Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3-winylocefalosporyn o wzorze ogól¬ nym 1 oraz -ich soli.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym n ozna¬ cza liczbe 0 lub 1, maja postac bicyklooktenu-2 lub -3 (wedlug nazewnictwa Chemdical Abstracts) gdy n = 0, a postac bicyklooktenu-2 gdy n = 1.Podstawnik na atomie wegla w polozeniu 3-bicy- klooktenu ma stereoiizomerie cis lub trans. W po¬ danym wzorze (al) symbol Ri oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, korzystnie tritylowa, a R5 ozna¬ cza rodnik alkilowy lub winylowy oraz R2 oana- cza atom wodoru lub rodnik benzhydrylowy, badz (b) symbol Ri oznacza rodnik alkanoilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik acylowy o wzorze 4, w któ¬ rym kazdy «z symboli Q oznacza atom wodoru a Ar oznacza rodnik tienylowy, fenylowy lub rod¬ nik acylowy o wzorze 5, w którym Ar ma wyzej podanie znaczenie, a B oznacza grupe aminowa ochroniona np. grupa alkoksykarbonylowa, grupe ReCO—, gdzie Re ozinacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkoksylowy symbol R2 oznacza korzyst¬ nie rodnik benzhydrylowy lub atom wodoru; a symbol R$ oznacza rodnik o waorze RgteO^— lub R"sCOO—, w których to wzorach R'3 oznacza rod¬ nik alkilowy lub fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony rodnikiem alkilowym, a R"3 ma takie zna¬ czenie, jak R'3 lub oznacza rodnik alkoksykarbo- nyloimetylowy. 10 15 30 2 Rodniki alkilowe lub acylowe lub fragmenty al¬ kilowe lub acylowe innych rodników wymienionych powyzej i ponizej sa, jezeli nie zaznaczono inaczej, poroste lub rozgalezione i maja 1—4 atomów wegla.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania mieszanin izomerów bicyklooktenu-2 i -3 i/lub oils i trans.W dalszym ciagu opisu stereoizomerie trans ozna¬ czac sie bedzie symbolem E, a stereoizomerie cis symbolem Z.Grupa —OR5 rodnlika o wzorze 2 moze znajdo¬ wac sie w polozeniu syn lub anti, w zakres wy¬ nalazku wchodzi sposób wytwarzania obu tych izo¬ merów i ich mieszanin. Forme syn mozna przed¬ stawic wzorem 7, a forme anti wzorem 8.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, takie jak zdefiniowane ipowyzej mo¬ zna otrzymac dzialajac kwasem o wzorze RiOH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, lub re¬ aktywna pochodna tego kwasu na zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodo¬ ru lub na mieszanine izomerów tego zwiazku i ewentualnie nastepna redukcje otrzymanego tlenku badz utlenienie produktu do jego S-tlenku i ewen¬ tualnie odszczepienie grup ochronnych i przeksztal¬ canie w sól.Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2 mozna sporza¬ dzic dzialaniem kwasu o wzorze ogólnym 9, w którym R4 i Rg IM 671126 671 r 3 nie oznaczaja atottnu wodoru lub reaktywna po¬ chodna tego kwasu. Jest oczywiste, ze z kwasu o wzorze 9 w formie syn lub anti lub z mieszaniny tych form otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w for¬ mie syn, anti lub w postaci mieszaniny tych form.Kondensacje zwiazku o wzorze 9 z wolna grupa kwasowa zwykle przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku, jak dwumetyloformamid, acetomi- tryl, czterowodorofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w obecnosci czymndka kondensujacego, jak karbodwuimid, np. dwucykloheksylokarbodwu- imid, N,N'-karbonylodwuimidazol lub 2-etoksy-l- -etoksykarbonylo-l,2-dwuwodorochirioliina, w za¬ kresie temperatury od —20 do 40°C.Jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 9 mozna stosowac bezwodnik, bezwodnik mieszani¬ ny lub reaktywny ester o wzorze 11, w którym R4 i R5 maja wyzej podaine znaczenie, Z oznacza rod¬ nik sukcynimidowy, 1-benzotriazolilowy, 4-nitrofe- nylowy, 2,4-dwunitrofenylowy, pieciochlorofenylo- wy lub ftalimidowy lub takie reaktywne pochod¬ ne, jak halogenek kwasu, na przyfklad chlorek kwasu o wzorze 9.W przypadku stosowania bezwodnika, bezwodni¬ ka mieszanego lub halogenku kwasowego (które mozna sporzadzac w mieszaninie reakcyjnej), kon¬ densacji dokonuje sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, takim jak ester, np. czterowodo¬ rofuran lub dioksan, rozpuszczalnik chlorowany, np. chloroform lub chlorek\ metylenu, amid, np. dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid lub ketom, np. aceton lub w mieszaninie powyzszych rozpuszczalników, w obecnosci czynnika wiazacego kwas, jak epoksyd, np. tlenek propylenu lub or¬ ganiczna zasada azotowa, jak pirydyna, dwumety- loaininopirydyna, N-metyloimorfolina lub trójalki- loamiina, np. trójetyloamina lub w srodowisku wod- no-organicznym, w obecnosci zasadowego czynnika kondensujacego, jak wodoroweglan sodu, a re¬ akcje przeprowadza sie w zakresie temperatury od —40 do +40°C.W przypadku stosowania reaktywnego estru o wzorze 11 reakcje przeprowadza sie zwykle w obec¬ nosci trójalkiloaminy, np. trójetyloaminy, w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, jak dwumetyloformamid, w zakresie temperatury 0—40°C.Pochodne cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj ma znaczenie podane powyzej w b) mozna sporzadzic ponzez acylowanie sposobem we¬ dlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4065620.W tym przypadku redukcje tlenku lub utlenia¬ nie produktu dla którego n = 0 do jego S-tlenku jak równiez usuniecie grup oslaniajacych grupe aminowa i grupe kwasowa mozna przeprowadzic w warunkach opisanych ponizej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru a R2 i R3 i n maja znaczenie podane powyzej, moga byc otrzymane przez usuniecie rodnika oslaniajacego Rj lub ewen¬ tualnie jednoczesnie usuwa sie rodniki Rj i H2 z produktu o wzorze ogólnym 1, w którym ai/Ri oznacza rodnik benzhydrylowy lub tritylowy rod¬ nik acylowy o wzorze RgCO—, w którym Rg ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlo¬ rowca, rodnikami fenylowyimi lub grupami feno- ksylowymi; lub rodnik fenyIowy; rodnik acylowy o wzorze R7OCO—, w którym R7 oznacza rodnik 5 alkilowy rozgaleziony oiepodstawiony lub rodnik alkilowy prostolancuchowy lub rozgaleziony z jed¬ nym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi spo¬ sród atomów chlorowca i grupy cyjanowej, trój- alkilosililowej, fenylowej i fenylowej podstawionej 10 jedna lub kilkoma grupami alkoksylowyimi, nitro¬ wymi lub fenylowymi, rodnik winylowy, allilowy lub chinolilowy, lub R7 oznacza rodnik nitrofemy- lotio; lub RjNH— jest zastapione rodnikiem me- tylenoiminowym, w którym fragment metylenowy w jest podstawiony grupa dwualkiloarnimowa lub rod¬ nikiem arylowym, który z kolei moze byc podsta¬ wiony jedna lub kilkoma grupami metaksyIowymi lub nitrowymi, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik benzhydrylowy bi/Ri, oznacza rodnik acy- 20 Iowy o wzorze 4, w którym kazde Q oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a Ar oznacza rodnik 2-tiiemylowy, 3-tienylowy, 2-furylowy, 3-furylowy, 2-piirolilowy, 3-pirolilowy lub fenylowy ewentual¬ nie podstawiony atomami chlorowca lub grupami 25 hydroksylowymi, alkilowymi o 1—3 atomach wegla, alkoksylowyrni o 1—3 atomach wegla, alkoksylo- wymi o 1—3 atomach wegla, z których to pod¬ stawników co najmniej jeden jest usytuowany w polozeniu meta lub para rodnika fenylowego, Rj 30 oznacza rodnik acylowy o wzorze Ar—X—CH2— —CO—, w którym X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki a Ar ma wyzej posianie' znaczenie lub X oznacza atom siarki a Ar oznacza rodnik 4-pirydylowy, rodnik 5-aminoadypoilowy, w którym grupa ami- 35 nowa jest ewentualnie chroniona rodnikiem alka- nylowym o 1—3 atomach wegla i ewentualnie pod¬ stawionym atomem chloru i w którym grupa 'kar¬ boksylowa jest chroniona grupa bemzhydrylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, t-alkilowa o 4—6 atomach 40 wegla lub nitrobenzylowa, symbol R2 oznacza rod¬ nik benzhydrylowy lub atom wodoru.Odszczepdeniia grupy ochronnej Ri przeprowadza sie znanymi sposobami uwalniania funkcji amino¬ wej bez naruszania reszty czasteczki. 43 Przykladowo mozna wymienic nastepujace spo¬ soby: — gdy Ri oznacza rodnik tritylowy, benzhydry¬ lowy, trójchloroacetylowy, chloroacetylowy, t-bu- toksykarbonylowy, trójchloroetoksykarbonylowy, 50 benzoksykarbonylowy, p-rnetoksybenzoksykarbony- lowy lub p-nitrobenzoksyikarbonylowy: sposobami podanymi w literaturze reakcje przeprowadza sie korzystnie za pomoca kwasu p-toluenosulfonowe¬ go w acetonitrylu, w zakresie temperatury 0—50°C. 55 — gdy Rj oznacza grupe formyIowa, 2-chloro-l,l- -dwumetyloetoksykarbonylowa, 2-cyjano-l,l-dwu- metyloetoksykarboinyIowa, 3,5-dwumetoksybenzo- ksykarbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa, 2'/4-bifenylylo/-izopropoksykarbonylowa, winylo- 60 ksykarbonylowa, alHloksykarbonylowa, /8-chinolilo/ /oksykarbonylowa, o-nitrofenylotio, p-nitrofenylotio lub, gdy RiNH jest zastapione grupa dwumetylo- aminometylenoiminoiwa, 3,4-dwumetoksybenzylide- noiminowa lub 4-nitrobenzylidenoiminowa, przez 5* hydrolize w srodowisku kwasnym.126 671 — gdy Ri oznacza grupe 2,2,2-trójchloroetoksy- karbanylowa lub 2,2,2-tirójchloro-l,l-dwumetyloeto- ksykarbonyIowa: przez dzialanie cynkiem w kwa¬ sie octowym — gdy Ri oznacza rodnik aceitylowy, benzoilowy, fenyloacetylowy, fenofcsyacetylowy lub 5-aminoady- poilowy ochroniony: sposobem wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 758800 — gdy Ri oznacza grupe trójmetylosililoetoksy- karbonylowa: sposobem wedlug H. Gerlach, Helv.Chim. Acta 60/8/, 3029 /1977/ — gdy Ri oznacza grupe p-nitrobenzoksykarbo- nylowa: przez wodorolize w obecnosci palladu.Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe ochronna zdefiniowana powyzej, mozna otrzymac dzialajac aktywna postacia kwa¬ su R'3S03H lub R"3COOH typu /R'3S02/20, R'3S02Hal, /R"3CO/20 lub R"3COHal, gdzie R'3 i R"3 imaja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, na zwiazek o wzorze 12, w któ¬ rym n ma wyzej podane znaczenie i który ma postac 3-oksoetylobicyklooktenu-3 lub-2 lub 3-okso- etylidenobicyklooktanu, gdy n = 0, a postac 3- -oksoetylobicyklooktenu-2 lub 3-oksoetylidenobicy- klooktanu gdy n = 1, Ri oznacza grupe ochronna zdefiniowana powyzej, a R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, z tym wyjatkiem, ze nie oznacza atomu wodoru; lub na mieszanine izomerów tego zwiazku; i nastepna redukcje ewentualnie otrzymanego sul- fotlenku, ewentualnie utlenienie do S-tlenku, ewentualnie usuniecie grup zabezpieczaja¬ cych grupe kwasowa jesli pragnie sie otrzymac zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa kwasowa. Usu¬ wanie grup zabezpieczajacych przeprowadza sie w srodowisku kwasnym w takich warunkach w jakich usuwa sie grupe tritylowa, chroniaca grupe aminowa.Reakcje zwykle przeprowadza sie w obecnosci trzeciorzedowej zasady typu przedstawionego wzo¬ rem 13, w którym Xi, Yi i Zj oznaczaja rodnik alkilowy lub fenylowy lub ewentualnie dwa spo¬ sród nich tworza pierscien z atomem azotu, do którego sa przylaczone, np. w obecnosci trójetylo- aiminy lub dwumetyloaniliny, w chlorowanym roz¬ puszczalniku organicznym, np. w chlorku metyle¬ nu, estrze, np. w octanie etylu, eterze, np. dioksa¬ nie lub czterowodorofuranie, amidzie, np. dwume- tyloacetaimidzie, dwumetyloformamidzie lub szescio- metylofosforotrójamidzae, w acetonitrylu lub w N- -metylopirolidonie lub bezposrednio w rozpuszczal¬ niku zasadowym, jak pirydyna lub w srodowisku wodno-organicznym, w obecnosci zasadowego czyn¬ nika, kondensujacego, jak wodoroweglan metalu alkalicznego, wodorotlenek sodu lub potasu lub weglan sodu lub weglan potasu w zakresie tem¬ peratury od —78° do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Reakcje mozna ewentualnie przeprowadzac pod azotem.Redukcje S-tlenkU i utlenienie przy atomie siar¬ ki do S-tlenków mozna przeprowadzic wedlug opi¬ su patentowego RFN nr 2637176.Zwiazki o wzorze 12, dla których n = 0 mozna otrzymywac przez hydrolize enaminy lub jej izome¬ rów o wzorze 14, w któryim Ri i R2 maja zna- 10 czenie jak we wzorze 12, a Rio i Rn maja zna¬ czenie tafcie samo lub rózne i oznaczaja rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupami hy¬ droksylowymi, alkoksylowymi, aminowymi, alkiio- aminowymi lub dwualkiloaminowymi lub oznaczaja rodnik fenylowy lub lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza nasycony rodnik he¬ terocykliczny p 5 lub 6 atomach w pierscieniu, który ewentualnie zawiera dalszy heteroatom, wy¬ brany sposród atomów azotu, tlenu lub siarki i który ewentualnie jest podstawiony rodnikiem al¬ kilowym. Enamina o wzorze 14 ma (postac bicy- klooktenu-2 lub -3, a podstawnik na atomie we¬ gla w polozeniu 3 bicyklooktenu ma stereoizomerie 15 cis lub trans.Korzystnie, hydrolizie poddaje isie enamine o wzorze 14, w którym Rio i Rn oznaczaja rodnik metylowy. Reakcje przeprowadza sie zwykle w kwasie organicznym, jak mrówkowy lub octowy 20 lub nieorganicznym, jak isolny lub siarkowy, w obecnosci lub bez rozpuszczalnika, w srodowisku wodnym lub organicznym, w zakresie temperatu¬ ry od—20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a ttiastepnie 25 ewentualnie zadaje zasade nieorganiczna, jak wo¬ doroweglan metalu alkalicznego lub organiczna, jak trzeciorzedowa amina lub pirydyna, W przypadku prowadzenia reakcji w srodowi¬ sku organicznym, hydrolize przeprowadza sie doda- 30 jac do mieszaniny reakcyjnej wody; w przypad¬ ku stosowania rozpuszczalnika, nie jest koniecz¬ ne, by mieszal sie on z kwasna faza wodna; kon¬ takt uzyskuje sie iprzez energiczne mieszanie.Sposród odpowiednich rozpuszczalników mozna 35 wymienic rozpuszczalniki chlorowane, octan ety¬ lu, czterowodorofuran, acetanitryl, dwumetylofor- mamid, alkohole. Oczyszczanie zwiazku o wzorze 12 przed wprowadzeniem do reakcji dajacej zwiazek o wzorze 1 nie jest konieczne. 4o Zwiazki o wzorze 12, dla których n = 1 mozna otrzymywac przez utlenienie zwiazków o wzorze (Ij2, \dla. których n = 0, sposobem wedlug opisu patentowego RFN nr 2637176.Zwiazki o wzorze 14, dla których Rio i Rn maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze nie oznaczaja rodnika alkilowego podstawionego grupa hydroksy¬ lowa, aminowa lub alkiloaminowa, mozna wytwa¬ rzac dzialajac na ewentualnie sporzadzony w mie¬ szaninie reakcyjnej zwiazek o wzorze 15, w którym 50 Rio i Rn maja wyzej podane znaczenie, a Ri2 i Ri3, takie samo lub rózne, oznaczaja grupe o wzo¬ rze —X2Ri4, w którym X2 oznacza atom tlenu, a R14 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy badz jeden z podstawników oznacza grupe o wzorze o- 53 gólnym —X2Ri4, w którym X2 oznacza atom tlenu lub siarki a drugi oznacza grupe aminowa o wzo¬ rze 16, w którym R15 i Rio maja takie znaczenie jak Rio i Rn we wzorze 15 badz kazdy z tych podstawników oznacza grupe aminowa o wzorze BO 16, na cefalosporyne o wzorze 10, w którym Ri i R2 maja znaczenie jak we wzorze 12, która to cefalosporyna o wzorze 10 ma postac 3-metylobicy- klooktenu-2 lub -3 lub 3-metylenobicyklooktanu.Reakcje przeprowadza sie zwykle w organicznym 65 rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid, szescio- 43126 671 8 metylofosforotrójamid, dwumetyloacetamid lub ace- tonitoryl lub w mieszaninie rozpuszczalników, np. dwrnnetyloforniamid-cizteTowodoirofuran, dwumety- loformamid-dwumetyloacetamid, dwumetyloforma- mid-eter lub dwumetyloformamid-dioksan, w za- * kresie ternperatury od 20° do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W przypadku uzycia zwiazku o wzorze 15, w którym podstawnoik o wzorze 16 jest inny niz —nNRifRu, korzystnie jest wybrac takd zwiazek, io by amana HNR^R^ byla lotniejsza od aminy HNR^Rn.Zwiaaki o wzorze 14, w którym Rio i Rn ozna¬ czaja 4akie same lub rózne rodniki alkilowe pod¬ stawione grupa hydroksylowa, amiinowa lub alki- 15 loamiraowa mozna otrzymywac przez transenaniiina- cje, ze zwiazku o wzorae 14, w którym Rio i Rn oznaczaja rodniki alkilowe, korzystnie metylowe.Reakcje przeprowadza sie dzialajac amina o wzo¬ rze HNRiftRn, w którym Rw i Rn maja odpowied- 20 nieznaczenia na zwiazek o wzorze 114, w warun¬ kach analogicznych jak wyzej opisano dla reakcji zwiazku o wzorze 15 ze zwiazkiem o wzorze 10.Produkty o wzorze ogólnym 15 mozna sporza¬ dzic metodami opisanymi przez H. Bredereckfe i 25 in. Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968), Chem. Ber. 106, 3725 (19730.Wprowadzenia grup ochronnych Ri i/lub R2 w zwiazkach o wzorze 10, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane wyzej w (ai) mozna dokonywac na cefalosporymie o wzorze 3 lub jlO, jednym ze sposobów opisanych w ponizszych odnosnikach: — gdy B.^ oznacza rodnik tritylowy: przez ana¬ logie ze sposobem wedlug J. C. Sheehan i im., J.Amer. Chem. Soc., 84, 29?3 (1962). — gdy Ri oznacza rodnik fenyIowy: wedlug J. C.Sheehan i in., J. Amer. Chem. Soc, 80, 1156 (1958) — gdy Ri oznacza rodnik acetylowy, chloroacety- lowy, trójchloroacetylowy, fenyloacetylowy, feno- ksyacetylowy lub benzoiiowy: wedlug E. H. Flynn, 40 Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972) — gdy Ri oznacza grupe t-butaksykarbonylowa: wedlug L. Moroder i in., Hopie Seyler's Z. Physiol.Chem. 357 <197«), — gdy Ri oznacza grupe 2,2,2^tr6jchloro-l,l-dwu- 45 metyloetofesyikarbonylowa: wedlug J. Ugi i in., An- gew, Chemu Int. Ed. Engl. 17/5, 961 (1978) — gdy Ri oznacza grupe 2,2,2-fcrójchloroetoksy- karbonylowa, 2-eh]oro-l,l-dwuinetyloetoksykarbo- nykwa, 2-cyjano-lU-dwiumetyloetoksykarbonylowa, M 2-trójmetyloalliloetoksykarbonylowa, benzoksykar- bonylowa, p-metcteybenzoiksykarbonylowa, 3,5-dwu- raetoksybenizoksykarbonylowa, p-ndtrobenzoksykar- bonyiowa, winyktoykarbonyIowa: przez dzialanie chtoromrowczanem w srodowisku wodno-organicz- 55 nym, w obecnosci wodoroweglanu metalu alkalicz¬ nego lub wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 788885 ¦— gdy Ri oznacza grupe dwufenylometoksykar- bonylowa: przez dzialanie odpowiednifan azydomró- 60 wczanem w srodowisku wodoo-orgamcznym, w o- becnosai wodoroweglanu metalu alkalicznego —gdy Ri oznacza grupe 2-/4-bifenylilo/izopro- poksykarbonyIowa: przez analogie ze sposobem o- pisanym w Helv. Cham. Acta 51, 924 (1968) « 35 — gdy Ri oznacza grape 8-chinolilo/oksykarbo- nylowa lub alliloksykarbonylowa: przez dzialanie odpowiednim weglalnem w izasadowym srodowisku wodno ^organicznym, — gdy Ri oznacza grupe o-nitrofenylotio lub p- -niifcroienylottio: przez analogie ze sposobem we¬ dlug L. Zervas i in., J. Amer. Chem. Soc., 85, ^ 3660 (1963) — gdy RiNH jest zastapione grupa dwumetylo- ammometylenoiminowa: przez analogie ze -sposo¬ bem wedlug J. F. Eitt, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977) — gdy RiNH jest zastapione grupa 4-nitroben- zylidenoiminowa lub 3;4-dwunietoksybenzyliideno- iiminowa: sposobem wedlug R. A. Sirestone, Te- trahedron Lett., 375 (1972) — gdy R2 oznacza rodnik benzhydrylowy: we¬ dlug holenderskiego opisu patentowego nr 7303263.Pochodne oefalosporyny o waarae 10, w którym Ri i R2 maja znaczenie jak wyzej podano w/bi/ -mozna otrzymywacpGnztóacyiowanie 7-aminocefalo- sporyny o wzorze 10, w którym Bi oznacza atom wodoru sposobem wedlug o^isu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 4065920. , Nowe zwiazki o wzorze 1 sa stosowane jako produkty przejsciowe wisyntezie 3-tJowinykc£felo- sporyn o wzorze 6, w którym Rg oznacza grupe al¬ kilowa a podstawnik R oznacza na po^zyklad rod¬ nik 5,6^wukeio-l,4,5,6-czterowoxic^ -ylowy podstawiony w polozeniu 4 grupa teka jak formylornetyIowa. 3-tiowinyloeefalosporyny o wzorze 6, w którym R -ma znaczenie podane powyzej otrzymuje sie dzialajac tiolem o wzorze R—SH lub sola tego Wo¬ lu z metalem alkalicznym lub metalem ziem alka¬ licznych, gdzie podstawnik R jest ewentualnie o- chroniiony na przyklad rodnik 4-/2,2-dwumetoksy/ ^tylo-S^-dwuketo-l^^-tetrahydro-l^^-triazyn^- -ylowy, na pochodna cefalosporyny lub mieszani¬ ne jej izomerów o wzorze th, i nastepne uwolnie- rrie od grup ochronnych. Zwiaafci o wzorze 6 ma¬ ja dzialanie przeciwbakteryjne i stosuje sie je w lecznictwie.Ponizej przedstawiono pirzyklady ilustrujace wy¬ nalazek.Przyklad I. Do roztworu kwasu syn-2-meto- ksyimino-2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/octowego w 100 ml chlorku metylenu oziebionego do tempera¬ tury +4°C dodano mieszajac 1,85 dwucykloheksylor karbodwuimidu. Mieszano przez 40 minut w tem¬ peraturze +4°C, a nastepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 30^C i roztwór przesaczono.Do przesaczonego roztworu oziebionego do tem¬ peratury —30°C, dodano szybko roztwór 47 g 7- -aniino-2-benzhydryloksykaa^^ -3-/2-1xsyloksy^nylo/-5-1ia-l-azab!icyklo[4.2.0]okte- nu-2 (surowa mieszanlina form E i Z), w 30 ml chlorku metylenu z dodatkiem 0,84 ml trójetylo- aminy. Pod koniec dodawania usunieto laznie ozie¬ biajaca i mieszano jeszcze w ciagu 1 godziny i 50 minut w temperaturze 20°C. Mieszanine re¬ akcyjna zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod zmniejszonymi cisnieniem (2,7 kEa) i dodano 250 ml octanu etylu. Warstwe organiczna przemy¬ to 3-krotnóe 10 ml wody, 100 ml 0,05 n kwasu126 671 9 10 solnego, 100 iml ltyo roztworu kwasnego weglanu sodowego i 2-krotnie 100 ml pólnasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego. Mieszanine wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w 5 temperaturze 20°C.Pozostalosc rozpuszczono w 20 oni octanu etylu, dodano 20 ml cykloheksanu, przesaczono i roztwór oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypel¬ nionej silikazelem Merck (0,04^-0,06 mm) o sred- io nicy 6 cm i wysokosci 30 cm. Eluowano 4 1 miesza¬ niny cykloheksanuoctamu etylu w stosunku obje¬ tosciowym 40:60 pod cisnieniem 40 kPa zbierajac frakcje o objetosci 25 ml. Erakcje 6—25 zawezono pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C i 15 otrzymano 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2- -metoksyimino-2-/2-triaitylamn^ do]-8-keto-5-tlenek-3/2-tosyloksy-winylo/-5-tia-(lt- -azabicykk[4.2.0]o'ktenu-2 (izomer syn, mieszanina form E i Z) w postaci osadu o zabarwieniu kre- 20 mowym.Po przeprowadzeniu drugiego rozdzialu chroma¬ tograficznego tym samym sposobem wydzielono frakcje 12—16 i otrzymano 1,21 g izomeru Z oraz frakcje 22—40 zawierajace 1,40 g izomeru E. Frak- 25 cje 17—21 zawieraly 0,8 g mieszaniny fionm E i Z.Izomer Z: Widmo w podczerwieni (CHRr3) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735 cm"1.Widmo NMR ((350 MHz, CDC18, 8 w ppm, J w Hz): 2,03 /s, 3H, —C6H4—CH*/; 3,36 i 4,07 /2d, J = = 19, 2H, ^SCH2—/; 4,09 /s, 3H, —OCH3/; 4,52 /d, J = 4, iiH, H przy 6/; 6,16 Aid, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,43 /AB, J = 8, w H, —CH=CH—/; 6,86 /s, 1H, CHOCO—/; 6,71 J\s, 1H, H przy 5 tiazolu/; 7,75 /d, J = 9, 2H, H w pozycji orto tosylu/.Izomer E: Widmo w podczerwieni (CHBra) daje pasma cha- 40 raitoterystyczne przy 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735 om"1.Widmo NMR /350 MHz, CDCI3 8 w ppm, J w Hz/: 2,45 /s, 3H, —C6H4CH3/; 3,19 i 3,77 /2d, J = 18, 2H, —SCH2/; 4,08 /s, 1H7 H przy 5 tiazolu/; 6,93 45 /d, J = 12, 1H, —CH=CH--OS02—/; 7,11 M, J = = 12, 1H, —CH^=CHOS02—/; 6,90 /s, 1H, —COOCHW; 7,73 /d, J = 9, 2H, H w pozycji orto tosylu/. 7-Amino-2-benzhydryloksykar(bonylo-8-keto-5-tle- 50 nek-3-/2-tasyloksywinylcV-5-tia-1-azabicy!klo[4.2.0 ]- -okten-2 mozna bylo sporzadzic w sposób nastepu¬ jacy: 371 g 7-amino-2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia- -l-aizabicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w roztwo- 55 rze 307 g wodoroweglanu sodu w 2 litrach desty¬ lowanej wody i 2 litrach dioksanu. W ciagu 10 mi¬ nut dodano roztwór 421 g weglanu it-butyhi w 2 litrach dioksanu. Calosc mieszano w ciagu 48 godzin w temperaturze 25° C. Otrzymana zawiesine odpa- e< rowano pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 50°C, do objetosci okolo 2 litry, a nastepnie rozcienczono 1 litrem octanu etylu i 2 litrami destylowanej wody. Eaze wodna zdekanto- wano, przemytp 500 iml octanu etylu i zakwasze- 65 30 33 no do pH 2, za| pomoca 6N kwasu solnego, w obecnosci 1500 ml octanu etylu. Faze wodna ekstra¬ howano dwukrotnie 1 litrem octanu etylu.Polaczone fazy organiczne dwukrotnie przemy¬ to 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osu¬ szono nad siarczanem sodu. Po przesaczeniu, pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 486 g 7^t-butoksykaribonyloanTiino-2Hkaffboksy-3-nietylo- -8-keto-5-tia-l-aizalbicyklo[4»2.0]-oktenu-2 w postaci krysztalów barwy zóltej (temperatura topnienia 190°C, z rozkladem).Do roztworu 188,6 g 7-t-butoksykarbonyloa2rJino- -2-karboiksy-3-metylo-8^keto-5-tia*l-aizabicyklo[4.2. 0]-okteniu-2 w 2100 ml acetonitrylu wforoplono w ciagu 45 minut, w temperaturze 25—30°C, roztwór 116,5 g dwufenylodwuazaimetanu w 800 ml aceto¬ nitrylu. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze 22°C, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszczono w 2 litrach octanu ety¬ lu, a roztwór ponzemyto 700 ml 2N kwasu solnego, 700 ml nasyconego roztworu wodnego wodoro¬ weglanu sodu i 700 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodu. Roztwór osuszono nad (siarczanem sodu, zadano weglem odbarwiajacym i przesaczono, a nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa(), w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml octanu etylu, we wrzeniu. Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebiono.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto trzykrot¬ nie 250 ml eteru dwuetylowego i osuszono. Otrzy¬ mano 191 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-buto- ksykarbonylo-3-metylo-8-ike1»-5-tia-lHaizabiicyiklo[4. 2.0)oktenu-2, w postaci krysztalów barwy bialej.Po zatezeniu lugów macierzystych do 500 ml otrzy¬ mano druga frakcje produktu (32,e g, temperatura topnienia 178°C).Do roztworu 2,4 g 2-benizhydiryloikBykarbonylo-7- -t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia-l- azabicykloi[4.2.0]oktenu-2 w 12 ml bezwodnego N,N- -dwumetyloformamidu, w aitmosferze suchego azo¬ tu dodano w temperaturze 25°C roztwór dwume- toksydwumetyloaminometanu w 12 bezwodnego N,N-dwumetyloforrna!midu. Mieszaome reakcyjna ogrzewano w ciagu 3 godzin 20 minut w tempera¬ turze 80°C, a nastepnie wylano, do mieszaniny 150 ml octanu etylu i 150 ml destylowanej wody.Faze wodna zdekantowiano i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Polaczone roztwory organiczne dwu¬ krotnie przemyto 100 ml destylowanej wody, osu¬ szono nad siarczanem magnezu i* przesaczono.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30PC, otrzymano 2,7 g piany o barwie brunatnej. Chro- matografiia cienkowarstwowa na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie cyklohetesan-octan etylu 60:40 (ob¬ jetosciowo) i widmo IR wykazalo, ze glównym skladnikiem produktu byl 2-benzhydryloksykarbo- nylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-/2-dwumetylo- aiminow!mylo/-8-keto-5-tia-(l-a^ (forma E).Ri = 0,29; chromatografia cienkowarstwowa na11 126 671 12 zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan ety¬ lu 50:50 (objetosciowo)i 90,5 g 2-beozhydryloksykarbonylo-7-t-butoksy- karbonyloaimino -3-metylo-8-keto-5-tia-1-aizabicy- klo-[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w 400 ml bezwod¬ nego N,N-dwiHnetyloformamidu. Otrzymany roz¬ twór podgrzewano w temperaturze 80°C w atmo¬ sferze azotu. Szybko dodano roztwór 36,1 g bis- dwumetyloammo-t-butoksymetanu w 60 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetylolormamiidu, podgrzany do tem¬ peratury 80°C.Mieszanine reakcyjna utrzymywano w tempera¬ turze 80°C w ciagu 5 minut, po czym wylano do 3 litrów octanu etylu. Po dodaniu 1 litra destylo¬ wanej wody zdekantowamo faze organiczna, prze¬ myto ja czterokrotnie 1 litrem destylowanej wody, osuszono nad siarczanem sodu i przesaczono w obecnosci odbarwiajacego wegla. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w tempe¬ raturze 30°C, otrzymano 101 g 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-t-butokBykarbonyloamino-3-/2-dwu- metyloaminowinylo/-8-keto-5-tia-1-azabicykio[4.2.0 ] oiktenu-2 (forma E) w postaci piany barwy poma¬ ranczowej.Rf = 0,29; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan ety¬ lu 50:50 (objetosciowo).Do roztworu 113,7 g 2-benzhydiryloksykarbonylo- -7-t-butO'ksykarbonyloamino-3-/2-dwumetyloamino- wiinylo/-8-keto-5-tia-l-azabacyklol[4.2.0]oktenu-2 (for¬ ma E) w 1 litrze czterowodorofuranu dodano roz¬ twór 50 ml kwasu mrówkowego w 500 ml wody.W ciagu 20 minut, w temperaturze 20°C miesza¬ no calosc do otrzymania jednorodnego roztworu, który pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 20°C, odparowano do 1/4 objetosci.Koncentrat rozpuszczono w 2 litrach octanu ety¬ lu, przemyto dwukrotnie 500 ml 5»/o roztworu wo¬ doroweglanu sodu, dwukrotnie 500 ml wody i dwu¬ krotnie 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha w temperaturze 20°C, pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 112,4 g surowego produktu, który w roztworze w 250 ml pirydyny zadano w temperaturze 5°C 57,2 g chlorku to- sylu.Po 30 minutach w temperaturze 5°C i godzinie w temperaturze 20°C roztwór wylamo do 1 litra mieszaniny woda—pokruszony lód. Oddzielono faze wodna, a material nierozpuszczalny przemyto 300 ml destylowanej wody. Ciastowaty produkt roz¬ puszczono w 200 ml octanu etylu, przemyto dwu¬ krotnie 750 ml IN kwasu solnego, dwukrotnie 750 ml 5*/© roztworu wodoroweglanu sodu i czterokrot¬ nie 750 ml wody, osuszono mad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejiszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 20°C. Otrzymano 121 g produktu zlozonego glównie z 2-benzhydryloksykar- bonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-8-keto-3-/-2-to- sylo'ksywinylo/-5-tia-l^azabicyklo[4.2.0]oktenu-2, mieszaniny form E i Z, w postaci piany barwy brazowej.Do oziebionego do temperatury —10°C {roztwo¬ ru 180,56 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butoksy- karbonyloaniino-8-ke1x)-3-/2^tosyloksywiinylo/-5-«tia- -'l-azabicykloi[4.2.0]oktenu-2 (lub -3) (mieszanina form E i Z) w 1,4 litra chlorku metylenu wfkroplo- no w ciagu 2 godzin roztwór 55,22 g 85*/o kwasu m-chloronadbenzoesowego w 600 ml chlorku mety- 0 lenu.Mieszanine przemyto 1,5 litra 5% roztworu wodo¬ roweglanu sodu i dwukrotnie 1,5 litra wody, osu¬ szono nad siarczanem sodu i odparowano w tem¬ peraturze 20°C, pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 io kPa), do objetosci 300 ml. Formy E i Z mozna bylo rozdzielic w sposób nastepujacy: Roztwór poddano chromatografii na kolumnie z 3 kg zelu krzemionkowego Merck (0,05—0,2 mm) Ksrednica kolumny 9,2 cm, wysokosc 1145 cm). Elu- 15 owano mieszaninami cykloheksan-octan etylu, ko¬ lejno: 15 litrów 80:20 (objetosciowo) i 32 litry 70:30 (objetosciowo), zbierajac fraikcje o objetosci 600 ml.Frakcje 27 i 28 odparowano do sucha, otrzymujac 5,56 g formy Z 2-benzhydrylokisykar!bonylo-7-t-bu- 20 toksykarbonyloamino-8-keto-5-tlenek-3-/2-tosylo- ksywinylo/-5-tia-l-azabicykloi[4.2.0}oktenu-2.Widmo w podczerwieni (CHBra) pasma charak¬ terystyczne: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm-a. 23 Wlidlmo PMR /350 MHz, CDC13, S ppm, J w Hz/: 1,49 /s, 9H, —C/CH3/3; 2,44 /s, 3H, —CH3/; 3,36 i 4,04 /2d, J = 19, 2H, ^SCH2^/; 4,44 /d, J = 4, 5, 1H, H przy 6/; 5,73 /d, J = 9, lH, —CONH—/; 5,81 /dd, J = 4, 5 i 9, 1H, H przy 7/; 6,42 /d, J = 7, 30 1H, —CH=eH~-OS02—/; 6,46 /d, J = 7, 1H, =CH—OSÓ2—/; 6,89 M9 1H, —COOCH=/; 7,77 /d, J = 9, 2H, H orto tosylu/.We frakcjach 29—34 otrzymano 26 g mieszaniny form Z i E, a we frakcjach 35—58 43 g formy E 35 produktu.Widmo w podczerwieni /CHBr^/, pasma charak¬ terystyczne: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 cm"*.Widmo PMR /350 MHz, CDCI3, d ppm, J w Hz/: 40 1,48 /s, 9H,/CHa/3CW; 2,46 /s, 3H, —CH3/; 3,16 i 3,81 /2d, J = 18, 2H, ^SCH2^/; 4,46 /d, J = 4,5, 1H, H przy 6/; 5,73 /d, J = 9, 1H, —CONH—/; 5,8 Aid, J = 9 i 4,5, 1H, H przy 7/; 6,83 /d, J = 13, 1H, —CH—CH—OSO2/; 6,83 /s, 1H, — COOCH=/; « 7,08 /d, i = 13, 1H =CH—OS02W; 7,73 /d, J = 9, 2H, H orto tosylu/.Roztwór 4,06 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t- -butoksykarbonyloamino-8-keto-5-tlenek-3-/2-tosy- loksywinylo/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 (mie- ro szanina form E i Z, otrzymana jak wyzej) w 150 ml acetanitrylu i 2,28 g monowodzianu kwasu p- -toluenosulfonowego mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze 20°C. Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu- W rze 20°C do objetosci 10 ml, rozcienczono 150 ml octanu etylu, przemyto 100 ml 2P/o roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego oraz 2-krotnie 150 ml na¬ syconego roztworu chlorku sodowego.Wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono 60 do sucha pod zmniejiszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C.Otrzymano 3,5 g 7^amino-2-benzhydryloksykar- bonylo-8-keto-5-tlenek-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia- -l-azabicyklo[4,2.0]oktenu-2 (mieszanina form E i 65 Z) w postaci surowego brazowego osadu.13 126 671 14 Widmo w podczerwieni (KBr) posiada pasma charakterystyczne: 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 cm"1.Widmo NMR /350 MHz, CDC13, d w ppm, Jw Hz): 2,43 7s, 3H, —CH3/J; 3,12 i 3,75 /2d, J = 18, 2H, ^SCH^/; 4,36 /d, J = 4, 1H, H przy 6); 4,74 /id, J = 4, 1H, H przy 7/; 6,87 /d, J =12, 1H, —CH=CH—OS02W; 6,90 /s, 1H, -^COOCH—/; 6,99 /d, T"= 12, 1H, =CH-^aS02-V; 7,40 i 7,71 /2d, J = 9, ^C6H4W.Przyklad II. 55 g 7-amino-2-benzhydryloksy- karbonylo-8-keto-5-tlenek-3-/2-tosylolksywinylo/-5- -tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 w formie Z rozpu¬ szczano w 650 ml chlorku metylenu, dodano 45 g izomeru syn kwas 2-metoksyimino-2-/trityloamino- -4-tiazolilo/octowego i 0,75 g 4-dwumetylo-2-amino- -pirydyny. Roztwór oziebiono do 5°C i w ciagu 15 minut wkroplono roztwór 20,3 g N,N-dwucyklo- heksylokaanbodwuimidu w 150 ml chlorku metylenu.Mieszanine pozostawiono do ogrzania do tempera¬ tury 20°C i mieszano w ciagu 1,5 godziny.Nastepnie zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa, dodano 500 ml octa¬ nu etylu, przesaczono, przemyto 100 mil wody, 500 ml 0,1) n kwasu solnego i 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i wysuszo¬ no do sucha w temperaturze 20°C i pod cisnieniem 2,7 kfPa. Produkt osadzono na 100 g silikazelu Merck (0,06—0,2) i oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 1 kg silikazelu Merck (0,06—0,2) o srednicy 6 cm i wysokosci 90 cm. Elu¬ owano mieszaninami cykloheksan-octan etylu w nastepujacych ilosciach i stosunkach objetosciowych: 10 litrów w stosunku 70:30, 8 litrów w stosunku 60:40 i 8 litrów w stosunku 50:50.Zbierano frakcje o objetosci lii frakcje 13—19 odparowano do sucha. Otrzymano 49 g 2-benzhy- dryloksykarbonylo-7-[2-(metoksyimino-2-/2-tritylo- amino-4-tiazolilo/aceta)mido]-8-iketo-5-tlenek-3-/2- -tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza,bicyklo[4.2.0]ok!tenu-2, izomer syn w formie Z, w postaci pomaranczowe¬ go proszku.Wartosc Rf = 0,35 [plytki z silikazelu, eluent: cykloheksan-octan etylu w stosunku objetosciowym 50:50], Przyklad III. Do roztworu 1,56 g 7-amino-2- -benzhydryloksykarbonylo-8-keto-5-tlenek-3-/2-to- sylofesywiinylo/-5-tia-l-azabicykloi[4.2.0]oktenu-2 (mieszanina form E i Z) w 40 ml chlorku metyle¬ nu oziebionego do temperatury —10°C, dodano 0,272 g trójetyloaminy a nastepnie 0,433 g chlorku 2-tienyloacetylu i laznie oziebiajaca usunieto.Mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 20°C, mieszanine przemyto kolejno 40 ml 35»/o roztworu kwasnego weglanu sodowego, 40 ml In kwasu solnego i 40 ml wody, wysuszono ja nad siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano w temperaturze 20°C pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml mie¬ szaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 50:50, i roztwór oczyszczono chroma¬ tograficznie w kolumnie wypelnionej 200 g silika¬ zelu Merck (0,04—0,06 mm o srednicy 5 cm i wy¬ sokosci 28 cm. Eluowano 3 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 50:50 pod cisnieniem 40 kPa i zbierano frak¬ cje o objetosci 60 ml. 5 Frakcje od 9 do 15 odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) i w tempera¬ turze 20°C. Otrzymano 0,60 g 2-benzhydryloksykar- bonylo-8-keto-5-tlen0k-7-/2-tienyloacetamiido/-3-/2- -tosyloksywinylo/-5-tia-lllrazaibicyklo![4.2.0]oktenu-2, io forma Z.Widmo w podczerwieni /CHBr^/, daje pasma charakterystyczne przy: 340Ó~ 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060, 610 cm"1 Widmo NMR /350 MHz, CDCI3, S w ppm, J w 15 Hz/: 2,4 /s, 3H, —CH3/; 3,67 iv3,92 /2d, J = 18, 2H, —S—CU2-^f; 3,83 i 3,92 /2d, J = 16, 2H, —CH2CO^f; 4,95 /d, J = 4, 1H, H przy 6/; 5,92 /dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,16 /d, J=7, 1H, —CH=»CHS02—/; 6,65 /d, J = 7, 1H, —CHOS02—/; 20 6,86 /s, 1H, CHOCCM/; 6,96 /mit, 2H, H przy 3 i 5 tiofenu/; 7,83 /d, J = 8, 2H, H w pozycji orto tosylu/; 8,48 /d, J = 9, 1H, —CONH-^/.Frakcje 16—32 odparowano pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzymano 0,8 g tego 25 samego produktu w formie E.Widmo w podczerwieni rakterystyczne przy: 3310, 1795, 17(10, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1105, 1180, 1075, 745, 700, 615, 550 cm-1. 30 Widmo NMR /350 MHz, CDCI3, d w ppm, J w Hz/: 2,43 /s, 3H—CHg/; 3,54 i 4,36 /2d, J = 17,5/; 3,83 i 3,92 iftd, J = 14, 2H, —CH2CO^/!; 4,96 /d, J - 4, ilH, Hj przy 6/; 5,93 /dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,72 /d, J = 13, 1H, —CH=CHOS02-h/; 35 6,91 i/te, IH-^COOCHa/; 6,97 /nit, 2H7H przy 3 i 4 tiofenu/; 7,37 /d, 1H, H przy 5 tiofenu/; 7,48 /d, J = 8, H, H przy meta tosylu/; 7,84 /d, J = 6, 2H, H w pozycji orto tosylu/; 8,53 /d, J = 9, 1H, -^CONH—/. *0 Przyklad IV. Do roztworu 2,3 g 3-/2^aceto- ksywinylo/-7-amino-2-benzhydryloksykarbonylo-8- -keto-5-tia-l-azahicyfclo{4.2.0]oktenu-2 (forma E) w 40 ml chlorku metylenu zawierajacego 0,71 ml trój- etyloaminy, oziebionego do temperatury —10°C, do- 45 dano jednorazowo 0,63 ml chlorku 2-tienyloacetalu.Mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, mieszanine rozcienczono w 100 ml chlorku mety¬ lenu, przemyto 20 ani wody, 20 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego, 20 ml In kwasu sol- 50 nego i 40 ml wody, wysuszono nad siarczanem so¬ dowym, oraz odparowano do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C4 Produkt rozpuszczono w 20 ml mieszaniny cyklo¬ heksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 55 50:50 i roztwór oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej 50 g silikazelu Merck (0,05— 0,02 mm) o srednicy 2,5 cm i wysokosci 43 cm.Eluowano 700 ml tej samej mieszaniny rozpuszczal¬ ników zbierajac frakcje o objetosci 30 ml. w Erakcje 6—7 zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniem 2,7 kPa i otrzymano 1,60 g osadu o zabarwieniu kremowym. Produkt ten roz¬ puszczono na goraco w 2 ml octanu etylu, rozcien¬ czono 2 ml cykloheksanu i pozostawiono do kry- w. stalizacji. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano126 671 15 16 0,59 g formy E 3-[2-,acetoksywinyloi/-2-be!nzhydrylo- ksykarbonylo-8Hketo-7-/2-tijenyloaicetamido]-5-tia-l- -azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 o temperaturze topnienia (Kofleir) = U80°C.Widmo w podczerwieni /CHBrtf daje pasma cha- • rakterystyczne przy: 3400, 3340, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195 om'1.Widmo NMR /350 MHz, CDCI3, d w ppm, J w Hz/: 2,15 /s, 3H, —OCOCH3/; 3,45 /s, 2H, -SCF^J 3,85 /S, 2H, -^CH2CO—/; 5 Ai, J = 5, 1H, H przy w 6/; 5,83 /dd, J - 9 d 5, 1H, H przy 7/; 6,43 /d, J = 9, 1H, —CONHW; 6,92 /s, (1H, /C6Hg/2CH-V; 6,95 do 7,05 /mt, 2H, H prizy 3 14 tiofenu/; 7 /d, J = 13, —CH=CH—O—l; 7,59 /J = 13, =CHO/. 3V2-aicetoksywinyl©/-7^aandno-2-be^ 13 kaifoonylo-84ceto-!5-tia-^ (forma E) mozna sporzadzic nastepujaco: a. Roztwór 1,07 g 2-benjzhydryloiksykarlboinylo- -7-t^butoksykarl3onyloamino-3^2^wu winylo/-8-keto-5-tua*i-aizatoicy^^^ for- 20 ma E) w 10 ml octanu etylu mieszano w ciaga godziny w temperaturze 25°C z 5 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego. Paze wodna zdekantowa- no, czterokrotnie przemyto 50 ml nasyconego roz¬ tworu wodnego chlorku sodu, osuszono nad siar- 25 czanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu do sucba^ pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano 1 g produktu. Widmo IR wykazalo, ze jego glów¬ nym sWadniikem byl 2-benzhydryloksykarbony]o-7- -t^butoksykarboiiylóattnan^^ 30 -5-tia-l-azabicyklo-{4.2.0lokten-2.Rf = 0,57 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad cykloheksanHoctan ety¬ lu 60:40; objetosciowa).Widmo w podczerwieni (roztwór GHBr^), pasma 35 charakterystyczne: 2840, 1785, 1720 om-1.Wodmo PMR /350 MHz, CHCI3, £ w pptm, J w Hz/: 1,47 /s, 9H, /CH^iCCW; 3,24, i 3,55 /AB, J = =a<8, 2H, —SCHaW; 3,50 i 3,66 /AB, J = 16, 2H, —CS.tOBOJ\ 4,98 /d, J = 4,5, 1H przy 6/; 5,25 /d, 40 J =~9, 1H, - H przy 7/; 6,j877k, 1H, —2CH=/; 7,2 do 7,5 /sze¬ roki, 10H, aanomattyczne/; 9,54 /s, 1H, —CHO/. 2- loammo-3-/2-dwumetyloamanoiwm^ « -l-azaibicyklot[4.2.0]okte(n-2 (forma E) otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 1,0 g 2-benzhyxirylótoyikairtoonylo-7-t-bu- toksykarbonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza- bJLcyiklo,[4.2.0]oktenu-3 w 100 ml bezwodnego N,N- » -dwumetyloformamddu ogrzewano do temperatury 80°C, w atmosferze araotu. Szybko dodano 0,86 ml bis-metyloamino-t-buix)ksyimetanai. Mieszanine re¬ akcyjna utrzymywano w temperaturze 80°C w ciagu 5 minut, po czym wylano do 50 ml octamu 55 etylu. Po dodaniu 25 ml destylowanej wody, zde- kantowano faze organiczna, przemyto ja cztero¬ krotnie 25 ml destylowanej wody, osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po odparowa¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfPa), w ** temperaturze 30°C, otrzymano 1,10 g produktu zlo¬ zonego glównie z 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t- butok)syk»rbonyloairm^o-3-/2-dw^ lo/-8^keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2, forma E, w postaci piany barwy pomaranczowej. « Rf = 0,29 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan ety¬ lu 50:50, objetosciowo).Widmo w podczerwieni /CHBra/ pasma charak¬ terystyczne: 3430, 3350, 2820, 1765, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm"1.Widmo w nadfiolecie — swietle widzialnym (eta¬ nol): ;max = 390 nm, 2 = 29 000 /c 2 • 10"* M/ Widmo masowe: pik czasteczkowy 535, fragmen¬ ty charakterystyczne: nVe = 378 i" 379 (rozszcze¬ pienie jff-laktamu).Widmo NMR /350 MHz, CDC13, 8 w ppm, J w Hz/: 1,48 /s, /CHd/sCOCO—, 9H/; 2,89 /s, /CH3/ /2NW; 3,17 /AB, J = 14, —S—CH2—cefem, 2H/; 5,02 /d, J = 4, H przy 6, 1H/; 5,27 /dd, J = 4 i 9, H przy 7, 1H/; 5,60 /d, J = 9, —OCONH—, liH/; 6,71 Al, J = J/4, —CH=CH—N=, 1H/; 6,49 /d, J = 14, —CH=CH—N=, 1H/; 6,95 /s, —CH/ /QHj/2, 1H/ 7,2 do 7,5 ,szerokie, aromatyczne, 10H/. 2-benzhydrylokisykar,bonylo-7-t-butoksykarbonylo- amiino-3-metylo-8-ikato-5*tia-l-a!zabicyldo[4.2.0] okten-3 otrzymano przez estaryfikacje 3,2 g 7-t-bu- toksykar*bonyloamiitn©-27ka!rboto -5-tia-l-azabicytóo-t4^.a]ioJldeinu-3r)2,t g dwufenylo- dwuazometanu w acetonitrylu, w,temperaturze 25^- 30°C. Po przeiaryistaJizowaniu z, mieszanony cyklo¬ heksan-octan etylu 90:10 (objetosciowo;), otrzyma¬ no 2,3 g 2-benzJiydDryloksykarbonylo-7rt-butoksy- .karbonyloamino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-3, w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 161°C. 7-t-butoksykarbonyloamJno-2-karboksy-3-metylo -8-keto-5-tia-l-azabAcyklo[4.2.0]okten-3 mozna 0- trzymac przez konwersje 8,28 g 7-t- nyloamdno-2-metoksykairbonylo-3-metylo-8-keto-5- -tia-l-azabiicyklo-[4.2.0]okiteniu-2, sposobem wedlug R. B. Morin i in. J. Amer. Chem. Soc., 91/6/, 1401 (1969). Otrzymano 5,4 g 7-t-butoksyfcarbonyloamino- -2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-3.Temperatura topnienia = 200° (z rozkladem) (po krystalizacji z octanu etylu).Rf = 0,59 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad octan etylu-aceton- -woda-kwas mrówkowy 60:20:1:1, objetosciowo). 7-t-butoksykarbonyloaniino-2-metoksykarbonylo- -3-meitylo-8-keto-5-tia-l-azaibiicykol[4.2.0]okten-2 0- trzymano przez eatryfiikacje 16,7 g 7-t-butoksylkar- bonyloamdno-2-karfbokisy-3-metylo-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo- [4.2.0]oktemi-2 eterowym roztworem dwuazometanu, wedlug R.B. Morin i in., J. Amer, Chem. Soc., 91(6), 1401 (1?69). Otrzymano 13,6 g t-butoksykarbonyloamino-2-metoksykarbonylo-3- -metylo-8-keto-5-1ia-l-azabicyklo-[4.2.0]oktemi-2 w postaci krysztalów o barwie bdalej i temperaturze topnienia 148°C.Rf =¦ 0,45 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan ety¬ lu 60:40, (objetosciowo). 7-t-Buitoksykarbonyloamdno-2-karboksy-3-met -8-keto-5-tia-l-azaibicyk]o[4.2.0]ofcten-2 sporzadzono w sposób nastepujacy: 371 g 7-amino-2-karbotosy-3-metylo-8-keto-5-tia- il-azafoacyklo [4.2.0]okstenu-2 rozpuszczono w roztwo¬ rze 307 g wodoroweglanu sodu w 2 litrach destylo-126 671 17 18 wanej wody i 2 litrach 'dioksanu. W ciagu 10 mi¬ nut dodano roztwór 421 g weglanu t-butylu w 2 li¬ trach dioksanu. Calosc mieszano przez 48 godzin w temperaturze 25°C. Otrzymana zawiesine odpa¬ rowano pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 50°C do objetosci okolo 2 litry a nastepnie roz¬ cienczono 1 litrem octanu etylu i 2 litrami desty¬ lowanej wody.Faze wodna zdekantowamo, przemyto 500 ml oc¬ tanu etylu i zakwaszono do pH 2 za pomoca 6N kwasu solnego, w obecnosci 1500 ml octanu etylu.Polaczone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osu¬ szono nad siarczanem sodu. Po przesaczeniu pod zmniejszonym cisnierniem 2,7 kPa w temperaturze 50°C odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 486 g 7-t-butoksykarbonyloammo-2^ -8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltych krysztalów (temperatura topnienia 190°C z rozkladem). to). 10,15 g produktu hydrolizy enaminy otrzy¬ manej w warunkach opisanych powyzej w a) roz¬ puszczono w 100 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór oziebiono do —10°C i w ciagu 15 minut, utrzy¬ mujac temperature —15°C, przy mieszaniu wkrop- lono ly37 g chlorku acetylu. Calosc mieszano w ciagu 3- godzin w zakresie temperatury 0—13°C, a nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (1,3 kPa), w temperaturze. 30°C.Pozostalosc rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i 100 ml destylowanej wody. Faze wodna zdekan¬ towano i ekstrahowano 150 nil octanu etylu. Po¬ laczone fazy organiczne przemyto 100 ml destylo¬ wanej wody, dwukrotnie 100 ml IN wodnego kwa¬ su solnego i 50 ml destylowanej wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 ikPa), w tempe¬ raturze 30°C.Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml chlorku me¬ tylenu. Do roztworu dodano 200 g zelu krzemion¬ kowego (0,56—0,2 mm) i pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa), w itemperaturze 30°C, odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany iproszek naniesiony na kolumne (srednica 4,5 cm) z 200 g zelu krzemion¬ kowego (0,56—0,2 mm). Elucje prowadzono 500 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu 90:10 (obje¬ tosciowo) i 3 litrami mieszaniny cylkoheksan-octan etylu 80:20 (objetosciowo), zbierajac frakcje o obje¬ tosci 100 ml. Frakcje 6—14 polaczono i odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 3,35 g pia¬ ny barwy pomaranczowej. Produkt rozpuszczono w 75 ml cykloheksanu i 13 ml octanu etylu.Roztwór oziebiono 'do temperatury 4°C i pozo¬ stawiono do wytracenia krysztalów, które odsaczono i przemyto 10 ml mieszaniny cykloheksan-octan etylu 90:10 (objetosciowo) i 10 ml cykloheksanu i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem (1,3 ikPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 2,3 g 3-/2-aceto- ksywinylo/-2-benjzhydryloksyikarbonylo-7-t-butoiksy- karbonyloamino-8-keto-5-tia-1-azabicykio[4.2.0]ok- tenu-2 /izomer E/ w postaci krysztalów barwy zól- tobezowej.Widmo w (podczerwieni (CHBra), pasma charak- 10 19 20 terystyczne: 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605.Widmo NMR /350 MHz, CDCI3, <5 w ppm, J w Hz/: 1,48 /s, 9H, /CH3/3C—/; 2,15 /s, 3H, —COCHa/; 5 3,57 /AB, J = 17, 2H, -^S^CH2W; 5,02 /d, J = 4, 1H, H przy 6A, 5,62 /dd, J = 4 i 10, 1H, H przy 7/; 5,75, /id, J = 10, 1H, —CONH-V; 6,95 /s, 1H, /C^Hg/ /2CH—/; 7,02 /d, J = 14, 1H, —CH=CH—OW; 7,64 /d, J = 14, 1H, =CH-^-/. ~~ Z lugów macierzystych otrzymano 1,25 g mie¬ szaniny powyzszego zwiazku i jego izomeru Z, w postaci piany barwy zóltej.Przez ponowna chromatografie, produktu wyo¬ drebniono izomer E; widmo NMR /350 MHz, CDCI3, d w ppm, J w Hz/: 1,48 /s, 9H, /CH3/SC—/; 2,11 /s, 3H, —COCH3/; 3,25 i 3,3i2 /AB, J = 17, 2H, —SCH2—/; 5,02 /d, J = 4,' 1H, H przy 6/; 5,25 /d, J = 10, 1H, —CONH—/; 5,62 /dd, J = 4 i 10, 1H, H przy 7/; 6,01 /d, J = 7, 1H, —CH=»CH—0-V; 6,96 /s, 1H, /C6H5/2CH—/; 7,10 Id, ~J = 7, 1H, =CH-0^/.Erakcje 15—31 polaczono i odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnderiienv(2,7 IdPa), w tern- 25 peraturze 30°C. Otrzymano 3,68 g piany barwy zól¬ tej, zlozonej glównie z mieszaniny 3-/2-acetoksy- wiinylo/-2-benzhydrylokisykarbonylo-7-t-butoksykar- bonyloarniino-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]ofcte- nów-2 i -3 (mieszanina izomerów Z i E). 30 Mieszanine 1,65 g 3-/12-acetoiksywinylo/-2-benzhy- dryloiksyikarbonylo-7-t-butoksykarbonyloanT!ino-8- -iketo-5-tia-l-azabicyiklo[4.2.0]oktemi-2 (forma E), 1,14 g monowodzianu jkwasu toluenosulfonowego i 50 ml acetonitryki mieszano w ciagu 16 godzin w 35 temperaturze 20°C. Mieszanine wylano do 50 ml 51% roztworu kwasnego weglanu sodowego, ekstra¬ howano 50 ml octanu etylu, warstwe organiczna wydzielono i przemyto 2-krotnie 20 ml nasycone¬ go roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siar- 40 czanem sodowym, po czym zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa), w temperatu¬ rze 20°C. Otrzymano 1,26 g 3-/2-acetóksywinylo/-7- aimino-2-benzhydryloksykarbonylo-8-keto-5-tda-1- -azalbicykloi[4.2.0]oktenu-2 w postacd surowego czer- 45 wonego oleju.Rf = 0,62 (plytka chromatografiiczna z silikaze- lem, nozpuszczalnik: octan etylu).Przyklad V. 3 g izomeru syn w formie E 2- -berjzhydryloksykarbonylo-7-i[2^]raetoks 50 -tótyloammo-4-tiazoUlo/acelan^ -3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-lHazabicyklo[4.2.0]okte- nu-2 rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu, po czym dodano 12 ml N^^wumetyloacetamidu.Roztwór umieszczono w atmosferze suchego azotu, 55 oziebiono do temperatury —10°C i poddano dziala¬ niu 0,9 g trójchlorofosforu. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagiu 90 minut w temperaturze —10 do —5°C a nastepnie rozcienczono 250 ml octanu etylu i przemyto 150 ml nasyconego roztworu kwas- 60 nego weglanu sodowego i 2-krotnie 100 ml nasy¬ conego chlorku sodowego.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i prze¬ saczeniu roztwór organiczny zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 30°C. Pozosta- w losc rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i roz-126671 19 20 twór oczyszczono chromatograficznie w kolumnie (o srednicy 5 cm i wysokosci 25 om) wypelnionej 240 g silikazelu 10—0,4^0,063 mm). Eluowano 2 li¬ trami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 60:40 odbierajac frakcje o objetosci 1C0 ml. Frakcje 8—13 zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniiem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze 30°C. Otrzymano 1,7 g 2-benizhydrylo- ksykarbonylo-7-{2-metoksyiimino-2V2-rtxityloamiino- -4-tóazioUlo/acetamiido]-3V2-tosyloksywiinyloy-8-fke- to-5-tia-l-azabicykloi[4.2.0]-okteinu-2 (izomer syn, forma E).Wartosc Rf = 0,52, plytki silikazelu, eluient cy¬ kloheksan i octan etylu w stosunku objetoscio¬ wym 50:50.Wiidmo w podczerwieni /CHBT3/ daje pasma cha¬ rakterystyczne: 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, H190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 cm"1.Wadmo NMR /350 MHz, CDCI3, 8 w ppm, J w Hz/: 2,42 /s, 3H, -^CH3 J = 19, 2H, -^SCH2/; 4,07 /s, 3H, —OCH^I; 5,03 M, J = 4, 1H, H przy 6/; 5,87 Aid, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,71 /s, 1H, H przy 5 tiazolu/; 6,87 /s, 1H, —C02—CH --CH=CH—OS02^; 7,0 /duzy s, 1H, —NH-tiazole/; 7,78 ^/d, J = 9, 14, —CONHW [Przyklad VI. Do roztworu 0,58 g 2-benzhy- dryloiksylkarbo,nylo-8-iketo-5-tlenek-7-/2-tienylo-ace- tarndjdo-3-/2-tosyloiksywiinylo/-5-tia-l-azabicyklo[4.2. 0]o'ktenu-2 (forima Z) w 10 ml chlorku metylenu i 0,328 ml dwumetyloacetamidu, oziebionego do temperatury —10°C dodano 0,144 ml trójchlorku fosforu i mieszano przez 50 minut w tej samej tem¬ peraturze.Mieszanine wylano do 150 ml octanu etylu, prze¬ myto dwukrotnie 80 ml 2P/o roztworem kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 80 ml nasycone¬ go roztworu chlorku sodowego, wysuszano nad siar¬ czanem sodowym i 'odparowano do sucha pod cis¬ nieniem 2,7 kPa i w temperaturze 20°C.Pozostalosc przeprowadzono w roztwór w 3,5 ml mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w sto¬ sunku objetosciowym 80:20 i oczyszczono chroma¬ tograficznie w kolumnie wypelnionej silikazelem Merck (0,05—0,2 mm) o srednicy 2,5 cm i wyso¬ kosci 20 cm. Eluowano 200 ml roztworu: pierwsza frakcja o objetosci 50 ml zostala odrzucona, a fra¬ kcja nastepna o objetosci 50 ml byla zatezona do sucha pod cisnieniiem 2,7 kPa w temperaturze 20°C.Otrzymiano 0,42 g 2-benzhydryloksykarbonylo-8-ke- to-7-/2-tienylo-acetamido/-3-/2-tosyloksywiinylo/-5- -tia-l-azaibicyklo'[4.2.0]oktenu-2 formy Z w postaci osadu o zabarwieniu 'kremowym.Wartosc Rf = 0,72, plytki silikazelu, rozpusz- czalmiik cykloheksain-octan etylu w stosunku obje¬ tosciowym 1:4.Przyklad VII. Wychodzac z 0,78 g formy E 2-ibenzhydryloksykarbonylo-8-keto-5-tlene'k-7-/2- tienylo-acetamido/-3-/2-tosyloiksywinylo/-5-tia-l- -azabicyklo [4.2.0]-oktenu-2 otrzymano po przesacze¬ niu przez silikazel 0,60 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-8-keto-7-/2-tienyloacietamido/-3-/2-tosyloksy- wNnylo/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-oktemu-2 (forma E) w postaci proszku o zabarwieniu smietany.Wartosc Rf = 0,70, plytka silikazelu, rozpusz- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 85 czalniik cykloheksan-octan etylu 'w stosunku obje¬ tosciowym 1:4.Przyklad VIII. 1,5 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7- [2-metylotoksyimi- no-/2-trityloamino-4-tiaEolilo/acetamido]-8-keto-3- -i/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-azab,iJcy(klo[4.2.0]okte- nu-2 rozpuszczono w mieszaninie 30 ml kwasu mrówkowego, i 10 ml wody destylowanej. Roztwór ogrzano w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut.Po oziebieniu osad odsaczono i przesacz zatezono do sucha pod cisnieniem 13,3 w temperaturze 30°C. Pozostalosc roztarto z 50 ml eteru. Produkt odsaczono, przemyto dwukrotnie 25 ml eteru, po czym wysuszono pod cisnieniem 0,67 kPa w tem¬ peraturze 25°C. Otrzymamo 0,75 g izomeru syn w formie E 7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/-2^metoksyimi^o- acetaimddo]-2-karboksy-8-keto-3-/2-tosyloksywiny- lo/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-oktenu-2 sokwatow ^no¬ go kwasem mrówkowym.Wartosc Rf = 0,57, plytki z silikazelu, eluent: mieszanina octanu etylu, acetomu, wody i kwasu octowego w stosunku objetosciowym 50:20:10:10.Widmo IR (KBr) daje pasma charakterystyczne przy 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 cm"1. Widmo NMR /350 MHz, DMSO d6, S w ppm, J w Hz/: 2,42 /s, 3H, ^CH3 tosylu/; 3,55 i 3,78 /AB, J = ,19, 2H, -^SCH2—/; 3,83 /s, 3H, —OCHjj/; 5,14 /d, J = 4, 1H, H przy 6/; 5,75 /tid, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,65 /d, J = 12, 1H, —CH=CH—OS02—/; 6,73 /s, 1H, H przy 5 tiazolu/; 7,18 /duzy s, —NH3+/; 9,58 /d, J = 3, 1H, —CONH—/.Izomer syn w formie E 2-benzhydryloksykarbo- nyHo-7-[2-trityloamino-4-tiazollilo/acetamido]-8-ke- to- 3-/2-tosylokisywinylo/- 5-tia-1-azabicyklo[4.2.0}ok- tenu-2 mozna otrzymywac sposobem opisanym w przykladzie V.Przyklad IX. Mieszanine 0,35 g izomeru syn w formie E 7-[2-/2-amioo-4-tiazolilo/-2-rnetoksyimi- noacetaniido]-2-benzhydryloksykarlonylo-8-,keto-3- -/2-tosyloksywinylo/-5-tiia-il-azalbicyklo[4.2.0}okte- nu-2, 10 ml kwasu mrówkowego i 3 ml wody mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Na¬ stepnie dodano 8 ml wody, przesaczono i zatezo¬ no do sucha w temperaturze 30°C pod cismiieniem 6,6 Pa. Pozostalosc rozpuszczono dwukrotnie w 20 ml etanolu zatezajac za kazdym razem do sucha w temperaturze 20°C pod cisnieniiem. Osad roztar¬ to w 20 ml eteru. Po odsaczeniu i wysuszeniu 0- trzymano 0,12 g izomeru syn w formie E 7-[2-/2- -amkio-4-tiazolilo/-2-metoiksytam^ -2- -lkarboksy-8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza- -ibicyklo[4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltego proszku.Widmo w podczerwieni /KBr/ daje pasma cha¬ rakterystyczne przy 3360, 3200, 31)00, 2000, 1770, 1670, 1650, 1630, 1530, 1370, 1,190, 1175, 1070, 1045, 925 i 810 cm"1.Widmo NMR /350 MHz, DMSO d6, <5 w ppm, J w Hz/: 2,45 /&, 3H, —CH3/; 3,58 i 3,80 /2d, J = 18, 2H, -^SCH2—/; 3,88 /s, 3H, — OCH3/; 5,18 /d, J = = 4, 1H, H przy 6/; 5,78 Md, J = 4 i 9, 1H, przy 7/; 6,68 i 7,20 /Bd, J = 12, 2H, ^CH=CH—/; 6,74 /s, 1H, H tiazolu/; 7,20 /s, 2H, -^NH2/; 7,51 i 7,88 /2d, J = 8, 4H, £rupy tosylowej./; 9,58 /d, J = 9, 1H, —CONH-V.126 671 21 Przyklad X. Mieszanine 0,494 g izomeru syn w formie E 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto- ksyimino-2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/acetamido ] - 8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]oktenu-2, 20 ml acetonu i 10 mg wodzianu kwasu p-toluanosulfonowego. Zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C, roz¬ puszczono w 30 ml octanu etylu i 20 ml 5ty© roiz- tworu kwasnego weglanu sodowego, zdekantowanio, warstwe organiczna wysuszano nad siarczanem so¬ dowym, przesaczono i zatezono do sucha pod cis¬ nieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie o sred¬ nicy 3 cm i wysokosci 27 cm, wypelnionlej 50 g silikazelu Merck (0,06—0,2 mm). Eluowano 0,4 litra¬ mi octanu etylu zbierajac frakcje o objetosci 20 ml.Frakcje 8—10 stanowily mieszanine produktu wyjsciowego i oczekiwanego. Frakcje 11—17 zate¬ zono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w tempera¬ turze 20°C. Otrzymano 0,15 g 7-[2-/2-arnino-4-tiazo- lilo/-2-mei;oksyiminoacetaniido]-2-benzhydryloksy- karbonylo-8-keto-3-y2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-aza- bicykio [4.2.0]-oktenu-2 w postaci kremowego osadu.Widmo w podczerwieni /CHBr^ daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180/ 1075, 1050, 92S; 810 i 760 cm-*.Widmo tiMR /350 MHz, DMSO d6, <5 w ppm, J w Hz/: 2,43 /s, 3H, —CH3/; 3,61 i 3,85 /2d, J = 18, 2H, ^SCH2^/; 3,86 /.s, 3H, —OCH3/; 5,22 /d, J = 4, 1H, H przy 6/; 5,85 /dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,54 i 7,38 /dd, J= 12, 2H, —CH=CHS/; 6,75 /s, 1H, H tiazolu/, 6,88 /s, tlH, —COOCH—/; 7,20 /s, 2H, —NH2/; 7,50 i 7,84 /2d, J = 8, 4H, grupy to- sylowej/; 9,62 /d, J = 9, 1H, --CONH/.Przyklad XL 0,42 g 2-benzhydryloksykarbo- nylo-8-iketo-7-i/2-tienyloacetamido/-3-/2-tosylofksywi- nylo/-5-tia-l-azabicyiklo[4.2.0]oktenu-2 /forma E/ i 10. ml kwaisu trójfluorooctowego kontaktowano w ciagu 30 minut w temperaturze 4°C. Pozostalosc rozpuszczono w 150 ml l*/© roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego i przemyto 150 ml octanu etylu.Warstwe wodna skontaktowano ze 150 ml octanu etylu i zakwaszono (mieszajac) In kwasem solnym do pH okolo 2.Mieszanine zdekantowamo, warstwe octanu etylu przemyto 100 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego, wysuszono nad 'Siarczanem sodowym i za¬ tezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w tempera¬ turze 20°C. Pozostalosc roztarto w 20 ml eteru i po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 90 mg 2-karbo- ksy-8- nylOi/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 (forma Z) w postaci kremowego osadu.Widmo w podczerwieni (KBr) daje pasma cha¬ rakterystyczne przy: 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 813, 760 i 550 cm"1.Widmo NMR /350 MHz, DMSO d6, 8 w ppm, J w Hz/: w szczególnosci obserwowano nastepujace sygnaly: 6,12 /d, J=7, —CH=CHOS02—/ i 6,62 /d, J = 7, =CHOS02-V.Przyklad XII. Sposobem wedlug przykladu XI lecz wychodzac z 600 ml 2-be,nzhydryloksykar- bonylo-8-keto-7-/2-tienyloacetam)idioi/-3-/2-tosykksy- winyliQ/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 (forma E) 20 25 i otrzymano 70 mg 2-ikarboksy-8-keto-7-/2-tienylo- acetamiaW-3-/2-tosyloksywimylo/-5-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]oktenu-2 (forma E) w postaci smietankowego osadu. 5 Widmo w podczerwieni daje pasma charaktery¬ styczne przy: 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180, 813 i 700 cm--*.Widmo NMR /350 MHz, DMSO d6, S w ppm, J w Hz/: zaobserwowano nastepujace sygnaly glów- io ne: 2,43 /s, 3H, —CH3/, 5,08 /d, J=4, 1H H przy 6/; 5,65 /Idd, J=4 i 9,/, lH, przy 7/; 6,65 /d, J=9, 1H, —CH=CHOS02—/; 7,17 /d, J=9, =CHOS02—/. 2-beinzhydryloksykarbonylo-8-keto-7n/2-tienyloace- tamiido/-3-/2-tosyloksywinylo/-5^tia-l^azabicyklo-- 15 [4.2.0]oikten-2 (forma E) mozna otrzymac sposobem opisanym w przykladzie VII.Przyklad XIII. Roztwór 0,78 g 3-/2-acetoksy- wiinylO'/-2-benzhydryloksykiarbonyliO-8Jketo-7-/2-tie- nyloacetamido/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]dktenu-2 (for¬ ma E\ w 8 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,8 ml antizolu mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze +4°C Zatezono do sucha w temperaturze 20°C pod obnizonym cisnieniem {2,7 kPa), pozostalosc roztarto w 20 ml eteru, odsaczono i wysuszono.Otrzymano 0,48 g surowego, kasztanowatego osa¬ du.Produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w 200 ml lP/o roztworu kwasnego weglanu sodowego, prze¬ myto dwukrotnlie 20 ml eteru, zakwaszono In kwa¬ sem solnym do pH 2 i ekstrahowano trzykrotnie 15 ml octanu etylu. Warstwe organiczna oddzielo¬ no i wysuszono siarczanem sodowym oraz zatezono do sucha pod cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze 20°C. Otrzymano 0,18 g, 3-!2-acetoksywinylo/-2-kar- boksy-8-keto-7-/2-tienyloacetamido/-5-tia-l-azabicy- klo[4.2.0]oktenu-2 (forma E) w postaci proszku o za¬ barwieniu kremowym.Widmo w podczerwieni (KBrJ daje pastma cha- 40 rakterystyczne przy: 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700 cm"*.Widmo NMR /350 MHz, CDC13, S w ppm, J w Hz/: 2,18 /s, 3H, —COCH^; 3,65 i 3,82 (2d, J=18, 2H, ^SCH2/; 5,12 /d, J=4, 1H, H przy 6/; 5,66 /dd, 45 J=4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,33 /d, J=4, H przy 5 tiofenu/; 6,81 /d, J=13, —CH=CH--0—/; 6,94 (mt, 2H, H przy 3 i 4 tiofenu/"; 7,68 /d, J=13, 1H, =CH—O—/; 9,12 /d, J=9, 1H, --CONH-^/.Przyklad XIV. Roztwór 15,4 g 2-benzhydry- 50 loksykarbanylo-7- [2-metoksyimlriO-2-/2-trityloamd- no-4-tiazolilo/acetamido]-8-keto-3-/2-tosyloksywiny- lo/-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 /izomer syn, forma E/ w 350 ml kwasu mrówkowego i 120 ml wody destylowanej ogrzewano w temperaturze 50°C 55 przez 20 minut po czym rozcienczono 230 ml wo¬ dy destylowanej. Po odsaczeniu zatezonio pod obni¬ zonym cisnieniem 0,27 kPa w temperaturze 40°C.Pozostalosc zageszczono z 100 ml etanolu, który odparowano nastepnie pod obnizonym cisnieniem 60 4,0 kPa w temperaturze 40°C. Czynnosc te powtó¬ rzono jeszcze 2-fcrotnie po czym pozostalosc roz¬ prowadzono w 150 imil eteru.Cialo stale odsaczono, przemyto 2-krolmiie 50 ml eteru i wysuszono otrzymujac 7,2 g 7-[2-/2-amino- 85 -4-ti'azolilo/-2-metoiksyiiminoacetemido]-2-karboksy- 35126 671 23 24 -8-keto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]oktenu-2 /izomer syn, forma Z/ w postaci be¬ zowego ciala stalego. Mozna otrzymac 4,2 g produk¬ tu oczyszczonego przez krystalizacje produktu su¬ rowego w 100 ml alkoholu.Widmo NMR protonu /350 MHz, DMSO d6, 6 w ppm, J w Hz/: 2,43 /s, 3H, CH3Ar/; 3,56 /szero¬ ki s, 2H, SCH2/; 3,87 /s, 3H, NOCH3/; 5,10 /d, J=4, 1H, H ipnzy 6/; 5,76 Md, J=4 i 9, 1H, H przy lj; 6,10 i 6,66 /2d, J=6, 2H, —CH=CH—OS02—J; 6,72 /s, 1H, H przy 5 tiaizolu/; 7,22 /szeroki s, 2H, NH2—tdazol/; 7,88 i 7,52 /2D, J = 8, 4H aromatyczne, tosyl/; 9,58 /d, J=9, 1H, CONH—C7/.Postepujac w ten sam sposób co w przykladzie V otrzymano przez redukcje z 20 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-[2-meto1ksyiinino-2-/2-trtityloamino- -4-tia!zolilo/-acetamido]-8-keto-5-'tlenek-3-/2-tosy- loksywinylo/-5-tia-l-azabicy!klo[4.2.0]okten-2 /izomer syn, forma Z/ 15,4 g 2-ibenzhydrykksykarbonylo-7- -[2-imetoksyimin0-2r/2-trityloan^ 10 15 20 tamido]-8-k)eto-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l-a:zabi- cyklo[4.2.0}okten-2 /izomer syn, forma 7/ w po¬ staci pomaranczowej pianki.Widmo NMR pnotomu /350 MHiz, CDCI3, S w ppm, J w Hz/: 2,42 /s, 3H, CH3 tosylu; 3,06 i 3,16 /AB, J= 17,5, 2H, —SOCH2—/; 4,08 /s, 3H, =NOCH3/; 4,08 /s, 3H, =NOCH3/; 4,98 /d, J =* 4, 1H, H przy 6/; 5,89 /dd, J = 4 i 9, 1H, H przy 7/; 6,13 i 6,43 /2d, J = 7, 2H, -^CH=CHOS02W, 6,70 /szeroki s, 1H, H tiazolu/; 6,86 /s, 1H, -^CHArg/; 7,10 do 7,50 (m, 26H, aromatyczne i CONHC71/; ft,9»5 (szeroki s, 1H, NH tiazolu/; 7,74 /d, J = 7, 2H, H meta tosylu/. 2-benzhydryloksykarbonylo-7-[2-meto(ksyiimino-2- -/2-trityloam.ino-4-tiazoMlo/aceta'mido]-8-keto-5-tle- inek-3-/2-tosyloksywinylo/-5-tia-l^aiza)bicyklot4.2.0]- okten-2, izomer syn, fonma E mozna otrzymac tak jak opisano w przykladzie I.W analogiczny sposób otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 1 (tabela).Tabela Przyklad Ri «3 izomer en Z/E in 1—2 Widmo w podezeirwieni; l=CHBr8 2=KBr 5. Widmo NMR 350 MHz, 3 w ppm, J w Hz CDClj XV wzór 17 Tosyloksy XVI wzór 17 Tosyloksy 2+3 IEH-Z 2: 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 5: 2,45 /s, 3H, —CHj/; 3,40 i 3,55 /2d, J=18, 2H, —SCH2—/; 4,27 /dd, J=2 i 6, 1H,' C=C< /;4,77 /dd, J=2 i 16, 1H, ~~° C=C< 5 /; 5,09 (d, J=4, 1H, H w 6/; 5,94/ dd, J=4 i 9, 1H, H w 7/; 6,81 /s, 1H, H tiazolu/; 6,91 y«, 1H, —COOCH=/; 7,07 /dd, J=e| i 16, 1H, —CH=CH2/; 7,74 /d, J=8, 2H, H grupy sul- fonylowej 1800, 1725, 1690, 1635, 1520 1495, 1450, 1195, ,1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700. 2,45 /s, 3H, —CH3/; 3,19 i 3,77 /2d, J=18, 2H, ^SCH2—/; 4,27 /dd, J=2 i 6, 1H,H c=< H/; 4,62 /d, J=4, 1H w 6/; 4,76 /dd, H J=2 i 13, 1H, C=< /; —O H 6,20 /dd, J=4 i 9, 1H, H w 7 6,90 /s, 1H, —COOCHW; 6,92 i 7,10 (2d, J = 12, 2H,126 m 25 26 c.d. tabeli XVII /CH3/3C—O—CO— Tosyloksy XVIII /CH3/3C—OCO— Tosyloksy E XIX /CH3/3C—OCO— XX /CH3/3C—OCO— Mezyloksy Acetoksy E 2 E —CH=CH—/; 7,05 /dd, J= = 6 i 13, 1H, =NOCH=/; 7,73 /d, J=8, 2H, H w po¬ zycji orto grupy —OS02—/ 3420, 1800, 1720, 1505, 1380,| 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 1,49 /s, 9H, —C/CH3/3/; 2,44 /s, 3H, ^CIW; 3,36 i 4,04 /2d, J=19, 2H, —SCH2—/;| 4,44 /d, J=4,5, 1H, H w 6/; 5,73 /d, J*=9, 1H, —CONH-^; 5,81 /dd, J= =4,5 i 9, 1H, H w 7/; 6,42 Id, J=7, 1H, —CH=CH— —OS02—/; 6,46 /d, J=7, 1H, =CH—OS02—/; 6,89 /s, 1H, —COOCH/; 7,7 /d, J=9, 2H, H w pozycji orto tosylu 1: 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 5: 1,48 yis, 9H, /CH3/3C—/; 2,46 /s, 3H, —CH3/; 3,16 i 3,81 /2d, J=18, 2H, —CH—/; 4,46 l/d, J=4,5, 1H, H w 6/; 5,73 /d, J=9, 1H, —CONH—/; 5,8 /dd, J=9 i 4,5, 1H, H w 7i/; 6,83 /d, J=13, 1H, —CH=CH-OS02/; 6,83 /s, 1H, -^COOCH J= 13, 1H, =CH—OS02—/; 7,73 /d, J=9, 2H, H w po izycji orto tosylu/. 1: 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760 5: 1,50 /B, 9H, —C/CH3/3/; 2,42| /s, 3H, --CH3/; 3,35 i 3,42 /2d, J= 18, 2H, -^SCH2—/; 4,92 /d, J=4, 1H, H w 6/;, 5,59 /dd, J=5 i 9, 1H, H w| 7/; 6,84 /d, J=12, 1H, —CH=CHS—/; 6,88 /s, 1H, —GOOCH'-^; 6,90 /d, J=*| = 12, 1H, =CHS—/. 1: 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 5: 1,47 /s, 9H, /CItyaC—/; 3,04 /s, 3H, CHaS02^V; 3,48 i 3,57 /2d, J=17,5, 2H, —S-^CH^—/; 5,02 /d, J=5,| 1H, H w 6/; 5,25 /d, J=9, —CONHW; 5,66 /dd, J=5 i 9, 1H, H w 7/; 6,94 /s, 1H, —COOCH/; 6,96 i 7,04 /2d, J=13, 2H, —CH=CH/, II: 3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200,j 605, 5: 1,48 /s, 9H, /CH3/3C—; 2,15 /s, 3H, --COCH3/; 3,57 /AB,126 671 27 28 c.d. tabeli 1 XXI XXII XXIII 2 /CH3/3C—OCO— /CH3/3C—OCO— /CH3/3C—OCO— 1 3 Acetoksy Etoksy- maloinyloksy Etoksy- malonyloksy | 4 | 5 | 6 7 2 2 2 P Z E E jE 1 1 0 1 1 1 J = 17, 2H, —S—CH2—/; 5,02 /d, J=4, 1H, H w 5/; 5,62 /dd, J=4 i 10, 1H, H w 7/; 1 5,75 /d, J= 10, 1H, —CONH—/; 6,95 /s, 1H, [C6H5]2CHW; 7,02 /d, J= =,14, 1H, CH=CH—0—/; 7,64 /d, T=14, ' 1H, = CH—O—/. 5: 1,48 /s, 9H, /CH3/3C/; 2,15 /s, 3H, CH3COO—/; 3,24 i 3,96 /2d, J=19, 2H, _S/0/CH2—/; 4,53 /d, J=4, 1H, H w 6/; 5,72 /dd, J=4 i 9, 1H H w 7/; 5,74 /d, J= 9, 1H, NH/; 6,94 /s, 1H, —COOCH/; 7,30 /d, J=13, 1H, ^CH=CH—OCO—/; 7,60 /d, J= 13, 1H, —CH= =CH—OCO—/. j 5: 2,14 /s, 3H, CH3COO—/; 3,41 i 4,30 /2d, J=21, 2H, —S^O/CH2/; 6,95 /d, J=10, 1H, —CH=CHOCO—/; 7,58 7d, J=To, 1H, ^CH= =CHOCO—/. 2: 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700. 5: 1,29 /t, J=7, 3H, —OCH2CH»/; 1,48 /s, 9H, —C/CH»V; 3,46 /s, 2H, —COCH2CO—/; 4,23 /q, J= =7, 2H, —OCH2—/; 5,02 /d, J=4, 1H, H w 6/; 5,22 /d, J=9, 1H, -^CONH—/; 5,64 Xdd, J=4 i 9, 1H, H w 7/; 6,95 /s, 1H, —COOCH 7,05 i 7,60 /2d, J=12, 2H, —CH=CH—/ 2: 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, jll60, 1050, 940, 760, 750, 700. 5: 1,29/1^=7,3^^:^0^; 1,48 /te, 9H, —C/CH3/3/; ~3,24 i 3,95 /2d, J=18, 2H, —SCH2—/; 3,45 /s, 2H, —OCOCH2—,/; 4,23 /q, J = = 7, 2H, —OCH2—/; 4,55 /d, J=4, 1H, H w 6/; 5,76 /d, J=9, 1H, —CONH—/; 5,83 /dd, J=4 i 9, 1H, H w 77; 6,98 /b, 1H, —COOCH 7,61 /d, J=ll,—CH=CHO—/ 5: Forma Ei M8 /s^ 9H, —C/CH3/3/; 2,45 /s, 3H, —CH3/; 3,49 i 4,34 /2d, J= =*19, 2H, -^SCH2—/; 4,94 7^, J=4, 1H, H w 6/; 5,37126 671 29 30 1 1 XXIV t 2 | 3 | 4 wzór 18 Tosyloksy 1 5 | 6 | 7 Z 1 /d, J=8, CHCeHg/; 5,97 /dd, ' J=4 i 9, 1H, H w 7/; 6,72 /d, J=12, 1H, —CH= =CHOS02—/; 6,91 /s, ~1H, —COOCH 1H, —CONH—/; 7,83 /d, J= =8, 2H, H w pozycji orto tosylu/. 5: Forma Z: 2,40 /s, 3H, —City; 3,62 i 3,85 /2d, J= =19, 2H, -^SCH2—/; 4,98 /d, J=4 £ e/i 5,87 /dd, J=4 i 9, H w 7/; 6,14 /d, J=6, 1H, —CH=CHS02-V; 6,64 /d, J=6T 1H =CHOS02—A Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 3-winylocefalospo- ryny o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0 lub 1, Ri oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2, w formie syn Jub arati i w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe, ochronna korzystnie tritylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe benzhydrylowa, badz Rj oznacza rodnik alkanoilowy o 1—8 ato¬ mach wegla, rodnik acylowy o wzorze ogólnym 4, w którym Q oznacza atom wodoru zas Ar oznacza grupe tienylowa lub fenylowa, rodnik acylowy o wzorze ogólnym 5, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie a B oznacza zabezpieczona grupe amino¬ wa taka jak grupa alMloksykarbonylowa, R2 ozna¬ cza -korzystnie gruipe benzhydrylowa lub atom wo¬ doru a R3 oznacza rodnik o wzorze ogólnym R'3—S020— lub R'3_COO—, w których R'3 ozna¬ cza grupe alkilowa lub fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa alkilowa, przy czym czesci i rodniki alkilowe wymienione powyzej, o ile nie zaznaczono inaczej, sa proste lub rozgalezione o 1—4 atomach wegla, produkt wystepuje w postaci bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n jest równe 0 i w postaci bicyklookte¬ nu-2 gdy n jest równe 1, zas podstawnik w pozycji 3 jest w formie E lub Z lub miszaniny ich izome¬ rów oraz ich soli, znamienny tym, ze za pomoca kwasu o wzorze ogólnym RiOH, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, lub pochodnej reaktywnej tego kwasu acyluje sie produkt o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru a R2, R8 ma wyzej podane znaczenie lub ewentualnie miesza¬ nine izomerów tego produktu, Po czym redukuje sie ewentualnie otrzymany tlenek lub na odwrót utlenia otrzymany produkt jego S-tlenku, usuwa ewentualne grupy zabezpieczajace, rozdziela ewen¬ tualnie izomery produktu i ewentualnie przeksztal¬ ca w sól. 2. Sposób wytwarzania nowej 3-Wflnylocefalospo- ryny o wzorze ogólnym 1, w którym n jest rów¬ ne 0 lub 1, Rj oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2, w postaci syn lub anti, w którym R5 oznacza gru¬ pe winylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe ochronna korzystnie tritylowa, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik benzhydrylowy, a R3 oznacza grupe o wzorze RV^S020— lub R"|—COO—, w 20 25 30 35 45 50 60 65 którym R'3 oznacza grupe alkilowa lub fenylowa podstawiona grupa alkilowa, a R"$ ma znaczenie takie jak R'3 lub oznacza rodnik alkoksykarbonylo¬ rnetyIowy, lub tez Ri ima takie znaczenie jak poda¬ no powyzej, z tym, ze R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa albo oznacza rodnik acylowy o wzo¬ rze ogólnym ReCO—, w którym Re oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy alkoksylówy, a R2 ma znaczenie podane powyzej, lub Ri oznacza rodnik alkanoilowy o 1—8 atomach wegla,! rodnik acylo¬ wy badz © wzorze ogólnym 4, w którym Q oznacza atom wodoru a Ar oznacza grupe tienylowa lub fenylowa badz o wzorze ogólnym 5, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie a B oznacza zabezpie¬ czona grupe aminowa taka jak grupa alkoksykar- bonylowa, R2 oznacza rodnik benzhydrylowy lub atom wodoru a R3 oznacza rodnik o wzorze R"$COO—, w którym R^ oznacza rodnik alkokay- karbonylometylowy lub tez Ri oznacza grupe aJ- kanoilowa o 1—8 atomach wegla, rodnik acylowy o wzorze ogólnym 4, w którym Q oznacza atom wo¬ doru a Ar oznacza rodnik -tienylowy lub fenylowy, lub rodnik acylowy o wzorze ogólnym 5, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie a B oznacza ochro¬ niona grupe aminowa ugrupowaniem alkoksykarbo- nylowym, R2 oznacza rodnik benzhydrylowy lub atom wodoru, zas R3 oznacza rodnik o wzorze R"3COO—, w którym R"8 oznacza rodnik alkoksy- karbonylometylowy i czesci i rodniki alkilowe lub acylowe wymienione powyzej, jesli nie zaznaczono inaczej, sa proste i rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, produkt ma postac bicyklooktenu-2 lub -3, gdy n=0 i postac bicyklooktenu-2, gdy n=l, zas podstawnik w pozycji 3 jest w formie E lub Z, ewentualnie w postaci mieszaniny ich izomerów i ich soli, znamienny tym, ze za pomoca kwasu o wzorze ogólnym R^OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie lub jego reaktywnej po¬ chodnej acyluje sie produkt o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru a R2, R3 ma wyzej podane znaczenie lub ewentualnie miesza¬ nine izomerów tego produktu, po czym redukuje sie ewentualnie otrzymany tlenek, lub na odwrót utlenia sie produkt otrzymany do jego S-tlenku, ewentualnie usuwa sie grupy ochronne i ewentual¬ nie rozdziela sie izomery otrzymanego produktu oraz ewentualnie przeksztalca w sól.126 671 0) R,NH0:o CH=CH-R3 C00R2 Wzór! N Wzór 2 N^0R< cr "i "z COOH Wzór 3 9 Ar-C-CO- Ar-CH-CO- Q B niarA Mzór s ^TpC-OTNHj-rS-, $ O^YCH-CH-SR 0R5 COOH N—L Wzór 6 c-co- fsl-0R5 rM-C-CO- R50 —(vi Wzór 8 R«-NHTlfiLr_ N—^C-COOH F^NH T_ N CH: COOR- Wzór W R4-NH-f , ^_j_C-COOZ N^0R5 ?)n S ^-N^=-'CH-CHO O C00R2 XrN M Zi AVzdr 13 -126 671 ^NH-r—f^ P 10 0-NyiL-CH-CH-N COORg. Rl1 Wzór 1A Rizx ^Rio sQ :ch-nC -n Wzór 16 R13 Rn Rl6 nzór 15 trityl iM-C-CO (5ynj N-O-winyZ fVCH-CO- ^NH-COOC(CH2)3 . Wzór 18 PL PL PL