DE1931722A1 - Alpha-Amino-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline und -cephalosporine,ihre Salze,und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE 1 Q O 1 H O Λ

8 M DNQHEN 23 · S I EfG ES ST RASSE 26 ■ TELEFON 34 50 67 ■ TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MÜNCHEN

TELEX 5 29 686

u.Z., ι 448 (vo/»tt/kä) 23. Juni 1969

Oase 741 852 - S

EoRo SQUIBB & SOKSp IKC₀,
New York, NoYo, V₀St₀A₀

¹¹ tf-Amino-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline und -cephalosporine, ihre Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung- "

Priorität: 2_O Juli 1968 _f V.St.Ao, Nr₀ 741 852

Die Erfindung betrifft neue (X-Amino-cyelohexadienyl-alkylenpenicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel I

R² N O

(C)-—-C

J I

und ihre Salze mit Säuren oder Basen»

A ist der 6-Aminopenicillansäurerest (6-APS),	JNh3
	- C-COCR
-HN - CH CH
I I
0—N —

R ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein salzbildendes Ion_B Z₀B₀ ein Alkalltae^allka^tion, wie Natrium oder Ka-

lium_s ein Erdälkaiimetallkation_} wie Calcium oder Magnesium_s oder ein Kation einer organiBGhen'Bae&^-wie-Sl-^n^y'l'amliävamin oder N,N~I)ibenzyläthylendiamin_e - · -

A kann auch der 7-Aminocephalosporanaäurerest (7~ACS) sein

-HIi CH—CH GH« (111)

I I r ²

Q .. ι, ... jj .^p-CHoX . ■ ..'■--"-'

CGOR

wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoyloxyrest, z„Bo der Acetoxy- oder Propanoyloxyrest, der Rest einer stickstoffhaltigen Base, wie der Methylamin- oder Dimethylaminrest, oder ein quaternarer Ammoniumrest, wie der Pyridiniumrest, ist₀ Ausserdem können X und R eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung in einem iactonring darstellen,

R ist ein Wasser st of fat Om₁₁ ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest,

R , R f R₁ R^ und R sind jeweils V'asserstoffatome oder niedere Alkylreste.
m bedeutet 1 oder 2»
η bedeutet O, 1, 2, 3 oder 4o

Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste können gerade oder verzweigtkettige Reste, wie die Methyl-, Äthyl-, Pröpyl-, leopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, terto-Butyl-, Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, sein_o \, .xr::> ^^: ,-.

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Der Rest A kann, sowohl im Fall von 6-APS wie auch von 7-ACS₉ Derivate, wie Aldimine oder Schiff^Tsehe Basen der Aminogruppen der 6-APS oder 7-ACS darstellen., Diese Derivate sind wertvolle Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I_f und zwar weil sie stabil sind und in vielen Fällen erhöhte Ausbeuten und eine einheitlichere Reaktion ergeben«

Wenn nicht anders angegeben^ haben die Symbole der obigen Formeln und die der folgenden Formeln alle die oben definierte Bedeutung O

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Cyclohexadienyl-d-aminoalkansäure der allgemeinen Formel IV

(IV)

oder ihre aktivierte Form mit dem 6~APS-Rest der allgemeinen Formel II oder dem 7-ACS-Rest der allgemeinen Formel III kuppelte

5 6
Wenn einer oder beide Reste R und R Wasserstoffatome sind, so wird die Aminogruppe vor dem Kuppeln vorzugsweise geschützt= Als Schutzgruppen für die Aminogruppe während der Reaktion der Alkansäure-Verbindung mit der 6-APS- oder der 7-ACS-Verbindung können z,B* die Triphenylmethyl-, terto-Butoxycarbonyl-, ß_pß,ß-Trichlor-äthoxycarbonyl-^ 4~Oxo=>2-pentenyl-2- oder 1-Carbo-

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ex. A αβ>

methoxy~l-propenyl-2~Gruppe verwendet werden« Dazu lässt man die Alkansäure der allgemeinen Formel IV₉ in der einer oder "beide der Reste Ir und R Wasserstoffatome sind, mit einer Verbindung wie Triphenylmethylchloridj terto-Butylazidoformiat, β,Β,β-Trichlor-äthylcnlorformiati Acetylaceton oder Kethylacetoacetat reagieren ο Nach der Kupplungsreaktion wird die noch anwesende Schutzgruppe ZoB₀ durch Behandlung mit wässriger Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zink/Essigsäure oder einer wässrigen Mineralsäure entfernt, wobei man die Verbindung mit der freien oder monosubstituierten Aminogruppe erhält₀

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Aminogruppe durch Protonierung in die Salzform überzuführen und sie dadurch vor und während der nachfolgenden Kupplungsreaktion zu schützen.

Die Kupplung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Säure in eine aktivierte Forma Z₀B₀ in das Chlorid» Bromid, Azid, den. p-Nitrophenylester, das Anhydrid_s ein gemischtes Anhydrid oder das Leuchs'sche Anhydrid überführt oder indem man in Gegenwart eines Carbodiimide, wie Dicyelohexyl-carbodiimidj, kondensierte

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

C -~ΌΗ (V)

oder eines ihrer Metallsalze, ZcB₀ das Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalze mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert, anschliessend mit einem Alkohol, wie Äthanol

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oder terto-Butanol, behandelt und schliesslich mit Ammoniumchlorid oder einem Amin-hydroehlorid behandelt«, Derivate der Verbindüngen der Formel V, bei denen die Aminogruppe geschützt ist, können auf analoge Weise behandelt werden.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab_o Zu diesen Salzen gehören Z₀B₀ anorganische Salze, wie Hydrohalogenide, ZoB_o Hydrochloride, Hydrobromide oder Hydrojodide, Sulfate, Mitrate, Phosphate oder Borate und organische Salze _s wie Acetate, Oxalateρ Tartrate, Malate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate oder Methansulfonateo Oft ist es günstig, das Produkt je nach Wunsch als lösliches oder unlösliches Salz zu isolieren und zu reinigen und dann die freie Verbindung, ZoB₀ durch Neutralisieren, herzustellen.

Bevorzugte Verbindungen innerhalb der durch Formel I beschriebenen Gruppe haben die Formel VI

R² N^X O (VI)

I I U

C-- C-A

R⁵ R⁴

besonders wenn R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxy-

2 6 rest, vorzugsweise eine Methoxygruppe ist und R bis R einschliesslich Wasserstoff atome bedeuten und η 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1 ist«, In der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist A der 6-Aminoperiicillansäurerest der allgemeinen Formel II und η 0, insbesondere wenn alle Reste R Wasserstoffatome sind ο

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Bestimmte Verbindungen der Erfindung kommen in verschiedenen Solvatationsformen sowie in verschiedenen optisch aktiven Formen vor. Die verschiedenen Formen_r sowie deren Gemische, fallen in den Bereichder Erfindung»

Die durch Kuppeln der 6-APS mit einer Reihe von D-Oi-Aminocyclohexadien-alkancarbonsäuren entstandenen Penicillin-Verbindungen sind von höchster antibiotischer Virksatakeito Die Konfiguration des Οι -Kohlenstoffs der bei der Synthese verwendeten Aminoalkansäure ist im Produkt beibehaltene

Die Verbindungen der Erfindung haben ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Organismen, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri₉ Pseudomonas aeruginosa_s Proteus vulgaris, Escherichia coil und Streptococcus pyogeneso Sie können als antibakterielle Mittel prophylaktisch verwendet werden, Z₀B₀ in Beinigungs- oder Desinfektionspräparaten, oder sie können zur Bekämpfung von durch die obengenannten Organismen verursachten Infektionen herangezogen werden ₀ Im allgemeinen können sie ähnlich wie Penicillin G, und andere Penicilline und Cephalosporine verwendet werden» Z₀B₀ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben bei verschiedenen Tierarten in eine^r Menge von etwa 0,1 «- 100 mg/kg täglich oral oder parenteral auf einmal oder in 2 - 4 Dosen unterteilt zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendet werden« Beispielsweise beträgt die DPcQ bei einmaliger oraler Verabreichung für Mäuse 1,3 mg/kg gegen Streptococcus, 8,6 mg/kg gegen Proteus und 11,8 mg/kg gegen Salmonella₀ Bis zu etwa 600 mg der Verbindung

der Formel I oder einem ihrer SaI?e können durch orale Verabrei-....-.-■ 909882/ 1704

goto in Form von Tabletten? .Kapseln oder ülixieren_g oder durch Injektion zusammen mit einem sterilen, wässrigen, naeh einem Übliclien pharmazeutischen Verfahren hergestellten Träger verabfolgt werden _o Bei Reinigungs=· oder Desinfektionspräparatenj SoBo in der Vieh- oder Milchwirtschaft _t können diese Verbindungen

bis/ .

in einer Konzentration von etwa 0_p01/lGew_o~-# durch Suspendieren oder Ioeen üblichen, inerten, trockenen oder waserigen Trägern zugemischt werden und als Wasch*- oder Sprühmittel verwendet werden« ■

Die Beispiele erläutern die iSrfindungo .=

Allgemeine Verfahren

Io 1 _a 4-CyclQhexadienyl- Q/ -aminoalkansäure Eine Lösung von 72 _? 7 Miliimol OKÄmino-aryl«-alkansäure in 9.00 ml destilliertem Ammoniak_P der nach der Destillation zur Entfernung von Feuchtigkeitsspuren mit 45 mg Lithium behandelt wurde, wird langsam iait 370 ml wasserfreiem terto-Butanol verdünnt _o '

In einem Zeitraum von 2 Stunden werden 1,65 g Lithium (3?27 Äquivalente) in kleinen Portionen zugegeben» bis man eine beständige g blaue Farbe erhält₀ Das biaugefärbte Reaktionsgemisch wird dann mit 38 g Triäthylamiu-hydrochlorid behandelt<, Man lässt den Ammoniak bei Raumtemperatur über Nacht abdampfen."UiUi destilliert das reBtliche^Eösungsmittel unter vermindertem Druck ab_o Der weisse Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol/Wasser aufgenommen, und 4 Liter eines kalten 1?1-Chloroform/Acetongeittisches werden zur Ausfällung des Rohproduktes zugesetzte Nach 20-minütigem Rühren wird die Suspension"filtriert und der weisse Filterkuchen im Exsikkator getrocknet; der Filterkuchen wird dann pulve-■ - 909882/1704 ^i- --^ ^r-

. :.: ' a · 1331722

risiert und einmal dem ffälluiigsyerfaLhren mit deal· lil-6hloroforra/ Aceton-Gemiech unterzogen«.

Man erhält das kristalline Produkt in hoher Auebeutβ und Reinheit; es ist geringfügig durch Lithiumchlorid verunreinigte Bei einer typischen Analyse wurde 1 # Chlor gefunden» Das Üaterial.' kann direkt verwendet werden.

2ο Aceteasigeäuremethyleeter-enamin des Hatriumsslaes der . 0{«-Amino-y-ζ 1,4-cyclohexadienyl)-alkansäure

2 ₉ OG Miilimol 1,4-Cyelohexadienyl- öi-aminoalkansäure werden unter Erwämen in einer Lösung von 108 mg KaÖCH, (2,-00 «illimol) in 4»3 ml reinem Methanol gelöst, 255 mg (0_?24 ral, 2*20 Millimel) Aoeteseigsäuremethyiester werden zugegeben_s und das Gemisch wird 45 Hinuten unter Rückfluss gekochte i>ae Methanol wird fast ganz unter vermindertemDruck abdestiliiert. 5 ml Benzol werden sUÜesetzt und Ms auf ein kleines Eestvolumen abdestilliert. Das Zugeben und Ahdestillieren von Benaol wird wiederholtj, um Methanol und V*^faöser ffiöglichBt vollständig s^u entfernen« Das !Produkt kristallisiert über Nacht aus einem kleinen Volumen Benzol aus; das auö Benzol erhaltene amorphe. Pulver ist für den Weiteren Ööbrauch in aufried,en6teilender Weise geeignete

358 ing 6*ÄMhöpenicillaHsture (1^66 Mliimol} werden In 2,5 ml Wasser unter allmählicher Zugabe von 0»23 ml Triäthjlemin gut gerührt, wobei dir pg*Wert untiei¹ 8,0 gehalten wird _o Am Sdiiusi lit der pjj«Wert 7«4| Ö|€5 öl Aceton weMiii zugigeb6n>ünd

Ij₁66 Millimol Acetessigsäuremethylester-enamin des Hatriuaaaalzes (1,715 Millimol) dera-Amino-6a~(l_s4-cyclohexadienyl)-alkansäure werden in 4,2.5 ml Aceton bei -20⁰C gerührte Ein Mikrotropfen N-MethyImorphoün wird zugegeben und anechlieäsend w®rd@a 198-mg eiskalter Chlorameisensäureäthylester langsam zugesetzte Bei der jetzt folgenden Zugabe von 0,43 ml Wasser entsteht eine trübe Lösung,, Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei.-20⁰C gerührt»

Die trübe Lösung des gemischten Anhydrids wird dann zu der 6-APS-Lösung gegebene Die vollkommen klar werdende Lösung 30 Minuten bei <*-10°G gerührte Dann lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und säuert mit verdünnter Salzsäure bis zum p_H-Wert 2,0 an und hält diesen Pjj-Wert 10 Minuten unter gutem Rühreno

Die Lösung wird anschliessend mit 5 ml Xylol extrahierte l>ie wässrige Phase wird mit 5 ml Methylisobutylketon versetzt, der P_H-Wert wird mit 1 η NaOH auf 5,0 eingestellt und das Gemisch wird über Nacht kühl gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert _? mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknete Eine andere Möglichkeit besteht darin, die wässrige Phase zu lyophilisieren und das erhaltene Produkt als ein Gemisch mit Salz direkt zu verwenden oder durch Kristallisation aus wässrigem Alkohol zu reinigen,, " . . .. -

sporansäure_{0 :}

452 mg (1,66 Millimol) 7-Äminocephalosporansäure werden anstelle der in 3) eingesetzten ß-Aminopeaicillansäure verwendete

¹ 9 0 9 882/1704 BAD OWGINAU- _

5o l-ft* ~Aaiino~a;~-(l,4--cyolohexadienyl)'-alIcanoylaffiidQ/.~3~ (!-pyridinium)-» ^~3~cepheia-»4~oarboxylat

Wenn eine 0,1 molare Lösung von 7-/Qf-Amino-ci/»-(l,4-cyclohexadienyl)-alkanoylamidq/-eephalosphoran8äure mit 0,5 Mol Pyridiniumacetat beim p^-Wert 7? wobei der p_H-Wert mit wenigen Tropfen einer wässrigen Pyridinlösung auf 7 eingestellt wird, einige stunden bei Raumtemperatur behandelt wird, tritt rasch Solvolyse ein, die papierchromatographisch verfolgt werden kann» Wenn das Ausgangsmaterial vollkommen verschwunden ist* ergeben sich durch Lyophilisation gute Ausbeuten des Produktes in Form eines feinen, weissen Pulvers_β

-Amino-&?-(lj4-cyclohexadienyl)-alkanoylamidct7-3~ deacetyl-oephalosporansäure-Lacton

Eine O₉I molare Lösung von 7~/°i-Amino~iJ-{lj4-cyclohexadienyl)-alkanoylamido_7-cephalosporansäure wird mit verdünnter Salzsäure auf den Pjj-^ert 1-3 angesäuert und in diesen p_H-Bereich gehalten, bis papierchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann.» Durch Lyophilisation erhält man das Produkt als Pulver, das durch Kristallisation aus wässrigem Äthanol oder Acetonitril weiter gereinigt werden kann«,

7ο Oi-(N,y-Uialkvlamino )-ω -(I₉ 4-cyclohexadieavl )-alkvlpenicillin Eine 0_sl molare Lösung oder Suspension von#-(N_sU-Dialkylamino)-u?-(l,4-cyclohexadienyl)-alkanoylchlorid-hydrochlorid in durch Destillation über Pg⁰S ge^iaigt®⁰¹ Chloroform wird bei 0°C zu

einer O₉I molaren Lösung von 6-Aminopenicillansäure gegeben, die man durch Zugabe von 3 Äquivalenten Triäthylamin zu einer Suspension von 1-Ä<iüivalent 6-APS bei Raumtemperatur und 1,5-stündl«? ges fiühren erhält,, Nach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches - ■■ 909882.Λ1704

BADORIGINAL

bei O C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit einem gleichen Volumen Wasser verrieben, der endgültige p^-Wert von 5 eingestellt und das rohe Produkt abfiltriertο Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man ein reines Produkt„

Beispiel 1

a) D-2-AmJnQ-^-(I,4-cyclohexadienyl)~esBigsäure Eine Lösung von 11,0 g (72,7 Millimol) D~Phenylglycin in 900 ml destilliertem Ammoniak, der nach der Destillation zur Beseitigung von Feuchtigkeitsspuren mit 45 mg Lithium behandelt wurde, wird langsam mit 370 ml wasserfreiem terto-Butanol verdünnt.

Innerhalb von 2 Stunden werden 1,65 g Lithium (3,27 Äquivalente) in kleinen Portionen zugegeben_s bis eine beständige blaue Farbe erhalten wirdc Das blaugefärbte Reaktionsgemisch wird dann mit 38 g Triäthylamin-Jiydrochlorid behandelte Man lässt den Ammoniak bei Raumtemperatur über Nacht abdampfen und destilliert das übrige Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab_o Der weisse Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol/Wasser aufgenommen und zur Fällung des Rohproduktes-mit 4 Liter kaltem l:l~Chloroform/ Aceten-Gemisch versetzte Nach 20-minütigem Rühren wird die Suspension filtriert und der weisse Filterkuchen im Exsikkator getroök~ netc Der Filterkuchen wird dann pulverisiert und noch einmal dem Fällungeverfahren mit 1:!-Chloroform/Aceton unterzogen„

Man erhält in quantitativer Ausbeute Il ₉ 8 g weisseSj, kristallittes Produkt vom F„ 297°G(Zersetzung)j /öfjjj *-β9Υ7⁶ (2 η HaOK)» Das Produkt ist leicht mit Lithiumchlorid verunreinigtj bei der lyee wefden 0*6 ^ Chlorid gefunden*

BAD ORIGtNAl.

Analyse (für Lithiumchloridgehalt korrigiert):

CH N ber₀: 62,72; 7₉24; 9,14;

gefoi 62,80; 7,16; 9,18_e

Das NMR-Spektrum zeigt Absorptions band en bei T 4» 17 (Vinyl), 6,21 )(-c-H), 7,30 (Allyl) im Verhältnis von 3:1:4.

b) Acetessigsäuremethylester-enamin des Natriumsalzes von fl-2-Ami no~2»(l, 4-oyclohexadienyl )~essigsäure

306 mg ]>-2-Amino-2-{l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure (2,00 MiIlI-mol) werden unter Erwärmen in einer Lösung von 108 mg HaOCH, (2,00 Millimol) in 4,3 ml reinem Methanol gelöst«, 255 mg (0,24 ml, 2,20 Millimol) Acetessigsäuremethylester werden zugegeben, und das Gemisch wird 45 Hinuten unter Rückfluss gekocht₀ Das Methanol wird fast ganz unter vermindertem Druck abdestilliert« 5 ml Benzol werden zugegeben und bis auf ein kleines Restvolumen abdestilliert. Das Zugeben und Abdestillieren des Benzole wird wiederholt, um das Methanol und das Wasser möglichst vollständig abzutrennen. Das Produkt kristallisiert über Nacht aus einem kleinen Restvolumen Benzol aus«, Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Exsikkator getrocknet» Ausbeute 463 mg_o

Co D- 0( -Amino-( 1 , 4-c.vclohexadienyl)-methy 1-penioillin 358 mg 6-Aminopenicillansäure (1,66 Millimol) werden in 2,5 ml Wasser unter allmählicher Zugabe von 0,23 ml Triethylamin gut gerührt, wobei der Pg-Wert unter Q₉O gehalten wird«. Der endgültige Pjj-Wert ist 7*4« 0,85 ml Aceton werden zugegeben, und die Lösung wird bei -IC⁰C gehalten.

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469 mg Aoetessigsäuremethylester-enamin des Natriumsalzes von ' D-2-AminO-2-(i,4-oyclohexadienyl)-essigBäure (1,715 Millimol) werden in 4»25 ml Aceton bei -20⁰C gerührt. Mach Zusetzen eines Mikrotropfens N-Methy!morpholine werden langsam 198 mg eiskalter Chlorameisensäureäthylester zugegeben» Durch Zugabe von 0,43 ml Wasser entsteht eine trübe Lösung_o Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -2O⁰C gerührt«,

Die trübe Lösung des gemischten Anhydrids wird dann zur 6-APS-Lösung gegebene Die vollkommen klar werdende Lösung wird 30 Hinuten bei -10⁰C gerührt, dann auf Baumtemperatur erwärmt, und mit verdünnter Salzsäure auf den p„-Wert 2,0 angesäuerte Unter gutem Rühren wird dieser Pjj-Wert 10 Minuten gehalten«

Die Lösung wird dann mit 5 ml Xylol extrahiert_o Die wässrige Phase wird mit 5 ml Methylisobutylketon versetzt, der Pg-Wert wird mit 1 η NaOH auf 5,0 eingestellt und das Gemisch über Macht kühl gestelltο Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 272 mg (44 1» der Theorie) mit einem Zersetzungspunkt von 202 Co

CH H . S

C₁₆H₂₁N₃O₄Sο1/2H₂O ber.: 53,31; 6,15; 11,66; 8,89;

gef.: 53,50 6,32 11,35; 8,87.

Iodometrische P.enicillintitration = 97,456 (Titration von wasserfreiem cpd = 99,236)o NMR:tr4,3 (Vinyl), 7,3 (Allyl), 8,41, 8,48 (geninale Dimethylgruppe), Verhältnisϊ 3*4:6.

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Beispiel 2

a) D-2~Amino~3'-( 1 » 4-cyolohexadienyl ^propionsäure

Man verfährt wie in Beispiel la, ersetzt aber das D-Phenylglycin durch 12$O g (72,7 Millimol) D-Phenylalanin. Die D-2-Amino-3-(l»4-cyclohexadienyl)-propionsäure erhält man als weisses Pulver. .

b) Acetessiggäuremethylester-enamin des Natriumsalzes von D-2-Amino-3-(l. 4-cyclohexadienyl )-propionsäure

Man verfährt wie in Beispiel Ib₉ setzt aber 330 mg des in a) erhaltenen Produktes ein*

c) P- of-Amino-g-d^-cyclohexadienylj-äthylpenicillin

Man verfährt wie in Beispiel Ic, verwendet aber anstelle des Aceteesigsäuremethylester-enamins des ßatriumealzes von ΰ-2-Amino-2-(l,4-cyclohes:adienyl)-essi68äure 493 mg Acetessigsäuremet^ylester-enamin des liatriumsalzes (1,715 Millimol) von D-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadienyl)-propioneäureο

Das gemischte Anhydrid wird der 6-APS zugesetzte Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei -1O⁰C, bringt es auf Baumtemperatur und säuert wie in Beispiel Ic auf den p^-Wert 2,0 an· Die Lösung wird dann mit 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 5 ml Methylisobutylketon versetzt und der p_fl-Wert wird mit 1 η HaOH auf 5,0 eingestelltο Die wässrige Phase wird dann lyophilisiert und man erhält direkt das Produkt, das etwas Natriumchlorid enthält»

Beispiel 3

a) D-2-»Amino-»3~ (4-methoxy-l. 4-cyclohexadienyl ^-propionsäure Man verfährt wie in Beispiel Ia₁ verwendet aber anstelle von

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Phenylglycin 14,2 g (72j7 Millimol) D-O-Methyltyrosin und erhält D-2-Amino-3-(4-methoxy-1,4-cyclohexjdienyl)-propionsäure ale weisses kristallines Produkt vom P. 227°C; /"#/£ -50,2°

G HN ber_o: 60,89; 7,67; 7,10; gefo: 60₇81; 7,45; 7,13.

b) Acetesslgsäuremethyleeter-enamin des Natriumsalzee von

Ρ-2-Αιηϊηο~·3°·( 4-me thoxy-1,4-cyclohexadienyl )-propionsäure Man verfährt wie in Beispiel Ib, verwendet aber 390 mg D-2-Amino-3-(4-methoxy-l,4-eyclohexadienyl)-propionsäure (2,00 Millimol)_o g

c ) D- o( -Amino-ß-( 4-methO3iy°»l _n 4-cyclohexadienyl )-äthylpenicillin Man verfährt wie in Beispiel Ic, setzt aber 543 mg (1,71 Millimol) des in Teil b) erhaltenen Produktes ein„

Beispiel 4

7-/b-2-Amino-2- 4»4-cyclohexadienyl )°>-acetamido7-cephaloBPoran-

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle der in c) eingesetzten 6-APS 452 mg (lj>66 Millimol) 7-Aminocephalosporansäure ο Man erhält 7-/D-2-Amino-2-(l,4~cyclohexadienyl)-acetamidq7 -cephalosporansäureβ

Beispiel 5

7-ZD-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamidQ/-3-deaoetoxycephalosporansäure

Man verfährt wie in Beispiel 1, ersetzt aber die in c) eingesetzte 6-APS durch 356 mg (1,66 Millimol) 3-Deacetoxy-7-aminocephaloeporansäure und erhält das obengenannte Produkte

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·- Io —

Beispiel 6

7-/D-2~Amino-3-( 1.4-cycl ohexadienyl )-propionamidQ/-oephaloBporansäure

Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber anstelle von 6-APS 452 mg 7-Aminoeephalo8poransäure und erhält das obengenannte Produkte

Beispiel 7

7-/1)-2-Amino-3-( 114-cyclohexadienyl )-propionamido_7-3-deacetoxy cephalosporansäure

Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber anstelle der

6-APS 356 mg 3-Deacetoxy-7-aiuinocephalosporaneäure»

Beispiel 8

7-/I)-2-Amino-3-»(4-methoxy-l. 4-oyclohexadienyl )~propionamidCL7~ oephalosporansäure

Man verwendet 544 mg Acetessigsäuremethylester-enamin des Na-

triumsalzes von D-2-Amino-3-(4-methoxy-l,4-cyclohexadienyl)- propionsäure aus Beispiel 3 und 7-Aminocephalosporansäure wie in

Beispiel 4 und erhält das obengenannte Produkte Beispiel 9 -

7-fl)-2-Amino-3-( 4-me thoxy-1.4-cyclohexadienyl )-propionamidQ7-3-deacetoxy-eephalosporansäure Man verwendet 544 mg Acetessigsäuremethylester-enamin des Natriumsalzes von D-2-Amino-$-( 4-me thoxy-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure aus Beispiel 3 und 3-Deacetoxy-7-aminocephalosporansäure wie in-Beiepiel 4 und erhält das obengenannte Produkte

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Beispiel 10

7~,Z2-Amino-2-( 1.4-oyclohexadienyl )«-aoetainiao7-3~(l-pyridiniujii methyl )-Δ -cephem-^-carboxylat

Man erhält diese Verbindung als Acetat, wenn man nach Teil 5 des allgemeinen Verfahrens verfährt und 7-/2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamidoT-cephalosporansäure verwendet _o

Beispiel 11

7-Z2-Amino-3-(l«4-cyolohexadienyl )~propionamidQ7-3~(l»pyridinium~ methyl )-Δ -cephenM-oarhoxylat |

Man erhält diese Verbindung als Acetat, wenn man nach Teil 5 des allgemeinen Verfahrens verfährt und 7-/2-Amino-3~(l,4-cyclohexadienyl)-propionamidq7-cephalosporansäure verwendet<>

Beispiel 12

.7-/2-»Amino~3~( 4-methoxy-l, 4-cyclohexadienyl )-propibnamido7- 3- (1-pyridinium-methyl )-»Δ -»cephem~4~carboxylat Man erhält diese Verbindung als Acetat, wenn man nach Teil 5 des allgemeinen Verfahrens verfährt und 7-Z2-^Amino-3-(4-methox3rl,4-cycloiiexadienyl)-propionamidü/-cephaloBporansäure verwendet. i

Beispiel 13

7-/2-Amino-2-(l.4-cyclohexadienyly~acetamido7~3~deacetyloephalosporänBäure-Lacton

Bei Verwendung von 7-^-Ämino-2-(l,4-cyciohexadienyl)-acetamido/-oephaloeporansäure als Substrat im■Teil 6 des allgemeinen Verfahrens erhält man das lacton als Hydrochlorid.

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Beispiel 14

7-Z2-Amino-3-(l _B 4-cyclohexadienyl)-propionamidQ/-3-deacetyl— cephalosporanBäure-Lacton

Bei Verwendung von 7-/2-Amino-3-(lj4-cyclohexadienyl)-propionamido7-cephalosporansäure als Substrat in Teil 6 des allgemeinen Verfahrene erhält man das Lacton als Hydrochloride

Beispiel 15

Dir- #-Amino--( 4-methoxy-l, 4-cyclohexadienyl )-me thy !penicillin Man verfährt wie in Beispiel l_a verwendet aber anstelle von Phenylglycin DL-4-Methoxy-phenylglycin und erhält das obengenannte Produkte

Beispiel 16

7-./l)L·»2~Amino-·2^-(4-»methoxy~1^4■*cyclohexadienyl)~acetamidα/^- cephalosporansäure

Wie in Beispiel 15 verwendet man DL-4-Methoxy-phenylglycin und ersetzt ausserdem die 6-Aminopenicillansäure in Teil c) von Beispiel 1 durch 7-Aminocephaloephoransäure und erhält das obengenannte Produkt ο

Beispiel 17

PL- 0f-(N-methyiamino)-(1.4-cyclohexadienyl)-methylpenioillin Man verfährt wie in Beispiel 1, ersetzt aber das D-Phenylglycin in Teil a) durch N-Methyl-DL-phenylglycin und erhält das obengenannte Produkte

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Beispiel 18 DL- 0< - (N«ff-Djme thy !amino)- (1 _c 4-cyolohexadi eny 1 )-es sigaäure

Nan verfährt wie in Beispiel la_s ersetzt aber das O-Pheny!glycin durch Ν,Ν-.üimethyl-DL-phenylglycin und erhalt das obengenannte Produkt ο

Beispiel 19

DI₁-Qf -(N₈N-^üimethylamino)-»(lp4-cyclohexadienyl)-methylpenicillin Man ersetzt das Acetessigsäureiaethylester-enamin des Natriumsalzes von D-2-Amino-2-(l_i)4-cyclohexadienyl)-essigsäure in Beispiel Ic durch das Natriumsalz (1,115 Millimol) von DL- O-(K₉N-Dime- f thylamino)-(l_i4-cyclohexadienyl)-essigsäure und erhält das obengenannte Produkte

Beispiel 20

D~ ft-Amino-(la4-oyclohexadienyl)-methylpeniciilin, Natriumsalz 1 Millimol von B-of-Amino-il^-cyclohexadienylJ-meth^lpenicillin wird in 10 ml einer 0,01 η wässrigen Natriumhydroxydlösun^ gelöst ο Nach iyophilisieren der Lösung erhält man das gewünschte Natriumsalzο

Beispiel 21

7~/I)-2-Amino-2-(l_B4-cyclohexadienyl)<-acetamido7-cephalosporansäure, Natriumsalz

1 Millimol 7-/D-2-Amino-2-(l₉4-cyclohexadienyl)-acetamidq7-cephalosporansäure wird in 10 ml 0,10 η wässriger Natriumhydroxydlösung gelöste Nach Lyophilisieren erhält man das feste Natriumsalz O

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Ι» tf-Amino-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline und -cephalosporine der allgemeinen Formel

   in der A ein ö-Aminopenicillansäurereet oder ein 7-Aminöcephalosporansäurerest, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Alfcoxyrest, R , R , R , R^ und R jeweils V/asserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, m = 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren Salze₀

   2ο Verbindung der allgemeinen Formel R

   Formel R⁵ R⁶

   U-(O_n

   — C C A

   R³ E⁴

   JK A

   in der A

   -HN CH -OH

   I. I ,

   K- C-COOR

   oder ■-.'■·.■

   -HK—CH-—CH. CH«

   I I

   COÖR

   ist, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein salz-

   '■ " 909882/1

   bildendes Ion ist, X ein Wasserstoffatom, ein Alkanoyloxy- oder der Rest einer stickstoffhaltigen Base ist, oder X und R über eine Kohlenstoff-fcauerstoff-Bindung in einem Laotonrlng miteinander verbunden sind, R ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest ist, R₉ R ₉ ΈΓ, R³ und R jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren Salze»

   3ο Verbindung der allgemeinen Formel,

   ίο /

   IW /

   ι. ____ η „___ mntT rto mr

   ■«» /_ w ——■—" \^ ——— JHIl-vll WiI

   «i I I

   _R3 _R4 ^c N C-COOR'

   in der R, R , R , R , R⁴", R⁵, R und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2 haben.

   4· Verbindung der allgemeinen formel.

   C «H CH CH CH

   I · ■

   COCR 1 2 ^5 A *5 6

   in der R , R , R , R , R und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 2 haben, R ein Wasserstoffatom, ein Metallkation oder ein niederer Alkylrest unu X ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoyloxyrest isto -

   5ο Verbindung nach Anspruch 3, in der η 0 und R, R , R , R und R jeweils Wasserstoffatome sind«

   909 882/1704

   6o Verbindung nach Anspruch 3, in der η 0, R"", R*, R^ und R jeweils Wasserstoff atome und R ein Alkalimetallkation sind«

   1 2

   7ο Verbindung nach Anspruch 3, in der η » 1 und R, R , R ,

   χ 4, ς Α
   R , R , ΈΓ und R jeweils mfasserstoffatome sind»

   8e Verbindung nach Anspruch 3, in der η * 1, R eine Methoxy-

   2 "5 4. 5 6 gruppe, R , R , R , R und R jeweils Wasserstoff atome sinde

   9 ο Verbindung nach Anspruch 3, in der η * 0, R eine Methoxy-

   4 5 6 gruppe und R , R und R jeweils Wasserst off atome sind.

   1 ■ 4. 5 10. Verbindung nach Anspruch 4, in der η = 0, R₉ R , R₁ R^ und

   R jeweils Wasseret off atome und X eine Acetoxygruppe sind.

   lib Verbindung nach Anspruch 4, in der η « 0, R , R , R und R jeweils Wasserstoff atome» X eine Acetoxygruppe und R ein Alkali*- metallkation sind.

   12. Verbindung nach Anspruch 4_t in der η ■ 1, H, R₁ R , R , R ,

   5 6 R und R jeweils Wasserstoffatome und X eine Acetoxygruppe sind.

   13 ο Verbindung nach Anspruch 4« in der η « 1, R eine Methoxy-

   2 3 4 5 6 gruppe« R , R , R , R und R. jeweils Wasserstoff atome und X eise

   Acetoxygruppe sind·

   1 ι ■ 14· Verbindung nach Anspruch 4» in der η = 0_p R eine Methoxy- 4 5 6

   gruppe, R₉ R und R jeweils Wasserstoff atome und X eine Acetoxygruppe sind.

   15 · 7-/2-Amino-2- (1,4-cyolohexadienyl )-ace tamidq/-3-( 1-py ridinium-methyl)-A⁵-ceph^ -4-carboxylat _o

   9Q9882./..17(U

   16 ο 7-Ζ2-%ιίηο-2- (1,4-cy clohexadienyl )*ace tamidq/-3-deace tylcephalosporansäure-Laetonc

   17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichne t, dass man 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure mit einer Cyolohexadienyl- a'-aminoalkansäure der allgemeinen Formel

   R⁵ R⁶ O 2 \/ H R^ N - C f (C)- C

   -OH

   R-

   oder ihrer aktivierten Form kuppelt<

   18ο Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der A den Rest

   -HN-GH'

   CH

   J-

   0-COOR

   oder den Rest

   -HN-CH CH

   CH

   C^ t

   COOR bedeutet, R ein Wasserstoffatom ₉ ein niederer Alkylrest oder ein

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   salzbindendes Ion, X ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoyloxyrest oder der Rest einer stickstoffhaltigen Base ist, oder X und E über eine Kohlenstoff «-Sauerstoff-Bindung in einem Lactonring miteinander gebunden sind, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest, R , R³,H » R und R jeweils Wasserstoffatome oder nieuere Alkylreste sind und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennze ichnet, dass man A mit einer Cyclohexadienylfli ~aminoalkansäure der allgemeinen formel

   R⁵ R⁶ H* V

   -COCH t

   I Λ

   R-
   oder einem reaktionsfähigen Derivat kuppelte

   19ο Verfahren nach Anspruch 17 oder 18 _s dadurch gekennzeichnet, dass HA, wobei A die in den Ansprüchen 17 und 18 definierte Bedeutung hat, der Wirkung eines geeigneten organischen, sauren Acylierungsmittels ausgesetzt wird,

   2Oo Verfahren nach Anspruch 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel eine aktivierte Form der Cyclohexadienyl-Of-aniinoalkansäure mit geschützter Aminogruppe verwendet wird, wenn einer oder beide Reste R und R Wasserstoffatome bedeuten»

   21ο Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktivierte Form ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureazid_s p-Nitrophenylester, Anhydrid oder gemischtes Anhydrid verwendete

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   ~> 25 —

   22 ο Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anhydrid ein Leuchs'eche3 Anhydrid verwendetο

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