Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym n posiada wartosc 0 lub 1. Zwiazki te posia¬ daja postac 3-oksoetylobicyklookiteimi-2 lub -3, albo 3^ksoetylidenohicyklooktanu gdy n**0 oraz postac 3^oksoetylobicyklooktenu-2 lub 3-otosoetylkIe»ablcy- klooktanu, gdy n^l.W podanym wzorze ogólnym 1 Rj oznacza rod¬ nik o ogólnym wzorze 2, w którymi R* oznacza grupe ochronna korzystnie grupe trójfenylometylo- wa a R5 oznacza rodnik alkilowy lub winylowy lub Ri oznacza rodnik trójfenylometylowy, winy¬ lowy rodnik acylowy o ogólnym RgCO—, w którym Re oznacza rodnik alkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony rodnikiem fenyJowym lub fenofosy; lub rod¬ nik fenylowy, rodnik o ogólnym wzorze R7OCO—, w którym Rj oznacza rodnik alkilowy lub fenylo¬ wy, rodnik o wzorze ogólnym 3, w którym Ar o- znacza rodnik fenylowy a B oznacza zabezpieczona grupe aminowa, korzystnie grupa alkoksyikarbony- lowa.R2 oznacza latwo usuwalny rodnik taki jak ben- zyhydrylowy, p-nitrobenzylowy lub p-inetoksyben- zylowy.Wymieniona powyzej lub w dalszej czesci opisu cale lub czesci rodników alkilowych lub acylowych posiadaja, o ile me podano inaczej, budowe linio¬ wa lub rozgaleziona i zawieraja 1—4 atomów we¬ gla, ii 15 e Zakresem wynalazku objete sa równiez miesza¬ niny izomerów 3-oksoetylobicykloektanu-2 i -3 oraz 3-oksoetylidenobicyklooktanu.Grupa —OR5 nodnika o ogólnym waorze 2 moze znajdowac sie w pozycji syn lub anti, i izomery te oraz ich miesKaniny objete ea równiez zakresem wynalazku. Postac syn przedstawia wizór 2a, po¬ stac anti przedstawia wzór 2b.Wsród przytoczonych powyzej oznaczen Ri mo¬ zna wymienic rodniki takie jak na przyklad: -2-metefeyinlfano-2^trójfeny]©am -acetylowy, 2-metoksyiimino-2(a-t-buk)iksyfearbolcsy- loamino-4^tiazolilo)-acetylowy, a-trójfenylometoksy^ -2-(2-trójfenykmetyk-4^iazolUo)^acetylowy, t-butp- ksykarbonyloaminofenyloacetylowy, trójfenylome¬ tylowy, fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, bet»o- ilowy, t-butoksykarbonylowy, itp.Sposobem wedlug wynalazku swiazki o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie przez Hydrolize enaminy o ogólnym wzorze 4, lub mieszaniny jej izomerów, w którym Ri d Ra maja powyzej okreslone ina- czenie a Rm i Rn, które moga miec jednakowe lub rótne znaczenia, oznaczaja rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa, alr kiloksylówa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkt- loaminowa, przy czym zaklada *ie, £e enaraiaa o ogólnym wzorze 4 wystepuje w postaci bicyklo- oletenu-2 lub -3 oraz, ze podstawnik p^y atomie wegla na pozycji -3 bkyklooktenu wykazuje ete- reoizotaerie cis lub trans. 126 491126 491 3 4 Dalej stereoizomerie trans oznacza sie symbolem E oraz stereoizomerie cis — symbolem Z.Korzystnie jest poddawac hydrolizie enamiine o ogólnym wzorze 4, w którym Rio i Rn oznaczaja rodniki metylowe.^Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w obecnosci kwasu organicznego, ,na przyklad kwasu mrówko¬ wego, kwasu octowego, lub nieorganicznego, na przyklad kwasu solnego, kwasu siarkowego, w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika, w sro¬ dowisku wodnym lub organicznym, w temperaturze miedzy —20°C i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ewentualnie traktuje nieorganiczna zasada, taka jak kwasny weglan 'metalu alkalicznego lub orga¬ niczna, taka jak trzeciorzedowa amina lub piry¬ dyna.W przypadku prowadzenia procesu w srodowisku organicznym, reakcje hydrolizy prowadzi sie przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej; w przy¬ padku reakcji w obecnosci rozpuszczalnika, nie ma potrzeby, aby rozpuszczalnik posiadal izdolnosc mie¬ szania sie z uwodniona faza zawierajaca kwas; kontakt zapewnia energicznie mieszanie.Miedzy rozpuszczalnikami nadajacymi sie do stosowania przy realizacji sposobu wedlug wyna¬ lazku mozna przytoczyc chlorowane rozpuszczalni¬ ki, octan etylu, czterowodorofuran, acetonitryl, dwumetyloformamid, alkohole.Hydroliza w kwasnym srodowisku prowadzi w danym przypadku do powstawania soli addycyj¬ nych produktów o ogólnym wzorze 1 ze stosowa¬ nymi kwasami i te sole kwasowe objete sa rów¬ niez zakresem wynalazku.Produkty o ogólnym wzorze i, w którym n=l, otrzymuje sie przez utlenianie produktów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym n=0 wszelkimi znanymi sposobami, a zwlaszcza przy zastosowaniu sposo¬ bu opisanego w niemieckim zgloszeniu patento¬ wym DE 2 637 176.Produkty o ogólnym wzorze 4, w którym Rio i Rn maja poprzednio okreslone znaczenia, z wy¬ jatkiem rodnika alkilowego podstawionego grupa hydroksylowa, aminowa lub alkttoaminowa, mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku przez dzia¬ lanie ewentualnie wytworzonego in situ produktu o ogólnym wzorze 5, w którym Rio i Rn maja poprzednio okreslone znaczenia i Ri2 oraz R13, o jednakowym lub róznym znaczeniu, oznaczaja: albo grupy o ogólnym wzorze —X2Ri4, w którym X2 oznacza atom tlenu a R14 oznacza rodnik alkilo¬ wy lub fenylowy, albo jeden z nich oznacza rod¬ nik o ogólnym wzorze —X2Ri4, w którym X2 ozna¬ cza atom tlenu Mb siarki, a drugi oznacza grupe aminowa o ogólnym wzorze —N(Ris)Rie, w którym Ri5 i Rie maja takie samo znaczenie jak podano w objasnieniach do ogólnego wzoru 5 dla Rio i Rn, albo kazdy z nich oznacza równiez rodnik o ogólnym wzorze —NR^Rie, na pochodna cefalospo- ryny o ogólnym wzorze 6, w którym Ri i R2 maja znaczenie okreslone powyzej, w objasnieniach do¬ tyczacych produktu o Ogólnym wzorze 1, przy czym pochodna wystepuje w postaci 3-metylo-bicyklo- oktenu-2 lub -3 lub 3-metyleno-bicyklooktanu.Reakcje przeprowadza sie zwykle w obecnosci or¬ ganicznego rozpuszczalnika, takiego jak dwumety¬ loformamid, trójamid kwasu szesciometylofosforo- wego, dwumetyloacetamid lub acetonitryl lub mie¬ szaniny rozpuszczalników, /na przyklad dwumety¬ loformamid- dwumetyloacetamid, dwumetyloforma- imid-czterowodorofuran, dwumetyloformamid-eter lub dwumetyloformamid-dioksan, w zakresie tem¬ peratury od 20°C do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnia zwrotna.Przy doborze produktu o ogólnym wzorze 5, w którym rodnik o wzorze —NR15R16 ma znaczenie rózne od —NR10R11, korzystnie jest dobrac pro¬ dukt w taki sposób, aby amina HNRicRie byla bardziej lotna niz amina HNRioRn.Produkty o ogólnym wzorze 4, w którym Rio i Rn posiadaja jednakowe lub rózne znaczenie i oznaczaja rodniki alkilowe podstawione grupa hy- droksy, aminowa lub alkiloaiminowa, mozna otrzy¬ mac przez transenaminacje, wychodzac z produk¬ tu o ogólnym wzorze 4, w którym Rio i Rn ozna¬ czaja rodniki alkilowe, korzystnie metylowe.Reakcje przejprowadza sie przez dzialanie aminy o ogólnym wzorze HNR10R11, w którym Rio i Rn maja odpowiednie znaczenie, na produkt o ogól¬ nym wzorze 4, w warunkach analogicznych do opisanych uprzednio, w czesci dotyczacej dzialania produktu o ogólnym wzorze 5, na pochodna o ogól¬ nym wzorze 6.Produkty o ogólnym wzorze 5, moga byc wy¬ twarzane sposobami opisanymi przez H. Brederec- ka i wsp., Chem. Ber. 101s 41 (1968), Cham. Ber. 101, 3058 (1968) i Chem. Ber. 106, 3725 (1973).Pochodne cefalosporyny o ogólnym wzorze 6, w którym Ri oznacza rodnik o ogólnym wzorze 2, moga byc wytwarzane przy zastosowaniu w cha¬ rakterze substratów produktów o ogólnym wzorze 7, w którym R2 ma powyzej okreslone znaczenie, a polozenie wiazania jest okreslone jak w przy¬ padku o ogólnym wzorze 6, przez dzialanie kwasu o ogólnym wzorze 8, w którym R4 i R5 maja po¬ wyzej okreslone znaczenie.Zaklada sie przy tym, ze kwas o ogólnym wzorze 8, wystepujacy w postaci syn-, anti- lub mieszanin, prowadzi odpowiednio do produktów o ogólnym wzorze 6, w postaci syn-, anti- lub ich mieszanin.Ogólnie ujmujac, kondensacje produktu o ogól¬ nym wzorze 8, o wolnej funkcyjnej grupie kwaso¬ wej, z 7-amin'ocefalos(poryna o ogólnym wzorze 7, przeprowadza sie w obecnosci takiego rozpuszczal¬ nika organicznego jak dwumetyloformamid, aceto¬ nitryl, czterowodorofuran, chlorek metylenu lub chloroform, w obecnosci srodka kondensacyjnego, takiego jak karbodwuiimid, na przyklad dwucyklo- heksylokarbodwuimid, N^-karbonylodwuimidazol lub 2-etoksy-l-etoksy-karbonylo-l,2-dwuwodoro- -chinoleina, w zakresie temperatury od —20 do 40°C.W przypadku stosowania reaktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze 8, mozna do reakcji wy¬ korzystywac bezwodnik, mieszany bezwodnik lub reaktywny ester o ogólnym wzorze 9, w którym R4 i R5 maja powyzej okreslone znaczenie, Z ozna¬ cza rodnik sukcynimodowy, 1-benzotriazolilowy, 4- nitro-fenylowy, 2,4-dwunitro-fenylowy, pieciochloro- fenylowy lub ftalimidowy; albo takie reaktywne 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 491 * 10 pochodne, jak tioloester o ogólnym wzorze R'i-SR, albo halogenek kwasowy, na przyklad chlorek kwa¬ su o ogólnym wzorze 8.W przypadku stosowania bezwodnika, bezwodnika mieszanego lub halogenku kwasowego, które mo¬ ga byc wytwarzane in situ, kondensacje przepro¬ wadza sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter, na przyklad czte¬ rowodorofuran lub dioksan, chlorowanego rozpu¬ szczalnika, na przyklad chloroformu lub chlorku metylenu, amidu, takiego jak dwumetyloforma- mid lub dwumetyloacetamid lub ketonu, na przy¬ klad acetonu, jak równiez mieszanin ipowyzszych rozpuszczalników, w obecnosci substancji pochla¬ niajacej kwas, takiej jak zwiazek epoksy, na przy- 5 klad tlenek propylenu lub takiej organicznej zasa¬ dy azotowej, jak pirydyna, dwumetyloamdnopirydy¬ na, N-metylomorfolina lub trójalkiloamina, na przy¬ klad trójetyloamina, lub Sv srodowisku hydroorga- nicznym, w obecnosci alkalicznego srodka konden- 20 sacyjnego, takiego jak kwasny weglan sodu. Sto¬ suje sie temperature robocza procesu w zakresie od -^tt) do +40° C.Mozna równiez stosowac 7-amino-cefalosporyne o ogólnym wzorze 7, uprzednio podstawiona grupa¬ mi sililowymi, przy zastosowaniu sposobu opisanego w niemieckim zgloszeniu patentowani 2804 040.W przypadku stosowania reaktywnego estru o ogólnym wzorze 9 lub tioloestru, reakcje przepro- M wadza sie równiez w obecnosci trójalkiloaminy, na przyklad trójetyloaminy, w obecnosci takiego (roz¬ puszczalnika organicznego, jak dwumetylofornamid, w temperaturze od 0 do 40°C.Wprowadzenie grup ochronnych Ri i/lub R2 pro- & duktów o ogólnym wzorze 6, dla których Ri i R2 maja okreslone znaczenie, z tym wyjatkiem, ze Ri nie mozna oznaczac rodnika o ogólnym wzorze 2 moze byc dokonywane na cefalosporynie o ogól¬ nym wzorze odpowiednio 9, 10 lub 11, jednym ze 40 sposobów opisanych w nastepujacych zródlach li¬ teraturowych: — gdy Ri oznacza rodnik trójfenylometylowy: ana¬ logicznie do sposobu opisanego przez J. C.Sheehana i wsp. J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 *• (1962), — gdy Ri oznacza rodnik formyIowy: wedlug J. C.Sheehana i wsp. J. Amer. Chem. Soc. 80, 1156 (1958), — gdy Ri oznacza rodnik aeetylowy, fenyloacety- w kwy, fenoksyacetylowy lub benzoilowy: wedlug E. H. Flynna, Cephalosporina and Penicillina, Ac. Press <1972), — gdy Rj oznacza rodnik t-butoksyka wedlug L. Morodera i wsp. Hoppe Seyler's Z. 65 Phjrsiol. Chem. 357, 1651 (1976), — gdy Rj oznacza rodnik winyloksykarbonylowy: przez dzialanie chloromrówczanu w srodowisku hydroorganicznym w obecnosci kwasnego we¬ glanu metalu alkalicznego, lub sposoDem we- *• dlug belgijskiego opisu patentowego nr 788 885, — gdy R2 oznacza rodnik t-butylowy: wedlug R.J. Stedmana, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), — gdy R2 oznacza rodnik benzhydrolowy: wedlug holenderskiego opisu patentowego 7303263, « — gdy R2 oznacza rodnik p-ndtrobenzylowy lub metoksybenzylowy: wedlug R. R. Cahuvette i wsp., J. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973).Pochodne cefalosporyny o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ma znaczenie okreslone powyzej a Ri oznacza rodnik acylowy moga byc wytwarzane przez acylowanie 7^aimino-cefalosporyny o ogólnym wzorze 7, metodami opisanymi w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 065 620.(Kwasy o ogólnym wzorze 8, w którym R5 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub trójfeny¬ lometylowy, moga byc wytwarzane sposobem opi¬ sanym w belgijskim opisie patentowym nr 850 662.Kwasy o ogólnym wzorze 8, w którym R5 ozna¬ cza rodnik winylowy, moga byc wytwarzane sposo¬ bem opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 869 079.Kwasy o ogólnym wzorze 8, w którym R5 ozna¬ cza grupe ochronna, moga byc wytwarzane przez ochranianie oksymu w którym R5 oznacza atom wodoru, dowolnymi znanymi sposobami, które nie powoduja zmian reszty czasteczki Do ochrony stosuje sie zwlaszcza grupy trójfeny- lometylowe, czterowodoropiranylowe lub 2-meto- ksy-2-propylowe.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 znajduja za¬ stosowanie jako zwiazki posrednie przy wytwa¬ rzaniu 3-tiowinylo-cefalosporyn o cennym dziala¬ niu farmakologicznym.Izomery produktów o ogólnych wzorach 1 i 4 moga byc rozdzielane metoda chromatografii lub przez krystalizacje.Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc ewentualnie oczyszczone za pomoca takich metod fizycznych, jak krystalizacja lub chromatografia.Szczególnie korzystne sa produkty o ogólnym wzorae 1, w którym: — symbol Ri oznacza rodnik o ogólnym wzorze 2, rodnik trójfenylometylowy, — rodnik o ogólnym wzorze R^CO—, w którym R« oznacza rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, ewentualnie podstawiony przez rodnik feny- lowy lub fenoksy lub rodnik fenyIowy, — rodnik o ogólnym wzorze R7OCO—, w któ¬ rym R7 oznacza rodnik alkilowy o rozgalezionym lancuchu, nie zawierajacy podstawnika oraz R2 o- znacza grupe ochronna, albo — symbol Ri oznacza rodnik acylowy o ogólnymi wzorze 3, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy i B oznacza rodnik ami¬ nowy o ochranianej postaci oraz symbol R2 ma odpowiednie znaczenie i n jest równe 0 lub 1, w ich postaciach bicyklooktenowej-2 lub bicykloekte- nowej-3, gdy n=0 oraz bicyklooktenowej-2, gdy n=lL Wsród tych produktów szczególnie korzystnymi sa produkty o ogólnym wzorze 1, w których: — symbol Rj oznacza rodnik o ogólnym wzorze 2, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy lub winylowy i R4 oznacza rodnik trójfenylometylowy; rodnik o ogólnym wzorze RgCO—, taki jak opisany wy- "zej; rodnik o ogólnym wzorze R7OCO—, w któ¬ rym R7 oznacza rodnik alkilowy o budowie rozga¬ lezionej, nie zawierajacy podstawnika, zawierajacy12*431 3 lub 4 atomy wegla oraz R2 oznacza rodnik benz- hydrylowy lub p-«iitroibenzylowy, albo — symbol Ri oznacza rodnik acylowy o ogólnym wzorze 3, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy i B oznacza rodnik aminowy ochraniany przy po^ mocy grupy alkiloksykarbonylowej, której czesc al¬ kilowa zawiera 1 do 4 atomów wegla oraz sym¬ bol Ra oznacza rodnik benzhydrylowy lub ni- toobrazylowy, zas n ma wartosc równa 0 lub 1 w ich postaciach bicyklooktenowych-2 lub -3, przyjmujac, ze czesci lub rodniki alkilowe zawie¬ raja, o ile nie zaznaczono inaczej 1 lub 2 atomy wegla, a zwlaszcza nastepujace produkty: — 2-benLhydryloksylarbonylo-7jt-butokBykarbo- nylc^nino-&-keto-3<2-oksoetylo)-5-tia-1-aza-bicyklo [4»2A}-okten-2, (przyklad III), — 2-benzhydrylooksykarbonylo-8-keto-3-(2-okso- etylo)-7-fenyloacetamido-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0] okten-2 (przyklad Xl), — 2-benzhydroksylarboaiylo-S-keto-3i(2-oksoety- io)-7-fenoksy-acetamido-5-tia-l-azo-bicyklo[4.2.0] okten-2, (przyklad Xli), — 2-benzhydryloksykarbonylo-7-.[2-metaksyimi- no-2^2-trójfenylómetylo-4-tiazoiiló)-acetamidol-8- -ketO-3-(2-dfesotoetylo)-5-tia-i-aza-bicyklói[4.2.0] okten-2. (przyklad V) Bp&sbh praktycznej realizacji wynalazku zilu- sferttwany jeist za tfónDóca nastepujacych przykla¬ dów, nie* ograniczajacych Jego zakresu. Zaklada sie przy tym, ze wszystkie produkty wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynaloaku wykazuja budowe ste- re6cB^mi£zjia wyrazona za perm&cA waoru czescio¬ wego 12.Przyklad I. 2,7 g 2~be^hydryktoyka*bony- lo-T^t^toksykarbonyloeratoi^^ nó^inylo)-«^tkiitb-5-Ua-l-azabicyklo^[4.2.0]oktfenu-2 (forma E) rozpuszczono w 54 ml C2t&fówo£frrafu*- ranu, Podano kolejno 2r7 ml czystego kwasu mrów¬ kowego i calosc mieszano w ciagu 40 minut w temperaturze 25°C. Po czesciowym zatezendu mie¬ szaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°C i dodaniu 200 ml octanu etylu oddzielono faze organiczna i prze* myto ja dwukrotnie 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Faze organiczna osuszono nad siarczanem magnezu, w obecnosci wegla od¬ barwiajacego, przesaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w tempe* raturze 30ÓC. Otrzymano 2,3 g pomaranczowej pian¬ ki, która przerabiano bez dodatkowego oczyszcza¬ nia.Roztwór 1,02 g otrzymanej pianki z 100 ml chlor¬ ku metylenu oziebiono do temperatury —5 do —10°C i w ciagu 20 minut wfcroplono do niego roztwór 0,35 g kwa«u m-chloromadbenzoesowego w 40 ml chlorku metylenu. Po zakonczeniu wkrapla^ nia calosc mieszano w ciagu 10 minut w temperatu¬ rze —5 do 0°C i przemyto 50 ml w polowie na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodu i trzykrot¬ nie 5d ml destylowanej wody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i przesaczeniu odparowano rozpu¬ szczalnik, .pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 30AC. Pozostalosc rozpuszczono w 26 ml chlorku metylenu. Dodano 5 g zelu krze¬ mionkowego (0,56—0,2 mm) i odparowano miesza¬ nine do sucha pod cisnieniem 570 hPa, w tempe¬ raturze 30°C, a .otrzymany proszek wprowadzono na kolumne z 25 g zelu krzemionkowego (0,56 (0,2 mm), nasyconego mieszanina cykloheksan-roc- 5 tan etylu 80—20 (objetosciowo) (wysokosc kolum¬ ny 21 cm, srednia 2 cmi).Eiucje prowadzano mieszaninami cykloheksan- -octan etylu kolejno o stosunku (objetosciowo) 80— 20 (100 ml), 70—30 (200 ml, 60--l0 (400 ml), 50—50 10 (400 ml) i 40—60 (400 ml), zbierajac frakcje obje¬ tosci 60 ml. Frakcje 10 do 21 odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze 30°C. Otrzymano 0,2 g 2-benzhydro- loksykarbonylo-7-t-butctoykarbonyloaimno-8-keto- M -3^2-oksoetyk))-5-tlenek-5-tia-l-azabicyklo[4,2.0] oktenu-2, w postaci piany pomaranczowej barwy.Rf = 0,32; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad: cykloheksan-octan e- tylu 20—80 (objetosciowo). m Widmo w podczerwieni (CHBrjl, pasma charak¬ terystyczne: 2720, 1800, 1720, * 1050 cm-1.Widmo NHR /350 MHz, CDC1* S ppm/: 1,47 /s, 9H, /CH3/jCO/; 3,3* i 3,57 /2oV AB, J = 19 fiz, 2H: -CH2CHO/; 3,60 i 4,20 Z2d, AB, J = 18 Hz, M 2H: — J5ÓCH2/; 4,56 /d, J = 4 Hz, Iii: H przy 6/; 5,44 M, S = 10 Hz, 1H: -Óttttl/; S,8Z /dct, j * 10 i 4Hz, 1H: H przy T/; 6,8? /s, ltt: -CffiCeH^; W do 7,5 {10n: aromatyczne); 9,99 (d, J = I Hz: -CHO). 2-benzhydryloksyka*bxnyk)^7^t-lutóksyteeferbony- «0 Ióatóin^3-/2^dwurfietyloamin^ -l-azabicyklo[4.2.(]ick!ten-2 forma E/ otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 2,4 g 2-benzhydryloksy»kairbortyló-7- -t-butoksykarbonyloammo-3-metylo-8-keto^^*tia'l^ « -azabdcykloi4.2.0] oktenu-z w 12 ml bezwodnego N^-dwuin«tykforniamidu, w atmosferze suchego azotu dodano w temperaturze 25°C roztwór dwu- meiok^ydwHimetytoaminom«tan w 12 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloforinamidu. 40 Mieszanine reakcyjna ogrzewftnO w ciagu 3 go¬ dzin 20 minut W temperaturze e0°C, a riaste£* nie wylano do mieszaniny 150 ml octanu etylu i 150 ml destylowanej wody. Faze wodna zdekanto- wano i ekstrahowano /100 ml octanu etylu. Pela- « czone roztwory organiczne dwukrotnie przemyto 100 ml destylowanej wody, osuszono nad siarcza¬ nem magnezu i przesaczono.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (27 hPa), w. temperaturze 30°C, M otrzymano 2,7 g brunatnej barwy piany. Chromato¬ grafia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie cykloheksan-octan etylu 60-^40 (obje¬ tosciowo) i widmo IH wykazala, ze glównym sklad¬ nikiem produktu byl 2-beii2hydryl©k»ykarl3otnylo-7- 85 ^butolfi&ykaEtonyloafnino winylo/-8-keto-5-^1aa-l^azabicykto)[4A0^tfeii*2 tfor- ma £).Rf = 0,29; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan-octan ety- » lu 50—50 (objetosciowo)* 2-benzhydryloksykarbojaylo-7^t~but0koykarbony- toaKuno-3-me4ylo-8-kB*)-5-*te^ okten^ otrzymano w nastepujacy sposób: Do roztworu 1,88,6 g 7-t-butoksykarbonyioamino- m -2-ka^boksTi3-Tjaetylo-8^eto-5-tia-l-azabkykló{4.2.0^121 411 li oktenu-2 w 2100 ml acetonitrylu wkroplono w ciagu 45 minuj, w 25^30°C, roztwór 116,5 g dwu- feriylodwuazomietanu w 800 ml acetonitrylu. Ca¬ losc mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze 32eC, po czym odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (27hPa), w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu, a roztwór przemyto 700 ml 2N kwasu solnego, 700 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowe¬ glanu sodu i 700 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Roztwór osuszono nad siarczanem sodu, za¬ dano weglem odbarwiajacym i przesaczono, a na¬ stepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa) w temperaturze 40°C.Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml octanu ety¬ lu, we wrzeniu. Dodano 1 litr cykloheksanu, ogrza¬ no do wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebiono.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto trzykro¬ tnie 250 ml eteru dwuetylowego i osuszono. Otrzy¬ mano 101 g ^beozhydryk)ksykarbonylo-7-t-butoksy- k^±Kmylo-3-metio-8Tjteto-5-tia-l-azabicyklo[4,2.0]- oktenu-2, w postaci bialej barwy krysztalów. Po zateacniu lugów macierzystych do 500 ml otrzyma¬ no druga frakcje produktu $38,0 g, temperatura top¬ nienia 17I°C). 7^t-butoksykarbonykiaHiifio.-z-ka^ -8-kete^5^t^-l-a7abicyklo(4.2.0Jokten-a otrzymano w nastepujacy sposób: $71 g f^airu^-2-karboksy-3^metylo-SHiketo-S-tia- -l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 rozpuszczono w roztwo¬ rze 207 g wodoroweglanu sodu w 2 litrach desty¬ lowanej wody i z litrach dioksanu. W ciagu 10 minut dodano roztwór 421 g weglanu t-butylu w 2 litrach dioksanu. Calosc mieszano w ciagu 48 go¬ dzin w temperaturze 25°C. Otrzymana zawiesine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem <27 hPa), w temperaturze SO^C, do objetosci okolo 2 libry, a nastepnie rozcienczono 1 litrem octanu etylu i 3 litrami destylowanej wody.Faze wodna zdekantowano, przemyto 500 ml octanu etylu i zakwaszano do pH 2, za pomoca 6N kwasu solnego, w obecnosci 1500 ml octanu ety¬ li?. Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie 1 li¬ trem octanu etylu. Polaczone fazy organiczne dwu¬ krotnie przemyto 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Po przesaczeniu, pod zmniejszonym ciemnieniem (27 hPafl, w temperaturze 50^ odparowano rozpusz¬ czalnik. Otrzymano 486 g 7-4-butolcsykarbonylo- a^mo-^kar4wksy-3-mety3o-0-keto-S-tia-l-azabicy- klo{4.2.0]oktenu-2 w postaci zóltej barwy kryszta¬ lów (temperatura topnienia 100°C, z rozkladem).Przyklad II. Do roztworu 0,3 g surowego 2- -benzhydrylota3fca!ib©nylo-7-/D^ nyioammofenyloacetatntck»/-3^ wktylo/*8*keto-5-tia-l-azabicyklo»[4.2.0]oktenu-2 w 100 ml czteiowodorofuraslu, w temperaturze 25°C dodano kolejno 50 ml destylowanej wody i 0 ml czystego kwasu mrówkowego. Calosc mieszano w oiagu 60 minut w temperaturze 25QC, po czym czesciowo odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem (27 hPa), w temperaturze 30°C i rozcienczo¬ no 200 ml octanu etylu.Faze organiczna zdekantowano, przemyto kolej¬ no 100 mi destylowanej wody, 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu i 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu i osu¬ szono «iad siarczanem magnezu i przesaczono. Pod zmniejszonym cisnieniem (27 hPa), w temperaturze * 30°C, odparowano roztwór do si*cha, a pozostalosc osuszono pod cisnieniem obnizonym do 6,5 hPa.Otrzymano 0 g brunatnej barwy piany. Widmo w podczerwieni wykazalo, ze jej glównym sklad¬ nikiem byl 3-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-«-t-bUT w toksykarbonyloaminofenyloa oksoetylo/-5-tia-lTazabicyklo[4.?.0]okten-2.Rf '*= 0,55; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan—octan etylu 50—50, objetosciowo (produkt wyjsciowy Rf t? w Q,36). jWidmo w podczerwieni (CHClj), pasma charak¬ terystyczne: 1780, (karbonyl ^-laktamowy), 1715 cnr^ (pasma fcarbonylowe, sprzezony ester, karba* minian, aldehyd), 1095 cni"1 (karbonyl amidowy), w Forme £ 2-besnzhyd^ylok«yicai^onyio-7-^^-t-bu- toksyicarbonyloaminofenyloacetamido/r3n/8-dWume^ tyloa^k^winylo/-8-keto-5-tU-l-a^abicylklc44.2J)]- oktes^u-? otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór fc!4 g 2-benzhydryloksytorbonyJo-7T/D* * -iM^buJoksy^b^^ ty}or«^keto-5^WTl-azab|cyklo{4/2,0Joktenur^ w 00 ml bezwodnego dwumetyloformainidu zadano w teqn? peraturze 80°C, w atmosferze ^azotu, 3,49 g bisme- tyioam^^ti-butoksymetanu w 30 ml N,N-dwumety- loacetamidu. Postepujac jak w przykladzie I, o- trzymano 0,27 $ brunatnej barwy piany zlozonej glównie z ^-benzhydryloksy^karbonylo-7VD-xt-t'bur toksykarbony^amigioJiBnylea^^ tyloaminowinylo/-8-keto-5-tia-d-azabicyklOj[4.^).- 35 oktenu*2, £orma E.Widmo w podczerwieni /CHBr$/, pasma charakter rystyczne: 1700 om-1 karbonyl ^-laktamowy/. 1710 cm-i /karbonyl ostrowy sprzezony/, 1600 cm^1 /karbonyl karbaininianowy/, 1610 cm-* /podwójne wiazanie wegiel—wejgjel djenaminy/.Rf = 0,33; chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan—octan e- tylu 50^-50 /objetosciowo/. 46 2-benzhydryloksakarbonylo-7-VD-«-t-butoksykar- bonyloaminofenyloacetamido/-3-metylo-8-keto-5-tia- -1-azablcyklo [4.2.0]okten-2 otrzymano sposobem we¬ dlug opisu patentowego RFN nr. 2 333 256.Przyklad III. Roztwór 1,07 g 2-benzhydrylo- 50 ksykarbonylo-7-t-bu1oksykarbonyloamino-3-/2-dwu- metyloaminowinylo/-8-keto-5-tia-l-azabicykio- [4.2.0]ofctenu-2 /forma E/ w 10 ml octanu etylu mieszano w ciagu godziny w temperaturze 25°C z 5 ml IN wodnego roztworu kwasu solnego. Faze 5* wodna zdekantowano, czterokrotnie przemyto 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu, osu¬ szono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu do sucha, pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymano 1 g produktu. Widmo IR wyka¬ mi zalo, ze jego glówny*n skladnikiem byl 2-benzhy- dryloksykarbonylo-7-t-butoksykaribonyloamino-8- keto-3-^-okaoetylo/-5-tla-1-azabicytkk(4.z.O]okten-2.Rf — 0,57 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad cykloheksan—octan w etylu OOr-40, objejsosciowo/.126 491 11 12 10 Widmo w podczerwieni /roztwór CHR^/, pasma charakterystyczne 2840, 11785, 1720 cm-1.Widmo NMR /350 MHz, CHC13, d ppm, J Hz/: 1,47 /a, *9H: /CHs/^CO-^; 3,24 i 3,55 /AB, J = 18, 2Hx —&CH2—l; 3,50 i 3,66 /AB, J = 16, 2H: 5 —CH2CHO/; 4,98 M, J = 4,5, 1H przy 6/; 5,25 /d, r= 9, 1H: —CONH^/; 5,65 /dd, J = 4,5 i 9, 1H, H przy 7/; 6,87/ s, 1H: —C02CH—/; 7,2 do 7,5 (/szeroki, 10H: aromatyczne/; 9,54 /s, 1H: —CHOf.Roztwór 0,5 g 2-benzhydxyloksyikarbonylo-7-IIIrz.- -butoksykarbonyloamino-3-/2-oiksoetylo/-8-keto-5- -tta-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 i 1,0 g trójetylo- aminy w 50 cm* chlaorku metylenu miesza sie w ciagu 20 minut. Mieszanine nastepnie przemywa sie dwukrotnie przy pomocy 100 cm8 0,1 N kwasu solnego, a nastepnie 50 cm8 nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, nastepnie 50 cm1 wodnego roztworu chlorku sodowego, osu¬ sza nad siarczanem sodu, przesacza i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /20 mm slupa rteci; 2,7 kPa/.Tym sposobem otrzymuje sie 0,5 g mieszaniny produktu wyjsciowego oraz 2-benzhydryloksykar- bonylo-7-IIIrz.-butoksylkarbonyloamino-3-/2-okso- v etylo/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.a]olktenu-3, któ¬ ry moze byc scharakteryzowany w mieszaninie za pomoca widma NMR flH /360 MHz, CDC18, d w ppm, J w Hz/: 4,96 /s, H^; 6,06 (s, H4/; 6,78 /s, —COOCH/; 9,33 ZQ fe, CHOA 2-benzyhydryloksykarbonylo-7^t-butoksykarbony- loaniirio-3-/2-dwumetyloaniinowinylo/-8^keto-5-tia- -l-azabicyklo[4.2.0}okten-2 /forma E/ otrzymano w nastepujacysposób: M Roztwór 1,0 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-bu- toksykarbonyloaniino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabi- cyklo[4.2.0]oktenai-3 w 100 ml bezwodnego N,N- -dwumetyloformamidu ogrzewano do temperatury 80°C, w atmosferze azotu. Szybko dodano 0,86 ml 40 bismetyloamino-t-butoksymetanu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymywano w temperaturze 80°C w ciagu 5 minut, po czym wylano do 50 ml octanu etylu.Po dodaniu 25 ml destylowanej wody zdekantowano faze organiczna, przemyto ja czterokrotnie 25 ml 45 destylowanej wody, osuszono nad siarczanem ma¬ gnezu i przesaczono. Po odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem /27 hPa/, w temperaturze 30°C, otrzymano 1,10 g produktu zlozonego glównie z 2-benzhydryloksykairbonylo-7-t-butoksykarbonylo- 50 amino-3-/2-dwumetyloaniinowinylo/-8-keto-5-tia-l- -azabicyklo[4.2.0]oktenu-2, forma E, w postaci pia¬ ny barwy pomaranczowej.Rf' = 0,29 /chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad cykloheksan—octan 55 etylu 50—50, objetosciowo/.Widmo w podczerwieni /CHBRy, pasma chara¬ kterystyczne: 3430, 3350, 2820, 1765, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm"*.Widmo w nadfiolecie—swietle widzialnym /eta- •• nol/: Amax = 390 nm, e = 29 000 /C = 2.10-* M/.Widmo masowe; jon czasteczkowy 535, fragmenty charakterystyczne: m/e = 378 i 379 /rozszczepienie ^-laktamu/.Widmo NMR /B50 MHz, CDC1S, $ ppm, J Hz/: « 1,48 /s, /CH8/sCOCO—, 9H/; 2,89 /s, /CH^N—, 6N/; 3,17 /AB, J = 14, —S—CH2—cefem, 2H/; 5,02 /d, J = 4, H przy 6, 1H/; 5,27 Md, J = 4 i 9, H przy 7, 1H/; 5,60 /d, J = 9, —OCONH—, 1H/; 6,71 /d, J = 14, —CH=CH—N=, 1H/; 6,49 /d, J = 14, —CH=CH—N, 1H/; 6,95 /s, —CH/C6H^2, 1H/; 7,2 do 7,5 /szerokie, aromatyczne, lOHA 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butaksykarbony- loamino-3-metylo-8-keto-5-tia^l-azabicyklo[4.2.0]- okten-3 otrzymano przez estryfikacje 3,2 g 7-t-bu- toksykarbonyloamino-2-lkarboksy-3-metylo-8-keto- -5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-3 2,1 g dwufenylo- dwuazometanu, sposobem wedlug przykladu I. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny cykloheksan—oc¬ tan etylu 90—10 /objetosciowo/, otrzymano 2,3 g 2-benzhydryloksykarbonylo-7-t-butokBykarbonylo- amino-3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyikloi[4*2.0]ok- tenu-3, w postaci bialej barwy krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 161°C. 7-t-biitoksykarbonyloa!inino-2-toarboksy-3-metylo -8-keto-5-tia-l-azabicykk[4.2.0lokten-3 mozna otrzy¬ mac przez konwersje 8,28 g 7-t-butoksykarbonylo- amino-2-metoksykarbonylo-3rii»tylo-8^keto*5*tia-l- -^azabicyklo[4.2.0)oktenu-2, sposobem wedlug R. B.Morin i inni, J. Amer. Chem. Soc. 91/6/; 1401/1069/.Otrzymano 5,4 g 7-^t-butoksykarbonylc^imino-2-kar- boksy-3-metylo-8-ke1o-5-tia-l-azaibicyklo[4.2.0]0!kte- nu-3.Temperatura topnienia = 200°C /z rozkladem/ po krystalizacji z octanu etylu/.Rf = 0,59 /chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; uklad octan etylu—aceton— woda—kwas mrówkowy 60—20—1—1, objetosciowo/. 7-t-butoksykarbonyloa,mino-2-metoksykarbonylo- -3-metylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okten-2 o- trzyimano przez estryfikacje 16,7 g 7-t-butoksykar- bonyloamino-2-karboksy-3-metylo-8-keto-5-tia-l- -abazicyklo[4.2.0]oktenu-2 /opisanego w przykladzie 1/ eterowym roztworem dwuazometarau, wedlug R. B. Morin i inni, J. Amer. Chem. Soc. 91/6/, 1401 /1969/. Otrzymano 13,6 g t-butoksyikarbonylo- ammo-2--metoksytkarbonyloT3-metylo-8-keto-5-tia- -l^azabicyklo,[4.2.0]oktenu-2 w postaci bialej barwy krysztalów o temperaturze topnienia 148°C, Rf = 0,45 /chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan—octan etylu 60—40, objetosciowo/.Przyklad IV. Roztwór 5,5 g 2-benzhydrylo- ksykarbonylo-7-t-butoksykarbonyloamino-3-/2-dwu- metyloaminowinylo/-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]- oktenu-2 /forma E/ /otrzymano jak opisano w przy¬ kladzie 1/ w 40 ml czystego k?wasu mrówkowego utrzymywano w ciagu 3 minut w temperaturze 0°C, rozcienczono 300 ml octanu etylu i zadano 100 ;ml destylowanej wody. Po zdekantowaniu, fa¬ ze organiczna przemyto kolejno 100 ml destylowa¬ nej wody, 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu i 100 ml nasyconego roztwo¬ ru 'chlorku sodu, osuszono nad siarczanem mag¬ nezu i przesaczono. Po odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymano 5,1 g piany barwy brazowopomaranczowej, o ^charakte- rystyce identycznej z charakterystyka produktu z przykladu III.Przyklad V. Roztwór 8,06 g 2-benzhydrylo-126 491 13 U ksykarbonylo-7-/2-metol^yimiTio-2-/2-t(rityloamino- tiazol-4-ilo/acetamidor3-metylo-8-keto-5-tia-l-aza- bicyklo[4.2.0]oktenu-2- /izomer syin/ w 160 ml bez¬ wodnego N,N-dwumetyloformamidu podgrzano do temperatury 80°C i w ciagu 5 minut, utrzymujac temperature 80°C, dodano 2,26 g biis-dwumetylo- amino-t-butoksymetanu. Mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono 645 ml oziebionego octanu etylu i prze¬ myto czterokrotnie 250 mai destylowanej wody i 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku so¬ du.Organiczny roztwór osuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu roztworu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem /27 hPa/, w temperaturze 30°C, otrzymano 8,1 g piany barwy brazowej. Widmo IR wykazalo, ze jej glównym skladnikiem byl izomer E /syn/ 2-benzhydryloksy- karbonylo-7-/2-metokByimino-2-/-trityloaminotiazol- ^-ilcyac«tamido/-3-/2-dwaiimetyloaminow1inylo/-8-ke- to-5-t&-l-azabfcyklo[4.2.0]oktenu-2.Rf ™ 0,18 /chromatografia cienkowarstwowa na zelu kamionkowym; uklad cykloheksan—octan e- tylu '50—50, objetosciowo^ Widmo w podczerwieni /roztwór w CHBr$/, pa¬ sma charakterystyczne: 1765 cm-1 /karbonyl /0-lak- tamowy/; 16110 cm-1 /podwójne wiazanie enaminy/.Widmo NMR /350 MHz, CDC13, S ppm/: 2fl7 /s, 6H: ^Gtty^—/; 2,98 i 3,15 /AB, J = 14 Hz, 2H, —SCHZ, cefem/; 4,08 /3, 3H, =-NOCH8/; 5,12 /d, J = 4 Hz, IH, H przy 6/; 5,51 /dd, J - 4 i 8 Hz, IH, H przy 71/; 6,42 i 6,64 /AB, J = 14 Hz, 2H, H wi¬ nylowe, trans/; 6,83 As, IH, H pierscienia tiazolo- wego/; 6,94 /s, IH, —COOCH/CeH^; 7,01 /s, sze¬ roki, IH, /C«Hs/3CNH-V; 7,10 do 7,50 /15H, aroma¬ tycznej/; 7,63 /d, J = 8 Hz, IH, —CONH^. 7,2 g wyzej otrzymanej piany rozpuszczono w 900 ml octanu etylu i mieszano z 120 ml IN wod¬ nego roztworu kwasu solnego, w ciagu godziny, w temperaturze 25°C. Organiczny roztwór zdekan- towano, przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i prze¬ saczono. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem 727 hPa/, w temperaturze 30°C.Otrzymano 6,3 g piany zóltawej barwy. Widmo IR wykazalo, ze jej glównym skladnikiem byl izomer syn 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/2^metoksyimino- -2-/2-trityloaminotiazol-4-ilo/acetamido/-84Leto-3-/2- -oksoetylo/-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2.Rf = 0,35 /chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, uklad cykloheksan—octan e- tylu 50—50, objetosciowo/.Widmo w podczerwieni /KBr/, pasma charaktery¬ styczne: 1780 om-* /fcanbonyl /Uaktamowy/, 1720 cm-1 /sprzezony karbonyl estrowy/, 1680 cm-1 /karbonyl amidowy/.Widmo NMR /350 MHz, CDC13, d ppm/: 3,26 i 3,57 /AB, J - 19 Hz 2H: —SCH2—cefem/; 3,51 i 3,67 /AB, J «= 14 Hz, 2H: —CHgCHO/; 4,08 /s, 3H: ^NOCH8/; 5,08 /d, J = 4Hz7'lH: H przy 6/; 5,97 /dd,;J = 4 i 9 Hz, IH: H przy 7/; 6,73 i/s, IH, H pierscienia tiazolowego/; 6,83 /d, J = 9 Hz, —CONHW; 6,85 /s, IH: —COOCH/CeHg/!^; 6,99 /szeroki" s, IH, /CeH$/3CNH—/; 7,20~ do 7,45 /15H aromatyczne/; 9,57 /s, IH, —JCIJO/. 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/2-metoksyimino-2- -/2-trityloamMotiazol-4-ilo/acetamido/-3Hmetylo-8- -keto-5-tia-l-aza:bicyklo[4.2.0]okten-2, izomer syn, otrzymano w nastepujacy sposób: 5 Do roztworu 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloksykar- bonylo-3Hmetylo-8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]ok- ten»u-2 w 31,5 ml chlorku metylenu dodano, w je¬ dnej porcji roztwór 7,2 g bezwodnika kwasu 2-/2- -1xityloaminotiazol-4-ilo/-2-metoksyiniinooctowego 1° /forma syn/ w 22,5 ml chlorku metylenu. Tempera¬ tura wzrosla z 8 do 14°C. Roztwór mieszano w cia¬ gu godziny 15 minut, doprowadzajac do tempera¬ tury 20°C, po czym przemyto 10 ml 0,5 N kwasu solnego, 10 ml destylowanej wody i 20 oni nasyco- 15 nego roztworu wodoroweglanu sodu.Odsaczono skladniki nierozpuszczone, a faze or¬ ganiczna przemyto dodatkowo dwiema 20 ml por¬ cjami destylowanej wody, osuszono nad siarcza¬ nem magnezu i odparowano do sucha pod zmniej- 20 szonym cisnieniem /27 hPa/, w temperaturze 40°C.Pozostalosc poddano chromatografii na kolumnie /srednica 3 cm, wysokosc 33 cm/ zawierajacej 125 g zelu krzeandonkowego. Elucje prowadzono mieszani¬ nami oetan etylu—cykloheksan 1,2 i 1 litr /odpo- *3 wiednio 20—80 i 40—60, objetosciowo/, zbierajac frakcje objetosci 50 ml.Frakcje 31 do 44 odparowano, otrzymujac 2,8 g 2-benzhydrylok£ykarbony]o-7-/2-metoksyimino-2-/2- -trityloaminotiazol-4-ilo/acetamido-3-metylo-3-ke- 30 to-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2, izomer syn, w postaci stalego produktu jasnozóltej barwy. 7-animo-2-benzhydryloksyitearbonylo-3-metylo-8- -keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okten-2 mozna otrzy¬ mac sposobem wedlug holenderskiego opisu paten- 35 towego nr 73 03263.Przyklad VI. Wychodzac z 66 g 1-benzhy- dryloksykarbonylo-7-/D-«-t-butokisykaTbonyloanii- nofenyloace1amido/-3-/2-dwumetylo-a(minowinylo/- -8-keto-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]oktenu-2 /forma E/ 40 i postepujac wedlug przykladu IV otrzymano 57,9 g brazowego osadu o charakterystyce identycznej do 2-benzhydryloksykarbonylo-7-/D-«-t-butok»ykarba-- nyloaminofenyloace1amido/-8-keto-5-/2-oksoetylo/- -5-tia-l-azabicykla[4.2.0]oktenu-2 otrzymanego we- 45 dlug przykladu IL Przyklad VII. Wychodzac z 1 g surowego 3-/2-dwumetyloaminowinyW-2-i/4-nitxobenzyloksy- karbonylo/-6-keto-7-fenok»yacetonaido-5-tia-i-aza- bicykk[4.2,0]oktenu-2 /fonma E/ i postepujac we- so dlug przykladu I otrzymano 0,74 g pomaranczowe¬ go osadu, stanowiacego glównie 2-/4-nitrobenzylo- ksykarbonylo/-8-keto-3-/2^)ksoe4yk^-7-fenokByace- tamido-5-tia-l*azo-bicyklo[4^.0]-oktenu-2i Widmo w podczerwieni /CHBr^/ daje pasma cha- 55 rakterystyczne przy 3400 cm-» —NH i —OH /forma enolu/, 2730 cm"1 —C—H— aldehydu, 17)80 cm-1 grupy karbonylowej ^-laktamu, 172© om-1 estrowe gtrupy karbonylowe sprzezone i aldehydu, 1690 cm-1 grupa karbonylowa amidu, 1650 cm-1 60 wiazania podwójne wegiel—wegiel formy enolowej, 1520 i 1345 cm-* -^CbH4N02.Surowy 3-/2-dwumetyloaniinowinylo/-2-i/4-nitro- benzyloksykarbonylo/-8-keto-7-fenoksyacetaniido-5- -tia-l-az»bicyklo[4.2.0]okten-2 /forana E/ mozna o- 65 trzymac nastepujacym sposobem:15 12« 491 14 Roztw6r J/7 g 3*iwtylQ-2-/4-Jiitrobenzyloksykar^ bonylo/-8-l^to-7-fejKk3yacetamido-5-tia-l-azabicy- klo[4.2,0Jokteinu-2 w 100 ml bezwodnego N,N-dwu- metyloformamidu ogrzano do temperatury 80°C w allmosferze suchego azotu i poddano dzialaniu 10,8 ml l^^wuraetyloanuno-t-butoksymetanu w ciagu 1 minuty w temperaturze 80°C, Mieszanine reakcyjna rozcienczono 400 ml octanu etylu i 250 ml wody destylowanej.Warstwe organiczna zdekantowano, przemyto dwukrotnie 3150 ml wo wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono i przesaczono. Pozostalosc po odparowa¬ niu rózpuf&ozalniika pod cisnieniem 27 hPa w tem¬ peraturze 50°C rozpuszczono w 50 ml chlorku me¬ tylenui roztwór ten wkpoplono izopropylu.Osad osuszono, przemyto czterokrotnie 100 ml tlenku izopropylu ii wysuszono pod cisnieniem 13,3 hpa w temperaturze 25^. Otrzymano 8,6 g proszku o zabarwieniu ochry, dla których widma IR 1 NMR potwierdzmy, ze byl to glównie 3-/2- ^wumetylow*nylo/-2-/4-nik«l^^ -$. [4£.0]-okten-2 tforroa E/.Rf = 0,3, plytki z silikazelu; cykloheksan i octan winylu w stosunku objetosciowym 40 :60. 3-inetjrlo-2-/4-futrobe«izyloksyterbonylo/-8-keto-7- -fenyloacetami4o-5-tia-l-aza-bkyklot4.2.03-okten-2 mozna otrzymywac sposobem opisanym przez E. H.Flynna, Cephalosporins and Ptenicillins, Academie Preas New York i London, str. 070 /1972A Przyklad VIII. 1 g 2-benzhydryloksykarbony- lo-7^benzoiioainino-3-/2-dwiumetyloami^ -keto-5-tia-l-aza-bicyklo [4.2.0]oktenu-2 w formie E w temperaturze 25°C rozpuszczono w 10 ml czy¬ stego kwasu mrówkowego. Uzyskany roztwór wy¬ lano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 100 ml wody destylowanej. Warstwe, organiczna zdekanto¬ wano i przemyto kolejiio 100 ml wody destylowa¬ nej, 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i dwukrotnie 50 ml nasyconego roztworu kwasne¬ go weglanu sodowego i 100 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego. Po wyduszeniu nad siar¬ czanem magnezu, roztwór przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyma¬ no 0,9 g pomaranczowego osadu, który stanowil glównie 24ettz1iydryk)kaykairbonylo^7-benzo4kami'- no-8-,k#to-^/^ okten-2.Rf ** 0,37 /plytki silikazelu, eluant, cykloheksan— octan etylu w stosunku objelosctowym 50—50/.JWidmo w podczerwieni /KBr/ daje pasma cha¬ rakterystyczna przy 2730 cmrl dla CH aldehydu, 1770 cm-* dla grupy karbonyfowej ^-laktamu. 2^*enzhydryIotoykarbonylo-7-benz^ -dwumetylo8minowinyk^-8-ke^ kJoJ4,24)okt€n-2 w lerenie E mozna otrzymywac nastepujacym sposobem; Do roztworu 24 g ^benzlrydryloksykarbonylO'7- -benzoiloaanino-3-niety]o-8^keto-5-tia-l-aza-bicyk30'- [4A01cd8ten!u-2 w 100 tyloforcctairndu dodano w atmosferze suchego azo¬ tu 10 g bis-dwutitóyJoa^no-t-buloksymetanu. Mie- 19 35 4Q 45 50 55 temperaturze 25°C, po czym wylano ja do miesza¬ niny 300 ml octanu etylu i 700 ani nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego. Warstwe wodna zdekan¬ towano i ekstrahowano 250 ml octanu etylu.Warstwy organiczne polaczono, przemyto 250 ml ln kwasu solnego, 500 ml wody destylowanej i 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czy*m wysuszono nad siarczanem magnezu w obec¬ nosci wegla odbarwiajacego i przesaczono. Rozpu¬ szczalnik odparowano pod cisnieniem 27 hPa w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i osadzono na 50 g sili¬ kazelu.Uzyskany proszek umieszczono w kolumnie o wysokosci 60 cm i srednicy 5 cm, wypelnionej 415 g silikazelu w rnies^acuinie cyiclohfcksanu i oc¬ tanu etylu w stosunku objetosciowym 05; 5, Eluo- wano 5 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 05 :5, § litrami mieszaniny cykloheksanu l octanu etjrtu w stosun¬ ku objetosciowym 00 :10, 5 litrami tnie$z#niny cy¬ kloheksanu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 80—20, 7,5 1 mieszaniny cykloheksanu i oc- tanu etylu w stosunku ebkLofesowym 70—30 celu usuniecia zanieczyszczen), po czym ft Utraci mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosun¬ ku objetosciowym 60-HO, które to frakcje sebrano i zatezono do sucha. QtrzymaiK 10,4 g 2-fcenzhy- ckyloksykar^nylo^ber^oUoamino^^^^^ loaminowinyloy-8-ketQ-5-tia-1-aza-bieyklo [4^84)]ok^ tenu-2 w fonmte E w postaci zóltego osadu. Rf =* 0,24 Alytki silikazelu, eiuant cykloheksaai—octan etylu w stosunku objetosciowym 50—50A Widmo w podczerwieni JCBCfy daje pasrba charakterysty¬ czne przy 2800, 1760, 1740, 1660, 1605 car1. Widmo NMR /60 MHz, CDC1|/, d w ppm/ sygnaly glówne 2,85 /s, 0P, /CB^^CH-CEW, 5,1 /d, J ^ 4 Hs, 1H, H przy 6J 5,05 /dd, J *= 9 i 4 Hz, 1H, H przy 7/, 6,0 /s, 1H, —CE/CeH^y, 7,05 do 0,2 /szeroki, aromatyczne i ^hCONH--/. Widmo UV /CzHaOH, C— 11,9 10~* M, 1 — l"cnV! fanax =« 302 nm s «= 16000. 2-benzhydrylokByikarbonylo-7-benzoiloamino-3- -metylo-84ceto-5-tia-i-aza-hicyklo{4.2.0]okten-2 mo¬ zna otrzymywac sposobem opisanym w opisie pa¬ tentowym polskim 86945 i 86946.Przyklad IX. Roztwór 2,5 g 2-benzhydrylok- syikarbonyl-3-/2-dwxmietyloaminow,inylo/-8-keto-7- -[2-/2-trityloamino-4-tiazolilo^-2-winyk)iksyimino- acetamido]-5-tia-l-azabicyklo{4.2.0]oktenu-2, izome¬ ru syn, postaci E, w 70 ml octanu etylu mieszano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 25°C, w obec¬ nosci 50 ml IN kwasu chlorowodorowego.Nastejpnae zdekantowano i przemyto faze orga¬ niczna dwukrotnie 50 ml pól nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sq£u i 50 nil polnasyconego roztworu chlor&i sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odffttBOwano i zatezono do sucha pod cis¬ nieniem 27 hPa, w temperaturze 20°C. Otrzymano 2A g brazowego spiejuonego opadu, który stanowia zasadniczo 3-benzhydrjdoksykaa±onylO-3-/2-ok^ tylo/-8-keto-74;^/2-teityloaj9^ lcksyimino-acetamJdo]-5-tia-l-azaibicyld9t[4.2.0]ok- ten-2, izomer syn. szanine reakcyjna mieszano w ciagu 23 godzin w & Widmo w podczerwieni /KBr/, pasma charaktery-IM 4*1 IT siycttib fcrn^J 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1006, 950, ?55, 700.Widmo tfMR protonu /350 MHz, 0X21$, 8 w ppm, Jf w Hz/ 3,Z6 1 3,58 /2d, J = 18, 2H, —SCH2—/; 3,53 i 3,69 /2d, J - 1S, 2H, —CH*—/; 4,28 /dd, -Os 2 i 6, 1H, / C-C '\H -O i 17, 1H, /C=<\ V ^\ i 14, lH, ^C^c/ /; 5,18 /d, J =* 4, lH, H -Ox NH w 6/; 5,60 /dd, J = 4 i 9, 1H, H w 7/; 6,53 i 6,75 /2d, J = 16, 2H, --CH=CH—|T; 6,88 /s, 1H, -«CXX^<^r; 7,1& A*d, J ** 6 i 14, 1H, =NOCH~/. 2-Settzhydrylotaykarbonylo-3-m^^ ^2*/^tritykam4ii0^tiaiZoM^ a^ta*ni^l-5-tia-l-«aafc^ izomer *5*n *tirzytna*K» priez kondensacje w temperaturze 5rtC-*Wrt w cfe#u 4 godzfei kwasu 2-/2-trityIoami* fc^44ia*fclrW-2-wflnyl PL PL PL PL PL PL PL PL PL