PL80099B1

PL80099B1 -

Info

Publication number: PL80099B1
Application number: PL1969134558A
Authority: PL
Original assignee: E R Squibb & Sons Inc
Priority date: 1968-07-02
Filing date: 1969-07-01
Publication date: 1975-08-30
Also published as: FR2012156A1; DK131728C; CH518977A; IE32888B1; NO134913B; YU124379A; YU34901B; US3485819A; AT301020B; FR2012156B1; SE383887B; YU169669A; DK131728B; NL6910123A; GB1276314A; IL32411A; FI52093B; DE1967020B2; ES369005A1; CS157672B2

Description

Uprawniony z patentu: E. R. Sguibb and Sons, Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych antybiotyków i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych antybiotyków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, R2, Rs, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rod¬ niki alkilowe, m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, n oznacza liczbe calkowita 0, 1, 2, 3 lub 4, a A oznacza rodnik kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy lub jon metaliczny, na [przy¬ klad jon metalu alkalicznego, takiego jak sód lub potas, albo A oznacza reszte kwasu 7-aminocefa- losporanowego o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkanoloksylowa, taka jak grupa ace- tyloiksylowa lub propionyloksylowa, albo czwar¬ torzedowy rodnik aminowy, na przyklad pirydy- niowy, lub ich soli.Nizszymi [rodnikami alkilowymi wystepujacymi w zwiazkach o wzorze 1 sa rodniki takie jak rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, III-rzed. butylowy i amy- lowy, zas nizszymi grupami alkoksylowymi sa gru¬ py, takie jak grupa metoksylowa, etoksyIowa, pro- poksylowa i izopropoksylowa.Podstawnik A imoze oczywiscie pochodzic nie tylko od kwasu 6-aminopenicylanowego lub 7-ami- nocefalosporanowego, ale takze od zwiazków be¬ dacych pochodnymi tych kwasów, takich jak al- dehydoimidy lub zasady Schiffa, utworzone z czlo- 20 25 30 nem aminowym kwasu 6-aminopenicylanowego lub kwasu 7-aminocefalosiporanowego. Pochodne te, dzieki swej trwalosci oraz w wielu przypadkach wiekszej wydajnosci i jednorodnosci reagowania, moga byc korzystnie stosowane jako surowce lub pólprodukty w otrzymywaniu zwiazków o wzo¬ rze 1.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez sprzeganie grupy acylowej kwasu cykloheksadie- nylo-a-aminoalkanoilowego o wzorze 4, w którym R1—R6 i m maja wyzej podane znaczenie, z grupa kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie lub z grupa kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie.Jezeli podstawnik R5 lub R6, albo oba te pod¬ stawniki sa jednoczesnie atomami wodoru, ko¬ rzystnie jest zablokowac grupe aminowa przed re¬ akcja sprzegania, w celu uzyskania lepszej wydaj¬ nosci reakcji. Grupami, które moga byc uzyte do zablokowania grupy aminowej podczas reakcji zwiazku kwasowego z (kwasem 6-aminopenicylano- wym lub kwasem 7-aminocefalosporanowym sa na przyklad: grupa trójfenylornetyIowa, trzeciorzedo¬ wa grupa butoksykarbonylowa, /?,/?,^-trójchloro- etoksykarbonylowa, 4-keto-2-pentenylowa-2, 1-kar- bometoksy-l-propanylowa-2 itp. Grupy te tworzy sie przez poddanie zwiazku kwasowego o wzorze 4, w którym R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, reakcji z takimi zwiazkami jak chlorek trójfenylornetylu, 80 09980 099 3 azydomrówczan III rzed. butylu, chloromrówczan /?,/?,/?-trójchloroetylu, acetyloaceton, octan acetome- tylowy itp. Jesli po zakonczeniu reakcji sprzegania nadal jest obecna grupa blokujaca, usuwa sie ja poddajac reakcji z wodnym roztworem kwasu oc¬ towego, /kwasem trójfluorooctowym, cynkiem w kwasie octowym lub wodnym roztworem kwasu mineralnego, otrzymujac zwiazek z grupa amino¬ wa wolna lub jednopodstawiona. Grupe aminowa mozna tez chronic przez wytwarzanie soli przed lub podczas reakcji sprzegania.Reakcja sprzegania zachodzi korzystnie, jezeli kwas o wzorze 4 przetworzy sie uprzednio w zwia¬ zek o wiekszej aktywnosci, na przyklad w chlorek, bromek, azydek, bezwodnik kwasowy, ester p-ni- trofenylowy, mieszany bezwodnik lu'b bezwodnik Leucha, albo przez prowadzenie reakcji sprzega¬ nia w obecnosci karboimidu, takiego jak na przy¬ klad dwucykloheksylokarbodwuimiid."Zwiazek wyjsciowy o wzorze 4 mozna wytwa¬ rzac przez redulkeje zwiazku o wzorze 5 lub jego soli metalicznej, takiej jak sól metalu alkaliczne¬ go lub sól metalu ziem alkalicznych, za pomoca metalicznego sodu albo litu w srodowisku ciekle¬ go amoniaku. Mieszanine reakcyjna poddaje sie nastepnie reakcji z alkoholem, takim jak alkohol etylowy lub III-rzed. alkohol butylowy, po czym w dalszym ciagu poddaje sie ja reakcji z chlor¬ kiem amonowym lub chlorowodorkiem aminy. Po¬ chodne zwiazku o wzorze 5, w których grupy ami¬ nowe sa zablokowane, moga byc takze poddawane opisanym reakcjom.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku tworza sole. Sole zasadowe tworza sie z udzialem reszty kwasowej, jak to omówiono wy¬ zej w zwiazku ze znaczeniem symbolu R, zas ad¬ dycyjne sole kwasów powstaja równiez z udzia¬ lem azotu grupy a-aminowej. Sole te moga byc na przyklad solami nieorganicznymi, takimi jak halogenowodorki, a wiec bromowodorki, chlorowo¬ dorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, borany, sole organiczne, takie jak octany, szcza¬ wiany, winiany, maleiniany, cytryniany, burszty- niany, benzoesany, askorbiniany, 'metanosulfoniany itp. Korzystnie jest wyosabniac i oczyszczac zwiaz¬ ki o wzorze 1 przeprowadzajac je w sole rozpusz¬ czalne lub nierozpuszczalne i nastepnie rozkladac, na przyklad przez zobojetnianie.Szczególnie cenne wlasciwosci maja wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 6, zwlaszcza te, w których R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie metoksy- lowa, R2 i R6 oznaczaja atomy wodoru, a n ozna¬ cza liczibe 0, 1 lub 2, a zwlaszcza 0 lub 1. W naj¬ korzystniejszym przypadku, A oznacza reszte 'kwa¬ sowa kwasu 6-amiinopenicylanowego, n oznacza 0, a wszystkie symbole R1—R6 oznaczaja atomy wo¬ doru.Nalezy nadmienic, ze niektóre zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wystepuja w róznych stanach solwatacji, jak równiez tworza rózne odmiany optycznie czynne. Wynalazek obej¬ muje sposób wytwarzania wszelkich postaci tych zwiazków, jak równiez ich mieszanin. 4 Najwieksza aktywnosc przejawiaja zwykle nowe penicyliny otrzymane przez sprzegniecie kwasu 6-aminopenicylanowego z seria kwasów D-a-amino- cykloheksadienoalkilenokarboksylowych Otrzyma- 5 ny gotowy produkt koncowy zachowuje konfigu¬ racje a atomu wegla kwasu aminoalkanowego uzy¬ tego w reakcji syntezy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja szeroki zakres dzialania przeciwbakte- ryjnego, to jest przeciw organizmom Gram do¬ datnim i Gram ujemnym, takim jak Staphyloco- ceus aureus, Salmonella Schottmuelleri, Pseudo- monas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli i Streptococcus pyogenes. Zwiazki te moga byc stosowane w sposób zapobiegawczy, to znaczy w preparatach czyszczacych lub odkazajacych, lub jako leki przeciw bakteriom wymienionym wyzej, w sposób zblizony do tego, w jaki-stosuje sie pe¬ nicyline G, inne penicyliny lub cefa*losporyny. Na przyklad, zwiazek o wzorze 1, lub jego fizjologicz¬ nie dopuszczalna sól mozna stosowac do leczenia zakazen bakteryjnych u róznych odmian zwierzat, w ilosciach 0,1—100 mg na 1 kg wagi ciala dzien¬ nie, doustnie lub pozajelitowo w jednej lub w czterech dawkach dziennych. Wartosc PD50 przy doustnym podawaniu leku myszom w jednej daw- ' ce wynosi, w przypadku Streptococca 1,3 mg/kg, w przypadku Proteusa 8,6 mg/kg, a w przypadku Salmonelli 11,8 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, w dawkach nie przekraczajacych jednorazowo 600 mg moga byc podawane doustnie w tabletkach, kapsulkach, elik¬ sirach lub pozajelitowo w postaci zastrzyków z ja¬ lowym nosnikiem wodnym, otrzymanych w zna¬ ny sposób stosowany w formakologii.W preparatach do czyszczenia i odkazania obór, urzadzen mleczarni i naczyn stosuje sie zwiazek o wzorze 1, lub jego sole w ilosci 0,01—1% wa¬ gowych, obliczonych w stosunku do ciezaru roz¬ puszczalnika wodnego lub organicznego, w którym sa one rozpuszczone lub rozproszone w celu otrzy¬ mania preparatów do mycia lub rozpylania.Ponizej podano ogólne zasady prowadzenia pro¬ cesu sposobem wedlug wynalazku.A) Roztwór 72,7 mola kwasu a-aminoaryloalka- nowego w 900 ml destylowanego amoniaku, który uprzednio uwolniono od sladów wody przez doda¬ nie 45 mg metalicznego litu, rozciencza sie powoli 370 ml bezwodnego III-rzed. alkoholu butylowego.Po uplywie 2 godzin, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w malych porcjach 1,65 g (3,27 gramo- równowaznika) metalicznego litu, az do otrzymania trwalego niebieskiego zabarwienia. Do tak zabar¬ wionej mieszaniny dodaje sie 38 g chlorowodorku trójetyloaminy, pozostawia na kilkanascie godzin w celu odparowania amoniaku, po czym oddesty- lowuje sie pozostaly rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc, barwy bialej, miesza sie z niewielka iloscia wodnego roztworu alkoholu metylowego i dodaje do 4 litrów oziebionej mie¬ szaniny 1 : 1 acetonu i chloroformu w celu wytra¬ cenia surowego produktu. Po 20 minutach miesza¬ nia odsacza sie zawiesine, a bialy osad suszy w suszarce prózniowej. Suchy osad rozdrabnia sie 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 099 i ponownie straca przez zmieszanie z mieszanina 1 : 1 acetonu i chloroformu.Otrzymuje sie z duza wydajnoscia, czysty kry¬ staliczny /kwas 1,4-cykloheksadienylo-a-aminoalka- nowy, nieznacznie zanieczyszczony chlorkiem litu. 5 Analiza wykazuje zawartosc chloru wynoszaca l°/o.Otrzymany zwiazek moze byc uzyty do syntezy bez dalszych operacji oczyszczajacych.B) 2 miliimole kwasu 1,4-cykloheksadienylo-a- -aminoalkanowego rozpuszcza sie w rozitworze 10 108 mg (2 milimole) NaOCH3 w 4,3 ml alkoholu metylowego, dodaje 255 mg czyli 0,24 ml/2,2 mili¬ mola) acetooctanu metylu i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 45 minut. Alkohol metylo¬ wy oddestylowuje prawie calkowicie pod zmniej- 15 szonym cisnieniem, dodaje 5 ml benzenu i odpa¬ rowuje prawie calkowicie. Dodawanie i oddesty- lowywanie benzenu powtarza sie az do calkowite¬ go usuniecia alkoholu metylowego i wody. Pro¬ dukt reakcji krystalizuje w ciagu kilkunastu go- 2o dzin z roztworu benzenowego. Otrzymuje sie bez¬ postaciowy proszek enaminoacetylooctanu metylu soli sodowej kwasu a-amino-co-(l,4-cykloheksadie- nylo)-alkanowego, nadajacy sie do dalszej syntezy bez dodatkowego oczyszczania. 25 C) 358 ml (1,66 milimola) kwasu 6-aminopenicy- lanowego miesza sie energicznie z 2,5 ml wody i wolno dodaje mieszajac 0,23 ml trójetyloaminy, utrzymujac wartosc pH roztworu ponizej 8. Po zakonczeniu mieszania wartosc pH wynosi 7,4. Do- 30 daje sie 0,85 ml acetonu i roztwór utrzymuje w temperaturze —10°C. 1,66 milimoli enaminoacetylooctanu metylu soli sodowej kwasu a-amino-a-(l,4-cykloheksadienylo)- -alkanowego (1,715 milimoli) miesza sie z 4,25 ml 35 acetonu w temperaturze —20°C, dodaje mikro- krople N-metylomorfoliny, po czym wolno dozuje sie 198 mg silnie oziebionego chloromrówczanu me¬ tylu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,43 ml wody, wskutek czego roztwór metnieje. Miesza- 40 nine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze —20°C. Metny roztwór otrzymanego mieszanego bezwodnika dodaje sie do roztworu kwasu 6-aminopenicylanowego, w wyniku czego otrzymuje sie klarowny roztwór, który miesza sie 45 w ciagu 30 minut w temperaturze —10°C. Nastep¬ nie podwyzsza sie temperature mieszaniny do tem¬ peratury pokojowej i obniza wartosc pH do 2,0 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego, po czym miesza w czasie 10 minut przy tej samej war- 50 tosci pH.Mieszanine ekstrahuje sie nastepnie 5 ml ksy¬ lenu, warstwe wodna miesza z 5 ml ketonu mety- loizobutylowego, ustala sie wartosc pH na 5,0 za pomoca 1 n NaOH i chlodzi w ciagu nocy. Wy- 55 krystalizowany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w powietrzu. Mozna tez liofilizowac war¬ stwe wodna i otrzymana a-amino-co-(l,4-cyklo- heksadienylo)-alkilopenicyline stosowac do dalszej syntezy w postaci mieszaniny z sola, albo oczys- 60 cic ja przez krystalizacje z wodnego roztworu al¬ koholowego.D) 452 mg (1,66 milimola) kwasu 7-aminocefa- losporanowego poddaje sie analogicznym operacjom jak w ustepie C), otrzymujac kwas 7-(a-amino- 65 -(w-)l,4-cykloheksadienylo(-alkanoloamido) - cefalo- sporanowy.E) 0,1 molarny roztwór kwasu 7-(a-amino-co-)l,4- -cykloheksadienyk(-alkanoloamido) - cefalospora- nowego poddaje sie reakcji w temperaturze poko¬ jowej w ciagu kilku godzin z 0,5 mola octanu pi¬ rydyny w srodowisku o wartosci pH = 7, która ustala sie przez uprzedni dodatek kilku kropli czystej pirydyny. W tych warunkach zachodzi szybka solwoliza produktu wyjsciowego. Stopien przereagowania produktu wyjsciowego okresla sie za pomoca chromatografii bibulowej. Po calkowi¬ tym zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna pod¬ daje sie liofilizacji i otrzymuje kwas 7-(a-amino- -co-)l,4-cykloheksadienylo(-alkanoloamido)-3-(l - pi- rydynio)-zl-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci bia¬ lego proszku.F) 0,1 molarny roztwór kwasu 7-(a-amino-o)-)l,4- -cykloheksadienylo(-alkanoloamido) - cefalospora- nowego zakwasza sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym do wartosci pH 1—3 i pozostawia do czasu, az bibulowa analiza chromatograficzna wykaze nie¬ obecnosc produktu wyjsciowego. Mieszanine re¬ akcyjna poddaje sie liofilizacji i otrzymuje lakton kwasu 7-(a-amino-cw-)l,4-cykloheksadienylo (alka- noloamido)-3-deacetylocefalosporanowego w posta¬ ci proszku, który moze byc dalej poddawany ope¬ racjom oczyszczania przez krystalizacje z wodnego roztworu alkoholu etylowego lub nitrylu kwasu octowego.G) Przygotowuje sie 0,1 molarna zawiesine lub roztwór chlorowodorku chlorku a-(N,N-dwualkilo- amino)-a)-!(l,4-cykloheksadienylo)-alkanolowego w chloroformie, który poprzednio oczyszczono przez destylacje nad P205. Jednoczesnie przygotowuje sie 0,1 molarny roztwór kwasu 6-aminopenicylano¬ wego przez mieszanie w ciagu 90 minut w tempe¬ raturze pokojowej 3 gramorównowazników trójety- loaminy z 1 gramorównowaznikiem zawiesiny kwasu 6-aminopenicylanowego. Otrzymane roztwo¬ ry lub zawiesiny laczy sie i miesza w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalniki odde¬ stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozciera z taka sama objetoscia wody.Nastawia sie wartosc pH na 5, po czym odsacza powstaly osad. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie czysta a-(N,N-dwualkiloamino)-o)- -(l,4-cyikloheksaidienylo)-alkilopenicyline.Ponizej podano przyklady wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I.A. Roztwór 11,0 g (72,7 milimola) D-fenylogli- cyny w 900 ml przedestylowanego amoniaku, do którego uprzednio dodano 45 ml metalicznego litu w celu usuniecia sladów wody, powoli rozciencza sie 370 mi bezwodnego III-rzed. alkoholu butylo- wego. Po uplywie 2 godzin do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie malymi porcjami 1,65 g meta¬ licznego litu (3,27 igraimorównowaznika) az do uzy¬ skania trwalego niebieskiego zabarwienia. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 38 g chlorowo¬ dorku trójetyloaminy i mieszanine pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, w celu odparowa¬ nia amoniaku, po czym pozostale rozpuszczalniki oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.80 099 7 Stala pozostalosc barwy bialej miesza sie z nie¬ wielka iloscia mieszaniny metanolu i wody i wle¬ wa do 4 litrów ochlodzonej mieszaniny 1:1 ace¬ tonu i chloroformu w celu wytracenia produktu.Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 20 minut i osad oddziela sie przez saczenie. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, proszkuje, dysper¬ guje ponownie w mieszaninie acetonu i chlorofor¬ mu 1:1, saczy i suszy. Otrzymuje sie 11,8 g kwa¬ su D-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienylo)-octowego z wydajnoscia równa teoretycznej. Produkt topnieje w temperaturze 297°C. Skrecalnosc optyczna (a) D-89,7° (w roztworze 2 n NaOH). Gotowy pro¬ dukt jest nieznacznie' zanieczyszczony chlorkiem litu; analiza wykazuje obecnosc 0,6% jonów chlor¬ kowych.Analiza elementarna produktu po wprowadzeniu poprawki na obecnosc chlorku litu wykazuje za¬ wartosc 62,80% C, 7,16% H i 9,18% N, przy za¬ wartosci wyliczonej wynoszacej 62,72% C, 7,24% H i 9,14% N, Widmo rezonansu magnetycznego wy¬ kazuje absorpcje przy 4,17 (winyl), 6,21 (= CH) 7,30 (alkil) w stosunkach 3:1:4.B. 306 mg kwasu D-2-amino-2-(l,4-cykloheksa- dienylo)-octowego (2,00 milimola) rozpuszcza sie ogrzewajac w roztworze 108 mg (2,00 milimola) NaOCH3 w 4,3 ml alkoholu metylowego. Do miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie 255 mg czyli 0,24 ml (2,20 milimola) acetylooctanu metylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w czasie 45 minut. Na¬ stepnie oddestylowuje sie prawie calkowicie alkohol metylowy pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 5 ml benzenu i ponownie oddestylowuje az do malej objetosci benzenu. Dodawanie i oddestylo- wywanie benzenu powtarza sie kilkakrotnie, w ce¬ lu calkowitego usuniecia wody i alkoholu mety¬ lowego. Po dodaniu malej porcji benzenu calosc pozostawia sie na noc. Wykrystalizowany osad odsacza sie, przemywa benzenem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 463 mg enaminy estru metylo-acetooctowego soli sodowej kwasu N-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienylo)-octo- wego.C. 358 mg (1,66 milimola) kwasu 6-aminopenicy- lanowego miesza sie energicznie z 2,5 ml wody i do mieszaniny dodaje stopniowo 0,23 ml trój- etyloaminy, przy czym' wartosc pH utrzymuje sie ponizej 8,0. Po dodaniu trójetyloaminy wartosc pH wynosi 7,4. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,85 ml acetonu i ochladza ja do temperatury —10°C. 469 mg (1,715 milimola) enaminy estru metylo- acetooctowego soli sodowej kwasu D-2-amino-2- -(l,4-cykloheksadienylo)-octowego miesza sie silnie z 4,25 ml acetonu w temperaturze —20°C. Do mie¬ szaniny dodaje sie miikrokrople N-metylomorfoIiny, po czym dodaje powoli 198 mg ochlodzonego lo¬ dem chloromrówczanu etylu. Do mieszaniny doda¬ je sie 0,43 ml wody i zmetniala mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez okres 10 minut w tempera¬ turze —20°C. Otrzymany metny roztwór miesza¬ nego bezwodnika dodaje sie do roztworu kwasu 6-aminopenicylanowego Otrzymany klarowny roz¬ twór miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze —10°C, a nastepnie ogrzewa do temperatury 8 pokojowej, ustala wartosc pH mieszaniny na 2,0 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego i staran¬ nie mieszajac utrzymuje te wartosc pH w ciagu 10 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstra- 5 huje sie 5 ml ksylenu. Warstwe wodna miesza z 5 ml ketonu metyloizobutylowego, ustala wartosc pH 5 za pomoca In NaOH i mieszanine chlodzi w ciagu nocy. Odsacza sie otrzymany krystaliczny osad, przemywa woda i suszy w powietrzu. Otrzy- io muje sie 272 mg produktu, co odpowiada 44% wy¬ dajnosci teoretycznej D-a-amino-(l,4-cykloheksadie- nylo)-metylopenicyliny. Produkt wykazuje objawy rozkladu w temperaturze 202°C.Analiza elementarna produktu wykazuje zawar- 15 tosc 53,50% C, 6,32% H, 11,35% N i 8,87% S, przy zawartosci wyliczonej dla wzoru C16H2iN304S- •^-H20 wynoszacej 53,31% C, 6,15% H, 11,66% N oraz 8,89% S. 20 Zawartosc czystego zwiazku okreslona sposobem miareczkowania jodometrycznego wynosi dla zwiaz¬ ku uwodnionego 97,4%, a dla zwiazku bezwodnego 99,2%. Widmo rezonansu magnetycznego wykazuje: 4,3 (winyl), 7,3 (alkil), 8,41, 8,48 (dwumetyl) w sto¬ sunku 3:4:6. 25 P r z y k l a d II.A. 12,0 g {72,7 milimola) D-fenyloalaniny pod¬ daje sie operacjom opisanym w przykladzie I A, w odniesieniu do D-fenyloglicyny. Otrzymuje sie 30 proszek kwasu D-2-amino-3-(l,4-cykloheksadieny- lo) propionowego o barwie bialej.B. Stosujac operacje opisane w przykladzie I B, oraz 330 mg produktu otrzymanego w poprzedniej fazie procesu, otrzymuje sie enamine soli sodowej 35 estru metyloacetylooctowego kwasu D-2-amino-3- -(l,4-cyikloheksadienylo)propionowego.C. 493 mg (1,715 milimola) enaminy estru mety- loacetooctowego soli sodowej kwasu D-2-amino-3- -(l,4-cyikloheksadienylo)propionowego poddaje sie 40 analogicznym operacjom opisanym w przykladzie I C. Otrzymany bezwodnik mieszany dodaje sie mieszajac do kwasu 6-aminopenicylanowego i mie¬ sza w ciagu 30 minut w temperaturze —10°C. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury po- 45 kojowej, zakwasza do wartosci pH = 2, tak jak opisano w przykladzie I C. Pozostaly roztwór eks¬ trahuje sie 5 ml ksylenu, oddziela warstwe wodna, miesza ja z 5 ml ketonu metyloizobutylowego i ustala sie wartosc pH 5,0 za pomoca 1 n NaOH. 50 Z warstwy wodnej, po poddaniu jej procesowi lio¬ filizacji, otrzymuje sie D-a-amino-^-(l,4-cyklo- heiksadienylo)-etylopenicyline zanieczyszczona nie¬ wielka iloscia chlorku sodowego.Przyklad III. 00 A. 14,2 poddaje sie analogicznym operacjom opisanym w przykladzie I A. Otrzymuje sie kwas D-2-amino- -3-(4-metoksy-l,4-cykloheksadienylo)-propionowy w postaci bialego krystalicznego proszku. Produkt topnieje w temperaturze 227°C. Skrecalnosc op¬ tyczna wynosi (a) ^° —50°. Analiza elementarna produktu wykazuje zawartosc 60,8% C, 7,45% H i 7,13% N, wobec zawartosci wyliczonej wynosza- 65 cej 60,89% C, 7,67% H i 7,10% N.80 00* 9 10 B. Stosujac sposób opisany w przykladzie I B. z 390 mg (2,0 miliinola) kwasu D-2-amino-3-(4- -metoksy - 1,4-cykloheksadienylo) própionowego, otrzymuje sie enamine estru metyloacetooctowego soli sodowej kwasu D-2-amino-3-(4-metoksy-l,4- -cykloheksaddenyló)propionowego.C. Stosujac sposób opisany w przykladzie I C, z 543 mg (1,71 milimola) produktu otrzymanego wyzej w fazie B, otrzymuje sie D-a-amino-^-(4- -metoksy-l,4-cykloheksadienylo)etylopenicyline.Przyklad IV.Postepujac w sposób opisany w przekladzie I, lecz stosujac zamiast kwasu 6-aminopenicylanowe- go 452 mg (1,66 milimola) kwasu 7-aminocefalo- sporanowego, otrzymuje sie kwas 7-(D-2-amino-2- -)l,4- nowy, topniejacy z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 265—270°C.Analiza produktu wykazuje zawartosc 50,55% Cj 5,51% H i 10,05% N, podczas gdy wzorowi C18H21N3S06-H20 odpowiada sklad: 50,82% C, 5,45% H i 9,88% N.Przyklad V.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I C, lecz stosujac zamiast kwasu 6-aminopenicylanowe- go 356 mg (1,66 milimola) kwasu 3-deacetoksy-7- -amino-cefalosporanowego otrzymuje sie kwas 7- -(D-2-amino-2-)l,4-cykloheksadienylo( - acetoami- do)-3-deacetoksycefalosporanowy, topniejacy w temperaturze 183—185°C.Analiza produktu wykazuje zawartosc: 52,01% C, 5,58% H i 11,23% N, podczas gdy wzorowi C16H1904N3S-H20 odpowiada sklad: 52,31% C, 5,72% H i 11,44% N.Przyklad VI.Stosujac sposoby opisane w przykladzie II, lecz zastepujac kwas 6-aminopenicylanowy 452 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego, otrzymuje sie kwas 7-(D-2-amino-3-)l,4-cykloheksadienylo(propio- noamido)-cefalosporanowy.Przyklad VII.Stosujac sposoby opisane w przykladzie II, lecz zastepujac kwas 6-aminopenicylanowy 356 mg kwasu 3-deacetoksy-7-aminocefalosporanowego otrzymuje sie kwas 7-(D-2-ainino-3-)l,4-cykloheksa- dienylo(-propionoamido)-3 - deacetoksycefalospora- nowy.Przyklad VIII. 544 mg enaminy estru metyloacetooctowego soli sodowej kwasu D-2-amino-3-(4-metoksy-l,4-cyklo- heksadienylo)propionowego, otrzymanej w sposób podany w przykladzie III, poddaje sie reakcji z kwasem 7-aminocefalosporanowym sposobem we¬ dlug przykladu IV, otrzymujac kwas 7-(D-2-amino- -3-)-4-metoksy-l,4 - cykloheksadienylo(-propiono- amido)-cefalosporanowy.Przyklad IX. 544 mg enaminy estru metyloacetooctowego soli sodowej kwasu D-2-amino-3-(4-metoksy-l,4-cyklo- heksadienylo)-própionowego, otrzymanej w sposób podany w przykladzie III, poddaje sie reakcji z kwasem 3-deacetoksy-7-aminocefalosporanowym w sposób opisany w przykladzie IV, otrzymujac kwas 7-(D-2-amino-3-)4-metoksy-l,4-C3'ikloheksadienylo( - -propionoamido)-3-deacetoksycefalosporanowy. 30 Przyklad X.Postepujac w sposób podany w rozdziale E ogól¬ nych zasad postepowania, z kwasu 7-(2-amino- 2-)l,4-cykloheksadienylo(-acetoamido) - cefalospo- 5 ranowego otrzymuje sie kwas 7-(2-amino-2-)l,4- -cykloheksadienylo(-acetoaniido)-3-(l - pirydynio- metylo)-zl8-cefemo-4-kariboksylowy.Przyklad XI.Postepujac w sposób podany w rozdziale E ogól- io nych zasad postepowania, z kwasu 7-<2-amino- -3-)l,4-cykloheksadienylo(propionoamido) - cefalo- sporanowego otrzymuje sie kwas 7-<2-amino-3-)l,4- -cykloheksadienylK(-propionoamido)-3-(l - pirydy- niometylo)-z18-cefemo-4-karboksylowy. 15 Przyklad XII.Stosujac sposób podany w rozdziale E ogólnych zasad postepowania, z kwasu 7-(2-amino-3-)4-me- toksy-l,4-cykloheksadienylo(-propionoamido) - ce- falosporanowego otrzymuje sie kwas 7-(2-amino- 20 -3-)4 - imetoksy-l,4-cykloheksadienylo( - propiono- amido)-3-(l^pirydyniometylo)-^3-cefemo-4 - karbo- ksylowy.Przyklad XIII.Stosujac sposób podany w rozdziale F ogólnych 25 zasad postepowania, z kwasu 7-(2-amino-2-)l,4-cy- kloheksadienylo(acetoamido) - cefaloaporanowego otrzymuje sie lakton kwasu 7-(2-amino-2-)l,4-cy- kloheksadienylo(acetoamido) - 3 - deacetylocefalo- sporanowego w postaci chlorowodorku.Przyklad XIV.Stosujac sposób podany w rozdziale F ogólnych zasad postepowania, z kwasu 7-(2-amino-3-)l,4-cy- kloheksadienylo( - propionoamido) - cefalosporano- wego otrzymuje sie lakton kwasu 7-(2-amino- 35 -3-)l,4-cykloheksadienylo(-propionoamido)-3 -. dea- cetylocefalosporanowego w postaci chlorowodorku.Przyklad XV.Postepujac w sposób podany w przykladzie Iy lecz stosujac zamiast fenyloglicyny DL-4-metoksy- 40 fenyloglicyne, otrzymuje sie DL-a-amino-(4-meto- ksy-l,4-cyikloheksadienylo)-metylopenicyline.Przyklad XVI.Postepujac w sposób podany w przykladzie l, lecz stosujac zamiast fenyloglicyny DL-4-metoksy- 45 fenyloglicyne, a zamiast kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego kwas 7-aminocefalosporanowy, otrzymuje sie kwas 7-(DL-2-amino-2-)4-metoksy-l,4-cyMohe- ksadienylo(-acetoamido)-cefalosporanowy.Przyklad XVII. 50 Stosujac sposób podany w przykladzie I, lecz zastepujac D-fenyloglicyne przez N-metylo-DL-fe- nyloglicyne, otrzymuje sie DL-a-(N-metyloamino)- -(l,4-cykloheksadienylo)metylopenicyline.Przyklad XVIII. 55 Postepujac w sposób podany w przykladzie I A, lecz zastepujac 0-fenyloglicyne N,N-dwumetylo- -DL-fenyloglicyna, otrzymuje sie kwas DL-a-(N,N- -dwumetyloamino)-(l,4-cykloheksadienylo) - octo¬ wy. 60 Przyklad XIX.Stosujac sposób podany w przykladzie I C, lecz zastepujac enamine estru metyloacetooctowego soli sodowej kwasu D-2-amino-(l,4-cykloheksadieny- lo)octowego przez 1,115 milimol soli sodowej kwa- 65 su DL-a-(N,N-dwumetyloamino)-(l,4-cykloheksadie-80 099 11 12 nylo)-octowego, otrzymuje sie DL-a-(N,N-dwume- tyloamino)-(l,4 - cyikloheksadienylo)metylopenicyli- ne.Przyklad XX. 1 miliinol D-a-amino-(l,4-cykloheksadienylo)-me- 5 tylopenicyliny rozpuszcza sie w 10 rail 0,01 n wodnego roztworu NaOH i poddaje procesowi lio¬ filizacji, otrzymujac sól sodowa D-a-amino(l,4-cy- kloheksadienylo)metylopenicyliny.PrzykladXXI. io 1 milimol kwasu 7-(D-2-amino-2-2)l,4-cyklohe- ksaddenylo(-acetoamido)-cefalosporanowego roz¬ puszcza sie w 10 ml 0,10 n wodnego roztworu NaOH. Po rozpuszczeniu kwasu roztwór poddaje sie liofilizacji, otrzymujac sól sodowa kwasu 7-(D- 15 -2-amino-"2-)l,4-cykloheksadienylo(-acetoamido)-ce- falosporanowego w postaci stalego produktu. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych antybiotyków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, m oznacza 25 liczbe calkowita 1 lub 2, n oznacza liczbe calkowi¬ ta 0, 1, 2, 3 lub 4, a A oznacza rodnik kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub jon metaliczny, na przyklad jon metalu alkalicz- ^ nego, takiego jak sód lub potas, albo A oznacza reszte kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoloksylo- wa, taka jak grupa acetyloksylowa lub propiony- loksylowa, albo czwartorzedowy rodnik aminowy, na przyklad pirydyniowy, jak równiez soli zwiaz¬ ków o wzorze 1, znamienny tym, ze grupe acylo- wa kwasu cykloheksadienylo-a-aminoalkanoilowe- go o ogólnym wzorze 4, w którym R1—R6 i m maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ ksztalcona funkcjonalnie, sprzega sie z grupa kwa¬ su 6-aminopenicylanowego o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie lub z grupa kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji sprzegania poddaje sie chlorek, bromek, azydek, ester p-nitrofenylowy, bezwodnik lub bez¬ wodnik mieszany kwasu cykloheksadienylo-a-ami- noalkanowego o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako bezwodnik kwasu o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie bezwodnik Leuch'a.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze w przypadku, gdy procesowi sprzegania poddaje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4, m i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, przed procesem sprzegania ochrania sie grupe aminowa w tym zwiazku.KI. 12p,4/01 80 099 MKP C07d 99/22 C07d 99/24 «1 R° R° Yo -i-i R' Wzór f HN—CH—CH C O ^ .CH. N XCH3 C-COOR Wzór 2 -HN-CH—CH O S NCH, # C i COOR C-CH^ Wzór 3KI. 12p,4/01 80099 MKP C07d 99/22 C07d 99/24 R1 Tn € ,R m R5 R6 R' R2 N O r OH R 4 R Wzór 4 R5 X 2 \^ o N CV C OH R' R4 Wzór 5 r: R' c R R° R6 \/ N n 3 O C R 4 M£or 5 A PZG zam. 1179-75, nskl. 110^20 egz. Cena 10 zl PL PL