DE1967020A1 - Alpha-amino-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT

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SiE3ERT3TRASSE4

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Ausscheidung aus P 19.31 722.7-44 u.Z.: E 448 Div. I Case: 741 852 - S

E.R. SQUIBB & SONS, INC., Princeton, N. J.

(~Amino-cyclohexadienyl-alkylen-penioilline

Priorität: 2. Juli 1968, V.St.A., Nr. 7^1

Die Erfindung betrifft tV-Aiiiinö-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline der allgemeinen Formel I

(I)

und ihre Salze mit Säuren oder Basen.

1967 Q 20-τ

A ist der 6-Afflinopenicillansäurerest (6-APS)

-HB - CH-—CH

. ^CH3 (H)

Ji N —— C-COCR

R ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein salzbildendes Ion, z. B. ein Alkalimetallkation, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallkation, wie Calcium oder Magnesium, oder ein Kation einer organischen Base, wie Dibenzylamin, Alkyl« arain oder Ν,Ν-Dlbenzyläthylendiamin.

R ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein nie-

2 χ Ii c; 6

derer Alkoxyrest, R , R^ , R , R"^ und R sind jeweils Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste.

m bedeutet i oder 2.

η bedeutet 0, 1, 2, 3 oder 4.

Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste können gerade oder verzweigtkettige Reste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Aiayl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe_y sein.

Der Rest A kann sich nicht nur von 6-APS als solcher ableiten, sondern er kann sich auch von Ausgangsverbindungen ableiten, die Derivate von 6-APS sind, wie Aldimine oder Schiffsche Basen, die mit den Aminogruppen der 6-APS gebildet worden sind. Diese Derivate sind wertvolle Ausgangsverbindungen öder .Zwischen»

609818/1107 < " " ,

produkte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, und zwar weil sie stabil sind und in vielen Fällen erhöhte Ausbeuten und eine einheitlichere Reaktion ergeben.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekenn-■ zeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenieillins äure öder, deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Cyelohexadienyl-EX-amlnoalkansäure der allgemeinen Formel III

(HD - OH

in der R , R , R , R , R^, R , m und η die vorstehende Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.

Wenn einer oder beide Reste R^ und R Wasserstoffatome sind, so wird die Äminogruppe vor dem Kuppeln vorzugsweise geschützt. Als Schutzgruppen für die Äminogruppe während der Reaktion- der Alkansäure -Verbindung 'mit der 6-APS-Verbindung können zum Beispiel die Triphenylmethyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,·β,β,β-Trichlor-äthoxycarbonyl-, ¹l-Oxa-2-pentenyl-2- oder 1-Carbomethoxy-l-propenyl-2-Gruppe verwendet werden. Dazu läßt" man die'Alkansäure der allgemeinen Formel III, in der einer oder beide der Reste R^ und R

6098 18/1107 '

...■...-. 19S7020-I

Was s-erstoff atome sind, mit einer Verbindung wie Triphenylmethylchlorid, tert.-Butylazidoformiat, Chlorameisensäure-ßißjß-tri- . chloräthylester, Acetylaceton oder Acetessigsäuremethy!ester, reagieren. Nach der Kupplungsreaktion wird die noch anwesende Schutzgruppe z. B. durch Behandlung mit wäßriger Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zink/Essigsäure oder einer wäßrigen Mineralsäure entfernt, wobei man die Verbindung mit der freien oder monosubstituierten Aminogruppe erhält.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Aminogruppe durch Protonierung in die Salzform überzuführen und sie dadurch vor und " während der nachfolgenden Kupplungsreaktion zu schützen.

Die Kupplung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Säure in eine aktivierte Form, z. B. in das Chlorid, Bromid, AzId, den p-Nitrophenylester, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder das Leuchs'sche Anhydrid überführt oder indem man in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexyl-carbodiimid, kondensiert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

	E5	ί	R6·	0
E2	V	C	/	H
				-c
(Cf)5-
;>■		I " ■ . - -

60 9 818/1107

oder eines ihrer Metallsalze, ζ, B, das Alkalimetallsalz oder . Erdalkalimetallsalz, mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert, anschließend mit einem Alkohol, wie Äthanol oder tert.-Butanol, behandelt und schließlieh mit Ammoniumchlorid oder einem Amin-hydrochlorid behandelt. Derivate der Verbindungen der Formel IV,bei denen die Aminogruppe geschützt ist, können auf analoge Weise "faenandelt v/erdeno . ■

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren leiten sich von anorganisciien oder organischen Säuren a"b_o Zu diesen Salzen gehören ZoB*, anorganische Salze,^; wie Hydr ohalo=* genide, ζ*Β_ο Hydrochloride, Hy&robroBii&e oder Bj'drogodide, Sulfate, Kitrate, Phosphate oder Borate und organische Sa3.ae_p wie Acetate» Oxalate_P iartrat.e, Malatey Citrate, Succinate_f Benzoate, Ascortäte oder Methansulfonateo Oft ist es günstig, das Produkt je nach V/unsch als lösliches oder ujalösliches .SaIs zu Isolieren und zu reinigen und dann die freie Verbindimg., ZoBo durch Heutralisieren, herzustellene: .

Bevorzugte Verbindungen innerhalb der durch Formel I beschriebst nen Gruppe haben die FormelΫ.

	r5	K	E6	O
a2		Ϊ		II-
ι		C		C
			-■-]_<■■·
	- .--

besonders "wenn 1Γ ein Wasserstoff atom oder ein niederer Äl!toxy~" restj vorzugsweise eine Msthoxygruppe ist und K" bis R ein·™ schliesslich V/asserstoffatome bedeuten und η 0, i oder 2, insbe L .60981871107 /^"'-'.---^v " -^: '-i

BAD ORIGINAL

sondere C oder 1 istv In der am meisten bevorzugten AusfUfirungsform IGt A der 6-AainopeÄicilläusäurerest der allgemeinen Forais 1 II imd η O₅ insbesondere wenn alle-Reste R Wasserstoffatome sind«, . " "

Bestimmte Verbindungen der Erfindung kommen in verschiedenen Sol vatationsforifie.! sowie in verschiedenen optisch aktiven Formen vo; Die verschiedenen Formen_P sowie, deren Gemische, fallen in den Be« reich-der Erfindung.

Die durch "'.Kuppeln der 6-APS mit einer Reihe von D~OT~Aöiinor cyclohexadien-aDJiancarbonsäursn entstandenen Penicillin=-Verbindungen, sind von höchster antibiotischer Virlcsamkeito Me Konfiguration, des #»Kohlenstoffs der bei der Synthese verwendeten AfciinoalJcansaure ist "im Produkt beibehalten, ■

Die"-Verbindungen der Erfindung haben ein breites aiitibiot is ehe s. .Wirkungs-spektrum gegen grampositive" und graionegative·' KeI-me_v viie Staphylococcus aureus. Salmonella schottmuellerip Pseudomonas aeruginosa» Proteus vulgarise Kscheriehia coli und Streptococcus pyogsneso Sie können al3 antibakteriellβ Mittel prophylaktisch verwendet v/erden., ζ _βB₀ in Reinigungs-» oder D'esinfektionspräparaten, oder sie können sur Bekämpfung von dure die obengenannten Organismen verursachten Infektionen heran'gezogen v/erden» Im allgemeinen können sie ähnlich wie Penicillin G und andere Penicilline und Cephalosporine verwendet werdenο Z₀B₀ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel-I oder ein physiologisch verträgliches Sals derselben bei verschiedenen Tierarten L 609 8 18/1107

BAD ORIGINAL

in einer,Menge von etwa Ö_?l■> 100 mg/kg täglich oral cäer parenteral auf einmal oder in 2'■"-*■ 4 J^osen unterteilt zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verv/endet werden* Beispielsweise beträgt die DPcq bei δinffial5_iger■■■\"0raier/'Terahϊ;eichιinig...f^/ϊ·^^ιεe■■""■ · lj.5 mg/kg gegen Streptocoecus, 8.6:-rag/kg gegen Eroteiis und 11 _£S rag/kg gegsn Sa!uaone3.1ä-_e Bis ^u etwa 600 sig der Yerbindmig der liorisel T oder einem ilarer i>alae kennen diirsii ox

Eine Lösung von 72 _s 7 Milliiaol Ci^-Aiaino--aryl»alicansäure in S.OÖ ml destillierteffi Aramoniak, der nach der Destillation zur Entfernung von Feuehtigkeitsspuren ßit 45 ν% Lithium behandelt, wurdey wird langsam mit 370 mi v/asserfreieia terto-Butanpl verdünnto

Xn einem Zeitraum von 2 Stunden: werden 1_?&5 g Lithium ^;(3s27 Äquivalente) in kleinen Portionen zugegeben j bis man eine tieständige

_L 609818/1 WX . ; ' ν _j

' BAOORiGlNAL

2ol"e in Form von labletteni Kapseln oder^ Kliscieren, oder durch Injektion isusammen mit einem^sterilen« wäs^srigehvnaOh einem Üblichen phariaaseutischen Verfahren hergestellten^^ Träger verabfolgt werden;β Bei Reinigungs- öde^^^esinieiEtion^^äparäiben-j. a_oB<, in der"Vieh·* oder Milchwirtschaft, können diese Verbindungen in einer Konzentration von etwa Q._? Ql/T%e\i₀^ ^; durch Suspendie·= ren oder Lösen üblichen, inerten _f trockenen. ode£ wässrigen 3?rä~ gern av.gemiseht werden und als Wasch« oder Sprühmittel vervrend_et_ werden» \ : :'-.- : - - ■;^: _; :V ν -' ;' . ..■■'-.

Die Beispiele erläutern die ]5rfindungo

Allgemeine_V|yexfaJiren .-. . / _; ■ ; ; ^:. ' λ

blaue; Farbe erhält₀ Das blaugefärbte Eeaktionsgemisch wird dann mit38 g 'üriäthylamin-hydrochlorid behandelte Man lässt den Ammoniak bei Raumtemperatur über !Jacht ßMassafen VSi& ctest&lliort; das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab«, Der v/sis« se Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol/Wasser aufgenommen, und 4 Liter eines kalten itl-Cliloroform/AcetorigemisGhes werden zur Ausfällung, des'Rohproduktes sugesetatv iiach,20-minütigem Rühren .wird die Suspension filtriert und der weisse /Filterkuchen im Essikkator getrocknet; der Filterkuchen wird dann pulverisiert und einmal dem JPällungsyeriahren. jait dem lil~Chioroforni/ Aceton-Gemisch unterzogene - '

Man'"erhält- das kristalline Produkt in hoher Ausbeute und Reinheit; es.ist geringfügig durch Lithiunichlorid verunreinigte Bei einer typischen" Analyse.wurde- 1 fo Chlor gefundene."Das: Material kann direkt verwendet werden«,

.2ο Apetes8igSväv.remethylestar-3ir)amln des Jfatriunisalges der

Iran säure ' - - -.

Milliapl "l.A^Gyclohexadienjrl"· o^-aminoalkansatire 'werden unter

Erwärmen la einer Lösung von 103 rag *:.aÖGH~ (2.00 Hrilliraol) in Af13 ml reinem Methanol gelöste 255 mg (0,24 ml- 2j2O Milliiaol) .. Acetgssignäursiii'ithylester werden augegeben._f. und das. Gemisch wird 45 Minuten unter Hückfluss gekocht ο Das Methanol v/ird fast gana unter irerraindertsta Druck abdestilliert, 5 ml Sexisol werden sugesetzt und bis auf ein kleines RestTolurasn abciestilliert. Das Zugeben und Acdestillieren von Benaol wird wiederholt», um Methanol und Wasser mc glichst vollständig ku entfernen« Ds s Pi'odukt

_L 60 9818/ 1107 ' _

_ Q —

kristallisiert über Kacht aus einem kleinen Volumen Benzol aus; das aus Bsiisol erhaltene amorphe Pulver "ist für den weiteren Ge brauch in zufriedenstellender Weise geeignete ■ '

558 jag 6-AEiinopenicillansäure (X,66 Killisol) werden .in..2,5 ml Wasser unter allmähXieher Zugabe von .0*23 ml· Sriäthylamin gut ge rührt ρ wobei der Pß-YJert unter 8,0 gehalten wird_o Am Schluss ist ^ 7,4·; 0.85'ml Aceton werden sugegebenjUnd die Lösung wird bei "IiO⁰C gehalten

Ip66 Millimol Acetessigsäureinethylester-enamin des Hatriumsalzes (1,715 Millimol) derK^Amino^tü^CljA-Gyclohexadienyli^alksnsäu^^ werden, in 4 ₁ 25 ml Aceton "bei '--2O⁰O gerührt." Ein Mikrotropf en 3Sf~Methylinorpholiii v/ird augegeben imd ahschlieissend werden 198 mg eiskalter Chlorateisensäureäthylester lajigsani zugesetzt« Bei der ~3et&t folgenden Zugabe von. 0,43 ml V/asser entsteht eine trübe LÖ-sungo Das Beälctioasgeniisch wird 10 Miiauten bei ^20⁰C gerüiirto

Die trübe Lösung des gemischten Anhydrids wird dann su der M

6"~ÄP3«~Lö3ung gegeben,, Die ■■ völlkomraen 2-clar werdende Lösung 30 Minuten bei -10⁰C gerührt₀ Dann lässt man die ^temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und säuert mit verdünnter Salzsäure Isis zum p„-Vfert 2,0 aa- und hält diesen p_H-V!ert 10 Kinuten uiiter gutem Rühren«, '

Die -Lösung wird ansehliessend mit 5 ml Xylol extrahiert<, .v/ässrige Phase \iIrd mit 5 ral Mßthylisobutylketon versetzt, der

v/ird mit 1 η EaOH auf 5,0 eingestellt und das Gemisch ." . 6Ό98187Τ107 ^ J

ORIGINAL

wirdüber iiaeht kühl gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine andere KögUchkeit besteht darin, die wässrige Phase zu lyopHilisieren und das erhaltene Produkt als ein Gemisch mit SaIa direkt su verwenden oder durcii Kristallisation aus wässrigem Alkohol au reinigen«

Eine O_P1 molare lösung oder Suspension von #-(H_sH~Dialkylainino )~ to-(1,4~eyelöhexadienyl)-alkanoylchlorid-hydroehlorid in durch Destillation über PoOc gereinigtem Chloroform wird bei O C zu einer O₉I molaren lösung von 6-Aiainopenieiliansäure gegeben _s die man durch Zugabe von 3 Äquivalenten Triethylamin zu einer Suspension von 1-A*quiväient 6-~APS bsi Raumtemperatur und l_p5--stündiges Eüiirea erhält,. Ns,eh 1-stünctigem Rühren dgs RealctionsgeKiisebes bei O⁰G vdrd das Lösungsmittel un^er vermindertem Druck abgezogen» Der Rückstand wird mit einem gleichen Tolumen Wasser verrieben, der endgültige p„-Wert von 5 eingestellt und das rohe Produkt abfiltrierta Durch Umkristallisieren aus Wasser-, erhält man ein reines Produkte

Beispiel 1

a) D~-2°>Aniino°2"'(l_ft4°cyclohe-xadienyl)-essi^säure Eine Lösung von 11,0 g (72^7 Millimol) D-=Phenylglycin in 900 ml destilliertem--"Ammoniak, der nach der Destillation zur Beseitigung von Peuchtigkeitsspuren mit 45 mg Lithium behandelt wurde, wird langsam mit 570 ml wasserfreiem tert_o-Butanol verdünnt«

609818/1107 ■'■ ' _j

.Innerhalb "von 2 Stunden werden 1^65 g 2»ithi?uni"(5,27 Äquivalente) ; in kleinen Portionen sugegebeii> bis eine beständige blaue Farbe erhalten wird_Q .Das blaugefärbte Keaktionsgemischwirddsnn mit 33 S -Criath^lamin^hydrochlorld, behandelt > Man läss-fr den Ammoniak bei Räumtemperatur über Easht abdampfen und destilliert; clas iibri« ge !lösungsmittel unter veriaindertem. Druck ab₀ 2)er: wexsse ilück= . staiid wird in einer kleinen Msnge Methanol/Wasser aufgenommen und z\m Fällung des Rohproduktes mit 4 Liter kaltem lyl^OhiLproform/ Acetan-Gemiscii versetsto liäeh 2O^miaiitigem'-S^re»-""'vi^ä/_Äie-.-Sii&sgii^ sion filtriert und der weisse Filterkuchen im;Exsikkator getrocknett Dsr Filtex-Iiuchan wird dann piilverisierii und: noeh eirinial; dem

ii mit l:l-Chlp;rof orm/Acetoh uh.tersp^en^: _P

Man erhält i.n quantitativer Ausbeute 11^8 g weisseeg kristallines Produict vom F₀ 29J⁰Q (Zersetsungh /⁰CZp ~89_tl° (2 wliaOE)» Produkt ist leicht nit Li vhiumokXorid vertinreinigti bei der X^ ae \;e:rden 0^6 ^ ühiorid (ρΐΐ^ώ^Χο - λ .;;/:·.

Analyse (für Mfchlumohloridgehalt korrigiert)ι ; :

: 62_?80f 7_tl6? 9,1B₀

PaS m<2i-=Sp-32ctruni aeigt Absorptlönsbanden bei ^t 4_S17 (Vinyl); 6,21 )(-C-H)ρ 7₇3O (Allyl) ini Verhältnis yon 3ί%'Λ-*-~.. /-

^OS rag I)-2^iimino"2^(l_?4"Cyqioiiej:adienyl)-eßSigsä^ire (2,00 Milli rnol) v/srden unter Erwärmen in e*^ :

L 6 0 9 818/1107 : j -V;

(2-,00MiIIiCiOl) in 4,3 ml reinem Methanol gelöste 255 mg (0,24 ml, 2,20 Milliraol) Aoete3f:dgsäuremetl?.y !ester warden sugegeben., und ■ das Gemisch wird 45 jföinuten unter Rückfluss gelcochto Das Methanol v.'ird fast ganz unter vermindert era Druck abdestilliert _o 5 ml Bensol werden sugegeben und bis auf ein kleines llestvolunisn ab» destilliert» Das Zugeben und Abdestillieren des Ben25ols wird wie- derholtj, v.m das Methanol urid da.s V/asser möglichst vollständig ab- " autrcnne.no Das Produkt kristallisiert über iiacht aus einem kleinen Re ist volumen Benzol aus, Es wird abfiltriert, mit Benz ■.-! ^ev/asclion und im Exs'ikkatcr getrocknet_o Ausbeute 463 mg_o

35S Eig 6-^niiiopeaicallf5s.r;äi*rs (1_?66 Hilliraol). v?erden in 2,5 ml «■ess^r unter o.lliPe.J;.l.tc.lier Zugabe von 0_?23 ml Triäthylamin gut gerührt-, wobei der p^-We-rt unter S₉O gehalten Viirde Der endgültige Ppj-Viert ist ?_r4o 0_P85 ml Aceton v/erden zugegeben, und die lö sung vrfLrd ber>lG°C gehalten.

4-69 mg ADetassigsäuremethylester-enainin des liatriumsalzee von D^-Amino^-(i,4-cyclohexadienyl)-essigeäure (1_P715 Milüiaol) v/.erden in 4-,25'ml Aceton bei -20⁰C gerührte Kach Zusetzen eines Mikrotropfens K-Methylmorpholins werden langsam 198 mg eiskalter Chlorameisensäureäthylester zugegeben«. Durch Zugabe von 0_p 43 ml Wasser entsteht eine trübe Lösung» Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -20⁰C gerührt.

Die trübe Lösung des gemischten Anhydrids wird dann zur 6«-APS-Lösung gegeben«. Die vollkommen klar v/erdende Lösung wird 30 Minu ten bei "-1O⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, und mit

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ORIGINAL

verdünnter Salzsäure auf den p_fl~VJert 2,0 angesäuert» Unter gutem "Rühren wird dieser p^-Wert 10 Minuten gehaltene

Die lösung wird dann mit 5 ml Xylol extrahierte Die wässrige Phase wird mit 5 ml Methylisobutylketon versetzt, der p_H~Y/ert wird mit 1 η KaOH auf 5_t0 eingestellt und das Gemisch über !lacht kühl gestellte -Die entstandenen Kristal3.e werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrcc}oiet_e Ausbeute 272 mg (44 ^CJ> der iPheorie) mit einem Zersetsungsptmkt von 202 Oo

	DBT. I	53	C	H	11	N	S	89;
J^O„So1/2H9O	gef·:	53	,31;	6,15;	11	,66;	δ.	87ο
		550	6,32	,35;	8,

Penicillin titration = 97,-45* (titration von wasser freiem cpd = 99_f2j6). miR:fA_t3 .(Vinyl), 7,3(AlIyI), 8,41, 8,48 (gerainale Dimethylgruppe), Verhältnis: 3i4:6_e

BeIgBiSJLi:

Kan verfährt wie in Beispiel la, ersetzt aber das B-Phenylglycin durch 12_}0 g (7.2_P7 Millimol) D-Phe'nylalanin_o Bie 3>-2-Änino- i 5-(l_f4-cycloJiexadie2iyl)-propionsäure erhält man als weisses Pulver, . . ■ · ■ " ·

^des

Μεαι verfährt wie in Beispiel Ib₁, setat aber 330 mg des in a)· er«- haltenen Produktes ein_&

6 098 18/1107 j

BAD ORIGINAL

- 14 - ·

verfährt v?ie in Beispiel lc_p verwendet aber anstelle des Aceessigsäuremethylester-enamins des üatriumsalses von 3>^2~Aminö^ ' 2-(l_f4-cyc3.ohexadienyl)-essieEäurs 493 ms Aeetessigsäurenietlsyl^ ester-BKaoiin des lia.-txiv.msa.lzes (1,715 iüllimol) von' D-2~Amino-3-(lp4--cyGlohexadienyl)"propionsäureo . . ·

Das gemischte Anhydrid wird der 6-APS zugesetzte Man rührt das ■ Gemisch 20. Minuten I)Si-IQ⁰C₁. bringt es auf Raumtemperatur und säuert wie in Beispiel Ic auf den p_H-Y/ert 2_f0 a?i_o Die Lösung wire dann mit 5 ml Xylol extrahiert, Die wässrige Phase v/ird mit 5 mi· Methylisobutylrieton versetzt und-der p^Wert y/ird mit 1 η HaOH auf 5,0 eingestellte Die wässrige Phase wird ά&ιαη lyophilisiert und man erhält direkt das Produkt, das etv/as natriumchlorid enthält. -■■.'■

Man YGzXBhri "tvi© in Beiap.lcl Xv,* verv/endet aber anstelle von

Phenylglycin 14,2 g■'(72,? Millimol) B-O-Methyltyrosin und erhält D-2-Aiaino-3-(4«raethoxy«-l_ir4~cyclohexydlenyl)-propionsäure als weisses kristallines Produkt vom P. 227⁰C; £C(jiP. -50,2°

O, H Il ..-'.'■ . v^:■■'■.■

.. -ber,,: 60_$89'_t 1,67 t 7,10;

i 60_?81; 7,45? 7

b) ,Acetess^säjjrj^Jhyj^tgjc^namin^dj^^^ von

Man verfährt wie in Beispiel Ibj, verwendet aber 390 mg D»2-Amino-L. 6098 18/1 107 < -J

. ÄAD ORIGINAL

3-(4~methoxy~l_r4~cyoloiiexadienyl^propionsäure (2,00 Millimol)_o

Man verfährt wie in Beispiel lc, setzt after 543 mg (1>71: MilIimol) des in Teil b) erhaltenen Produktes ein«,

^j^

Man verfahrt v;is in Beispiel 1_? verwand©t aber anstelle von Piienylglycin JDL«4^eHethosy~p^!henylglyoin_."iind_er^:lis3.t das obengenannte· Produktο . ■

Ifkm vorfahrt-liie ta Beispiel 1_?. -srsatst ab^r d;ss T^-PhenylgXv in i!?eil j^S.aurch H-Ket^l-DI^pAenylglycin und erTiJilt das obsn

na.nnte Produkte - ■

_f 4-cyclrhgxadi enyl )

Man verfährt wie in Beispiel Ia₅ ersetzt aber das O-»Phenylglycin durch N,N~Dimethyl-DL~phenylglyGin und erhalt das obengenannte Produkte

60981871107 j '

BAD ORIGINAL

- i6 - 196702Ö

Han ersetzt das AQetessigsauremethyXester-enainin dee ftatriurosal~ »es VOJi D-^-Amino-S-iXy^cycXoiisxaaienylJ^essigsäure in Beispiel lc durqH aas Watriumsalz -(1,3.15 tttliimol) von I)L- Cr-(Ji,tf-Piine·* tliylamliioO-ClpA-cyclohexadienylJ-eseigsäure und erhält das obengenannte Produkte .

Beispiel Bv Il ΙΙΜΙΙΙΙΙΙΙΓΙΙΙ ■■! ■! 1 Il J) ■ ■■ ■ 11

enicillin;, ·Ifetrj,.ufligalg.

1' Hiliimol von B- öf-Amino-(l_i4=-cyclo}.iexadienyl)-niethif!penicillin wird in 10 ml einer O₁,Ol η wässrigen liatriumhydroxydlösun^ ge™ löst» Nach Xiycphilisieren der Lösung erhält man das gewünschte

609818/1107 /J

ORIGINAL

Claims (4)

1. P a t en tans ρ r ü e h e, ""■;...

   o^-Amino-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline der allgemeinen Formel (I)

   1 "

   in der A ein 6-Aminopenicillansäurerest, R-ein Wasserstoff-

   2 1 4 5 atom, ein niederer Alkyl- oderAlkoxyrest, R , R , R , R und R Jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, m : 1 oder 2 und η-eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und ihre Salze. .
2. 2. · Verbindung "der allgemeinen Formel

   ι 2 \ /

   R ^T 0

   5 t II

   t>3 „4

   in der A die Gruppe

   ^ —-Ν—-—C-COOR ⁰ 609818/)11Q7 : ^tea^^,

   ' '■: BAD ORIGlNAl.

   R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein salzbildendes Ion und X ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest oder den Rest einer stickstoffhaltigen Base darstellt, oder X und .R über eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung in einem Lactonring miteinander verbunden sind, R ein Wasserstoffatom, einen niederen

   ρ "3 4 5 Alkyl- oder niederen Alkoxyrest darstellt, R , R , R , R und R jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und η den Wert 0, 1, 2, 3 oder ²J hat, und ihre Salze.
3. 3» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ö-Aminopenicillansäure oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Cyclohexadienyl- (X-aminoalkansäure der allgemeinen Formel

   (III)

   OH

   in der R¹, R , R , R , R , R , m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt»
4. 4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen,

   609818/1107 / / / -J

   ÖAD ORIGINAL '