DE2326880A1 - 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien1-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansaeuredihydrat - Google Patents
7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien1-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansaeuredihydratInfo
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Description
dihjdrat _ _
Es hat sich gezeigt, daß ein als Cephradin bezeichnetes
Cephalosporinderivat der folgenden Struktur
OOH
bemerkenswert« antimikrobiell® Aktivität aufweist (US-Patentschrift
3 485 819)..
Bei der Lagerung unter extremen Bedingungen tritt jedoch in gewissem
Umfang Zersetzung ein. Außerdem ist die Formulierung dieser Verbindung mit gewissen schwerwiegenden Problemen verbunden.
Die Verbindung absorbiert Wasser, wodurch das Auswiesen und die Herstellung von Dosiseinhelren siemlich erschwert
werden. Die Absorption von »Yasser- nach der Verarbeitung zu Ar zneiffiittelzubereitungen
kann das Aussehen und die Qualität des
Bndprodukts be eint rächt igen«, Ua die Stabilität möglichst weit-
gehend zu verbessern, wäre es erwünscht, eine stabilere Form der 7-(D-α-Amino-1,4-cyclohexadien-i-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
aufzufinden, die weniger zersetzlich ist, aber doch antimikrobielle
Eigenschaften besitzt.
Gegenstand der Erfindung ist daher 7-(D-α-Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-dihydrat.
Diese Verbindung, die auch Cephradin-dihydrat genannt wird, ist eine
stabilere Form von 7-(D-α-Amino-1,4-cyclohexadien-1 -ylacetamido)
desacetoxycephalosporansäure, die beim Stehenlassen kein Wasser absorbiert
und daher die leichtere Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen ermöglicht.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung dieses Dihydrats und pharmazeutische Zubereitungen, welche dieses
Dihydrat enthalten.
7-(D-α-Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
(gewöhnlich Cephradin genannt) wird nach dem allgemeinen Verfahren gemäß US-Patentschrift 3 485 819 in Form eines Matοrials
erhalten, das beim Stehenlassen Wasser absorbiert. Um die Menge des Wirkstoffes sicher feststellen zu können, der in verschiedene
Dosierungseinheitsformen übergeführt werden soll, muß der Feuchtigkeitsgehalt
der Atmosphäre sorgfältig überwacht werden. Selbst wenn jedoch die Berührung mit Feuchtigkeit vermieden v/erden kann,
unterliegt das endgültige in Form einer festen Zubereitung vorliegende Produkt, speziell Tabletten, den Wirkungen der Wasserabsorption,
welche die Qualität der Dosierungsform verschlechtert.
Das erfindungsgemäße Dihydrat ist dagegen ein kristallines Material
mit einem Röntgenstrahlenbeugungsmuster, das völlig verschieden ist von dem des üblichen Cephradins. Die Kristalle des
neuen Cephradin-dihydrats zeigen bei Verwendung einer Strahlungsquelle für die Kupfer-K -Strahlung folgende neuartige Röntgenbeugung:
29'· Intensität
2,29 schwach
2,46 schwach
2,49 sehr schwach
309851/11-54
2Qr
Intensität
. 2,56 sehr schwach
2,62 schwach
2,64- sehr schwach
2,67 schwach
2,79 ' sehr schwach
2.92 stark
2,95 sehr schwach
3,o7 schwach
3.19 mittel 3,4-1 mittel 3,4-7 mittel 3,57 sehr stark
3,65 schwach 3,74- schwach 3,78 schwach 3,85 sehr schwach
3.93 sehr schwach -_ 4-, 23 schwach
4-, 4-3 schwach
4-,57 < sehr schwach
5.07 mittel
5.20 mittel 5,6o stark
5.8 mittel
6,ο sehr schwach
6,2 mittel
7,ο schwach
8,6 schwach
1o,4- · schwach
11,5 stark
Die Cephradin-dihydrat-Kristalle treten außerdem gewöhnlich in Form gedrungener Prismen mit Schüttdichten bis zu o,7 g/ml auf.
Im Gegensatz dazu liegt gewöhnliches Cephradin als staubförriige
Kristalle mit Schüttdichteη von im allgemeinen weniger als o,4-
g/ml vor. ,·
309851/1154
Ferner unterscheidet sich Cephradin-dihydrat von gewöhnlichem Cephradin durch sein Verhalten beim Entfernen von Wasser durch
Vakuumtrocknen bei erhöhten Temperaturen.
Das Röntgenbeugungsmuster von gewöhnlichem Cephradin verändert sich während des Trocknungsvorgangs nicht,und das getrocknete
Material nimmt bei Berührung mit der Atmosphäre wieder Wasser auf, wodurch das ursprüngliche Produkt vjieder hergestellt wird.
Im Gegensatz dazu verändert sich das Röntgenbeugungsmuster des Cephradin-dihydrats ganz wesentlich und irreversibel während
des Trocknungsvorgangs.
Überraschenderweise unterscheidet sich die Löslichkeit des Dihydrats
in Wasser wesentlich von der der üblichen 7-(D-α -Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure;
wohingegen die antimikrobielle Aktivität beibehalten wird.
Das Dihydrat wird nicht einfach direkt aus festem gewöhnlichen Cephradin gebildet. Die allgemeine Methode zur Herstellung des
Dihydrats besteht in der sorgfältigen -ieutralisation einer Lösung
eines Salzes der üblichen 7-(D-α-Amino-1,4—cyclohexadien-iylacetamido)desacetpxycephalosporansäure
bei einer Temperatur im Bereich von O bis 25°C, vorzugsweise 15 bis 25°C. Das Salz d.er
7-(D-α -Amino-1,4—cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
kann entweder ein Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Tartrat, Acetat und dergleichen,
oder ein Basensalz der Carbonsäure, wie das Katrium-,
Kalium-, Ammoniumj-'I'riäthylaminsalz und dergleichen sein, wobei
gegebenenfalls ein lösliches Carbonat, wie Natriumcarbonat oder Ammoniumbicarbonat vorliegen kann. Die Säuresalze können
durch sorgfältige Zugabe einer Base neutralisiert werden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, und die Neutralisation
der Alkalisalze kann durch Zugabe einer Säure erfolgen, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
Bei der V/ahl des zu verwendenden Salzes und der zuzugebenden
Gäure oder Base wird eine solche Kombination angewendet,
daß ein in"Wasser hochlösliches Salz erhalten wird.
Um maximale Ausbeuten^zu^^iplejn, wird bevorzugt, das vorstehend
beschriebene Verfahren in Gegenwart von Impfkristallen des Di-
hydrats durchzuführen.
Das Dihydrat findet Verwendung als Antibiotikum, welches die zusätzliche
-Bigenschaft einer höheren otabilität als die üblichen
Formen zeigt. Der Dosierungsbereich des Dihydrats entspricht den
der anderen Cephalosporine, wenn auch'geringfügige Angleichungen
gemacht werden können, um den Wassergehalt auszugleichen. So können
im allgemeinen Dosiseinheiten von o,o5 g bis 2,ο g, vorzugsweise
o,1 g bis 1 g, angewendet werden. . <
Das Dihydrat wird am wünschenswertesten oral verabreicht, beispielsweise
mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem resorbierbaren, eßbaren Träger; es· kann aber auch in harte
oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden, oder es kann direkt dem als Diät verabreichten
Nahrungsmittel einverleibt werden. Bei der oralen therapeutischen Verabreichung können_die erfindungsgemäßen \7irkscolf e
mit Excipienten verarbeitet werden und in Form von Tabletten', Pastillen, Kapseln, Suspensionen, V/affeln, Kaugummi und dergleichen
angewendet werden. Diese Präparate und Zubereitungen sollten mindestens o,1 % des Wirkstoffes enthalten. Der prozentuale
Anteil in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variiert werden und kann vorteilhaft zwischen etwa 5 und 75 Gew.% oder
mehr der Einheit betragen. Die Menge des Wirkstoffes in diesen therapeutisch geeigneten Zubereitungen oder Präparaten wird so
eingestellt, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Erfindungsgemäß
bevorzugte Zubereitungen oder Präparate werden so ausgebildet, daß eine Dosierungseinheitsform für die orale Verabreichung
zwischen etwa o,1 g und 1 g der aktiven Verbindung bzw. des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie
Tragacanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; einen
Excipienten, wie Dicalciumphosphat; ein Mittel zum Erleichtern Zerfaliens, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und
dergleichen j ein Gle^m^tel« wie Magnesiumstearat. Außerdem
2376880
kann ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin oder ein Aromastoff zugesetzt werden, .wie Pfefferminz, Imnergrünöl
oder Kirscharoma. '.7enn die Dosierungseinheitsform eine
Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Materialien einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder, um in anderer Weise die physikalische i'orm der Dosierungseinheit zu
modifizieren,'vorliegen. So können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden Materialien
überzogen werden. Natürlich sollte Jedes zur Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen im wesentlichen
nicht toxisch sein. Außerdem können auch" injizierbare Formen und Suppositorien angewendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand spezifischer Beispiele
beschrieben.
Beis_p_Iel_1_
Herstellung von Cephradin-dihydrat.
(a) 3,oo Kilogramm ,Cephradin (US-Patentschrift 3 485 819) werden
in 2o Liter Wasser bei 2o°C aufgeschlämmt. 1,o Kilogramm festes
wasserfreies Natriumcarbonat wird unter v/irksamem Rühren in
einem Anteil zugesetzt. Innerhalb einiger Llinuten bildet sich
eine Lösung. Diese Lösung wird durch ein Elärfilterkissen feinfiltriert,
und das Filtrat wird auf 15 bis 2o°C abgekühlt. Etwa
o,6 Liter konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird während einer Dauer von etwa zwei Stunden unter ständigem Rühren und regelmässiger
Zugabe geringer iüengen von Cephradin-dihydrat-Iiapfkristallen
zugesetzt. Die Säurezugabe wird unterbrochen, sobald in den
Gemisch Kristallwachstum auftritt,und das Rühren wird während
einer Stunde fortgesetzt. Die Säurezugabe wird nach dieser Zeit fortgeführt und in langsamer Rate fortgesetzt, bis der pH-Wert
des Gemisches einen relativ plötzlichen Abfall bei etwa pH 6,o-5,5 zeigt. Der Gesamtsäureverbrauch beträgt etwa 1,4- Liter»
Die Kristallaufschlämmung wird eine weitere Stunde bei 15 bis
25°C gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen,
309851/11^4
und der I1IIterkuchen wird mit kalten ./asser (3 Liter) und anschließend
mit 80 %-igem wässrigem Aceton (etwa 1o Liter)
gewaschen. Der Filterkuchen wird bei Raumtemperatur in einem Fluidbett-Trockner getrocknet, bis die Temperaturdifferenz innerhalb
der Schicht verschwunden ist. Es werden 2,18 Kilogramm (7o Molprozent) reines Cephradin-dihydrat erhalten, das in jeder
Hinsicht mit einer Standardprobe identisch ist.
(b) 23 Gramm Gephradin werden in 80 ml Wasser durch Zugabe von
4,4- ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Diese Lösung
wird in einen Beschickungstank einer Kristallisiervorrichtung gegeben. Ein weiterer Beschickungstank wird mit einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung (2o % Gewicht/Volumen} beschickt.
Das Kristallisationsgefäß wird mit 5o ml Wasser beschickt, und
für die Zugabe von Natriumhydroxid wird eine automatische Regelung vorgesehen, um während des gesamten Vorgangs einen pH-Jert
von 5>5 aufrechtzuerhalten. Das Wasser in dem Kristallisator
wird auf etwa 5°C gekühlt, und die Säurelösung des Cephradrins
wird in einer Rate von etwa.0,5 ml pro Minute zugeführt. Impfkristalle
von Cephradin-dihydrat werden in kurzen Intervallen zugesetzt, bis Kristallwachstum festzustellen ist. Ein Teil des
kristallisierenden Gemisches kann durch eine Hochgeschwinaigkeits—Getriebepumpe
in einer Kreislaufleitung intermittierend geschickt werden, wobei eine gewisse lüahlwirkung auf die Kristalle
ausgeübt wird, um neue aktive Kristallisationsaentren freizulegen. Die Temperatur wird während der gesamten Kristallisation
bei etwa 5°C gehalten. Die Kristallauf sch läiaciung wird etwa 3o Minuten
nach Beendigung der Zugaben gerührt, und die Kristalle v/erden durch Filtration gewonnen. Der Filterkuchen wird mit 2o nl
Wasser und I00 ml 80 %-igem Aceton gewaschen, und das Produkt
wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 18,8 Gramm
(78 I'iolprozent) reines Cephradin-dihydrat erhalten, das in ^eder
Hinsicht mit einer Standardprobe identisch ist.
(c) 25 Gramm Gephradin werden mit I00 ml »/asser auf geschlämmt,
und 7,8 ml Triäthylamin werden langsam zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird filtriert und in
einen Beschickungstank einer Kristallisiervorrichtung eingeführt.
309851/1154
8" 2376880
Ein zweiter Beschickungstank wird mit konzentrierter Ghlor^asserstoffsäure
beschickt und wird mit Hilfe eines pH-geregelten Ventils mit dem Kristallisiergefäß verbunden. Das Kristallisiergefäß
wird mit gesättigter wässriger Gephradinlösung von pH 5 beschickt,
wobei die Mutterlaugen eines vorhergehenden Kristallisationsvorgangs
verwendet werden können (1oo ml). Die Temperatur in dem Kristallisator wird auf etwa 1o C eingestellt, und die pH—
Regelung wird auf 5, ο eingestellt. Die Cephradin-Triäthylaminlösung
wird nun dem .Kristallisator in einer Rate von etwa o,5 bis 1,ο ml pro Minute zugeführt. Pein gemahlene Impfkristalle von
Cephradin-dihydrat werden zugesetzt, und das Gemisch wird während der Kristallisation wirksam gerührt. Das Rühren wird 3o Minuten
nach der Beendigung der Zugaben fortgesetzt. Die Kristalle werden auf einem Filter abgetrennt und mit 25 al Wasser und 1oo ml 8o :y&-
igem Aceton gewaschen. Durch Trocknen werden 2o,8 Gramm (81 ί.ΐοΐ-prozent)
reines Cephradin-dihydrat erhalten, das in jeder ilinsicht
mit einer Standardprobe identisch ist.
(d) 25 Gramm rohes Cephradin warden durch rasche Zugabe von 4-, 7
ml Chlorwasserstoffsäure in 1oo ml Wasser gelöst. Die Lösung mit einem pH-V/ert von 2,ο wurde fein-filtriert, und das i'iltrat
wurde in ein Kristallisiergefäß übergeführt. Die Temperatur wurde auf 5 C erniedrigt und die Lösung rasch gerührt. Eine
wässrige ITatriumhydroxidlösung (2o %, Gewicht/Volumen) wurde
tropfenweise zugegeben,und gleichzeitig wurden kleine Mengen fein gemahlener Cephr-adin-dihydrat-Impfkristalle zugesetzt. Die
Natriumhydroxidzugabe wurde verlangsamt, nachdem der pH-Wert
2.5 erreicht hatte und die Impfkristalle sichtlich wuchsen·
Die Temperatur des Gemisches wurde langsam auf 2o°C ansteigen gelassen. Die Zugabe von Natriumhydroxid wurde fortgesetzt, bis
nach etwa dreistündiger Kristallisationsdauer ein pH-Wert von
5.6 erreicht war, .wobei der Gesamtverbrauch 11, ο ml betrug. Die
Aufschlämmung wurde eine weitere Stunde gerührt, und die Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit
1o ml Wasser und 1oo ml 8o yo-igem wässrigen Aceton gewaschen und
15 Minuten bei Raumtemperatur in einem fluidisierten Bett getrocknet.
Es wurden 23,2 Gramm (88 Molprozent) reines Cephradin-
309851/1154
23?6880
dihydrat erhalten, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
Beisp_iel_2
Herstellung einer Kapsel-Zubereitung
Bestandteil
7-(D-a -Amino-1 ,Λ-cyclohexädien--1-yIacetamido)desacetoxy^
cephalosporansäure-dihydrat 4-oc·
Stärke " ' 6ö
. Magnesiumstearat 5
Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden mit
einander vermischt. Das Gemisch wird verwendet, um Harthülsen kapseln einer geeigneten Größe mit einem Füllgewicht von
Milligramm pro Kapsel zu füllen.
Herstellung von Tablettenzubereitungen
7-(D-α -^Amino-i ,4-*cyclohexadien-1-ylacetamido)desaeetoxy~
J
cephalösporansäure-dihydrat 3oo
Lactose 2oo
Maisstärke (zum Einmischen) ■ 5o
Maisstärke (zum Anpassen) 5o
Magnesiumstearat - - 6
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Einmischen)
werden miteinander vermischt. Die LIaisstärke (zum Anpasten) wird
in Wasser in einer Menge von 1o Gramm Haisstärke pro 8o ml Wasser
suspendiert und unter Bühren unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese Paste wird dann verwendet, um das Pulvergemisch zu
granulieren. Die feuchten Korner werden durch ein Sieb ITr.
(Maschenöffnung 2,38 mm) getrieben und bei 5o0G getrocknet. Die
trockenen Körner werden durch ein Sieb Nr. 16 gegeben (fiaschen-
309851/1154
Öffnung 1,19 mm). Bas Gemisch wird mit ilagnesiunstearat gleitfä-Mg
gemacht und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt* Jede Tablette enthält 3oo Milligramm des Wirkstoffes,
3038S1 '
Claims (9)
- P_a_t_e_n_t_a_n_s_£_r_ü_c_h_e7-(D- α -Amino-1,4-cycloh.exadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-dihydrat.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 7~(D-α -Amino-1,4-cyclohexadieni-ylacetamido^esacetoxycephalosporansäure-dihydrat, dadurch, ge k e η η ζ e lehnet, daß ein Säureadditionssalz oder ein Salz einer Base von 7—(D-α— Amino-1,4—cyclohexadien-i- ■ ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure in Gegenwart von 'Nasser "bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 25°C neutralisiert wird.
- 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureadditionssalζ 7-(D-α -Amino-1,4~ cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-h7clrc chlorid verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Salz mit Natriumhydroxid neutralisiert wird.
- 5. Verfahren nach Ansprüchen 2 "bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß während der Neutralisation Impfkristalle von 7-(D-ct -Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-düiydrafc zugesetzt werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 5» dadurch gekennze i ohne t, daß das Salz der Bas^e iait'Chlorwasser-309851/115Astoffsäure neutralisiert wird.
- 7. Verfahren nach Ansprüchen 2, 5 oder 6, dadurch g e k e. η nzeichnet, daß als Salz'einer Base das Natriumsalz oder das Triäthyiaminsalz von 7-(D- α -Amino-1,^--cyclohexadier 1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäure verwendet wird.
- 8. Verfahren nach Ansprüchen 2 oder 5 "bis 79 dadurch g e— kennzeichnet, daß eine wässrige Lösung eines Salzes einer Base von 7-(D-α -Amino-1S4—cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxy_cephalosporansäure in Gegenwart eines löslichen Carbonate neutralisiert wird.
- 9. Arzneimittelzubereitung mit antiinikrobieller Wirkung , dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(D-α -Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporansäuredihydrat und einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.1o. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 9 in Form einer Dosierungseinheit, dadurch gekennze ichnet, daß sie 7-(D-Cc -Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetcxycephalosporansäure-dihydrat in einer Menge von 0,05 bis etv?a 2 Gramm, vorzugsweise von o,1 Gramm bis 1,o Gramm enthält.309851/1154
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|---|---|---|---|---|
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| NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| US5278157A (en) * | 1989-07-10 | 1994-01-11 | Gema, S.A. | Stable cephradine hydrate |
| WO1991000865A1 (en) * | 1989-07-10 | 1991-01-24 | Gema S.A. | A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
| IT1289955B1 (it) * | 1997-02-21 | 1998-10-19 | Solchem Italiana Spa | Acyclovir sale sodico biidrato e sua preparazione |
| CN1326860C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-07-18 | 北京化工大学 | 头孢拉定晶体以及制备头孢拉定的方法 |
| SI1641933T1 (en) * | 2003-07-03 | 2018-04-30 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | A process for the preparation of cefradine |
| CN104688713A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢拉定胶囊剂及其制备方法 |
| CN112206217A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-12 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种头孢拉定药物组合物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
-
1972
- 1972-06-01 US US00258767A patent/US3819620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
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- 1973-06-01 FR FR7320002A patent/FR2186234B1/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
| DE1931722A1 (de) * | 1968-07-02 | 1970-01-08 | Squibb & Sons Inc | Alpha-Amino-cyclohexadienyl-alkylen-penicilline und -cephalosporine,ihre Salze,und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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