppm, J en Hz) 30 1,84 (s,*-CH3, octène-3) ; 2,16 (ε,-CHj octène-2) ; 3,10 et 3,40 (2d, J « 10, -SC^- octène-2) ; 4,2 (2d, J = 4, H en 6 octène-2 et octène-3) ; 4,6 (2dd, J s 4 et 10, H en 7 octène-2 et octène-3) ; 4,73 (s, H en 2 / octène-3) ; 5,77 (s large, H en 4 octène-3) ; 7,2 à 7,5 (aromatiques)/ 72
Exemple 12 - - A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido3~7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.03 octène-2 isomère syn dans 50 cm3 de diméthylfoxmamide portée à 80°C, on 5 ajoute 0,91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane· La solution devient brun-vert· On laisse pendant 20 minutes à 80°C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lave par trois fois 80 cxo3 d'eau et une fois par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium· La .phase acétate d'éthyle contient en solution le produit intermédiaire benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2. thiazolyl-4)-2 acétamido3~7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.θ3 octène-2, (décrit à l'exemple 22) utilisable directement pour l'étape suivante· Cette solution est agitée à 20°C pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN· On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une 15 solution saturée dé bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C» Le résidu est dissous dans 10 cm3 dè pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5*C par un bain de glace, on et 20 ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle,/laisse le mélange réactionnel revenir à 20°C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée·
Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous __ dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu qui contient le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) 30 est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la / solution obtenue refroidie à -10°C dans un bain de glace-méthanol. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m.chloroperbenzolque à / / f 73 85 7. dans 10 cni3 de chlorure de méthylène* Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10 et +5°C, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite 5 (20 mm de mercure) à 40°C.
Le résidu est Chromatographie sur une colonne (diamètre : 1,7 cm, • · « »· » hauteur : 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d1éthyle/cyclohexane î 120 » 240 î 200 ? 120 cm3 [respectivement 20-80 î 30-70 » 40-60 » Ö0-40 (en volumes)] en recueillant des fractions 10 d'éluat de 20 cm3* On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 = oxô-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
Exemple 13 - 15 A une solution refroidie à -5°C de 14,3 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 (t.butoxycarbonyl D,a-phénylglycylamino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octènes-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z), dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation, goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 20 3, όό g d'acide m.cnloroperbenzoi'que dans 30 cm3 de chlorure de methylene.
On agita ensuite pendant 3û minutas à 0°C puis lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 " de bicarbonate de sodium et 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfata de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20 °C. ....
25 Le résidu (15 g) est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05 -0,2 mm) (hauteur de la colonne : 30 cm, diamètre : 4,5 cm) préparée avec un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes).
On élue successivement par 1 litre du même mélange et 2 litres d'un mélangé -30 cyclohexane - acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 200 cm3.
7 Les fractions 8 à 12 sont concentrées à sec sous pression réduite.
On recueille 8,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2(t.butoxycarbonyl ϋ,α-phénylglycyl^ amino)-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octèn^-2 35 (mélange des formes E et 2). / L· i 74
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^» δ en ppm, J en Hz) ; forme E : 1,48 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,45 (s, 3H,-CH3) ; 3,49 et 4,34 (2d, J = 19, 2H,-SCH2-); 4,93 (d, J = 4, 1H, H en 6) j 5,37 (d, J = 8,;CHC6H5) ; 5,97 (dd, -J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 0,72 (d, J = 12, 1H,-CH = CH0S02-) j 6,91 5 (s, 1H, -C00CH<) ,* 8,38 (d, J = 8, 1H, -CONh-); 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) forme Z : 2,40 (s, 3H, -CH3) ;3,62 et 3,85 (2d, J - 19, 2H, -SCHj-) ; ; 4,98 (d, J = 4, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,14 (d, J = ό, 1H,-CH = CHS02-); 6,64 (d, J = 6, 1H, = CH0S02-).
* 10 Les benshydryloxycarbonyl-2 (t.butoxycarbonyl D,a-phénylglycyl- amino)-7 oxo-8. (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octènes-2 bu -3, . (mélange des formes ,E et Z)sont obtenus comme décrit précédemment à l'exemple 3.
Exemple 14 - 42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl-15 amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) obtenus comme décrit à l'exemple 1, sont hydrolysés dans un mélange de 770 cm3 de tétrahydrofuranne, 391 cm3 d'eau distillée et 39,1 cm3 d'acide formique pur selon le mode opératoire de l'exenple 1. On obtient 39,1 g de meringue brun orangé que l'on redissout dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie 20 à -10°C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 6,04 cm3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -10°C puis 2 heures 1/2 à une température comprise entre -10 et + 20°C, puis versé dans 3 litres de mélange glace-eau. Le précipité est essoré, lavé 2 fois par 1 litre d'eau distillée, puis redissous dans 1050 cm3 de chlorure de méthylène. La solution 25 organique est lavée par 1 litre d'eau distillée et 2 fois par 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. La solution est concentrée partiellement sous pression réduite (20 mm de mercure à 30°C) jusqu'à volume résiduel de 700 cm3. On refroidit à -10°C et ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 12,8 g d'acide m.chloroperbenzoi'que dans =. 30 380 cm3 de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes à 0°C puis lavé 2 fois par 200 cm3 de Solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 d'eau distillée. Après séchage/la solution sur / ...................... ........1 . *' ' -* ·- · - « ·*-.·’»· . '* »sÿ *δ.Λ· 75 réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient 41,3 g de meringue marron que l'on fixe sur 200 g de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et dépose sur une colonne (diamètre 5 cm) garnie de 400 g de silice Merck (0,05 - 0,2 ram) dans un-mélange > 1,7 litre ^de cyclohexanê - acétate d'éthyle 70-30 (en volumes)* On élue par/ce mélange et 5 recueille des fractions de 300 cm3. Les fractions 21 à 29 sont concentrées à sec, le résidu (13,2 g) est trituré avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le solide est essoré et recristallisé dans 50 cm3 de mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en volumes). On obtient 7,8 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5.aza-1 bicyclo[4.2.0] 10 octène-2 (forme E) sous la forme de cristaux blancs. .
F = 210°C.
Rf = 0,38 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant : cyclohexane -acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,15 (s, 3H, CH-jCOO) ; 3,24 et 3,96 (2d, J= 19, 2H, -S(O)GH^) ; 4,53 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,72 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 5,74 (d, J = 9, 1H,>NH) ; 6,94 (s, 1H,-C00CH ); 7,30 (d, J = 13, 1H, -CH =CH-0C0~) ; 7,60 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-0C0-).
On élue ensuite dans les fractions 30 à 56 7,5 g de mélange des 20 (acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 (formes E et 2).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J eh Hz) pour l’isomère Z on observe entre autres signaux : 2,14 (s, 3H, CH3C00) ; 3,41 et 4,30 (2 d, J = 21, 2H,-S(0)CH£) ; 6,95 (d, 25 J = 10, 1H, -CH=choCO-) î 7,58 (d, J = 10, 1H,-CH=CH0C0-).-·.
Exemple 15 - A une solution refroidie à -10°C de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2, forme E, dans 8 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, 30 goutte à goutte sous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 g d'acide / m.chloroperbenzoîque à 85 7. dans 8 cm3 de chlorure de méthylène. On agite /) / pendant 1 heure entre -10°C et -15°C, reprend le mélange dans 50 cm3 de !/ ï 76 chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure· Lè résidu est chromatographie sur -une colonne de gel de silice 5 Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 0*5 litre d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 20 cm3* Les fractions 5 à 10 sont concentrées à sec à 20°G sous 20 mm de mercure, on recueille 0,fl g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonyl-10 amino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2·θ3 octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune· *1
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 1,29 (t, J - 7, 3H, -CH^Hj) J 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) » 3,24 et 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ? 3,45 (s, 2H, -OOOCHj-) ï 4,23 (q, J a 7, 2K, -OCH2-) ? 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,76 (d, J « 9, 1H, -C0NH-) i 5,83 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,98 (s, 1H, -C00CH;) ï 7,61 (d, J » 11, 1H, -CH=CH0-)
Exemple 16 - 20 4 une solution refroidie à -10°C de 1,6 g de benzhydryloxy- cartPnyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 t(trityiamino-2 thiazolyl-4)-2 'viriylbxyiminÔ-2 atétamido] -y-rhi a-5 aza-1 bicyclo[4*2.03-octènes-2 et -3r isomère syn, mélange des formes E et z dans 5 <*»3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 25 0,33 g d'acide m.chloroperbenzoîque à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène* On agite pendant 1 heure à -10°C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à / Λ 77 sec sous 20 nun de mercure (2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une coLonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur : 10 cm). On élue par 500 cm3 • - de ch lorure de -méthy lène,· 1 li tre d.’un mélange chlorure, de .méthylène- 5 acétate d’éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d’un mélange 95-5 (vol.) , en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 , 10 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KEr) , bandes caractéristiques (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, GDGl^, 6 en ppm, J en Hz) 15 2,45 (s, 3H, -CH3) » 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ? 4,27 (dd, J = 2 et 6, 1H,^C=<-) » 4,52 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,76 (dd, J = 2 et 13, 1H,^0=^) î 6,20 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) i 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; b,90 (s, 1H, -C00CH-) » 6,92 et 7,10 (2d, J ~ 12, 2H, -CH=CH-) ; 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =N0CH=) 5 7,73 (d, 20 J = 8, 2H, H en ortho du groupe -0S02“)
Exemple 17 - A une solution à 35°C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 - b.butoxycarbon.ylamino-7, oxo-8'( tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 75 cm3 d’acétonitrile, on ajoute 25 goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g d’hydrate de l’acide p.toluènesulfonique dans 25 cm3 d’acétonitrile. On agite 45 minutes à 35°C et verse le mélange dans 500 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes de contact sous agitation, on extrait par 500 cm3 d’acétate d’éthyle, lave la phase 30 organique par 100 cm3 d’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure· On recueille 4,7 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, forme E sous la forme d’une meringue brune·
Rf — 0,18 Lchromatoplaque de silicagel, cyclohexane-acétate/ 35 d’éthyle 50-50 (vol.)] / / i ·ν - - · “ ;· - "'· ·; ' " ·*··'· ":·ί·. : „·λ. . .
j 78
Le benzhÿdryloxycarbonyl-2 t.bu toxycarbony1amino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2»θ3 octène-2, forme E» peut être préparé comme décrit ci-après à l'exemple 30·
Exemple 18
On agite à 20°C pendant 16 heures une solution de 4,06 g 5 de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4·2·0] octène-2 (mélange des 1 formes E et Z) (obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 10) dans '•150 cm3 d'acëtonitrile avec^2,28‘-g-\i'·acbd«*‘pvtoitiènesulfxnvi’que--monohydraté·“ .
On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) a 20°C jusqu'à un volume 1q de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cru! d'une solution à 2 7· de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'onu saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentra à soc noue pr«s-sion réduite (20 mm de mercure) à 20°C · On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4·2·θ3 . octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, à en ppm, J en Hz) ! 2,43(s, 3H,-CH3) 5 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H,-SCHj-)? 4,36 (d, J « 4, 1H, ' 20 H en 6) î 4,74 (d, J “ 4, 1H> H en 7) î 6,87 (d, J « 12, 1H, ^“CH-OSOg-) î 6,90 (s, 1H,-C00CH(); 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH-0S02 **); 7,40 et 7,71 (2 d, J - »‘V*·0· /1/ f 79
Exemple 19 -
On agite à 35°C pendant 2 heures une solution de 54*3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2, forme E (obtenu comme décrit précédemment à l’exemple 10) et de 30,4 g d’acide p.toluènesulfonique 5 hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 30°C sous ’ 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d’éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 10 à 20°G· Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 .^thia-5· aza-1 bicycloE4·2·θ] octène-2, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Rf = 0,32 chromatoplaque de silicagel [chlorure de méthylène-15 méthanol 85-15 (vol·)].
Exemple 20 -
Aune solution à 35°C de 81,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, forme Z, dans 1,3 litre d’acétonitrile, on ajoute 20 en 25 minutes sous agitation une solution de 45,65 g d'hydrate d’acide p.toluènesulfonique dans 300 cm3 d'acétonitrile. On agite à 40°C pendant 40 minutes et verse le mélange dans une solution de 40,3 g de bicarbonate de sodium dans 7 litres d'eau. On agite 30 minutes à 20°C, filtre et sèche à l’air le solide jaune obtenu. On recueille 64 g d'amino-7 benzhydryloxy-.
25 carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloE4*2.0] octène-2, forme 2.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180, 1005.
Exemple 21 - 30 On agite pendant 16 heures à 20°C un mélange de 1,65 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4·2·θ] octène-2 (forme E) (obtenu comme décrit précédemment à l’exemple 5), 1,14 g d’acide p.toluènesulfonique monohydraté _ et 50 cm3 d’acétonitrile. On reprend le mélange dans 50 cm3 d'une solution à / 35 5'% de bicarbonate de sodium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sépare/Λ la phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d'une solution saturée de/ïf 80 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20°C. On obtient 1,26 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2*0] octène-2 (forme e), sous la forme d'une huile rouge brute.
5 Rf = 0,62- Lchromâtoplaque de silicagel,.solvant : acétate ....
d'éthyle] » Exemple 22 - A une solution refroidie à +4°.C de 7,97 g d'acide syn-méthoxy» imino-2 (tritylaraino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure 10 de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide.
. On agite pendant 40 minutes à 4°C puis 30 minutes à 20°G et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute rapidement’M"-· y.."*.' t· 'y ..
une solution de 3,47 g d* amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 · *y : 15 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.o] octène-2 brut (mélange 'y *£...; · des formes E et z) obtenu comme décrit précédemment à l'exemple 18, dans y 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes à 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20°C sous 20 pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthylë.··; On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlor- "·’ hydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-sacurée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm"de mercure a 25 20°C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des 30 fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure à 20eC), on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«03 octène-2 f (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de/
35 couleur crème. IL
f 81
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z· 5 Isomère Z : * Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm"*) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly ô en PP™» J en Hz) * 2,03 (s, 3H,-C6H4-CH3) î 3,36 et 4,07 (2 d, J « 19, 2H,-SCH2"·)} 4,09 (s, 3H, : 10 -0CH3> 5 4,52 (d, J ~4, iH> H.en 6) ; 6,16 (dd, J* 4 et 9, 1H, H en 7) f 6,43 (AB, J = 8, 2H,-CH=CH-)î 6,86 (s, 1H$CH0G0-) ï 6,71 (a, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,75 (d, J =* 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E :
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm’*) 15 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180,.1070, 1050, 755, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) * 2,45 (s, 3H,"CgH^CH^) ; 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H,“SCH^) ; 4,08 (s, 3H, “0CH3) J 4,6 (d, J = 4, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (d, J = 12,1H,-CH=CH-QSQ2-)î 7,11 (d, J = 12, 1H, 20 -CH=CH 0S02-)ï 6,90 (s, 1H,-COOCH^); 7,73 (d, J = 9 , 2H, H en ortho du tosyle).
Exemple 23 - -------On dissout 55 g d'amino-7. benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4#2«0] octène-2, isomère syn, forme Z dans 650 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 45,9 g d'acide méthoxyimino-2 25 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et 0,75 g de diméthyl-amino-4 pyridine, on refroidit à 5°C et coule goutte à goutte en 15 minutes une solution de 20,3 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 150 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse revenir à 20°C et agite pendant 1 heure 30, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure, reprend dans 500 cm3 d'acétate 30 d'éthyle, filtre, lave par 100 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique N/10 et 500 cm3 d'une solution saturéede chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure# On fixe / le produit sur 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie / sur une colonne de 1 kg de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de laJj f 82 colonne : 6 cm, hauteur : 90 cm)· On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 10 litres 70-30 (vol·), 8 litres 60-40 (vol·) et 8 litres 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 1 litre. On évapore à sec les fractions 13 à 19 et recueille 49 g de benzhydryloxycarbonyl-2 5 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami’do]-? oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2» isomère syn, 9 forme Z, sous la forme d'une poudre orangée·
Rf *= 0»35 [chromatoplaque de silicagel, êluant t cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol·)] 10 Exemple 24 - A une solution refroidie à -10ÛC de 1,56 g d'amino-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z)dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,272 g de triéthylamine puis 0,433 g de chlorure de thiényl-2 acétyle et 15 enlève le bain réfrigérant. On agite encore pendant 2 heures à 20°C, lave le mélange successivement par 40 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 40 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 28 cm). On élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3. '* “ ......·· 25 Les fractions 9 à 15 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On recueiLle 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2,0] octène-2, forme Z.
Spectre infra-rouge (GHBr^), bandes caractéristiques (cnT1) 30 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450,-1380, 1195 1180, 1060, 610.
Spectre de RMN du proton (3 50 MHz, CDCl^, & en ppm, J en Hz) · 2,4 (s, 3H,-CH3) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,-S-CH2«) î 3,83 et 3,92 (2d, J = 16, 2H,-CH2CO-)j 4,95 (d, J ~ 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,16 (d, J — 7, 1H, -CH = CHOSO^·) } 6,65 (d, J * 7, 1H, - QROSOyf } 35 ' ' 6,86 (s, 1H, )GHOCO") ; 6,96 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) j 7,83 (d/1 I J s= 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,48 (d, J s 9, 1H, “GONH“)· I I// 83
Les fractions lg à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 rom de mercure) à 20°C. On recueille 0,8 g de la forme E du même produit.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450,,.1375, 1195, 1180 1075, 745 , 700, 5 615, 550. · - t Spectre de RMN du jproton (350 MHz, CDCl^ , ô en ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3) j 3,54 et 4,36 (2d, J - 17,5, 2H, -SCH^); 3,83 et 3,92 .
(2d, J = 14, 2H, -CH^CO4,96 (d, J « 4, 1H, H en 6) 5,93 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (d, J « 13, 1H,-CH= CH0S02-) ; 6,91 (s, 1H,-C00CHÖ î -10 6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,37 (d, 1H, H en 5 du thiophène) î .
7,48 (d, J » 8, 2H, H en méta du tosyle) {2-7,84 (d,· J ** 8, 2H, H en ortho du tosyle) { 8,53 (d, J « 9, 1H, -C0NH-) .
Exemple 25 - A une solution refroidie à -10°C de 2,3 g d'(acétoxy-2 15 vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5· aza-1 bicyclot4*2»0] octène-2, (forme *e) brut, dans 40 cro3 de chlorure de méthylène contenant 0,71 cm3 de. triéthylamine,on ajoute,en une seule fois, 0,63 cm3 de chlorure de thiényl-2 acétyle. On agite 30 minutes à 0°C, dilue le mélange par 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 20 cm3 d'eau, 20 20 Cro3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 40 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de roercure)à 20°C.
On dissout le produit dans 20 cm3 d'un mélange cyclohexane - 25 acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05. » 0,2 mm) (diamètre de la colonne s 2,5 cm, hauteur ; 43 cm). On élue par 700 cm3 du même mélange de solvants en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 6-7 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°0 et obtient 1.60 g 30 de meringue de couleur crème. . / 7 84 è
On dissout ce produit à chaud dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue par 2 cm3 de cyclohexane et laisse cristalliser. Après filtration et séchage on obtient 0,59 g d<acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thiényl-2 acécamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (forme E) 5 F. inst. (Kofler) = 180°C.
Spectre infra-rouge (CHBr-j), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3340Γ Π80, ' 1760, 1715, 1680, 1630, Î505, 1370,' 1195
Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCI3, δ en ppra, J en Hz) : . .
' 2,15 (s, 3H, -OGOCH^) ; 3,45 (s, 2H,-SCH£ } 3,85 (s, 2H,-CHjCO-) i 10 5 (d, J = 5, 1H, H en 6) j 5,83 (dd, J * 9 et 5, 1H, H en 7) ; 6,43 (d, J =s 9, 1H,**C0NH“) ; 6,92 (s, 1H, (C6H5)2 CH-)} 6,95 à 7,05 (mty 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7 (d, J *= 13, "CH “ CH -0-) ; 7,59 (, J * 13, **. CH-0-).
Exemple 26 - ' - 1 A une solution refroidie à -10°C de 4,7 g d'amino-7 15 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia”5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone, 5 cm3 d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en 7 minutes une solution de 2 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, Λ •V dans 10 cm3 d'acétone. On agite pendant 1 heure à -lOeC et concentre 20 à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient il g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyrylaraino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E brut.
. . · . —....... Une .solution -de 3-.g ,du . produit-brut obtenu, précédemment 25 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5 minutes dans une solution à 20°C de 0,5 g de thiourée, 50 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30 minutes à 20°C et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de 30 sodium, décante, lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit obtenu est chromatographié sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, / 35 hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- / acétate d'éthyle 30-70 (vol.) sous une preesion de 40 kPa en recueillant LJ, des fractions de 50 cm3. On concentre à sec les fractions 16 à 38 à (JL· I.
85 20°G sous 20 nan de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,75 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide de couleur crème.
5 . L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinÿl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 forme E, peut être préparé comme décrit à l'exemple 17.
Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère.syn, peut être préparé de la manière suivante : ’ A une solution à 20°C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique.
On agite pendant 1 heure à 20°C, ajoute encore 1 goutte de diméthyl-^5 formamide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 20?C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3· butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 20 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20°C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures ä 20°C, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
25 Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, d en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -0CH3) ; 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut - être préparé de la manière suivante : 86
On chau££e à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-^ oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude IN. On concentre l'éthanol à 20°C sous une pression de 20 rom de .mercure (2,7 kPa). jet .extrait, par 150 .cm3 de 5 chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4eC et acidifiée à pH * 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate 10 d'éthyle. Les phases organiquês sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à^20“Ç =sous,.-20 mm de mercure (2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et ,Craiç^s\sjçus'^trèS' Vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenue sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 15 oxo-3 butyrique, isomère syn.
Spectre infra-rouge (CHCl^), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC1., δ en ppm, J en Hz)
J
2,48 (s, 3H, CH3C0-) ; 4,18 (s, 3H, -OCH3) ; 11,2 (s, 1H, -COOH).
20 Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tqtrahedron Letters 34, 2233 ( 1978).
· Exemp-le- 27 - 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-25 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thxa-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme e) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3 -de Ν,Ν-diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à -10°C et traitée par 0,9 g de trichlorure 30 de phosphore· Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes / à température comprise entre -10 et -5°C puis dilué par 250 cma j 87 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 5: 30eC ; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne.. (hauteur i ,25 cm, ,diamètre. !. 5 cm).___________ contenant 240 g-de silice (0,04-0,063 mm)· On élue avec 2 litres d'un mélange , cyclohexane-acetate d'éthyle 60-40 (en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite 1Ô (20 mm de mercure) a 30°C· On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 , vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2*0] octène-2 (isomère syn, forme E)*·
Rf ** 0,52 ί chromatoplaque de gel de' silice ; éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)· 15 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly fi en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H,-SCH2-)î 4,07 (s, 3H,-0CH3) ; 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ί 20 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,87 (s, 1H, -CO^H^) ; 6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-OS02-) » 7,0 (s large, 1H, 41H-thiazole) ï 7,78 (d, J = 9, 1H, -C0NH -).·
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamid^-? (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, (isomère syn forme E)peut être préparé selon la méthode 25 décrite 4 1*'exemple 23*
Exemple 28 - A une solution refroidie à -10°C de 0,58 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 30 0,328 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,144 cm3 de trichlorure de phosphore - et agite -pendant 50 minutes à la même température 4 On- reprend dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 80 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite (20 mm de 35 mercure), à 20°C. Le résidu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclo-hexane - acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et Chromatograph!é sur une colonne / de 25 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) ^diamètre de ,la colonne : 2,5 cm/ hauteur : 20 cm). On élue par 200 cm3 du mélange précédent ; une première fraocion 88 de 50 cm3 esc éliminée ; la fraction suivante de 150 cm3 est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure'), à 2Q°C. On recueille 0,42 g de benz-hydrylôxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acécamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z)sous la forme d'une meringue de couleur * crème.
Rf = 0,72 ; chromàcoplaque de Silicagel ; solvant : cyclohexane -acétate d'éthyle 1-4 (en volumes).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 chia-5 aza-1 bicyclo£4.2.0} octène-2(forme Z)peut être 10 préparé selon la méthode décrite à 1'exeraple24.
. Exemple 29 -
En procédant comme à l'exemple 28, mais à partir de 0,78 g de la forme Ξ du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)«3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, on obtient, après .
15 filtration sur gel de silice, 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme. E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
»
Rf =0,70 j chromatoplaque de silicagel ; solvant : cyclohexane -acétate d'éthyle 1-4 (en volumes).
20 La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acétamido).-7 (tosyloxy-2 vinyi)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenue selon la méthode décrite à l'exemple 24» • Exemple 30 - ...... · ·
On réduit comme décrit à l'exemple 28, 7,1 g de benzhydryl-25 oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyiamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo&.2.Q7 octène-2, forme E en solution dans 75 cm3 de dhlorure de méthylène et 4,62 cm3 de diméthylacétamide par 2,03 cm3 de trichlorure de phosphore. Après chromatographie sur gel de silice Zeluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.17 oii recueille 30 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.Q7 octène-2, forme E. .
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm / 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760 J V/ 89
Spect.ru de KMN du pruLun (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9U, -C(CH3>3) ; 2,42 (s, 1H, -CH^ ; 3,35 et 3,42 (2d, J * 18, 2H, -SCH2-) ; 4,92 (d, J « 4, 111, H en 6) ; 5,59 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,84 (d, .1 * 12, 1H, -CH=CUS-) ; 6,88 (s, 1H, -COOCH^) J • · 5 6i 90 ~(dy J··8 12, 1H, - aCHS-). ...... --
Exemple 31 -
H - I
1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (trityiamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2«0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange 10 de 30 cm3 d’acide formique et 10 cm3 d'eau distillée· La solution est chauffée à 50°C pendant 30 minutes· Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°C· -Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique· Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous 15 pression réduite (5 mm de mercure) à 25°C. On obtient 0,75 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de solvaté avec l'acide formique.
r£ = 0,57 î chromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange 20 d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)·
Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cnT*) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d&, δ en ppm, J en Hz) ”2',42 (s, 3H,-CH3 fcosylè)· ; 3,55 et 3,78 (AB, J *19, 2H,-SCH2-) i3,83 (s, 3H, 25 -0CH3) ; 5,14 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H> H en 7) ; 6,65 (d, J » 12, 1H,-CH=CH-0S02-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,18 (s large,-NH3+) ; 9,58 (d, J * 9, 1H, -GONH·).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méchoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)»3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 30 . octène-2 (isomère syn forme E)pe ut être obtenu selon la.méthode décrite h l'exemple 27 · / ' .90
Exemple 32 -
On agite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 0,35 g d'^(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétaraidq7-7 benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 5.....octène-2;-isomère syn, ‘ forme E, 10 cmSd-'acide formique et 3 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite 8 cm3 d'eau, filtre et concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20°C sous 20 moi de mercure (2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique.
! 10 On recueille après filtration et séchage 0,12 g d'£(àmino-2
thiazoly1-4)-2 méthaxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 , vinyl)-3 thia-5 .az^î;; bicyÇ.lp/4,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d 'un^pioudr:^.
Spectre .Inlifâ-.rôuge (KBr), bandes caractéristiques (cm 15 3360, 3200, 3100, 200#‘1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070,
1045, 925, 810 V
Spectre dé RMN du..pro ton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,58 et.3,80 (2d, J » 18, 2H, -SCH^) ; 3,88 (s, 3H, -0CH3) ; 5,18 (d,;J =4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J - 4 et 9, 20 1H, H en 7) ; 6,68 et 7,2&.(2d, J =.12, 2H, -CH=CH-) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazoie) ; 7,20 (s, %, -NH,,) ; 7,51 et 7,88 (2d, J « 8, 4H, groupe tosyle) ; 9,58 (d, J * 9, 1H, -C0NH-).
Exemple 33 -
On chauffe à reflux pendant 20 heures un mélange de 0,494 g 25 de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyimino-2 (tritylamirio-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»o3 octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 d'acétone et 10 mg d'acide p.toluènesulfonique, hydrate· On concentre à sec sous 20 mm de mercure à 20°C, reprend par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'une solution 30 à 5 7. de bicarbonate de sodium, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure à 20°C· / / 91·'
Le résidu est chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (O»06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 27 cm}·· On élue par 0,4 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 8 à 10 sont un mélange du produit de départ et du produit attendu, 5 les fractions 11 à 17 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure à 20°C·
On recueille 0,15 g d't(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aeétamido]-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo Î4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide crème·
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm”1) 10 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810, 760
Spectre de EMH du proton (350.MHZ, DMSO d$, 6 en ppra, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3> ; 3,61 et 3,85 (2d, J *= 18, 2H, -SCH2-) î 3,86 (s, 3H, -ÔGH3> j 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 15 6,54 et 7,38 (2d, J = 12, 2H, -CH^HS-) î 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ? 6,88 (s, 1H, -C00CH-) ,* 7,20 (s, 2H, -NH^) ï 7,50 et 7,84 (2Û, J = 8, 4H, groupe tosyle) î 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)
Exemple 34 -
On met en contact pendant 30 minutes à 4eC,’ 0,42 g de benzhÿdryl-20 oxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 aeétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)*3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2(forme Z)et 10 cm3 d'acide trifluoroacétique. On évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20°C. On reprend le résidu dans 150 cru3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et lave par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aquause est mise en contact -de 150.cm3 d'acétate 25 d'éthyle et acidifiée sous agitation par une solucion d'acide chlorhydrique IN (de manière à atteindre un pH voisin de 2). On décante, lave la phase acétate d'éthyle par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 ram de mercure), - à 20°G. On triture le résidu dans 20 cm3 d'éther diéthylique et obtient, après 30 filtration et séchage,90 mg de carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 aeétamido)-7 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z)sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550.
35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz).î on observe en particulier les signaux suivants i /1 / 6,12 (d, J « 7,-CH CH0S02-)et 6,62 (d, J * 7, = CH0S02“>· // ! 92
Exemple 35 -
En procédant de la même façon qu'à l'exemple 35 maïs à partir de 600 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyi)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) on obtient 70 mg de 5 carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 • - bicyclo[4.2.Û]'ôctène-2 (forme E)' sous la forme d* une poudre de couleur'crème.' ·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm”1) 3380, 2700, 2200, 1775,1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 815, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, ô en ppm, J en Hz) ; 10 en observe les principaux signaux suivants : 2,43 (s, 3H,-CH3) ; 5,08 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J 4 et 9, 1H, . . H en 7) j 6,65.(d, J = 9, 1H,-CH « CH 0S02»){ 7,17 (d, J 88 9, 88 CH0S02->« - · Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acécaroido)-7 (tosyloJiy-2 * vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être obtenu selon 15 la méthode décrite à l'exemple 30,
Exemple 36 - ‘ On agite pendant 2 heures à + 4°C une solution de 0,78 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-3 (thilnyl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 v bicyclo [4.2.0] occène-2 (forme E) dans 8 ctn3 d'acide trif luoroacétique et 20 0,8 cm3 d'anisole. On concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure), criture le résidu dans 20 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche.
On obtient 0,48 g de solide marron brut.
La purification du produit est réalisée par dissolution dans 200 cm3 — — d'une solution-à-1-%· de bicarbonate· de sodiim, Ravage ^ar “2^fois-20 -^3 ^1 éther “ 25 diéthylique, acidification à pH = 2 par une solution d'acide chlorhydrique IN
et extraction par 3 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On recueille 0,18 g d*(acétoxy-2 vinyl)-3 carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] occène-2 (forme E) 30 sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700.
Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl^, £ en ppm, J en Hz) : 2,18 (s, 3H,-COCH3) î 3,65 et 3,82 (2d, J =18,2H,-SCH2-)j 5,12 (d, J = 4, 1H, 35 H en 6) ; 5,66 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) } 6,33 (d, J 88 4, H en 5 du thio- / . phène) î 6,81 (d, J « 13, 1H, -CH = GH-0-) ; 6,94 (mt, 2H, H en 3 et 4 du fj / thiophène) ; 7,68 (d, J = 13, 1H, = CH-0-) ; 9,12 (d, J « 9, 1H, -C0NH-)./if/ t____λ..,. ....................* î._____î- ^ // 93 B/ Les produits décrits dans les exemples ci-après peuvent être utilisés pour préparer les produits selon l'invention.
EXEMPLE 37 - A partir de 66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxy-5 carbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA*2.Q7 octène-2 forme E, et en procédant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 on obtient 57,9 g de meringue brune dont les caractéristiques sont identiques à celles * du benzhydryloxycarbonyl-2 (D-a-t.butoxycarbonylaminophényΙ- ΙΟ acétamido)-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ^*2.Q7 octène-2 obtenu dans l'exemple 3.
EXEMPLE 38 - il ΜΜΜΜΜΜΜΜ« A partir de 1 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, 15 (forme E)brut et en opérant conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient 0,74 g d'une meringue orange constituée principalement de (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (oxo-2 êthyl)-3 phénoxyacétaraido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.
Spectre infra-rouge (CHHr,,) - bandes caractéristiques : 20 3400 cm -NH- et-OH (forme énol) ; 2730 cm ;C-H de l'aldéhyde ; -1 -1 1 » 1780 cm carbonyle du ß-lactame ; 1720 cm carbonyles d'ester conjugué et -1 -1 d'aldéhyde ; 1690 cm carbonyle de l'amide ; 1650 cm doubles liaisons carbone-carbone de la forme énol ; 1520 et 1345 cm ^ -CgH^NOj.
Le (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 25 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)brut peut être obtenu en opérant de la manière suivante :
Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phênoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de N,M diméthylformamide anhydre est chauffée à 80°C sous azote sec puis traitée 30 par 10,8 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane pendant 1 minute à 80°C· Le ‘ mélange réactionnel est ensuite dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée, La phase organique est décantée, lavée par deux fois 250 cm3 d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée· Le résidu obtenu après évaporation du solvant 35 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G est redissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée goutte à goutte dans 1600 cm3 d'oxyde d*isopropyle. Le précipité formé est essoré, lavé par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25°C· On obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN indioognt 94 qu'il s'agit principalement du (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy-carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (forme E)·
Rf - 0,3 [chromatoplaque de silicagelîcyclohexane-acétate d'éthyle 5 40-60 (en volumes)].
Le méthyl-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 ‘ thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite par E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academie Press New-York and London (1972) p. 670· 10 Exemp le 3 9 - 1 g de benzhydryloxycarbony1-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2o à 25 0 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) est dissous/dans 10 cm3 d'acide formique pur. La solution obtenue est versée dans un mélangé de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique 15 est décantée et lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la solution est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 20 0,9 g d'une meringue orangée constituée principalement de benzhydryloxycar- bonyl-2 benzoylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.
Rf = 0,37 [chromatoplaque de gel de silice ; éluant : cyclohexane -
acétate d'éthyle 50-50 (en volumes). § I
25 Spectre infr,a-rouge (comprimé KBr) - bandes caractéristiques (cm ^) 2720 CH d'aldéhyde ; 1770 carbonyle du ß lactame.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 30 A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 1 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0] octène-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote sec, 10 g de bisdiméthylamino t*butoxyméthane· Le mélange réactionnel est agité à 25°G ! pendant 23 heures puis versé dans un mélange de 300 cm3 d'acétate d'éthyle et 35 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, La phase aqueuse est j décantée et extraite par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont | rassemblées, lavées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux IN, par 500 cm3 / d'eau distillée et 300 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodiwaÇ 95 puis séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant et filtrées·
Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°G· Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et fixé sur 50 g de silice* La poudre obtenue est placée sur une colonne (hauteur 60 cm, diamètre 5 5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle d'éthyle 95-5 (en volumes). On élue par 5 litres de mélange cyclohexane-acétate/ 95-5 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acétate d*éthyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de mélange cyclohexane-acetate d'éthyle 80-20 (en volumes) puis 7,5 litres de mélange cyclohexane-acétate 10 d'éthyle 70-30 (en volumes) (de façon à éluer les impuretés), puis 8 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) qui sont recueillis et concentrés à sec. On obtient 10,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl- amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*0] octène-2 (forme E) sous la forme d'un solide jaune· 15 Rf = 0,24 Cchromâtoplaque de gel de silice ; êluant cyclohexane- acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].
Spectre infra-rouge (CHCl^) bandes caractéristiques (cm ^) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCi^, 6 en PP"0 principaux signaux 20 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-) 5 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, 1H, H en 7) > 6,8 (s, 1H, -CH(C,H.)J ; 7,05 à 8,2 (massif,
~~ D D Z
aromati ques et -CONtt)
Spectre UV (C^OH, C = 1,9 ίο"5 Μ, 1 = 1 cm) X max = 392 nm e = 16000 25 Le benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et 86 946*
Les exemples de référence ci-après montrent comment les produits de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de céphalosporines 30 de formule générale (XXXVIIl).
Exemple de référence 1 -
Le produit de l'exemple 10 (forme E) peut être mis en oeuvre de Ιψ manière suivante : /j / 96
On chauffe à 60°C, en agitant et sous azote, pendant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydrytoxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de méthyl-1 mercapto-5 5 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 2 litres d’acétate d’éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d’eau puis par 1 litre d’acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d’une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 10 à sec à 30°G sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de ? benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»o3 octène-2 (forme E) sous la forme d’une meringue brune.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm - 15 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, fl en ppm, J en Hz) : 1,47 (s, 9H, (CH3)3C$ î 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH-) ? 3,94 (s, 3H, )NCH„) î 4,56 (d, J = 4, 1H, H en 6) J 5,72 (d, J = 10, ΙΗ,-ΟΟΝΗ') J 5,83 (dd,
^ J
J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,97 (s, 1H,-C00CH$ î 7,05 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) J 20 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-)·
On agite pendant 16 heures à 25°C un mélange de 34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(inéthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyc1o[4.2.oJ octène-2 (forme E), 560 cm3 d’acéto-nitrile et 21,31 g d’acide p.toluènesullon!que monohydraté. On concentre ensuite 25 le mélange à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre-d*acétate d’éthyle, on neutralise par agitation avec 500 cm3 d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ' 30 à 20°C)· On obtient 19,59 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclof.4.2»0] octène-2 (forme e) sous la forme d’une meringue brune brute.
Rf — 0,27 » chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthane-/ : méthanol 85-15 (en volumes). ^ 97
Aune solution refroidie à 4°C de 36,39g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo1-1,3 yl-4)-2 acétique dans 135 cra3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,60 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 40 minutes d’agitation à 4°G et 30 minutes à 20°C, la solution est filtrée« 5 A cette solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute sous agita- ; tion une solution de 19,59 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyll-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de , 5,8 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agita- 10 tion pendant 1 heure 1/2· On concentre ensuite le mélange à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d’acétate d’éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d’eau, 500 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N , 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur 15 sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 61 cjn). On élue successivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 80-20 20 (en volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en 25 volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaZolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
30 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, /40
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) : 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCHj) ; 3,91 (s, 3H,>NCH3) î 4,06 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,14 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; / 35 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (s, ΙΗ,-COOCHi) î 6,99 (d, J = 16. / 1H,-CH=CHS*) ; 7,56 (d, J = 16, 1H, =GHS-). /]/ 98 A une solution refroidie à -1.0°C de 15,17 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido.7-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.Ο] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cin3 de chlorure de méthylène 5 et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cin3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le mélange à à 20 cm3 environ(/20°C,sous 25 nun de mercure), dilue par 1 litre d'acetate d’éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d’une solution à 5 % de * bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de 10 chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur : 37 cm). On élue successivement par 1 litre d’un mélange cyclohexane-15 acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 2 litres d*un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25°C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 /Tméthyl-l tétra-20 zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
_1
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040,.940, 760, 735
Spectre de RMN du proton (3 50 .MHz.·,. CDC 13, 6 en ppm , J en Hz) : 25 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H,-SCHg) ? 3,95 (s, 3H,>NCll3) î 4,10 (s, 3H,-0CH3) ? 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) î 6,95 (s, ΙΗ,-COOCUi) ; 7,02 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ; 7,04 (d, J = 10, 1H, -CONH*) î 7,05 (s, 1H,;NH) ? 7,37 (d, J = 16, =CHS').
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyimino-2 30 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 E (méthyl-1 tétrazol.yl-5) ; thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0l octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4°C et 30 minutes à 20°C puis concentre à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 fois 200 cm3 d'acétate 35 d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. AP^ès filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 %/ de produit attendu et 20 7« de produit ,N-tritylé (d'après la RMN)· On dissO&y 99 le solide precedent dans 35 cm3 d'acide trifluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et sechage, on obtient 4,57 g d'[(ainino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoro-acétate.·
Rf = 0,49 ?/chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)./.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm"^) . 10 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) ï 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H,-eCHg) ï 3,90 (s, 3H,>NCH3) ; 4,0 (s, 3H,-OCH3> f 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,83 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ? 7,0 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS') ? 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS-) î 15 9,7 (d, J = 9, 1H,-C0NH-)·
Exemple de référence 2 -
Le produit de l'exemple lO(forme Z) peut être mis en oeuvre de la manière suivante ;
On chauffe à 60°G, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange 20 de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 b'içyclot4·2·θ] octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, lOO cm3 d'acide chlor-25 hydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et déposé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 30 3 cm, hauteur : 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclo- hexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et 35 obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 t(méthyl-ri tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] // octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair. ^ 100
Spectre intra-rouge (CMfJr^) bandes caractéristiques (cm~*) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740
Spectre de RMN du proton (550 MHz, CDG I , (J en ppm, J en Hz) : 1,48 (s, 911, (CH3>3G-) î 3,81 (s, 311, ^NGH3> ; 3,38 et 4,03 ( 2 d, J = la, 2H, 5 -SCH^) ? 4,58 (d, J = 4,5, 1H, 11 en (,) ; 5,75 (d, J = 9, ΙΗ,-CONH·) î 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, Il en 7) ; b,70 (d, j = 9,5, 1H, ~CH=GH- S·) î 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CUS-) ; 6,98 (s, 111, -COOGllO.
On agite pendant 16 heures à 25°C un mélange de 3,11 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylaminu-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thlo-2 vinyl]-3 ' 10 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»Ol octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétoni-trile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium· On décante, lave par 50 cm.3 d'une solution à 5 % de 15 bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C). On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) t.hio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicÿclo[4,2«0! octène-2 (forme Z) sous la Corme d'une meringue brune 20 brute·
Rf = 0,21]ehromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)· A une solution refroidie à 4°C de 2,89 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de 25 méthylène, on ajoute 0,71 g de di cyclohexylcarbodiimide. On agite^icTminutes à 4°G puis 30 minutes à 20°C et filtre la solution.
A cette solution filtrée refroidie à -3o°G, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 30 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine· On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20°G· On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle· On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 35 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi«· .4 , ' saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre loi à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On redissout le concentrât dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm,hauteur : 33 cm). On élue par 5 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 40 kPa en recueillant des fractions de 110 cm3. Après concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de , benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 10 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune·
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly ft en ppm, J en Hz) : 15 3,81 (s, 3H,;NCH3) ; 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H,-S-CH£> ; 4,10 (s, 3H, -0CH3) J 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,24 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) 5 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H,-CH=CHS^ î 6,98 (s, lH,-COOCH0 î 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) f 7,07 (s, 1H, (C,H ),C-Ml·-).
o 5 3 —* A une solution refroidie à -10°C de 0,93 g de benzhydryloxy-20 carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 C(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le 25 mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à. sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 15 g 30 de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 de mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3· On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 25°C) les fractions 3 à 7 et obtient 35 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-- / yl-4)-2 acétamidoJ-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-57 / aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une/ // meringue jaune· fJy 102 _ι
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly fi en ppm, J en Hz) : 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH-) ? 3,81 (s, 3H,5NCH3) î 4,09 (s, 3H, 5 -0CH3) î 5,13 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,99 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) î 6,76 (AB, J 11, 211,'CH=CH-S-) ; 6,9 (d, J = 10, ΙΗ,-CONH*) ? 6,97 (s, 1H, -coocrö ; 7,01 (s, 1H, (c6h5)3cnh-).
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) 10 thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÎ4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 5°C puis 30 minutes à 20°G et concentré a sec sous pression réduite (20 mm de raercure)à 20°C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d’acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation 15 dans 10 cm3 d'ether éthylique* Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'/"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4*2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50,/chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, 20 acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)J.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, a en ppm , J en Hz) : 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,-SCH^) ; 3,93 (s, 3H,>NCH3) ? 4,0 (s, 3H,-OCH3) ; 25 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) î 6,75 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S-) î 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d , J = 11, 1H, =CH-S·) ? 9,34 (d, J = 10, 1H,-C0NH-)·
Exemple de référence 3 -
Le produit de l'exemple 1Q (mélange des formes E et Z) peut être ; “ 30 mis en oeuvre de la manière suivante :
On agite à 20°G sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de dimêthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de 35 méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-âthyl Ν,Ν-diisopropyl- / amine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave succesàivepienit 103 par 4 fols 250 cm3 d'eau, 250. cm] d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution «à 2 7» de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· 5 Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur ; 47 cm)« On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 2000 cm3 [60-40 (en volumes)] et 8000 cm3 [40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions -10 de 125 cm3· Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 [(methy1-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
15 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCVj, g en PPm » J e» Hz) : forme E ï 1,5 (s, 9H, (CH^C-) ; 2,75 (s, 3H,-CH3) I 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H,-SCH-) î 4,55 (d, J = 4,5, 1H, II en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0NH- 20 et H en 7) J 6,97 (s, 1H,-C00CH') ; 7,15 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS} î 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
forme Z : 1,5 (s, 9H, (CH^C-) ; 2,74 (s, 3Η,-0»3) ; 3,45 et 4,11 (2 d,^ .
J = 18, 2H,-SCH2) î 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) J 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0HH- et H en 7) 5 6,78 (d, J = 10, 1H,-CH=CHS') J 6,88 (d, J = lo, 1H, =CHSi "J 25 6,95 (s, 1H,-C00CH$.
On agite pendant 16 heures à 2Û°C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycio[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique raono-- 30 hydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C). On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 35 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-2 sous la forme d'une meringue brune brute. /
Rf = 0,17 5 /chromatoplaque de silicagel, éluant : dichloroéfchan^'f/ méthanol 85-15 (en volumes)/. IJ/ 104 A une solution refroidie à 5°C de 7»81 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiinri.de· On agite pendant 40 minutes à 5°C puis 30 minutes à 20°G et filtre la solution.
5 A cette solution refroidie à -30°C, on ajoute une solution de 4»32 g d‘amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl~5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triethylamine.on enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 10 minutes à 20°G· On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure a 20°C), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solqtion à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à 15 sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne î 3 cm, hauteur : 54 cm)· On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle î 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 1000 cm3 [60-40 (en volumes)], 20 2000 cm3 [40-60 (en volumes)] et 3000 cm3 [20-80 (en volumes)] en recueillant , ' , , des fractions 32 à 4-9 . , , des fractions de 125 cm3· Apres evaporation/sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thîazolyl-4)-2 acét ami do 1-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-2 25 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair*
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740
Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDGl^, ô en PPm)
On observe les principaux signaux suivants : 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H,-CH3) î 4,09 (s, 3H,>NOCH3) î 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole)· A une solution refroidie à -10°G de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 ZT(méthyl-2 35 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn,mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 / de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température·"/ & 105
On dilue par 500 cm3 d’acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d’une solution à 2 7« de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le 5 résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est déposée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne ; 3 cm, hauteur : 23 cm)· On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d’éthyle : 500 cm3 [75-25 (en volumes)], 750 cm3 C50-50 (en volumes)], 1000 cm3 125-75 (en volumes)], en recueillant 10 des fractions de 125 cm3· Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C , on obtient 1,55 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 [(raéthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Ü4«2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d’une 15 meringue jaune#
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en ppm)
On observe les principaux signaux suivants : 20 2,77 (s, 3H,-CH3) î 4,09 (s, 3H,:NOCH3) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4«2«0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et z) dans 8 cm3 d’acide trifluoroacétique et 25 0,15 cm3 d'anisole· Le mélange est agité pendant 1 heure à 5°C et 30 minutes à 20°C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d’éther diéthylique# On filtre, sèche et obtient 1 g d*[(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) .thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme 30 de trifluoroacétate.
• Rf = 0,50 î chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d*éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes). /
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm /
3380, 3300, 1780, 1675,' 1200, 1140, 1050, 945 / W
106
Spectre de ΉΜΝ du proton (350 MHz, CDCl.^, fi en ppm, J en Hz) ; forme E : 2,74 (s, 3H,-CH3) î 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H,-SCH-) î 3,91 (s, 3H,-0CH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,85 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, 5 -CHfCHS-) } 9,75 (d, J = 10, 111,-CONH) forme Z î 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H,-SCH-) î 6,91 (AB limite, 21I,-CH=ClO·
Exemple de référence 4 -
Le produit de l’exemple 12peut être mis en oeuvre de la manière suivante ; 10 On chauffe à 40°C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 - thiazolyl-4)-2 acetamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vlnyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«Oj octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de 15 N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d’eau, 100 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d’une solution à 1 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C.
20 On dissout le résidu dans 100 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 36 cm). On élue par 8 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40=kPa en recueillant des 25 fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. 0n recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue 30 de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) / 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740 Z1/ 107
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDGl^, g en ppm, J en Hz) · 2.17 (s, 3H,-GH3 forme E) î 2,35 (s, 3H,-CU3 forme z) ; 3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H.-SCH- forme E) î 3,44 et 4,3 (AB, J = 18, 2H,-SCH2 forme Z) ? 4,09 (s, 3H,-OCH3) î 4,58 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 6,12 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) î 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, forme Z) ï 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH3, forme E) 5 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH~S-CH3, forme Z) î 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, forme E) *, 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,98 (s, 1H,-C00CH9 ; 7,07 (s large, 1H, .
On traite à -10°C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de 10 benzhydryloxycarbonyi-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 (raéthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4«2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 15 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois lOO cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C·
Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck 20 (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm,hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 4Q'kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÜ4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm“1') 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, ß en ppm, J en Hz) : 2.18 (s, 3H,-CH3 forme E) ; 2,31 (s, 3H,-CH3 forme Z) ; 3,44 (AB, J = 18, 2H,-SCH- forme E) ; 3,80 (AB, J = 18, 2H,-SCH^ forme Z) ; 4,08 (s, 3H,-OCH3) ? 5,06 (d, J =* 4, 1H, R en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) î 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme z) ; 6,14 (d, J = 11, 1H,-CH=CHS- 35 forme Z) ; 6,64 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-forme E) î 6,70 (d, J = 11, ir, =CHS- / forme Z) î 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (s, lH,-C00CHd 5 6,98 (f*/ J = 16, 1H, =CHS-forme E) . J // 7 108
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido|-7 (raéthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme syn, mélange des formes E et Z), dans 35 cm3 d’acide formique, ajoute 13 cm3 d’eau et chauffe pendant 15 mn 5 à 50°G· On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est trituré dans 20 cm3 d’éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g * -d’Z’(amino“2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»Q] octène-2 (isomère 10 syn, mélange des formes E et Z) à l’état de solvaté avec l’acide formique, sous la forme d’une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48 [chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d’éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)].
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 15 3320, 1770, 1675, 1530, 1035
Spectre de RMN du proton (350 MHz, dmSO dg, g en ppm, J en Hz) : forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) ; 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H,-SCH^) ; 3,86 (s, 3H,-0CH3) ? 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S) ; 20 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-) î 9,57 (d, J = 9, 1H,-C0NH9 forme Z s on observe en particulier les signaux suivants : 2,25 (s, 3H,-SCH3), 6,74 (d, J = 13, 1H,-GH=CH-S-CH3) et 6,89 (d, J = 13, 1H, =CHS-) ·
Exemple de référence 5 - 25 Le produit de l*exemplel2 peut être mis en oeuvre de la manière suivante : A une solution dans. 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à 2°G, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (trityl-amino-?2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 30 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine· On agite pendant 2 heures à 20°C, dilue par 320 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d’eau, 100 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N , 150 cm3 d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d’une solution saturée 35 de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de/'g/l de 109 silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, on 5 recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et 2) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm *) 10 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440
Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDGl^, 5 en ppm, J en Hz) • 3,93 et 3,13 (AB', J = 19, ZH.-SCHj forme E) ? 4,32 et 5,0 (AB, J = 19, 2H, -SGHg forme Z) î 4,05 (s, 3H,-0CH3 forme E) ? 4,07 (s, 3H,-OCH3 forme Z) î 4,51 (d, 1H, J = 4, H en 6 forme E) 5 4,56 (d, 1H, J = 4,H en 6 forme Z) î 15 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) î 6,14 (dd, J= 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J = 11, 1H,-CH=CH-S-forme z) ; 6,6 (d, J = 16, 1H,
'CH=GH-S-forme E) 5 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme E) j 6,72 (s, 1H, H
en 5 du thiazole forme Z) ; 6,93 (s,-C02CH<) » 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -10°C de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 20 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo—8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacetamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore.
On agite pendant 1 heure à -10°C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave 25 par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution ** sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre 30 de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres d'un mélange , cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 / 35 bicyclo[4*2«0] octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous la forme/ d'une meringue de couleur crème. j // 110
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDG13> ô en ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H,'SGH2 forme E) î 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, "SGH- forme Z) î 4,07 (s, 3H,-0CH3 forme E) ; 4,09 (s, 3H,-OCH3 forme Z) î 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme E) » 5,10 (d, J - 4, 1H, H en 6 forme Z) i 5,87 5 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J = 11, lH,'CH=CH-S-forme Z) ; 6,70 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-forme E) ; 6,76 (s, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (β,-ΟΟ^ΟΗΟ J 6,95 (d, J e 11, 1H,**CH=CH-S-forme Z) ; 7,22 (d, J - 16, lH,-CH=CH-S-forme E) ? 7,01 (s large,-NH- thiazole)# 10 On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4#2#Q] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et z) dans 40 cm3 d*acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 50°G pendant 20 mn# On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et 15 évapore à sec à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure)· On triture le résidu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche# On obtient 1,3 g d'[(amino-2 thiazolyl“4^»2 mëthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (phénylthîo-2 vînyl)-3 OXO-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4#2#0] octène-2 (isomère syn, mélange des I ormes E et Z) à l'état de solvaté avec 20 l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune#
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690
Spectre de RMN du proton (DMSO d^, 350 MHz, 6 en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H,-SCHj forme E) î 3,84 (s, 3H,-OCH3) ; 5,17 (d, 25 J - 4, 1H, H en 6 forme E) ? 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme Z) î 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ? 6,61 (d, J « 11, lH,-CH=CH-S-forme Z) ? 6,80 (d, J = il, 1H,-CH-CH-S-forme Z) 5 6,98 (d, J “ 15, 1H,-CH=CH-S-forme E) î 7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-forme E) i 6,74 (s, H en 5 du thiazole] 7,18 (signal large,-NH3+ et-C02H) ; 8,11 (s, HCOp » 9,58 (d, J = 9, lH,-C0NH-)< 30 Exemple de référence 6 -
Le produit de l'exemple 27 peut être mis en oeuvre de la manière suivante : * ’
On porte à 60°C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)»2 acétamido]-7 35 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn,, forme E), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthy 1)--1 mer- Z' capto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation«/en 111 15 minutes une solution de 0,1 ou3 de N-éthyl N,Ν-diisopropylamine dang 5 cn3 de diiuéthylfonaamide· Après 3 heures 1/2 à 60°C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 nm» de 5 mercure) à 20°C · On dissout le résidu dans 5 cra3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de 00 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne ; 2 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3· 10 On recueille,dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ· Les fractions 2 â 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20eC/ et on obtient 0,4 g de beuzhydryloxycarbonyl-2 ^f(bydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5J thio-2 vinyl/-3 lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-a thia-5 aza-l bicycloL4»2«0) octène-2 (isomère syn, forme E)· — 15 Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm"*) 3400, 1785, 1720, 15«), 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H,-SCH2>); 4,07 (s, 3H,-0CH3) ; 4,1 et 4,35 ( 2 t, 4H,-CH2CH20-)ï 5,09 (d, J = 4, 1H, li en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 20 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; o,95 (s, 1H,-C00CH<)» 6,97 (s, 1H, (C6H3)3cNH-) ; 7,00 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl^-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4*2»0) octène-2 (isomère syn, forme E) 25 dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes à 50°C· On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0·,05 mm de mercure) à 20‘*C, Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvaté avec l'acide formique de 11L(aminu-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 30 acctamido]-7 cârboxy-2 /[(hydroxy-? ('tliyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vtny\]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme • d’un solide jaune pâle.
, Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) : 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H,-SCU^) ? 3,77 et 4,41 (2 t, 4H,-CH2CH20) 5 3,84 (s, 3H,-OCH3) J 5,19 (d, J « 4, 1H, H en 6) 5 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1H/ H en 7) * 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (d, J = 16,
7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) 5 9,61 (d, J = 9, 1H,-C0NH-). JU
Exemple de référence 7 - ·
Le produit de l’exemple 3χ peut être mis en oeuvre de la manière 112 * suivante :
Une solution de 0,1 g de solvaté avec l'acide formique de 5 11 /Yam-înn-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 v.
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0j octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N-diméthyl£ormamide anhydre est refroidie à 0°G* On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de N ,N- diisopropy 1 N- éthylamine dans 3 cm3 de N ,N diméthylformamide. Le mélange 10 réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 25°C· L'évaporation du solvant sous pression réduite (10 mm de mercure) à 30°C donne 0,19 g de résidu “ ..... * ** dont 1 * examen chromatographi que [chromatop laque de gel dé silice i éluant : mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)1montre la formation de l'[(amino-2 thiazoiy 1-4)-2 méthoxy-’ 15 imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2 (isomère syn forme e) : Rf = 0,62*
Exemple de référence 8 - A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4«2«0] on , ^ de référence 1 octene-2, forme E (décrit a l'exemple/) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxy-imino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4°C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide· On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 25 1 heure 1/2 à 20°C. On filtre et concentre le filtrat à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°G '30 V sous pression .réduite (20 mm de mercure),-Le résidu est fixé sur 20 g de ge.l 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne ; 2,6 cm, hauteur î 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) î on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-2β (en volumes),1000 cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en / 35 recueillant des fractions de 60 cm3· f f/j 113
Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C) ΐ on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) t.hio-2 vinyll-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidol-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] 5 octène-2,(isomère syn, forme E^,sous forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en PPm, J en Hz) s 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H,-S-CH2) î 3,96 (s, 3H,JNCH3) î 4,44 (d, J = 4, 1H, 10 H en 6) î 5,35 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7) ? 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H,-CH = CHS·) î 6,97 (s, 1H,-C00CHÔ î 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS') .
A une solution refroidie à -10°C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 15 thiàzôlyl-4)*2 trityloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2,(isomère syn, formeE), dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 % de 20 bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à, 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, 25 hauteur : 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C, on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 30 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-= yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E)sous Informe d'une poudre de couleur crème.
: Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710 35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) : 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H,-S-CH") ? 3,94 (s, 3H,>NCH3) 5 5,09 (d, J = 4,
1H, H en 6) J 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,41 (s, 1H, H en 5 du s thiazole) î 6,71 (s, 1H, (C^H^ CNH·) ; 6,95 (s, 1H,-C00CHÔ J 6,97 (d, J/f/16, 1H,-CH = CHS*). j II
114
On traite une soluLiun de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L(métliyl-1 tétrazolyl-5) tliio-2 vinyll-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 trityloxyiuiino-2 acéLamido I-7 thia-5 aza-1 bicyciot4.2<«Oj octène-2, (isomère syn, forme E), dans 10 nul de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide 5 formique aqueux à 50 % en volumes, pendant 30 minutes à 50°C· On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C), reprend le résidu dans 20 cm3 d’éthanol à 60°G, laisse refroidir, isole les cristaux apparus.sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche· On obtient 0,24 g d'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 10 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyll-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0j octène-2,(isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune·
Spectre infra-rouge (Kör) bandes caractéristiques (cm *) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm , J en Hz) : 15 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H,-S-CH-) i 4,97 (s, 3H,2NGH3) î 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, lll, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole) f 6,96 (d, J = 14, 1H,-CH - CHS-) ï 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS-) ; 9,50 (d, J = 9, 1H,-C0NH}.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 £(méthyl-l 20 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Ç>7 octène-2, forme E utilisé pour la préparation de l'amino—7 benzhydryloxy— carbonyl-2 /“(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.q7 octène-2, forme E, peut être préparé à partir du produit de l'exemple 15 en opérant de la manière suivante : 25 On agite à 25°C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 8 cm3 de diméthyl-formamide, 0,3 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,45 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine· On dilue par 200 ctn3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 30 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium , sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kpa). Le résidu est chromatographie sur " ~ une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,04) (diamètre de la colonne : 35 1,5 cm, hauteur s 15 cm), on élue par 0,5 litre d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kpa en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec / a / » 115 à 20°G sous 20 mm de.mercure (2,7 kPa)· On recueille 0,15 g de benzhydryl-1 oxycarbonyl-2 t.butoxycarbohylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème· 5 Exemple de référence 9 - A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zjïnéthoxyimino—2 (tritylamino—2 thiazoly1-4)-2 acétamido7”7 oxo-8 (tosyl— oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZfr.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l’exemple 11) dans 85 cm3 de Ν,Ν-diméthylforaamide 10 sec on ajoute 0,43 g de mercapto—2 pyridine N—oxyde et 0,6 cm3 de N,N—diiso— propyléthylamine et on agite pendant 30 minutes à 25°C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agité encore pendant 10 minutes à 25°C puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 15 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium ; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40eC. Le résidu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatographie sur 80g de gel de silice Merck (0,04-0,0f>) (d î «mf<ci*o d 20 la colonne: 5 cm) en éluant par 10 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de mêthanol 98-2 (vol.) sous une pression de 50kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 25 40°C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /mêthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaaolyl-4)-2 acëtamid °7 -7 oxo-8 /(oxyde-1 pyridyl-2) •thiô-2 vinyT^ *3 l in’a-5 nza-1 bicyclo/4.2.0,7 ootène-2, isomère syn, forme E sous la îhuib d'uno meringue griBe.
Spectre infra-rouge (ClIBr^), bandes caractéristiques (cm l) 30 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCi^, 6 en ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (AB, J * 18, 2H.-SCH-) ; 4,08 (s, 3H;rNOCH3) ; 5,12 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,97 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,57 (d, J 16, 1H.-CH-GHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,0 (s, 2H, -CHiCgH^ / 35 et (C^Hg)jCNH-);7,1 à 7,5 (massif,aromatique);8,25 (d, 3 m 9, 1H,-C0NH-)/T / 7% 116
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 ( tritylamino-2. thiazoly 1-4)-2 acétamidq.7-7 oxo-8 oxyde-1 ' pyr i-dyl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Oj octène-2, isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 5 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 minutes à 50°C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est trituré avec-50 cm3 d'éthanol-.·-......
On amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40eC. L'opération est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 10 d'éthanol ; le solide est essoré, lave par 15 ciu3 d'éthanol puis 2 fois par 25 um3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25gC. On obtient 0,98 g d'Z‘(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido7-7 carboxy-2 oxo-8 /"(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl7“3 thia-5· aza-1 bicycIo'^V.2.û7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 15 d'une poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracCériatiques.(cm *) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760 .
Spectre de RMN du proton (350 MHz, ÛMSO d6, δ en ppm, J.en.Ha) 3,75 et 4,16 (AB, J *18, 2H, -SCH^) ; 3,88 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,24 20 (à, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,73 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,05 et 7,32 (AB, J » 16, 2H, -CH»CH-S-) ; 7,63 (d, J - 7 , 1H, H en 3 pyridine) ; 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine +-NH2) ; 7,63 (d, J - 7, 1H, H en 3 pyridine) ; 8,32 (d, J » 6, 1H, H.en 6 pyridine) ; 9,64 (d, J » 9, 1H, -C0NH-).
25 Exemple de référence 10 - A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple 2 7) dans 40 cm3 d.e diméthyl-30 formamide, on ajoute successivement à 22°C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-1 pyridazine et - 0,89 cm3 de Ν,Ν-diisopropyIéthylamine. On agite pendant 15 minutes à 25°C, dilue par 600 cm3 d’acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d·'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 120 cm3 35 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de eodiua, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite /
(20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate / U
ï 117 d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,4 cm).
On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune 5 -pâle et une--fraction-3 de-360> cra3 . Cette dernière -est concentrée-à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Oj octène-2, isomère syn, forme E 10 sous la forme d'une meringue brun-orangé.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,03 (s, 1H, (CgHj) CNH-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-).
On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g 20 de benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- yl-4)-2 acétamido7~7 /"(méthyl-ô oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.(7 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20°C et.concentre le filtrat à sec à 25 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20eC sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20°C est filtrée. On recueille après séchage = ' 30 1,96 g d'/’(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 ^"(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7“3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA-2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) / 35 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, / / 1000, 810 / // 7 118
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 2,33 (s, 3H, -CH3) ; 3,70 et 3,97 (2d, J - 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (a, 3H, -0CH3) ; 5,23 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, lli, H du thiazole) ; 7,18 à 7,20 (massif, 5H, •5 -ÇH=*ÇH- et-NH3+) ;"7;31 et 7,86 (2d , 'J » 7, ·Η de -la pyridazxne) ; 9,62 (d, J 9, 1H, -C0NH-).
EXEMPLE DE REFERENCE 11' - Λ une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [raéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-10 loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenu comme décrit à l'exemple 22) dans ’4θ cm3 de Ν,Ν-diméthylforraamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cra3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé peiidant.90 minutes à 60°C puis dilué 15 par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium,'· filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure), à 40°G on chromatographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant 20 des fractions de 100 cm3 ; les fractions il à·-29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40oG.-'0n obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4. té'trahydro-1,4,5,6 triazine-3, 2,4 y1-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (trityïâmino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclb[4',2.0] octène-2, 25 isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,30 et 4,0 (AB, J * 18,-S(0)CH£) ; 3,88 30 (s, 3H, -N0CH3) ; 4,65 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 6,02 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,32 (d, J = 16, 1H,-CH»CH-S·) ; 6,68 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -CHfC^H,.)^ ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques/+ -C0NH- + (C,H.)0CNH- + -CH=CHS-). ./ ξ 119 A une solution refroidie à-30°C de 2,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 ZTdioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA-2.Q7 octène-2, 5 isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de N,N diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10°C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 10 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est Chromatographié sur 120 g de gel de ......
silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm,hauteur 20 cm) en éluant par sous 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d’éthyle 20-80(vol.) /une 15 pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^(dioxo-5,6 méthy1-4tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Ænéthoxyiraino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami-20 do7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740
Spectre de RMH du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 25 3,41 (s, 3H, -CH^ triazine) ; 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 4,04 (s, 3H,^NOCH3) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J * 17, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,96 (s, 1H, -CH^H^) ; 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + (CgH^CNH- + -CH=CHS-) ; 10,8 (s, 30 1H, -NH- triazine).
1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Adioxo-5,6 mét,hyl-4 - tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 Zméthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 / aza-1 bicycloA-2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dajG / 35 24 cm3 d'acide formique ; après addition de 16 cm3 d'eau j // • 'r/V- · '' 120 distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à 50UC, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 nun de mercure) à 40°C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C ; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris 5 par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25°C. On obtient 0,85 g d'£(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 £(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydr0-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7“3 oxo-8 10 thia-5 aza-1 bicyclo£kjl.Çj oetène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Rf * 0,37îchromatoplaque de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.)
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 15 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d&, δ en ppm, J en Hz) ' 3,35 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,65 et 3,88 (AB, J » 18, 2H,-SCHj) ί 3,87 (s, 3H, >N0CH ) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J « 16, 20-CH=CH-S*) ; 7,11 (d, J » 16, 1H,-CH-CH-S-) ; 7,20 (s large, 3H,-NH3+) ; 9,58 (d, J « 9, 1H, -CONH*).
EXEMPLE DE REFERENCE 12 -
On agite à 60°C pendant 80 minutes, sous azote, un mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2, isomère syn, forme E,(obtenu comme décrit à l'exemple 22)}58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de — (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg · de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi -vers 20°C es-t dilué avec 30 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésium, filtrée et / concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Lan / 121 résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 |[dioxo-5,6 (méthoxy-2 5 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycioZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 10 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en pptn, J en Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,60 (t, J 5, 2H, -CH20-) ; 4,05 (t, J - 5, 2H, -CH N^); 3,34 et 4,1 (dd, J 18, 2H,-S(0)CH2-) ;4,00 (s, 3H,sNOCH3) ; 15 4,66 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH-CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH).
A une solution refroidie à -10°C de 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/Tméthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1.4,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zinéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo A.2.Ö7 octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore.On agite pendant 2 heures à -10°C puis dilue 25 la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et ajoute 200 cm3 d’éther isopropylique.
30 Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 6 cm,hauteur 20 cm). On élue avec 35 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous/ une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3, Le^j/ 122 fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (Æiioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 5 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3) ; 3,65 (t, J ® 5, 2H, -ΟΗ,,Ο-) ; 4,11 (t, J * 5,
2H, -CH2N<·) ; 3,6(Tët 3,68 (2d, J - 18, 2H, -SCHj-) ; 4,06 (s, 3H, îN0CH3) ; 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,95 (dd, J * 4 et 9, 1H, H
en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; 15 6,93 (d, J » 9, 1H, -C0NH-) ; 6,97 (s, 1H, -COOÇtt) .
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Zjdioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ£.2,Q7 octène-2, isomère syn, 20 forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes â 50°C sous agitation. Le mélange est dilué avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40°C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous, pressioii réduite (0,05 mm de 25 mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré, à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis â 0°C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'f(amino-2 thiazoly1-4)-2 30 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 (Zâioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÆ+^.Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) .
35 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 +/ - f 123
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6> δ en ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3) ; 3,56 (t, J =» 5, 2H, “CH^ ; 4,10 (t, J - 5, 2H, -CH2N<); 3,62 et 3,73 (2d, J - 18, 2H, -SCH^) ; 3,96 (s, 3H, :N0CH3) ; 5,18 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J - 4 et 9, 1H, 5 H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87 (d, J » 15, 1H, -CH-CH-S-) ; 7,29 (d, J a 15, 1H, -CH=CH-S*) ; 6,70 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,55 (d, J * 9, 1H, -C0NH-) ; 12,64 (s, 1H, «N NHCO- ou «N N *Ç-).
La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 pexhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.
10 EXEMPLE DE REFERENCE 13 -
On agite à 60°G sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,(obtenus comme décrit à 15 11 exemple 22)> 50 cm3 de diméthylformamide, 2,5ê g.'de dimé- thoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 • de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche 20 sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm, hauteur : 35 cm).
On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 25 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryl“ oxycarbonyl-2 {/Xdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y\-"3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 30 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyc10^4.2.07 r octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur / beige. .·. ί\, > ! 124
Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3380, 3250, 1795, 1720^ 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ s en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,40 (s, 6H, -CHiOCH^) ; 5 3,94 à 4,06 (m, 5H, -0CH3 et ) NCH^) ; 4,60 à 4,68 (τη, 2H, H en 6 et -CH(0CH3)2) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00ÇH-).
10 On traite à -10°C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbony 1-2 {/‘(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 iméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthyl- 15 acétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 20 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, 25 hauteur : 25 cm). On élue par l litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec( 20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 20"C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1—37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 30 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [k.l.Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 1 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 .. / 35 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13> ξ en ppm, J en Hz) » / 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2) ; 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 211, -SCHj-) ; 3,9,8// " : 125 (d, J = 5, 2Hs>NCH2-) ; 4,02 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, U en 6) ; 5,92 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH«CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00CH-).
5 1/ a) On traite à 50UC pendant 30 minutes une solution de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {ZTdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 iméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique 10 à 98 Z. On concentre le mélange à sec à 50°C sous une pression de 0,05 nun de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.
Le solide obtenu est traité à 60°C pendant 10 minutes sous 15 agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'£(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxy-iraino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 {/clioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3.7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.
20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 5 en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH^) ; 4,30 (s, 3H, -0CH3) ; 5,20 (s large, 2H, )nCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J * 4, 1H, 25 H en 7) ; 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^OOD + D20, ç en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH^) ; 4,26 (s, 1H, -OCH^ ; 5,10 (s large 30 2H,>NCH2-) ; 5,31 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,-96 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, 1H, -CHO).
b) On peut également opérer de la manière suivante.
On chauffe à 50°C pendant 30 minutes et sous agitation un / 35 mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {r(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 / / dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 / / f 'f."' ^ ' · · V··· ’ ~ - ; ‘ ' 126 . - . : : Γ /inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.QJ octène-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 5 et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 17 cm).
On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le 10 solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'/Tamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 /"(dioxo-S ,6 formylméthy 1-4 tétrahydro-1i4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN 15 et infra-rouge sont identiques à celles du produit décrit en (a).
2/ On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'ZTamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 /"(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'/ïamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 /^10X0-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.Q? octène-2, isomère 25 syn, forme E, hydrate d'aldéhyde.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ + D20, ξ en ppm, J en Hz) 30 3,54 (AB limite, 2H, -SCH^) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,08 (s, 1H, -CH(0U)2) ; 5,63 (d, J * 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, / 1H, -CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J - 16, 1H, A / -CHS-) ; 9,60 (s, 0,05H, -CHO). .
. 127
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF^COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde ^spectre identique à celui décrit en 1/ (a.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- 5 triazine-I,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diraéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures 10 et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4°C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4°C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on 15 recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc.
F. inst.(Kofler) » 172°C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 20 Spectre de RMN du proton ( 80 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(OCH3)2)î 4,38 (d, J = 5,5, 2H,)NCH2-) ; 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2).
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante ; .
25 A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9°C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4°C, le mélange est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu 30 cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 - de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4°C, on filtre et recueille 32,3 g de / (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d’un solide/ / blanc. / / 35 F. inst. (Kofler) = 69°C. {Jj 128 EXEMPLE DE REFERENCE 14 -
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diéthoxy-2, 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /jnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 r 5 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E selon le procédé décrit à l'exemple de référence 13 mais à partir de 13,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisoproyléthylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La 10 chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 40 cm) en éluant par 5 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun rouge.
]_5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,15 (t, J - 7, 6H, -CH3) ; 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-) ; 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH -) ; 3,90 à 4,20 (massif, ôH.^NCH -, im r 4 -0CH3 et -SCH-) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (t, J » 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, 20 H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; IL,94 (s large, 111, =NNHCo- ou =N N=Ç-).
OH
On traite à -10ÜC pondant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(diétlioxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 25 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétainidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza~l bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure do méthylène ut 2,88 cm 3 de diméthylacetaraide par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l'exemple 4(a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck 30 (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Zïdiéthoxy-2,2 , éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 / viny13 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7A / 1- 129 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0.J octène-2, isomère syn, forme Ξ sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur = 5 crème.
• Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, δ en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7 et 10, 4H, XO -OCH0-) ; 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCHs) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH^, ) NCH9-, -SCHz: ) ; 4,76 (t, J - 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 5,09 (d, J 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,92 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 11,30 (s large, 1H, 15 =NNHC0- ou =N N=Ç- ).
OH
On chauffe à 50°C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidqj“-? oxo-8 thia-5 aza~l 20 6107010/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le · résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes 25 en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante :
On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30“C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On 30 dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de 100 cm3 la colonne : 2,5 cm, hauteur : 3 cm) et élue par/d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30°C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d '/"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 / 35 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 ZXdioxo-5,6 formylméthyl-4 !
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-^L
Il * 130 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et : RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple de référence 13. ·
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per'hydro“ “ 5 driazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante ; - A une- soLution-de.2,07 .g .de. sodium-dans.70.cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thio- semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 10 d'.eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH * 2 en refroidissant à 4°C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 15 à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)~4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante ; 20 A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4°C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4°C et filtre lé mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide blanc, F * 96°C.
‘ ...-25-EXEMPLE DE- REFERENCE- 15-- A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.O] octène-2, isomère syn, forme E
(obtenus comme décrit à l'exemple 27) dans 70 cm3 de N,N-» 30 diméthylfôrmamide sec on ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N—diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65°C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 / d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration / 35 on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 9,4/ / kPa) à 40°C et obtient 3,1 g du produit attendu brut· j j/ f * 131 '77';- 7 3.7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice
Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l’acétate d'éthyle et 5 recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées-à sec sous pression'réduite (35 mm de mercure·; 9,4 kPa) à 40eC. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7“3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 10 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm ^ 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 3,62 et 3,88 (AB, J * 16, 2H, -SCH,-) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,41 (s large, 2H, -CH2 C0NH2) ; 5,22 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J * 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-) ; 6,94 (s, 1H, -CHiC^H^) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x 1H,-C0NH2) ; 9,58 20 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,65 (s, 1H, =NN=Ç-0H ou =N-NH-g-).
2.7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny!l7-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclor4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 25 47 cm31 d'acide., formique .„Après. addition de· 30 cm3d-'eau -distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50°C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression 30 réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre.
L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 20°C. On obtient 1,3 g d'£(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxy- f 35 imino-2 acétamidq7-7 r(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 / triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 / / bicyclo/"4.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une /1/ poudre beige. IJï i t 132
• · * X
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, ÛMSO d,, t en ppm, J en Hz) o 5 3,63 et 3,83 (AB, J - 18,· 2H, -SCH^) ; 3,87 (s, 3H, »N0CH3) ; 4,45 (s large, 2H, -CH^CONH^ ; 5,20 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,78 <dd, J “ 4 et 9, 1H, H en 7) i 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 et 7,08 (2d, J - 16, 2 x 1H, -CH-CH-S-) ; 7,32 (s large, 2H, -NH^ thiazole) i 7,70 (s large, 2H, -C0NH2) ; 9,60 (d, J 9, 1H, -CÛNH-Cj) ; 10 -NN-C-OH ou «NNH-C-, 6 > 12 ppm.
' fl ...
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : 8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosetuicarbazide (GANTE • et LANTSCH, Chem. Ber., 97» 989 (1964))sont mis en suspension dans 15 250 cm3 d'une solution saturée d1ammoniac dans l'éthanol et le mélange réactionnel agité à 25°C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther ; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthy1-4 thiosemicarbazide F - 188°C.
20 On obtient 3,8 g de carbamoylmëchyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthy1-4 . thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Spectre. infraxrouge. (KBr) , bandes caractéristiques en cm"* 253550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200.
» - EXEMPLE DE - REFERENCE 16· -
On agite à 60°C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7_7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloÆ».2.Q7 occène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple 22)> 200 cm3 de diméthylformarnide, 2,22 g d’allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange pat 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau / et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur. / sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de /// mercure.On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, j \jj « J yj 133 ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle .5 2 litres.20-80 (vol.)., 1 litre 10-90-(-vol-. ) -puis 2· litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont concentrées a sec à 20°C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'jf(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylaminor2 10 thiazolyl-4)-2 acétamidq7”7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo A.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppra, J en Hz); 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,45 (d, J = 5, 2H, ?NCH2-) ; 5,05 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2) ; 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et -CH=CH2 ) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 20 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 8,78 (s, 1H, -NHCÎC^H^) ; 9,04 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,62 (s, 1H, =N-NH-C0- ou =N-N=C-).
6h A un mélange refroidi à -10°C de 2,34 g d*{£(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 B&êthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 25 yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 30 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure.
Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur / 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur une colonne de/1 j 134 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On 5 recueille 1,34 g d' {/"(ally 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro—1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3.7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 10 d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 8 en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,03 (s, 3H, -OCH3) ; 4,52 15 (d, J = 4, 2H, 7NCH -) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH_) ; 5,78 à 5,88 (mt, 1H, -CH=CH0) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 „(d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; II, 68 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=Ç-).
OH
20 On dissout 1,34 g d'{Zr(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau .et chauffe sous agitation à 25 50°C pendant 30 minutes.Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 30 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, a 30°C sous une pression réduite (20 mm de mercure)et refroidit pendant 1 heure à +4°C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'{/(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /
35 Z’(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 p J
oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E f jf sous la forme d'une poudre jaune. [/f / 135
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J - 18, 2H, -SCHj-) ; 3,88 (s, 3H, -OCH-j) ; 4,48 (d, 5 J = 4, 2H, 7NCH2~) ; 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6) ; 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH0 et H en 7) ; 6,74 (s, l'H, H’du thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s,-NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,61 (s, 1H, -N-NHCO-ou =N-N=C-).
6h 10 L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455. EXEMPLE DE REFERENCE 17-
Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthylcarbamoyl— méthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de 15 N,N dimethy1formamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60°C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloÆ».2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution 20 de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthyl-formamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60°C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 200 cni3 de solution demi-saturée de 25 bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur : 30 cm, diamètre : 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant soua 50 kPa 30 par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate d'éthyle et de inéthanol (95-5 fvol.J). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 {/ÎN,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 vinyl}-3[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 35 thiazolyl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^l.2.Q7 j octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur/ /. saumon. / // f 136
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.
Une solution refroidie à -10°C de 2,4 g de benzhydryloxy— N 5 carbonyl-2 {£ U,N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoj-7 oxo—8 oxyde—5 thia—5 aza—1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 1,47 cm3 de N,N diméthylacétamide puis.par..û,44 cm3 10 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers —10°C.
Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis 15 concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 2,2 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec.
2o On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/*(N,N diméthylcarbamoy1-méthy1)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 25 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740
Spectre de RMN du proton (J50'MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CONtCH^) ; 3,60 et 3,75 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 311, =N0CH3> ; 4,73 (s large, 2H, -CH2C0N<) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 30 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole) ; 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH*CH-S-) ; 6,92 (s, 1H, -CO^CHiC^H^)9) ; 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, .
-CONH- et -CH=CHS-) ; 7,81 (s large, IH, trityl -NH-) ; 11,25 (s large, 1H, -N=C-0H ou -N-C- triazine).
137
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Σ"(N,N diméthylcàrbamoylinéthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-*l ,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl)-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido_7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 5 bicyclo£4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98 X et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50°C. Après filtration pour éliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 40“C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentre 10 ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) .à 30°C. Le solide est repris dans 25 cm'J d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d'/‘(amino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 (Γ(Ν,Ν diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 15 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-1 bicyclo^V2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 20 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CONiCH^) ; 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,80 (s large, 2H, -CHRONO ; 5,21 (d, J = 4,. 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 111, H thiazole) ; 6,88 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,19 (s large, 2H, -NH^ ; 9,60 (d, .1 » 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,73 25 (s, 1H, -NsÇ-0H ou -NH-(j- triazine).
Le sel de sodium de la (N,N-diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M.* PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 par action d'oxalate d'éthyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 30 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) / 3200, 1696, 1640, 1580, 1530. / 138 EXEMPLE ÜE REFERENCE 18 -
On porte à 80°C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbony1-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétaraidq7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo : 5 /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxy— carbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 10 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate-de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4,9 cm, hauteur : 31 cm) et élue par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-15 acétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de lüO cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbony1-2 /(dioxo-5,6 éthoxycarbonvl-méthyl-4 tétrahydro~l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 20 /raéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza~l bieyclo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) ' 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 25 750,·700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^i δ en ppm.^J en Hz) 1,28 (t, J = 7, 311, -CH2CH3) ; 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H, -IcH^) ; ' 4,02 (s, 3H, -0CH3) ; 4,23 (q, J = 7, 2H,-0-CH2CH3) ; 4,60 (s, 2H, ^NCH2C00-) ; 4,63 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, 1H, 30 H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,76 (d, J * 16, 1H, -CH=CHS-) ; i "* 6,95 (s, 1H, -C00CH / ) ; 11,54 (s, 1H, =N-NHC0- ou *N-N=C-).
ÔH
A une solution refroidie à -10UC de 6 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 /(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl—4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 / -35 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/&.2.07·- / 139 octène-2, isomère· syn, forme-E et de 2,27 cm3 de diraéthylacétamide· dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cœ3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 5 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 2,1 cm, hauteur : 18 cm) et élué 10 par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec Tes fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(dioxo-5,6 éthoxy-carbonylméthy1-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny\7-3 Æhéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7—7 oxo-8 thia—5 15 aza-1 bicyclo/4.l.oj octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,28 (t, J - 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,06 (s, 3H,-OCH3) ; 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCl^CH^ ; 4,63 (s, 2H, > N-CH2C00-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 25 6,94 (s, 1H, -COOCH< ) ; 11,05 (s, 1H, =N-NHCQ- ou =N-N=Ç~).
OH
On porte à 50“C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido.7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 30 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98 % et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 Cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite r 35 v(20 mm de mercure ; 2,7 kPa), lé solide obtenu est alors mis en / suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché /\ 140 sous vide (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'^*(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7**7 carboxy-2 £ldioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 • yl-3) thio-2 viny]J-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, 5 isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^f $ en ppm, J en Hz) ,1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-) ; 3,60 et 3,85 (2d, J - 18, 2H, -SCHj-) ; 10 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH^CH^ ; 4,66 (s, 2H, >N-fcH2C0-) ; 5,18 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,77 <dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87 (d, J * 16, 1H, -CH*CHS-) ; .7,08 (d, J * 16, 1H, -CH -CHS-) ; 7,15 (s large, 2H, -NHj) ; 9,58 (d, J » 9, 1H, -C0NH-) ; 12,80 (s, 1H, =NNHC0- ou «N-N-Ç-).
OH
15 La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro- triazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante : A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25°C une solution d*isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le 20 mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 heures.
La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression 25 réduite (20 nun de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous 30 pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropyiique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et extraite par 500 cm3 d'acétate 35 d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une sol^^on/
Ul saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un 5 solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,38 (t, J » 7, 3H, -CH2CH3) ; 4,30 (q, J « 7.' 2H, -Ci^CH^ ; 5,03 10 <s, 2H,} N-CHoC0-) ; 12,50 (s, 1H, -NHC0-).
L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (1976).
EXEMPLE DE REFERENCE 19 -
On agite à 60°C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 15 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zïnéthoxyimïno-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia~5 aza-1 bicyclo£”4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylforraamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxû-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diiso-20 propyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre 25 de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£’(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 30 y1-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7”7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, δ en ppm, J en Hz) . 1,32 et 1,43 (2s, ÔH.-CÎCH^) ; 3,34 et 4,05 (2d, J « 18, 2H, / 35 -SCH2-) ; 3,74 (t, J 6, 2H, -CH-0-) J 3,84 (s, 3H, -NOCHj) ; 3,9if]/.
* - * — -- · - . .J -.. . · Λ - . ., .'.--142' (t, J = 6, 2H,^N-CH2-) ; 4,38 (quint., J = 6, 1H, >CH-0) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,06 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -Ç00CH\ ) ·; 11,60 (s, 1H, =N-.NHC0-).
5 On traite à -10°C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {r(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 Æiiéthoxyiraino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclojfil·.2.Q7 octène-2, isomère syn, 10 forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 15 sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) 20 (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ,L&diméthy1-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 25 yl~37 thio-2 vinyl}-3 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 thia-5 _ , acétamidq/-7 oxo-8/aza-l bicyclo£4.2.Q/ octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 ’30r dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On-refroidit à 20°C, filtre et / concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On j 35 reprend le résidu dans-100-cm3 d'-éthanol, chasse le solvant- à 20°C f\// ' 143 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cin3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20°C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On 5 recueille 0,49 g d'/'(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyiraino-2 acétamidq7”7 •carboxy-2 {/tdihydroxy-2,3 propyl)~4 dioxo-5,'6 tétrahydro-1*4,5,6 . triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester 10 formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool .
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3650-2200, 1770, 17*10, 1680, 1590, 1530, 1045, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ + D20,6 en PPm» J en Hz) diol : 15 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,20 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J - 4, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J » 16, 2H, -CH=CH-S-) ; ester formique : 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J s 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du .thiazole) ; 6,93 et 20 7,08 (2d, J - 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HC0O-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25°C, 10 g de 25 ' (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4'inéthyl)-4 thiosemicarbazide-puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On .laisse refroidir à 20°C, dilue par 1 litre d'éther diéthyl-ique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blancr Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure 30 de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3).
On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de / chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laiss^ / 35 4 4°C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille /jh 144 1,5 g de (diméthy1-2,2 dioxolanny 1-4 méthyl)~4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 5 Spectre de RMN du proton (80 'MHz, DMS0 dg, δ en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, ÔH.ÏCÎCH^) ; 3,95 U, 2H, -Cl^O-) ; 4,50 (m, 3H, -CHO- et -N-CH-).
Le (diméthyl-2,2 dioxolanny 1-4 méthyl)**4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante : 10 On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolanny1-4 méthyl) dithiocarbaraate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre h sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique.
15 Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthy1-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant â 145“C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060 20 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2> ; 3,72 (dd, J - 5 et 6, 2H, -CH^-) ; 3,90 (s, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J « 6-et·'7, 2H, -CHgO-) ; 4,38 (m, 1H, )CH0-) ; 7,78 (t, J «5, 1H, -CHgNH*) ; 7,98 (s, 1H, -ΝΗ-ά).
EXEMPLE DE REFERENCE 20 - 25 Une solution de 0,58 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino- 2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple 27) - - et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N-diméthylfot-. 30 mamide est chauffée pendant 4 heures 30 à 60°C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g / d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^[dioxo^5^o
V
145 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E bruc sous la forme d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42 ;chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange 5 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.)
Le produit peut être purifié de la façon suivante : on le 'redissout dans 50cm3 de solution diluée de soude (pH 8) puis ramène à pH 8 5 par de l'acide chlorhydrique dilué ; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromatographiée sur une 10 colonne de résine XAD-2 (diamètre : 2,4 cm) en éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5. (vo.1.). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30°C et séchage on obtient 0,2 g d'/(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 15 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J * 5, 2H,>N-CH2-CH2OH) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,92 (t, 20 J 5, 2H, n„N-CH2CH20H) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,73 (s, 1Η, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H, -NH2) ; 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH-ÇH-S-) ; 9,54 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7).
On dissout 0,13 g d'/"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-25 imino-2 acétamido7~7 carboxy-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétra-. hydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 y1—37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/Â.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à -80°C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de 1'£(amino-2 30 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 {Z3ioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA. 2 .07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc. /
Rf = 0,28;chromatoplaque de gel de silice ; éluant mélange . / 146
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,50 (AB non résolu, 2H.-SCH-) ; 3,60 (t, J = 6, 2H, } NCHgCH OH) ; 3,91 (t, J = 6, 2H, )N-CH2CH20H) ; 3,87 (s, 3H,=NOCH3) ; 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,31 (d, 5 J = 16, 1H, -CH=CH-S*) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H,-NH2) ; 7,36 (d, J = 16, 1H, ~CH=CHS-) ; 9,54 (d, J = 9, 1H.-C0NH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par 10 M. BESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en opérant de la manière suivante : A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxy-éthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe 15 le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée ; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtra-20 tion, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230°C).
Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient 25 ainsi 4,7 g de sel de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes principales (cm *) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835 L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII , Doklady 30 Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (I960).
L'£(ainino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidç7“7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 / octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière ^ /
suivante : / IL
f.
147.
On cliauffe à 50UC pendant 30 minutes une solution de 5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl’-4)“2 acétamidq7“7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyc10^4.2.07 octène-2, isomère syn, forme £ dans un mélange de 80 cm3 d'acide 5 formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20°C est filtré et concentré à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'£(amino-2 10 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une poudre jaune. ......' ' EXEMPLE DE REFERENCE 21 -
On agite à 60°C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 15 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène 2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple 22),200 cm3-de d-iméthy.lformamide, 2,76 g ’ d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 20 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après 25 séchage 9,5 g d* [(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl -3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E sous le forme d'un solide brun clair.
30 Spectre infra-rouge (CUBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, 6 en ppm, J en Hz) 1,75 (s, 3H, -C0CH3) î 3,65 et 3,90 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, / 3H, -0CH3) ; 3,88 (t, 2H, >NCH2-) ; 5,26 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; Γ / i ' / ;- ·; ^ Γ:;'· . 148 · ' - - 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, Η en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH“CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOÇH-) ; 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHC0CH3) ; 8,81 (s, 1H, -NHCÎCgH^) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- ou ;N-N=C-).
6h “5 A une solution refroidie à -10°C de 9,03 g d'{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bîcyclo Qt.2,q7 octène—2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de 10 méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10°G, dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre 15 à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène-méthanol (120-120-80 cm3) et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-20 méthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On recueille 3,33 g d’{£(acétamido-2 éthyl)-4 dibxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 ylrr-37 thio-^2 vinyl}--3-benzhydryloxycarbony 1-2£ihéthoxyimirio-2 (trityl-25 amino-2 thiazolyl“4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bîcyclo ZÂ.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 30 1.75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,32 (mt, 2H, -CiyJHCO-) ; 3,62 et 4,30 (2d, J 18, 2H, -SCH2~) ; 3,86 (t, 2Η,>ΝΟΗ2~) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,05 (d, J =4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,12 (d, J 16, 1H, *CHS-) ; 7,98 (t, J = 6, 1H, πj 35 -NH C0CH3) ; 8,75 (s, 1H, -NHCiC^i^) ; 9,04 (d, J = 9..1H, -C0NH-) J\/ 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- ou *N-N=C-). ( /
6h T
• 149 ' ·;- - -
On dissout 3,15 g d'(Z’(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, 5 forme E dans 80 cm3 d'acide formique·, ajoute 30 cm3 d’eau et chauffe à 60°G sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50°C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30“C, répète l'opération 10 puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40°C.
Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d' {/Xacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5’,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Z"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.ÖJ octène-2, 15 isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, OMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -ΟΗ,,ΝΗ) ; 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 20 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH-j) ; 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, 1H, *CHS-) ; 7,73 (s, 3H,-NH3+) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,54 (s large, 1H, -C0NHN= ou -C=N-N=). '
OH
25 On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de 1'{£(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3? thio-2 vinyl}-3 /"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 30 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.
On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. [kofler] > 260°C, /
Spectre infra-rouge (K»r), bandes caractéristiques (cm / 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200 / 150
Sptictru d»j RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, -Cll3) ; 3 à 3,7 (mt, -CH2NHC0- et H20) ; 4,3 (t, 2H, , >N CH2») ; 7,85 (t, 1H, -NHC0-) ; 12,5 (ni, 2H, -NH*dü cycle», à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 5 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par applicati-on»de la méthode décrite-par M. PESSQN et-M. -ANTOINE. - Bull.
Soc. Chim. France 1590 (1970).
Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 10 On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à 4°C, filtre et sèche l'insoluble à 3Ô°C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4. thiosemicarbazide 15 sous la forme de cristaux blancs (F. inst. Zkofleç7 '* 171°C).
Spectre infra-rouge (KBr), bandés caractéristiques (cm”*) 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.
EXEMPLE DE REFERENCE 22 - t
On agite à 60“G sous azote pendant 2 heures 30 un mélange 20 de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (trï,tylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7"7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2.;.vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E'-(obtenu comme décrit à l'exemple 22) 60 cm3 de diméthylformamid'e, . ' 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thi a di a zo 1 -1,3,4 e t. .1,15. ..cm3 25 de diisopropyléthylamine. On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 30 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm).
On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions / de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20°C sous pression/}/ réduite (20 mm de mercure) et receuille 3 g d'[(acétamidométhyl-2 j1/
T
151 thiadiazol-1,3,4 yl-5) t.hio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
5 Spectre infra-rouge (tCBr), bandes caractéristiques (cm *) _ ä ...
3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, θ en ppm, J en Hz) 1.97 (s, 3H, -COCH^ ; 3,30 et 4,15 (2d, J - 18, 2H, -SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -OCH3) ; 4,64 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (AB, 2H, -CH^HCO-) ; 10 6,14 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6.97 (s, 1H, -C00ÇH-).
A une solution refroidie à -10“C de 3 g d'£’(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2. vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 15 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/λ.2.Oj octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthyl- · acétamide et 0,519 cm3 de triehlorure de phosphore puis agite pendant 1 heure à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 20 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate d'éthyle— 25 cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d’/ïacéta-raido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méChoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido.7-7 oxo-8 30 thia-5 aza-1 bicyclo/i.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) / 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, A / 755, 700 jIjf/ 152
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDÇl^j δ en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SOy-) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH^HCO-) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, 5 H en 6) ; 5,97 (d'd, J » 4 et 9, lff, H εή~7) ; 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-) ; 6,76 (s, 1H, H du' thiazole) ; 7,0 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3) ; 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).
On dissout 2,1 g d ' £(acétainidométhyl-2 thiadiazol—1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /înéthoxyimino-2 (trityl-D amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
Di.l.oJ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50°C pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20°C est ensuite filtré et concentré à sec a 50°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3 ^ d'éthanol et le solvant est chassé à 20“C sous pression réduite (20 mm de mercure) ; on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 g 20 d'^(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 /"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido/-? carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène—2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes·'caractéristiques-·/cm ^) 25 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040
Spectre de RMN du-proton (350 MHz, DMS0 d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,87 (s, 3H, -0CH3) ; 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,60 (AB limite, 2H, -CH^NHCO-) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, -0CH3) ; 30 7,ïf (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 3H,-NH3+) ; 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-). .
L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut / être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de/ / brevet japonais 76 80857. / //
T
153 F.XKMPT.F. DE REFERENCE 23 -
On agite à 50°C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-1 bicycloE4.2«0] octène-2, 'isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 fétrazole. On dilue par 200 cm3 d’acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20° C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 » diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 3,8 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à see 15 les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^E(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, 20 utilisée telle quelle dans les opérations suivantes«
On traite à -8°C pendant 30 minutes, sous agitation, une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^E(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloE4.2«0] 25 octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 30 à sec sous'20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°C» On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur ; 20 cm) , On élue par 1,8 litre d'un , mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des / fractions de 60 cm3,sous une pression de 40 kPa. On évapore à sec l&f / 35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 / // i 154 £[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxy-; imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.Q] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue de couleur crème.
5 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm**) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705# proton
Spectre de KMN du/(350 MHz, DMSO dg, 6 en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, )C(0CH3)2) î 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ; 10 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ? 4,48 (d, J = 6, 2H, )NCH2CHè î 4,70 (t, J = 6, iNCH2CH-) ; 5,23 (d, J* 4, H6) 5 5,78 (dd, J = 4 et 9, H?) ? 6,74 (s, H du thiazole) î 6,96 (s, -COOCHi) ; 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, —GH=GH —S —) î 8,79 (s,-NH·) ? 9,60 (d, J = 9, -,NHC0-).
On chauffe à 50°G, pendant 30 minutes, une solution de 15 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(diméthoxy-2,2 éthyl)-i tétra zolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÜ4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,Q37kPa) à 30°G, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre 20 à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]*7 carboxy-2 £[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm”*) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940
Spectre de EMN du proton (350 MHz, CF^CM^D, à en ppm,J en Hz) 30 3,61 (s, 6H, )C(OCH3)2) ,* 3,92 (s large, 2H, -SCHg-) î 4,31 (s, 3H, =N0CH3) 5 4,73 (d, J = 6, 2H, >NCH2") ; 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH2-CH<) 5 / 5,38 (d, J = 4, H6) 5 6,05 (dd, J = 4 et 9, H?) i 7,16 et 7,88 (2d, . / J = 16, -CH=CH-) , 7,50 (s, H du thiazole). / fi :i55v·^
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux une solution de 65 g d’azoture de sodium dans 1680 cm3 d’éthanol à 95 %· On ajoute goutte à goutte sous 5 agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d’isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d’éthanol à 95 % et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à 40°C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa), reprend le résidu dans 600 cm3 d’acétone, filtre et ajoute 1 litre d’éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à 10 nouveau 2,5 litres d’éther diéthylique. On abandonne à 20°C pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l raercapto-5 tétrazole à l’état d’hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes cairaetéristiques (cm *) 15 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 EXEMPLE DE REFERENCE 24 -
On chauffe à 60°C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 20 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de .diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On reprend dans 50 cra3 d’acétate d’éthyle, lave par 50 cm3 d’eau, 50 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d’une solution derai-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d’une solution saturée de 25 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 litres d’un mélange chlorure de méthylène-acétate d’éthyle 90-10- (vol.) 30 sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 / thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0^/ 35 octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont les // suivantes : f.
v·"' '' . 156 '· •'"''ν'’ ‘ ' ‘
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) " 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760
Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl-j, δ en ppm, J en Hz) 5 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2») J 3,92 (s, 3H, -CH3> î 4,26 (dd, J — 2 et 6, 1H,_^C=</-) ? 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H,_^C=<H ) ? 4,67 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,78 (s, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -COOChO ; 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH-CHS-) J 7,05 (dd, J = 4 et 6, 1H, -0CH=) ; 7,10 (s, 1H, ?CNH-) î 10 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-)
On traite a -10°C, pendant· 20 minutes, une solution de 3 g · de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthy lacet ami de par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d’eau et 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 20 et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 206C· On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d’un mélange 70-30 (vol.) et 25 250 cm3 d’un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ’ · C(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazo- lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] 30 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 £chromâtoplaque de silicagel, éluant : / cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (vol.)] a /
J
157
On agite à 5Ô°C» pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E» 15 cm3 5 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kpa) à 30°C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et répète cette opération une seconde fois· On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et 10 filtre· Après séchage on recueille 0,72 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétaroido]-7 carboxy-2 E(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4«2«ol octène-2» isomère.syn, ......
forme E, sous la forme d'une poudre jaune·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm*1) 15 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^,6 en ppm,J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) î 4,0 (s, 3H, -GH^) î 4,22 (dd, J - 2 et 6, 1H,^'C=CC- > î 4,65 (dd, J - 2 et 14, 1H, ^0=0^) î 5,22 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J 4 et 9, 1H, H en 77 ; 20 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J - 16, 1H, -CH*CHS-) ; 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -0CH=CH,) î 7,13 (d, J » 16, 1H, =CHS-) î 9,83 (d, J = 9,.1H, -C0NH-) * EXEMPLE DE REFERENCE 25 -
On agite pendant 1 heure à 60°C et sous azote un mélange 25 de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.07 octène-2, forme E, (obtenus comme décrit à l'exemple 19), 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de /jméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthiq7“5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de 30 N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétate ί 158 d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) . On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20°C - 5 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 (vol.) 10 et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl~2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 /Xméthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 viny]J-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 15 bicyclo2f4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 , $ en ppm, J en Hz) 20 2,72 (s, 3H, -CH.^) ; 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,07 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇR-) ; 7,07 (s, 1H, -NH C(C6H5)3) ; 7,23 et 7,33 (2d, J = 16, - CH=CH-).
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 25 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 £(méthyl—2 thiadiazol-1,3,4 yl~5) thio-2 vinyl7"3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 ·· bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthyl- acétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -8°C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 30 1 heure à -8°C et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit,mis en solution dans 50 cm3 / 35 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromato'- / graphié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06/ M
159 (diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxy-5 carbonyl-2 Zméthoxyimino-2 ( tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7~7 r(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA·2,q7 octène-2, isomère syn, forme E soiis forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 10 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , δ en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3) ; 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazoie) ; 6,98 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 15 7,0 (s, 1H, -NH CCC^H^) ; 7,22 (d, J = 14, 1H, -CH = CHS-).
On agite à 50°C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 /"(inéthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo,/*4.2.Q7 octène-2,isomère syn, forme E dans 30 cm3 20 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50°C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on 25 filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'/"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 Z"(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny],7“3 oxo-8 thia“5 aza~l bicyclo$.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E* sous la forme d'une poudre jaune.
30 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ , δ en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3) ; 3,67 et 3,94 (2d, J » 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (2d, J - 4 et 9, 1H, / 35 H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazoie) ; 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 21L· / -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 2H, -NH^ ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-). j 1 J ✓ 160
Le tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 inéthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante: A une suspension refroidie à 4°C de 8,88 g d'acide Lméthoxy-5 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2]acétique, isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4°C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une.,solution..demi?* 10 saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.
15 La purification s'effectue de la manière suivante : on traite à reflux, le produit· précédent par 20C c«u3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 206C sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthiq7~5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
20 Spectre de BMN du proton (80 MHz,.CDCl^ , δ en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH3) ; 4,08 (s, 3H, = NOCH ) ; 6,60 (s, 1H, H du thiazole)
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 1695, 1605,. 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
EXEMPLE DE REFERENCE 26 - 25 On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 L(raéthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyll-3 oxo-8 thia-5 aza-1 ......bicÿclô[4»2»0j octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d’éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau et on agite pendant 4 heures 30 à 20°C· La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)· On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche· On obtient 1,3 g d'un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme· La solution 161 obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 ctn3 d'éther isopropylique sous agitation· L'insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cid3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression 5 · réduire (20 mrade'mercure, 277 kPa). Qn ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle· Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché· on obtient ainsi 0|9 g de benzhydryloxy* carbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(mé-thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 10 bicyclo£4*2*0l octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d'un solide beige· •*1 -Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705 15 Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO d-, { en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H,*CH3 Het) } 3,72 et 3,98 (2 d, J - 18, 2H, -SCH2-) ï 5,28 (d, J « 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 6,80 (S, 1H, H du thiazole) î b,98 (s, lH,*C00CHO î 7,05 (d, J - 16, 1H, -CHf'GHS-) î 7,26 (d, J » 16, 1H, -GH=GHS-) ï 20 9,65 (d, J - 9, 1H, -C0NH-) î 11,85 (s large, 1H, =fiOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Ihydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«û] octène-2, isomère •syn-,-forme Ey dans 6'αη3~ d' acide formique à 98 7·· On ajoute 6 cra3 d'eau 25 distillée et porte pendant 15 minutes à 60°C. La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10 cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kpa), recommence cette opération deux fois puis 30 porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (0,5 mm de mercure, 0,07 kPa)·
On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 / vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ3 octène-2, isomère syn, /// 35 forme E, sous forme d'un solide jaune· j jf/ \ * 162
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950
Spectre de RMN du proLon (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H,-CH3 Het) } 3,64 et 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 5 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; ‘5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ί 6,65 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,08 (s. large, 211, -îlHj) î 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) î 9,46 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 11,28 (s large, 1H, =N0H )
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 10 butyramido'«-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyll-3 oxo-8 -thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn» forme E, peut être préparé de la manière suivante :
On met en suspension à 10°C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 15 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2, isomère E, dans un mélange de 23 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,7 cm3 d’eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide acétique, refroidit à 0°C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20°C pendant 4 heures. Là solu-20 tion résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pres-25 sion réduite (20 mm de mercure, 2,7 kpa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido.)-7 E(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi-cyclot4.2.0] octène-2,isomère syn,forme Et sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^ 30 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1.455, 1205 , 950 , 760 , 745 , 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^» δ en ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H,-CH3 Het) 5 4,53 (s, 2H, -COCHjBr) î 5,12 (d, J - 4, 1H, ' j H en 6) ; 5,85 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) î 7,01 (s, 1H, -C00CH ) ; / 9,43 (d, J - 9, 1H, -C0NH-) î 16,50 (s large, 1H, =M0H) J)Î ' ;:;y. ' 163
Une solution de 5>79 g de brome dans 3>53 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à -30°C en 35 minutes·
Cette solution est agitée à la même température pendant 30 minutes· 5 On prélève le dixième, de cette- solution—et on l’ajoute “goutte à" goutte' à une solution agitée de 1,38 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthyl-silylacétaïuide dans 20 cm3 d’acétate d’éthyle à -15°C en 10 minutes et 10 la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes· On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa)· On obtient ainsi 1,9 g de 15 benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 C(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4«2*0] octène-2, isomère E sous forme d’un solide brun·
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1.J, δ en ppm, J en Hz) 2.75 (s, 3H,-CH3 hétérocycle) ; 3,58 et 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2') » 3.75 (s, 2H, -COCHjCO-) J 4,03 (s, 2H, -CH2Br) ; 5,04 (d, J = 4, 1H,
H en 6) î 5,85 (dd, J — 4 et 9, 1H, H en 7) î. 6,98 (s, 1H,-COOCHQ
-L'amino-7 -benzh.ydE.yloxyearbonyl-2 [(méthyl-2· thiadiazol-1,3,4 25 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4*2«0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 âza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère E, dans 138 cm3 30 d'acétonitrile à 35°C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d'acide p«toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile·
Le mélange devient homogène et on maintient à 38°C pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de / sodium dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d’acétaten / - : 'v " _ j· _ / . ' . .· *· - - . . .
.. · 164 . . · · ··; · -:.--- -- '· -— ·· · · “· · - d'éthyle puis par trois fois 100 cnt3 d'acétate d'éthyle· Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et 5 concentrées--à sec sous-pression- réduite (-20--mm de.mereurev2»7 kPa)·
On obtient ainsi 6,8 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2» isomère £, sous forme d'une gomme brune·
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (an *) 10 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700
Spectre de BMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,46 (s, large, 2H, -SCHj-) ï 4,77 (d, J · 4, 1H, H en 6) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 7) ï 7,00 (s, 1H, -C00CH() ï 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-) 15 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*03 octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 20 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10°C on ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de tri chlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant une heure· Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 .. jd'acét-ate d'éthyle à-O^Gr^l'avé-trofs fois' par 250 cm3 d'une solution-saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2)· (diamètre de la colonne : 4,5 cm ; hauteurs 37 cm) en éluant par 3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en 30 recueillant des-fractions de 100 cm3· Les fractions 12 à 29 contenant le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)· On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 / t-butoxycarbonylamino-7.[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 / vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2, isomère E, sous j f.
35 forme d'un solide jaune clair. / VJ
Ψ 165
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm""*) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCi^, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 5 3,6S .(s . large, 2H, -SCH^-) ; 5,03 (d, J = 4., 1H.,.H- en .6) i 5,28 (d, J = 9, 1H, -CÛNH-) J 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 7,00 (1H, s, -C00CH()
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylami.no-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 10 [4·2·θ] octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante :
On porte à 60°C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (to'syl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2, isomère K, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyl-15 éthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est versé sur 2000 cm3 d'eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau-distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure 20de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 30°C· On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t*butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène*r2,. isomère £,.
25 sous forme d'une gomme brun-vert* On redissout dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre et sèche·
On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune·
Spectre infra-rouge (K.Br), bandes caractéristiques (cm *) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) î 2,75 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -?CH2-) î 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7) î 6,97 (s, 1H, -C00CH() î 7,53 (d J = 16, 1H, -CH=CHS-) ï 166 EXEMPLE DE REFERENCE 27 -
On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazo-lyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 Lhia-5 aza-i bicyclo[4«2«0] octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, o,63 g de bicarbonate de 5 sodium et 7,5 cm3 d'acétone· On refroidit à -8°C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d’acétone· On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8°C à +5°C· On filtre, évapore l'acétone à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 10 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH — 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique« On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C 15 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, est ajoutée à 20°C à une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 cm3 N d'éthanol et 10 cm3 d'eau· On agite pendant 35 minutes à 20°C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et 20 acidifie par addition de 1 cm3 d'acide formique, on concentre à sec le mélange à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20°C sous 20 mm de mercure· Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20°C sous 25 20 mm dé mercure (2,7 kPa)"laisse pendant 15 minutes à 5°C, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther· On recueille 0,28 g d'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 οχο-β thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la 30 forme d’une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l'exemple de référence 1.
L'amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 têtrazolyl-5) thio-2 vxnyl]-3 _ oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4-2.ûJ octène-2, forme E, peut être obtenu / de la manière suivante : /y 167
On traite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2* forme E, par 105 cm3 d’acide formique et 40 cm3 d’eau· On concentre à sec à 20°C 5 sous 0,05 nsn de mercure (0,007 kPa), reprend par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d’éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d’éther diéthylique#
On recueille 1,5 g d'Camino-7 carboxy-2 [(mêthyl-1 tetra· 10 zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1- bicyclo[4.2.0]· octène-2·, . . forme E, à l'état de formiate.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DM SO dg, 6 en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2>) i 4,02 (s, 3H, -CHj) i 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 15 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=GH-) i 9,07 (d, J = 9, 1H, -CONH-) L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante : de référence
On traite dans les conditions décrites à l’exemple /26, 20 8 g de benshydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile par 4,9 g d’hydrâté de l’acide p.toluènesulfonique· Après ce traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 25 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, sous la forme d’un solide brun clair·
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm *) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
On traite à -20°C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g 30 de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de diméthylacetamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium 35 en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d’une / solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium^ / f 168 filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2*7 kpa)·
Le résidu est chromatographie sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0)06 - 0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 32 cm)·
On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane «acétate d'éthyle 70-30 5 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3· On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20°C sous 20 ton de mercure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4»2.03 octène-2, forme £, sous la forme d'une poudre jaune· 10 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700 EXEMPLE DE REFERENCE 28 - A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 15 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2,0] octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'exemple 27) et de 2,08 g de dioxOi>5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans.J.50 cm3 de N,N diméthylformamide sec, on ajoute h 60°C en 15 minutes une solution de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N—diméthylforma-20 mide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60°C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) 25 à 40ÖC, le résidu est chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 15-85 (vol·) sous une pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à sec 30 sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.0n obtient 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétaraido7-7 oxo-8 thia-5 aza—1 / bicyclo^2t.2.<£7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide'/ 35 jaune clair. /// 169
Rf = 0,33 /chromaLoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol,^J Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm * 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740 5 Spectre de RMN du proton (350 MRz.CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH -) ; 3,81 (mf, 2H, -CH^OH) ; 4,00 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J « 4 et 9» 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J 15, 1H, -CH=CH-S-) î 6,90 (s, 1H, -CH (C^Hj) ) ; 5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, 10 -CONH-, -CH=CHS-, (0&Η >3 CNH-).
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/âioxo-5,6 (h^droxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1.,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 viûyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ&.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E 15 dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -50°C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la température jusqu'à -5°C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 20 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(carbamoyl-25 oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 , vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidft7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^. 2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 30 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700 ' .Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,64 (2d, J * 18, 2H, -SCH^) ; 3,84 (s, 3H, «NOOLj) ; 4,03 et 4,11 (2t, J 3 5, 2 x 2H, ) NCH2CH20C0-) ; 5,24 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 / 35 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H,-CH«CH-S-) ; 7,15 h/j/ f 170 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -0C0NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C^) ; 12,60 (s, 1H, ~N=C~OH ou -NHC- triazine)
Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2r {£(carbamoyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 5 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acéta-midq7”7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2 , isomère syn, formé E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50°C pendant 20 minutes puis diluée encore par 27 cm3 d'eau distillée ; après fiLtsation de l'insoluble le 10 filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30“C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée 2 fois encore puis le résidu est repris dans-40 cm3 d'-éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther 15 et séché. On obtient 1,5 g d'£(amino~2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 {jT(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
20 Spectre infra-rouge (KBr), .bandes caractéristiques en cm ^ 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, j en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -N0CH3) ; 4,06 et 4,15 (2t, J 1 5„ 2 x 2H, > NCH^H^-) ; 5,21 (d, J - 9, 1H, H en 6) ; 25 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,50 (s large, 2H, -0C0NH2) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,66 (d, J » 9, j , 1H, -CÛNH-C7) ; 12,.62 (s, 1H, -N=C-0H ou =HNH-C- // ' f 171 EXEMPLE DE REFERENCE 29 - A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido]-7 oxo-8 oxyde-5 .(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2,isomère syn, 5 forme E (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple 22) dans 490 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec à 65°C on ajoute 7 g de dioxo-5,f| (hydrqxy-2 éèhyl)-4 |>erhydrotriazine-l ,2,4 puis, goutte è goutte en 10 minute», une solution de 2,32 g de N,N diiso-propylétliylamine dans 160 cml de N,N diméthylformamide sec. Le 10 mélange réactionnel est agité pendant 3 heures è 65*C puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 foie 500 cm3 d'eau distillée.
La phase organique esc séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous· pression -réduice ( 33.iran:,de..mercure ; 4,7 kPa) à 40*0. Lerésidu · - · -est Chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre 15 de la colonne : 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane" et d'acétate d'éthyle 20-80 (vi.il.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 è 41 sont concentrées à sec sous • pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 RPa) à 40°C. On obtient 17,16.g de benzhydryloxycarbony1-2 (Zdioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 20 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-)J thio-2 viuyl}-3 Ænéthoxy-imino-2 (tritylami.no-2 thlazoly 1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octènu-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre infra-rouge (KUr), bandes caractéristiques en cm * 25 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en H*) 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5, 2 x 1H, -S(0)CH2-) 5 3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, >NCH2CH2OH) î 3,84 (s, 3H, *N0CH3) ! 5,04 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,84 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) J 6,77 (s, 1H, H du 30 thiazole) ; 6,96 (s, 1H, -CHÎC^H^) } 6,96 et 7,09 (AB, J a 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-) 1 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,72 (s, 1H,/ .
=*JN“C-0H ou *NNH-G- ·/
\ U A
0 \ / ni A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Udioxo- 5,6 (hydroxy-2 éthy 1.)-4 t.étrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (triLylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7*-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.oj octène-2, isomère syn, 5 forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à -10°C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino—4 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mraoles) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène (préparée selon G.A. OLAH et coll.,
Angew. Chem. 91 649 (1979)).Le mélange réactionnel est agité pendant 10 3 heures vers 20°C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et 15 concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.
On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(iioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinylj-3 raéthoxyimino-2 (Critylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bxcyc\o[h .2.0j octène-2, isomère syn, forme E 20 brut sous la forme d'une poudre brune.
Rf = 0,68 ^chromatoplaque de gui de silice ; éluant acétate d'éthyle-méthanol 80-20 (vol. ),7 3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de 25 N,N diméthylacétamide puis refroidit à -10°C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure vers -10eC puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 nan de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C donne 3,6 g / 35 de résidu que l'on chromatographie sur une colonne (diamètre de la /
colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) &CiJ
173 éluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle 40-oO (vol.) «.t en recueillant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 nun de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 5 1,3 g de benzhydryloxycarbuny1-2 (TciiûXo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 /ïnéthoxy-- imino-2 (tritylainino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclop».2-.q7 octène-2, isomère syn, forme-E - sous la forme d'une poudre jaune clair.
10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, g en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J » 18, 2H, -SCH7-) ; 3,84 (s, 3H, «N0CH3) j 4,10 et 4,32 (2c, J - 5, 2 X 2H, )ΝΟΗ,,Ο^ΟΟΗΟ) ; 5,21 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95(s, 1H, -CH(C6H5)7) ; 6,93 et 7,02 (AB, J * 16, 2H, -CH-CH-S-) ; 15 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,80 (s large, 1H, (C^H,. )^0101-) ;
9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,60 (s large, 1H, =W=C-0H ou =MNH-C-Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Æiioxo-5% (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoy—7 2o oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÆ».2.ç7 octène-2, isomère syn, forme E
dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50°C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30°C ; le résidu 25 est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (.35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. Cette dernière opération est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et 30 le solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45°C puis concentrée à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d* £(amino-2 35 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 {/Jioxo-5,6 .
(formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 j vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo^.2.Q7 octène-2, isomère syn, j j.
forme E sous la forme d'une poudre jaune. / lit l 174
Spectre infra-rouge (KHr), bandes caractéristiques en cm 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1^80, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6> 6 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~) : 3,84 (s, 3H,«NOCH3) ; 4,15 et 5 4,32 (2*·, J = 5, 2 x 2H·, ) NCH^-OCHO) ; 5,21 (d, J -“4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, IH, H du thiazole) ; 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH2> ; 8,18 (s, 1H, HCÛ0-) ; 9,59 (d, J » 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,60 (s large, 1H, =NN=Ç0H ou =NNH-J> 10 EXEMPLE DE REFERENCE 30 - A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido3-7 oxo-8 thia—5 aza-1 bicyclof4.2,o]) octène-2, isomère syn, forme E 15 (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 28) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22°C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de 20 tétrahydrofuranne sec et .agite pendant 10 minutes A...25°C, Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
25 Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 2,05 de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromato— graphiés sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acetate d'éthyle 40-oO (vol*) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 J à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ;f\f tj.
175 4 kPa) à 40°C, On obtient 1,84 g d'{/Xacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-'lj!vinyï}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Æhéthoxyimino-2 (tritylaminû-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous 5 forme d'une meringue jaune clair.
Spectre infra-rouge (CHBr^)» bandes caractéristiques en cm 1 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, S en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,88 (AB, J - 18, 2H, -SCH^) ; 10 3,83 (ε, 3H, =NOCH3) ; 4,06 (t, J = 5, 2H,) N-Ç^CH^COCH^ ; 4,23 (t, J * 5, 2H.) NCH2-CH2OCOCH3) ; 5,21 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,76 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J.= 16, 1H, -ÇH=CH-S-) ; 6,93 (s, 1H, -qtfCgHj)^ ; 7,0 (d, J =* 16, 1H, -CH=CH-S~) ; 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 15 9,60 (d,' J.= 9, 1H, -C0NH-) ; 12,58 (s large, 1H, ou =SNH-C- 1*8- g d'{£îacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,o triazine-I,2-,4;.yl~37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2
Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont 20 dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel, est chauffé à 60°C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure;-j 0,67 kPa) à 40UC. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on-évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de 25 mercure ; 4 kPa). à 40°C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est. dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant ; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours à 5°C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g*d1{£(acétoxy-2 éthyl)-4 30 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 jf(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre, jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * / 35 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, P\
1375, 1210, 1040, 950 /U
176
Spectre de KMN du protun (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,82 (AB, J » 18, 2H, -SCl^-) ; 3,85 (e, 3H, sN0CHJ) ; 4,08 (t, J = 5, 211, >NCH2CH2OCOCH3) ; 4,25 (t, J B 5, 211, )NCH2CH0OCOCH3) ; 5,20 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,12 (d, J 16, 1H, -CH-CHS-) ; 7,18 (s large, 2H, -NH^ ; 9,60 (s, J = 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,6 (s large, 1H, =NN=C-0H ou =NNH-C- 1 0 EXEMPLE DE REFERENCE 31 - 10 A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0°C on ajoute en 5 minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5°C puis filtré rapi-15 dement. Le filtrat est ajouté,goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 viiiyl}-3 [méchoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acâtamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2.O] octène-2, isomère syn, forme E 20 (obtenus comme décrit à l'exemple de référence 29) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20°C puis dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 25 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) â 40°C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£lN t.butoxy-carbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-30 1*2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 £héthoxyiraino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^i.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.
3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de ✓ méthylène sec. La solution refroidie à -10°C est traitée par 1,24 cm3 / 35 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore'?/ V y 177
Après 1.heure 3û à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et lave successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
5 Après séchage sur sulfate de sodium et filtration,la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un mélange de cyclo-10 t kexane et d'acétate d'éthyle 10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées è sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {ZÎN-t .butoxycarbonylglycyloxy-.2 .. . éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 15 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre iaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (cu3)3CO-) ; 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCH2-) ; 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCj^NH-) ; 3,84 (s, 311, =N0CH3) ; 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, ^ NCH,CH20C0-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,50 (d, J * 9, 1H, -O^NHCO-) ; 5,76 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 25 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -CH(C-Hc)_) ; 6,90 et 7
0 2Z
(2d, J - 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,5 (rat,25R, aromatiques) ; 8,78 (s large, 1H, (C^H^CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (s, 1H, =NN=C-OH ou =SNH-G- ' ί
Une solution de°l,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 30 i^(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 Zînéthoxyimino-2 (tritylamin’o-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7.“7 oxo-8 thia-5 aza~l bicycloÆ».2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50"C pendant 30 minutes puis /
35 diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de 1'insoluble nJ
i 178 on évapore à sec sous pression réduite (5 mni de mercure ; 0,67 kPa) à 30“C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de formiate d'/"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétaraidq7~7 carboxy-2 {Z"dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycio 10 if4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d^, δ en ppm, J en Hz)
15 3,51 et 3,62 (AB, J * 18, 2H, -SCH2-) ; 3,72 (mt, 2H, -C0ÇH NH2) J
3,82 (s, 3H, «N0CH3> ; 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, > NC^CH^CO-) } 5,10 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,67 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 (s large, 3H, -NH./ thiazole) ; 8,12 (s, 1H. HC02-) ; 9,56 (d, J - 9, 2o 1H, -C0NH-C7).
FVFMPT.r. DE REFERENCE 32 - A une solution refroidie à 5°C de 0,84 g de N“t*butoxycarbonyl-glycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10c 25 de chlorure de méthylène· on agite pendant 30 minutes à 5°C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5°C de 2,04 g d'^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1»4,5,6 triazine-1,2,4 yl-33 thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 30 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 n>g de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène· On laisse remonter la température-à 20°G en.....-.......
agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On dilue par 70 cm3 d'acétate / 35 d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonaté de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium,/]/ f * 179 filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°G·
On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4°C pendant 48 heures. On filtre et concentre à sec sous 20 non de mercure (2,7 kPa)à 20°C» on triture le résidu dans 50 cm3 d*éther diéthylique, 5 filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ([(t.butoxycarbonylglycylaraino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«Q] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.
10 Spectre infra-rouge (KBr) ; Bandes caractéristiques en cm”1 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700
Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMSO.d., g en ppm, J en Hz)
O
1,35 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,33 (m, 2H, )N-CH2CR2 NH-) î 3,54 (t, J = 5, 15 2H, )NCH2CH2NH-) ; 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH^H-) y 3,6 «t 4,3 (2d, J = 18, 2H,-SGH-) î 3,86 (s, 3H, =N0CH3> î 5,06 .(d, J = 4, 1H, H6> î
5,86 (dd, J = 4 et 9, 1H, H?) î 6,78 (s, 1H, H du thîazole) J
6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H,-CH=CH-) ï 6,97 (s, 1H, -000¾) î 7,18 (s, 1H, NH-thiazole) ; 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCHjNH-) î 20 8,75 (s large, 1H, ;NCH2CH2NH-) î 9,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) î 12,6 (s, 1H, )NH triazine).
On traite à -10°C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ££(t.butoxycarbonylglycylaminô-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 25 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 ;oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solu-30 tion demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice / 35 Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne ; 2 cm, hauteur : 34 cm). /> / 180
On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol·), 500 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d’éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxy-5 carbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécaraido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème·
Spectre infra-rouge (KBr) » bandes caractéristiques en cm"1 10 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, HMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3) » 3,30 (m, 2H, >NCH2ÇH2NH-) ; 3,45 (d, J * 5, -COCHjNH-) » 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH,,-) » 3,85 (t, J » 6, 15 2H, ^NÇ^CH^H-) ? 3,85 (s, 3H, =Î10CH3) 5 5,24 (d, J 4, Hg) ; 5,76 (dd, J * 4 et 9, H?) î 6,92 et 7,00 (2d, J e *6, -CH^Cg-) î 6,93 (s, -COOCHO î 7,79 (t, J - 5, 1H, -CHj NH C0-) *, 8,80 (s, }NH-thiazole) 5 9,59 (d, J = 9, -CONH-) î 12,53 (s, -flH-triazine).
On traite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g 20 de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t. butoxycarbonylglycyiamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétaraido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre a sec sous 0,05 mm 25 de mercure (0,007 kPa) à 50°C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45°C, agite pendant 30 minutes, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,39 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 30 carboxy-2 ^[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm’1 / 35 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930. /V
f 181
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ δ en ppm, J en Hz) 3,2 a 3,6 (m, 8H, -SCH2-, >NCH2CH2N' et -COCH^C) ; 3,85 (s, =NOCH3) ; 5,12 (d, J = 4, H6> ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, H?) ; 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-) } 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -m ) J 5 8,2 (s, H du formiate) ; 8,6 (m, -CH^HCO-) ï 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).
L'^£(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria-zine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme £, peut être obtenu de 10 la manière suivante : A une solution à 40°C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t·butoxycarbony1amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétr ah ydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] 15 octène-2, isomère syn, forme E . ... 'i.-j.
dans 45 cm3 d*acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile· On agite pendant 2 heures à 40ÔC et laisse refroidir·
On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de 20 sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre· Après séchage on recueille 2,73 g d'^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une 25 poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques en cm * 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700·
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, δ en ppm, J en Hz) 30 3,08 (m, 2H, )N-CH2ÇH2-NH2) î 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, ~2H, -SCH2-) î 3,85 (S, 3H, =N0CH3) J 4,09 (t, J = 6, 2H, ^NÇH2.CH2NH2) 5 5,07 (d, J = 4,H6) 5 5,87 (dd, J = 4 et 9, H?) ; 6,80 (s, H du , thiazole) ; 6,95 (s, -GQ0CH<) ; 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, -GH=CH-) J /
9,0 (d, J - 9, -NHC0-) » 12,62 (s large, -NH-triazine) / L
y e 182 EXEMPLE DE REFERENCE 33 -
On chauf£e à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (L(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5»6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 Lméthoxyimino-2 5 ( tri tylämifro -2 thiazolyl-4)-2 acét-amidoj -7 oxo-8 thia-5 azarl. bi cyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure’(2,7 kPa) à 30°C, triture dans 20 cm3 d’eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryl-10 oxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyiroino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes.caractéristiques en cm 15 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 et 700
Spectre de bmN du proton (350 MHz, DMSO d^, { en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-CrCH3) î 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ï 3,95 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,30 (d, J « 4, 1H, H en 6) ; 5,88 (dd, J = 4 20 et 9, 1H, H en 7) ; 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ï 9,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)? 12,70 (s, 1H, =N NH CO- ou =H N=ÿ-)
0H
On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fadioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 25 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d’acide formique et 15 cm3 d’eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45°C, reprend le résidu par 40 cm3 d’éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et 30 répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50°C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d*[amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 / {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4- / yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, / / ; 183 mélange des isomères syn, syn, e et syn, anti, E sous la forme d’une’ poudre jaune· .1
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à·2000j 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945 5 Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO d6, δ en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J. = .4, 1H,. H. en 6) 5 5.,80.(dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) i 9,77 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) EXEMPLESDE REFERENCE 34 à 64 -
En opérant de manière analogue on utilise les produits 10 selon l’invention pour préparer les produits de formule générale :
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Claims (14)

197
1. Une nouvelle vinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale : <0) ! ''"""pi 0=1-» A -Cli=CH-R Y coor2 5 dans laquelle n est égal à 0 ou 1, a) le symbole-Rj représente -un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale : ν“'Π N_!J- c - CO - 11 N ^0R5 10 [sous forme syn ou anti, et dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, ou un radical protecteur et est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un groupement protecteurj, - un radical benzhydryle ou trityle, 15. un radical acyle de formule générale : R6C°- dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle, ou bien 20 un radical de formule générale : R?0 CO- dans laquelle est un radical alcoyle ramifié non substitué ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants[choisis parmi les les atomes d'halogène et/radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitua 25 (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle au/ quinolyle, ou bien fJiï ï 198 - un radical nicrophénylthio, ou bien R^NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) 5 et le symbole R2 représente un atome d’hydrogène, un radical facilement éli-minable par voie enzymatique de formule générale : - CH - OCORq I 8 R9 représente dans laquelle Rg représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, et R^/ un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien R2 représente un radical 10 méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle,/ ou bien b) le symbole R^ représente - un atome d'hydrogène, - un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 a 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), 15 -azidoacétyle, -cyanoacétyle - un radical acyle de formule générale ? Ar - C - CO - Q [[dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, 20 thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d’halogène ou des radicaux trifluorométhyle, hydroxy, alcoyle(contenant 1 à 3 atomes de carbone) alcoyloxy(contenant 1 à 3 atomes de carbone), cyano ou nitro, dont au moins l’un est situé en méta ou en para du phényle] ]], 25 un radical acyle de formule générale : Ar - X - CH2 - CO - dans laquelle X est l’oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus, / ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, r / un radical acyle répondant à la formule générale : / k
30 Ar - CH - CO - C/ B / 199 dans Laquelle Ar est. défini comme précédemment et B représente un radical amino, amino protégé [par un groupement berizyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclo-pentyloxycarbonyle, eyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou : trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou 5 carboxy [éventuellement protégés par estérification (respectivement avec un acide alcanoi’que ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone)], azido, cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) 10 ou un radical de formule générale : 0 N = CHn II J N "(CH.) - G - N = 2 dans laquelle m est 0 à 2 ou un radical amino-5 adipoyle Jïlans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuel-15 lement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe be.nzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t» alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzylq7 ou bien RjNH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et le symbole représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de 20 carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carboné,? benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro- 2,2,2 éthyle, benzhydtyle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R^ représente un radical de formule générale :
25 R'3 - S020 - ou R"3 - C00 - dans lesquelles R'^ représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle,ou phényle non substitué ou substitué (par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou nitro) et R"^ est défini comme R'^ ou 30 représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyl-oxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessusf^^^^ 200 mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1 et le substituant en -3 étant de forme £ ou Z (ainsi que les mélanges de leurs isomères)et leurs sels. ' 5
2 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n, et R-j étant définis comme dans la revendication 1, R^ représente un radical de formule générale : S R -NH-/ \ ί| N—ü- G - GO - 8 \r5 sous forme syn ou anti, dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical 10 t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxvcarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle et R,. est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2. 15
3 - Un nouveau produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que, n étant défini selon la revendication 1, a) le symbole représente - un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale S R, - NH -/ \ 4. ii I
20 N_- C - CO - II N Kor5 tel que défini dans la revendication 1, - un radical trityle, - un radical R^CO- pour lequel R^ est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone /éventuellement substitué par phényle ou phénoxyj ou 25 phényle ou bien / - un radical R^OCO- pour lequel R^ est un radical alcoyle ramifié non/' j substitué, ou / iß 201 b) le symbole R^ représente - un radical de formule générale Q Ar - i - CO - Q dans laquelle Q est un atome d'hydrogène et Ar un radical thiényle, ou bien 5 - un radical de formule générale Ar - ÇH - CO -B dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino (éventuellement protégé par un groupement alcoyloxycarbonyle), le symbole R£ représente un atome d'hydrogène, un radical benzhydryle ou 10 p.nitrobenzyle, et le symbole Rg représente un radical R'^SO^O- ou R'^COO- dans lequel R'^ est un radical alcoyle ou phényle substitué par alcoyle et R"^ est défini comme R'^ ou représente un radical acylméthyle.
4 U N_I- ç - CO - N \ s0R5 ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine · et acide sont protégées, ou un radical ? Ar - C - CO - A 5 ou Ar - X - CH2C0 - tel que défini dans la revendication 1, et est défini comme dans la revendication 1 en b), puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères et le transforme éventuellement en un sel.
4 I N__1- C - CO - il N "1vor5 20 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical trityle et R^ est un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, - un radical trityle, ’ - un radical de formule générale RgCO- pour lequel Rg est phénoxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1' ou 2 atomes de carbone, ou 25. un radical de formule générale i^OCO- pour lequel R7 est un radical / alcoyle ramifié non substitué ou bien, / \n b) le symbole R^ représente / 1/ 202 - un radical de formule générale Ar - CH - CO -I B dans laquelle Ar est un radical phényle et B est un radical amino ou t,butoxycarbonylamino, 5 le symbole R2 est un atome d'hydrogène, un radical benzhydryle ou p.nitrobenzyle et le symbole représente un radical R'2S020- ou R'^COO- dans lesquels R' J est un radical méthyle ou toluyle et R"2 est un radical méthyle éventuellement substitué par un radical acétyle. 10
5 - Le benzhydryloxycarbonyl-2 t,butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ&.2.0j octène-2, forme E.
4. Un nouveau produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que, 15 n étant défini selon la revendication 1, a) le symbole R^ représente - un atome d'hydrogène, - un radical de formule générale /S R.NH -/ \
6. Le benzhydryloxycarbonyl-2 t,butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£i-.2.Q7 octène-2, forme Z.
7. Le benzhydryloxycarbonyl-2 jJméthoxyimino-2 (tritylamino-2 15 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E. t
8. Le benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid<j7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^^.Qj octène-2, isomère syn, forme E. 20
9 - L'amino-7 benzhydryloxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo £b.2,0j octène-2, forme E.
10. Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lequel R^ et n sont définis selon la revendication 1, et soit R^ et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en a) à 25 l'exception pour R^ de représenter l'hydrogène ou sont définis comme dans la revendication 2, soit R^ représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes / de chlore ou de brome), / / 30 un radical acyle de formule générale : / // Ar - C - CO - ' t Q 203 £ dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2j thiényl-3, furyle-2, fur y le- 3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle /eventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 5 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle7 ]JS un radical acyle de formule générale : Ar - X - CH2 - CO - tel que défini dans la revendication 1, 10 un radical acyle répondant à la formule générale : Ar - CH - CO -I B dans laquelle Ar est défini comme dans la revendication l,et B représente un radical amino protégé /par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl-oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryl-15 oxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonylq7, un radical suifo, un radical hydroxy ou carboxy /éventuellement protégé par estérification, respectivement avec un acide alcanoïque ou un alcool contenant 1 à 6. atomes de carbonq7, ou un radical amino-5 adipoyle /Sans lequel le groupement amino est éventuel-20 lement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzylej ou bien R^NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide 25 dicarboxylique et est défini comme précédemment dans la revendication 1 en b), - caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale : / (RW 2° tj R'3S02Hal t/ 30 (R"3C0)20 /' ou R"3C0Hal dans lesquelles R'^ et R''^ sont définis selon la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale : 204 «l-WS 0 =1_N jj---CH-CHO Y C00R2 /dans laquelle, n étant défini comme dans la revendication 1, le produit 5 se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter un radical de formule générale : S R.NH -/ \ 4 il I N_I- C - CO - II ^0R5 10 (dans laquelle R^ est l'hydrogène) et R^ est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogène7, ou sur un mélange de ses isomères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel. 15
11 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R^, R^ et n étant définis comme précédemment, représente l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on élimine le radical R^ ou éventuellement en ce que l'on élimine simultanément les radicaux R^ et R^ d'un produit selon la 20 revendication 1 pour lequel, R^ et n étant définis comme dans la revendication 1, Rj^ et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en a), à l'exception pour R^ de représenter soit l'hydrogène soit un radical de formule générale' : / 205 R.-NH -/\
12. Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 10 1 ou 2, pour lequel, R^ et n étant définis selon la revendication 1, R^ représente un radical de formule générale : S R.NH -/ \ 4 il I N_J- C - CO - II N Sr5 tel que défini dans la revendication 1 ou la revendication 2, ou R^ est défini comme dans la revendication 1 en b), à l'exception de représenter 15 l'hydrogène, et R^ a les définitions correspondantes données dans la revendication 1 ou la revendication 2, - caractérisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide représenté par la formule générale : RjOH 20 (dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus), ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit selon la revendication 1 pour lequel R^ représente / l'hydrogène, ou éventuellement un mélange des isomères de ce produit, puis/ f réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel. 206
13. Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 5 ou 2 pour lequel n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendication 1 ou 2 pour lequel n = 0, par toute méthode connue pour préparer un sulfoxyde à partir d'un sulfure sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel. 10
14 - Procédé pour la préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel, R^ et n étant définis comme dans la revendication 1, R^-est défini comme dans la revendication 1 en a) ou dans la revendication 2 et R2 représente un radical de formule générale : - CH 0C0 R0 l 8 15 tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel, R^, R^ et n étant définis comme ci-dessus, est un atome d'hydrogène, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu;én ses isomères. 20 15 - procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel, R^ et n étant définis comme·.dans la revendication 1, R^ représente un radical de formule générale R.NH S YJ N_- C - CO - II N Vy'0R5 £âans laquelle R^ est défini comme dans la revendication 1, ou comme dans 25 la revendication 2 à l'exception de représenter un radical chloracétyle ou trichloracétyle et R^ est défini comme dans la revendication 1 ou la revendication 2 à l'exception de représenter un radical vinyle7 et R^ est / défini comme dans la revendication 1 en a), caractérisé en ce que l'on fait/ ! 207 agir une thiourée de formule générale R.NH -CS - NH„ 4 2 dans laquelle est défini comme ci-dessus, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (0) n .S _ Hal - CH„C0C - CONH -,_/ \ 5. n I î %*J 0 =I_K il- CH = CH - E3 C00R2 dans laquelle Rg et n sont définis comme dans la revendication 1, R^ et R,. sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou éventuellement sur un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux 10 protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en sel. Dessins : —_planches JLÔ..â... pages dont..........4~~ page de carde pages de description .......-J-A·· pages de revendication' —λ— abrégé descriptif Luxembourg, le 2 1 L/j Le mandataire : /)/ 'Charles München
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