FI57952C - Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-1,4-cyklohaxadien-1-ylacetamido)-desasetoxicefalosporansyra-dihydrat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-1,4-cyklohaxadien-1-ylacetamido)-desasetoxicefalosporansyra-dihydrat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57952C FI57952C FI1619/73A FI161973A FI57952C FI 57952 C FI57952 C FI 57952C FI 1619/73 A FI1619/73 A FI 1619/73A FI 161973 A FI161973 A FI 161973A FI 57952 C FI57952 C FI 57952C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- acid
- ylacetamido
- dihydrate
- cyclohexadien
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- -1 deacetoxycephalosporanic acid dihydrate Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HBKDHIDYMXXJLI-OEDJVVDHSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-cyclohexa-1,4-dien-1-ylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 HBKDHIDYMXXJLI-OEDJVVDHSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 13
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
t1 Γβ1 KUULUTUSJULKAISU cnnrn VÖV W (11) UTLÄGCNIN0I5KRIFT 5 7952 fSSf? C. (4S) /¾/<>«/. Ιτηγύΐοη· 7. 0*i£/ ^ ' ^ (51) Kv.ik?/ii«.a.3 C 07 D 501/22 SUOMI —FINLAND ¢21) PiMntclhukuinu» — Ptt«ntana6knin( 1619/73 (22) Hlkwnltptlvt — Aneöknlrtpdlf 18.05.73 (FI) (23) Alkupllvl—Giltlfhttsda· 18.05-73 (41) Tullut |ulktMk*l — Bltvtt offvntllj 02.12.73 PManttl·· ja rekisterihallitut ^ NIhtivikiJ panon ]a kuuL)tilkal*im pvm. —
Patanfr. och registerstyrelsen ArnMcan utlagd och utUkrtftan puMicurad 31.07· 80 ~ (32)(33)(31) Fyn«*r atuolkou*—taglrd prtorltvt 01.06.72 USA(US) 258767 Toteennäytetty-Styrkt (71) E.R. Squibb & Sons, Inc., Lawrenceville-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 085^0, USA(US) (72) Friedrich Diirsch, Hopewell, New Jersey, Theodore Michael Siewarga,
Pariin, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 7-(D-oc-amino-l,*+-sykloheksadien-l-yyliasetamido)-desaset-oksikefalosporaanihappo-dihydraatin valmi, st ami seksi - FÖrfarande för framställning av 7“(D-ofc-amino-1,l+-cyklohexadien-l~ylacetamido )-desaset-oxicefalosporansyra-dihydrat 7-(D- oi-amino-1 ,*t-sykloheksadien-1-yyliasetamido )-desasetoksikefalospo-raanihapon, josta käytetään nimitystä kefradiini ja jonka kaava on seuraava: 0 - CH -CNH --^ S ^ - NH2 y-CH3
C00H
on todettu olevan huomattavan aktiivinen mikrobeja tappava aine (US-patentti 3 *+85 819, FI-patentti 52 093).
Poikkeuksellisissa olosuhteissa varastoitaessa tapahtuu kuitenkin tiettyä hajaantumista. Lisäksi tämän yhdisteen formuloinnin yhteydessä ilmenee tiettyjä merkittäviä vaikeuksia. Yhdiste absorboi vettä, mistä johtuen annosyksiköiden 2 57952 punnitseminen ja preparointi on verraten vaikeata. Formuloinnin jälkeen tapahtuva veden imeytyminen voi heikentää lopputuotteen ulkonäköä ja laatua. Jotta stabiilisuus saataisiin mahdollisimman hyväksi olisi toivottavaa, että löydettäisiin 7-(D-o! ^amino-1 ,*+-sykloheksadien-1-yyliasetamido )desasetoksikefalosporaanihapon muotoja, jotka olisivat vähemmän alttiita hajaantumiselle ja joilla silti olisi tallella mikrobeja tappavat ominaisuudet.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän 7~(D-o<--amino-1,*+-sykloheksadien-1-yyliasetamido)desasetoksikefalosporaanihappodihydraatin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 7-(D-o<.-amino-1,*4-sykloheksadien-1-yyliasetamido)-desasetoksikefalosporaanihapon happoadditio- - suolan tai emäksisen suolan vesiliuos neutraloidaan lämpötilan ollessa noin 0°C - noin 25°C.
7-(D-c<-amino-1,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)-desasetoksikefalosporaani-hapon suola voi olla joko happoadditiosuola, kuten hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti, sitraatti, tartraatti, asetaatti, jne. tai karboksyylihapon emäksinen suola, kuten natrium-, kalium-, ammonium-, trietyyliamiini-suola, jne., jolloin liuoksessa saattaa lisäksi olla liukoista karbonaattia, kuten natriumkarbonaattia.
Happanet suolat voidaan neutraloida lisäämällä varovaisesti emästä, kuten natrium-hydroksidia, kaliumhydroksidia, jne. ja alkaliset suolat lisäämällä happoa kuten suolahappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, jne. Käytettävää suolaa ja lisättävää happoa tai emästä valittaessa voidaan käyttää hyväksi yhdistelmää siten, että saadaan erittäin hyvin veteen liukenevaa suolaa. Saantojen maksimoimiseksi on suositeltavaa, että edellä selostetut käsittelyt suoritetaan dihydraatti-siemen-kiteiden läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kefradiini-dihydraatti on 7-(D-C>(.-amino-1,*+-sykloheksadien-1-yyliasetamido)deasetoksikefalosporaanihapon säilyvämpi muoto, joka ei myöskään absorboi vettä, varastoinnin aikana, mahdollistaen täten lääkeseosten helpomman valmistamisen.
US-patentin 3 *+85 819 mukaisella yleisellä menetelmällä valmistettaessa — 7-(D- (X-amino-1,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)desasetoksikefalosporaani-happo (tavanomainen nimitys kefradiini) saadaan tuotteena, joka varastoitaessa absorboi vettä. Jotta voitaisiin olla varmoja eri annosmuotoihin pantavan aktiivisen aineen määrästä, ilman kosteuspitoisuutta on huolellisesti tarkkailtava.
Mutta vaikka kosteudelle alttiiksi joutaminen olisikin eliminoitavissa, lopulliset kiinteät reseptituotteet, etenkin tabletit absorboivat vettä, mikä heikentää annosmuodon laatua.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu dihydraatti on kiteinen aine, jonka 3 57952 röntgenkaavio on selvästi erilainen kuin tavanomaisen kefradiinin. Käytettäessä kupari-K- säteilylähdettä uusilla kefradiini-dihydraattikiteillä on seuraavat ainutlaatuiset röntgendiffraktio-ominaisuudet: Säteilytys kupari-K-o7-röntgensäteellä 2 Θ Intensiteetti 2,29 heikko 2 ,1+6 heikko 2,1+9 hyvin heikko 2,56 hyvin heikko 2,62 heikko 2,61+ hyvin heikko 2,67 heikko " 2,79 hyvin heikko 2.92 vahva 2,95 hyvin heikko 3.07 heikko 3.19 keskivahva 3,1+1 keskivahva 3,1+7 keskivahva 3»57 hyvin vahva 3,65 heikko 3,7l+ heikko 3,78 heikko 3,85 hyvin heikko 3.93 hyvin heikko 1+,23 heikko 1+,1+3 heikko 1+,57 hyvin heikko 5.07 keskivahva 5.20 keskivahva 5,60 vahva 5.8 keskivahva 6.0 hyvin heikko 6,2 keskivahva 7.0 heikko 8,6 heikko 10,1+ heikko 11,5 vahva * 57952
Lisäksi kefradiini-dihydraattikiteet ovat tavallisesti lujia prismoja 3 joiden tilavuuspaino on enintään 0,7 g/cm . Sitävastoin tavallinen kefradiini esiintyy sauvanmuotoisina kiteinä, joiden tilavuuspaino on yleensä pienempi kuin 0,U g/cm3.
Kefradiini-dihydraatti käyttäytyy eri tavoin kuin tavallinen kefradiini poistettaessa vettä vakuumissa normaalia korkeammissa lämpötiloissa.
Tavallisen kefradiinin röntgenkaavio ei muutu kuivausprosessin aikana, ja kuivattu aine imee itseensä uudelleen vettä joutuessaan alttiiksi ilman kosteudelle palautuen takaisin alkuperäiseksi tuotemuodoksi. Kefradiini-dihydraatin röntgenkaavio sitä vastoin muuttuu merkittävästi ja palautumattomasti kuivaus-prosessin aikana. ~
On yllättävää, että dihydraatin vesiliukoisuus poikkeaa merkittävästi tavalliseen 7-(D-o<.-amino-1 ,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)desasetoksikefalospo-raanihapon vesiliukoisuudesta mikrobeja tuhoavan vaikutuksen säilyessä kuitenkin ennallaan.
Dihydraatti ei muodostu helposti suoraan kiinteästä tavallisesta kefradiinista.
Dihydraattia voidaan käyttää antibioottina, jolla on paremmat stabiilisuus-ominaisuudet kuin tavanomaisilla muodoilla. Dihydraatin annosmäärät vastaavat muiden kefalosporiinien annosmääriä, joskin näitä voidaan jossain mää.rin muunnella vesipitoisuuden kompensoimiseksi. Täten tavallisesti voidaan käyttää annosyksiköitä, joiden suuruus on 0,05-2,0 g, lähinnä 0,1-1 g.
Dihydraatti annetaan mieluimmin suun kautta, esimerkiksi inertin laimen-timen kera tai assimiloimiskykyisen kantajan kanssa, tai suljettuna koviin tai pehmeisiin gelatiinikapseleihin, tai se voidaan puristaa tableteiksi, tai se voidaan sekoittaa suoraan ruokaan tai ruokavalioon. Suun kautta tapahtuvaan hoitoon käytettäessä tämän keksinnön mukaisesti valmistettu aktiivinen yhdiste voidaan sekoittaa lisäaineiden kanssa ja käyttää tabletteina trokeina, kapseleina, suspensioina, vohveleina, purukumeina, ja muina vastaavina valmisteina.
Tällaisten seosten ja valmisteiden tulee sisältää aktiivista yhdistettä ainakin 0,1 %. Seosten ja valmisteiden pitoisuuksia voidaan luonnollisestikin vaihdella ja määrät voivat olla yksikön painosta laskien noin 5 ~ noin 75 paino-$ tai enemmän. Tällaisissa terapeuttiseen käyttöön soveltuvissa seoksissa tai valmisteissa aktiivisen aineen määrä on sellainen, että saadaan sopivan kokoinen annos. Seoksia tai preparaatteja valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyksikkö sisältää edullisesti noin 0,1-1,0 g aktiivista yhdistettä.
Seuraava esimerkki kuvaa yksityiskohtaisesti keksinnön mukaista menetelmää: 5 5 79 5 2
Esimerkki
Kefradiini-dihydraatin valmistus a) Kefradiini (3,00 kg) (US-patentti 3 ^85 819) lietetään veteen (20 l) 20°C:ssa. Lisätään tehokkaasti sekoittaen yhtenä eränä kiinteä.tä vedetöntä natriumkarbonaattia (1,0 kg). Liuos syntyy muutamassa minuutissa. Tämä liuos suodatetaan selkeytyspatjan läpi ja suodos jäähdytetään 15“20°C: seen. Noin kahden tunnin aikana lisätään jatkuvasti sekoittaen väkevää suolahappoa (noin 0,6 litraa), ja silloin tällöin lisätään pieniä määriä kefradiini-dihydraatti-siemenkiteitä. Hapon lisääminen keskeytetään heti, kun kiteiden kasvaminen seoksessa on havaittavissa ja sekoittamista jatketaan noin tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua hapon
- lisääminen aloitetaan uudelleen, ja sitä lisätään hitaasti kunnes seoksen pH
putoaa suhteellisen äkkiä noin 6,0-5,5:ksi. Hapon kokonaiskulutus on noin 1 litraa. Kidelietettä sekoitetaan vielä tunnin ajan 15-25°C:ssa. Kiteet kootaan talteen suodattamalla ja suodatinkakku pestään kylmällä vedellä (3 litraa), ja sen jälkeen 80-prosenttisella asetonin vesiliuoksella (noin 10 litraa). Kakkua kuivataan huoneen lämpötilassa fluidaatio-patjakuivaajassa, kunnes patjan lämpötilaerot ovat hävinneet. Saadaan puhdasta kefradiini-dihydraattia (2,18 kg eli 70 mooli-#), joka on joka suhteessa identtinen standardinäytteen kanssa.
b) Kefradiinia(23 g) liuotetaan veteen (80 ml) lisäämällä väkevää suolahappoa {hml). Tämä liuos pannaan kiteytyslaitteen toiseen syöttösäiliöön.
Toiseen syöttösäiliöön pannaan natriumhydroksidin vesiliuosta (20 paino/tilav.-%). Kiteytysastiaan pannaan vettä (50 ml) ja automaattista ohjausta käyttäen natriumhydroksidin syöttämisestä säädetään siten, että pH pysyy koko käsittelyn ajan 5,5:nä. Kiteytyslaitteessa oleva vesi jäähdytetään noin 5°C:seen, ja hapanta kefradiiniliuosta lisätään nopeudella noin 0,5 ml/min. Kefradiini-dihydraatti-siemenkiteitä lisätään lyhyin väliajoin, kunnes kiteiden kasvu tulee havaittavaksi. Osa kiteytyvästä seoksesta voidaan syöttää aika ajoin palautusputkessa olevan no-peakierroksisen hammaspyöräpumpun läpi jotta kiteet saataisiin jossain määrin hajoamaan siten, että syntyy uusia aktiivisia kiteytymiskohtia. Lämpötila pide- ^ tään koko kiteytyksen ajan noin 5°C:ssa. Lisäysten päätyttyä kidelietettä sekoi tetaan noin 30 minuuttia ja kiteet eristetään suodattamalla. Suodatinkakku pestään vedellä (20 ml) ja 80-prosenttisella asetonilla (100 ml) ja tuote kuivataan vakuumissa huoneen lämpötilassa. Saadaan puhdasta kefradiini-dihydraattia (18,8 g eli 78 mooli-#), joka on joka suhteessa identtinen standardinäytteen kanssa.
c) Kefradiini (25 g) lietetään veteen (100 ml) ja lietteeseen lisätään hitaasti trietyyliamiinia (7,8 ml) kunnes syntyy kirkas liuos. Tämä liuos suodatetaan ja pannaan kiteytyslaitteen syöttösäiliöön. Toiseen syöttösäiliöön pannaan väkevää suolahappoa ja säiliö yhdistetään kiteytysastiaan pH:n säätöventtiilin 6 57952 välityksellä. Kiteytysastiaan pannaan kefradiinin kyllästettyä vesiliuosta, jonka pH on 5» käyttökelpoisia ovat edellisten kiteytysten emäliuokset (100 ml). Kiteyt-timen lämpötila säädetään noin 10°C:ksi ja pH:n säädin asetetaan kohdalle 5,0. Kiteyttimeen syötetään sen jälkeen kefradiini-trietyyliamiiniliuosta nopeuden ollessa noin 0,5-1,0 ml/min. Lopuksi lisätään hienoksi jauhettuja kefradiini-dihydraatti-siemenkiteitä ja seosta sekoitetaan tehokkaasti kiteytyksen ajan. Lisäysten päätyttyä sekoittamista jatketaan 30 minuuttia. Kiteet eristetään suodattamalla ja pestään vedellä (25 ml) ja 80-prosenttisella asetonilla (100 ml). Kuivattaessa saadaan puhdasta kefradiini-dihydraattia (20,8 g eli 81 mooli-#), joka on joka suhteessa identtinen standardinäytteen kanssa.
d) Raaka kefradiini (25 g) liuotetaan veteen (100 ml) lisäämällä nopeasti suolahappoa (U,7 ml). Liuos, jonka pH on 2,0, suodatetaan ja suodos pannaan kiteytysastiaan. Lämpötila lasketaan 5°C:seen ja liuosta sekoitetaan voimakkaasti. Lisätään tipoittain natriumhydroksidin vesiliuosta (20 paino/tilav.-# ) ja samanaikaisesti pieni määrä hienoksi jauhettuja kefradiini-dihydraatti-siemenkiteitä. Natriumhydroksidin lisääminen lopetetaan, kun liuoksen pH on saavuttanut arvon 2,5 ja siemenkiteider havaitaan kasvavan. Seoksen lämpötila saa kohota hitaasti 20°C:seen. Natriumhydroksidin lisäämistä jatketaan, kunnes liuoksen pH noin 3-tuntisen kiteytyksen jälkeen on saavuttanut arvon 5,6; kokonaiskulutus on 11,0 ml. Lietettä sekoitetaan vielä tunnin ajan, ja kiteet kootaan suodattimelle. Kakku pestään vedellä (10 ml) ja 80-prosenttisella asetonin vesiliuoksella (100 ml) ja sitä kuivataan leijukerroksena 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saadaan puhdasta kefradiini-dihydraattia (23,2 g eli 88 mooli-#), joka on joka suhteessa identtinen autenttisen näytteen kanssa.
Claims (7)
- 7 57952
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 7-(D- o(-amino-1,U-sykloheksa-dien-1-yyliasetamido)desasetoksikefalosporaanihappodihydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että T-(D-c<-amino-1,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)-desasetoksikefalosporaanihapon happoadditiosuolan tai emäksisen suolan vesi-liuos neutraloidaan lämpötilan ollessa noin 0°C - noin 25°C.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu happoadditiosuola on 7-(D-oi·-amino-1 ,U-sykloheksadien-1-yyli-asetamido)desasetoksikefalosporaanihappohydrokloridi.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola neutraloidaan natriumhydroksidilla. k. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neutraloinnin aikana lisätään 7~(D-c<-amino-1,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)-desasetoksikefalosporaanihappodihydraatin siemenkiteitä.
- 5· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu emäksinen suola neutraloidaan suolahapolla.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu emäksinen suola on 7-(D-°^-amino-1,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)des-asetoksikefalosporaanihapon trietyyliamiinisuola, ja neutralointi suoritetaan kloorivetyhapolla.
- 7· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-(D-c<-amino-1,U-sykloheksa-dien-1-yyliasetamido)desasetoksikefalosporaanihappodihydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että γ-ίο-^amino-l ,U-sykloheksadien-1-yyliasetamido)-desasetoksikefalosporaanihapon emäksisen suolan vesiliuos neutraloidaan liukoisen karbonaatin läsnäollessa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00258767A US3819620A (en) | 1972-06-01 | 1972-06-01 | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
| US25876772 | 1972-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57952B FI57952B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57952C true FI57952C (fi) | 1981-09-07 |
Family
ID=22982041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1619/73A FI57952C (fi) | 1972-06-01 | 1973-05-18 | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-1,4-cyklohaxadien-1-ylacetamido)-desasetoxicefalosporansyra-dihydrat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3819620A (fi) |
| JP (1) | JPS5544754B2 (fi) |
| KR (1) | KR820001606B1 (fi) |
| AR (1) | AR196669A1 (fi) |
| AT (1) | AT322740B (fi) |
| AU (1) | AU475833B2 (fi) |
| BE (1) | BE800373A (fi) |
| BR (1) | BR7303959D0 (fi) |
| CA (1) | CA1004220A (fi) |
| CH (1) | CH582185A5 (fi) |
| CS (1) | CS178428B2 (fi) |
| DD (1) | DD106181A5 (fi) |
| DE (1) | DE2326880C2 (fi) |
| EG (1) | EG11139A (fi) |
| ES (1) | ES415420A1 (fi) |
| FI (1) | FI57952C (fi) |
| FR (1) | FR2186234B1 (fi) |
| GB (1) | GB1426266A (fi) |
| HU (1) | HU167052B (fi) |
| IE (1) | IE38750B1 (fi) |
| IL (1) | IL42243A (fi) |
| IN (1) | IN138787B (fi) |
| IT (1) | IT1068202B (fi) |
| NL (1) | NL176267C (fi) |
| NO (1) | NO144849C (fi) |
| PL (1) | PL87262B1 (fi) |
| RO (2) | RO68286A (fi) |
| SE (1) | SE409714B (fi) |
| SU (1) | SU465793A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA732889B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5725557B2 (fi) * | 1972-11-17 | 1982-05-29 | ||
| CH619233A5 (fi) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| WO1991000865A1 (en) * | 1989-07-10 | 1991-01-24 | Gema S.A. | A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
| US5278157A (en) * | 1989-07-10 | 1994-01-11 | Gema, S.A. | Stable cephradine hydrate |
| IT1289955B1 (it) * | 1997-02-21 | 1998-10-19 | Solchem Italiana Spa | Acyclovir sale sodico biidrato e sua preparazione |
| CN1326860C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-07-18 | 北京化工大学 | 头孢拉定晶体以及制备头孢拉定的方法 |
| SI1641933T1 (en) * | 2003-07-03 | 2018-04-30 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | A process for the preparation of cefradine |
| CN104688713A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢拉定胶囊剂及其制备方法 |
| CN112206217A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-12 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种头孢拉定药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
-
1972
- 1972-06-01 US US00258767A patent/US3819620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-04-27 ZA ZA732889A patent/ZA732889B/xx unknown
- 1973-04-27 CA CA169,770A patent/CA1004220A/en not_active Expired
- 1973-05-01 AU AU55074/73A patent/AU475833B2/en not_active Expired
- 1973-05-01 IE IE685/73A patent/IE38750B1/xx unknown
- 1973-05-04 GB GB2136873A patent/GB1426266A/en not_active Expired
- 1973-05-11 IL IL42243A patent/IL42243A/xx unknown
- 1973-05-15 AT AT425673A patent/AT322740B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-16 CH CH698773A patent/CH582185A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 FI FI1619/73A patent/FI57952C/fi active
- 1973-05-21 IN IN1185/CAL/73A patent/IN138787B/en unknown
- 1973-05-22 IT IT50132/73A patent/IT1068202B/it active
- 1973-05-24 JP JP5818273A patent/JPS5544754B2/ja not_active Expired
- 1973-05-25 DE DE2326880A patent/DE2326880C2/de not_active Expired
- 1973-05-25 KR KR7300849A patent/KR820001606B1/ko active
- 1973-05-25 NL NLAANVRAGE7307321,A patent/NL176267C/xx active Search and Examination
- 1973-05-28 PL PL1973162890A patent/PL87262B1/pl unknown
- 1973-05-29 CS CS3874A patent/CS178428B2/cs unknown
- 1973-05-29 BR BR3959/73A patent/BR7303959D0/pt unknown
- 1973-05-29 AR AR248270A patent/AR196669A1/es active
- 1973-05-29 SU SU1926947A patent/SU465793A3/ru active
- 1973-05-30 ES ES415420A patent/ES415420A1/es not_active Expired
- 1973-05-30 DD DD171185A patent/DD106181A5/xx unknown
- 1973-05-30 HU HUSU817A patent/HU167052B/hu unknown
- 1973-05-30 NO NO2277/73A patent/NO144849C/no unknown
- 1973-05-30 EG EG203/73A patent/EG11139A/xx active
- 1973-05-30 SE SE7307739A patent/SE409714B/xx unknown
- 1973-06-01 FR FR7320002A patent/FR2186234B1/fr not_active Expired
- 1973-06-01 RO RO7385108A patent/RO68286A/ro unknown
- 1973-06-01 BE BE131807A patent/BE800373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-01 RO RO7300075001A patent/RO63443A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57952C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-1,4-cyklohaxadien-1-ylacetamido)-desasetoxicefalosporansyra-dihydrat | |
| US4933443A (en) | Method for preparing crystalline hydrate of oral celphalosporin and its composition | |
| US5017380A (en) | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin | |
| SI9200139A (en) | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them | |
| FR2493322A1 (fr) | Hydrates cristallins de tosylate de (d-a-amino a-phenylacetamido)-6 penicillanate de dioxo-1,1 penicillanoyloxymethyle utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation | |
| PL194097B1 (pl) | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania | |
| JPH08505645A (ja) | 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用 | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| FI77156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en fast vismuthaltig komposition. | |
| JPH029885A (ja) | セファロスポリン塩および注射可能な組成物 | |
| AU602899B2 (en) | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis | |
| CN101621997B (zh) | 医药组合物 | |
| FI66388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1,2-propylenglykolat | |
| KR100515201B1 (ko) | 라세미화반응에대하여안정화된실란세트론제제 | |
| EP0547646B1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| US4098883A (en) | Aluminum compound and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU609999B2 (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| US4882325A (en) | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-amino-phenylacetamido)penicillanate napsylate and method of using the same | |
| HU185276B (en) | Process for the preparation of a new oxazole derivative | |
| US3928591A (en) | 7-(D-{60 -amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate compositions | |
| PL81921B1 (fi) | ||
| HU211431B (en) | Process for preparation of humic acid-metal complexes | |
| US3862186A (en) | Process for the production of cephalexin monohydrate | |
| US3501577A (en) | Method of treating hypertension with alkali metal salts of zinc diethylenetriaminepentaacetate | |
| CA1286285C (en) | Stable hydrate of penicillin derivative and process for preparing same |