PL87262B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL87262B1 PL87262B1 PL1973162890A PL16289073A PL87262B1 PL 87262 B1 PL87262 B1 PL 87262B1 PL 1973162890 A PL1973162890 A PL 1973162890A PL 16289073 A PL16289073 A PL 16289073A PL 87262 B1 PL87262 B1 PL 87262B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- cefradin
- cyclohexadienyl
- acetamido
- amino
- Prior art date
Links
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 deacetoxycephalosporanic acid dihydrate Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HBKDHIDYMXXJLI-OEDJVVDHSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-cyclohexa-1,4-dien-1-ylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 HBKDHIDYMXXJLI-OEDJVVDHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuwodzianu cefradyny, bardziej trwalej postaci kwasu 7-(E)-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego nie absorbujacej wody podczas przechowywania, co ulatwia przygotowywanie gotowych form farmaceutycznych tego antybiotyku.Cefradyna jest pochodna cefalosporyny o wzorze przedstawionym na rysunku, wykazujaca, jak to zostalo stwierdzone w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 485 819, znaczna aktywnosc przeciw- bakteryjna. Podczas przechowywania w niekorzystnych warunkach ulega ona w pewnym stopniu rozkladowi.Ponadto przygotowywanie gotowych form farmaceutycznych cefradyny nastrecza wiele trudnosci, gdyz zwiazek ten latwo absorbuje wode. Utrudnia to wazenie i tym samym przygotowywanie jednakowych powtarzalnych porcji antybiotyku. Absorbowanie wody moze wplywac takze na wyglad i jakosc gotowych wyrobów farmaceu¬ tycznych. W celu poprawienia trwalosci niezbedne bylo znalezienie innej postaci kwasu 7-(D-a-amino-1,4-cyklo- heksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego, mniej sklonnej do rozkladu, ale posiadajacej w dalszym ciagu wlasciwosci przeciwbakteryjne. Wymagania te spelnia dwuwodzian cefradyny.Kwas 7-(D-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowy, znany pod nazwa handlowa cefradyna, wytwarza sie sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 485 819, w postaci substancji absorbujacej wode podczas przechowywania. W celu zagwarantowa¬ nia dokladnosci dozowania antybiotyku podczas przygotowywania róznych form farmaceutycznych trzeba do¬ kladnie kontrolowac zawartosc wilgoci w otoczeniu. Nawet jednak gdy wyeliminuje sie wplyw wilgoci z otocze¬ nia, gotowe formy, szczególnie tabletki absorbuja wode, co obniza jakosc leku.Dwuwodzian cefradyny wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest substancja krystaliczna, której rent- genogram rózni sie znacznie od rentgenogramu zwyklej cefradyny. Krysztaly dwuwodzianu cefradyny wykazuja nastepujace wartosci dyfrakcji rentgenowskiej przy zastosowaniu zródla promieniowania K-amiedzi.2 87 262 2,29 2,46 2,49 2,56 2,62 2,64 2,67 2,79 2,92 2,95 3,07 3,19 3,41 3,47 3,57 3,65 3,74 3,78 3,85 3,93 4,23 4,43 4,57 ,07 ,20 ,60 ,8 6,0 6,2 7,0- 8,6 ,4 11,5 Natezenie slabe slabe bardzo slabe bardzo slabe slabe bardzo slabe slabe bardzo slabe silne bardzo slabe slabe srednie srednie srednie bardzo silne slabe slabe slabe bardzo slabe bardzo slabe slabe slabe bardzo slabe srednie srednie silne srednie bardzo slabe srednie slabe slabe slabe silne Dwuwodzian cefradyny wystepuje ponadto na ogól w postaci grubych pryzmatycznych krysztalów o cie¬ zarze nasypowym do 0,7 g/ml podczas gdy zwykla cefradyna krystalizuje w postaci precików o ciezarze nasypo¬ wym na ogól nizszym niz 0,4 g/ml. Dwuwodzian cefradyny rózni sie od zwyklej cefradyny takze zachowaniem po usunieciu ^rody podczas suszenia prózniowego w podwyzszonej temperaturze.Rentgenogram zwyklej cefradyny nie ulega zmianom podczas procesu suszenia, wysuszony material chlo¬ nac wode z atmosfery powraca do stanu pierwotnego. Natomiast rentgenogram dwuwódziami cefradyny ulega po wysuszeniu znacznym i nieodwracalnym zmianom.Niespodziewanie okazalo sie, ze rozpuszczalnosc dwuwodzianu w wodzie rózni sie znacznie od rozpusz¬ czalnosci zwyklego kwasu 7-(E)-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego przy zachowaniu aktywnosci przeciwbakteryjnej.Otrzymanie dwuwodzianu ze zwyklej cefradyny nie jest operacja prosta. Ogólna metoda polega na ostroz¬ nym zobojetnianiu soli kwasu 7-(D-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego w zakresie temperatur 0-25°C, korzystnie 15-25°G. Moze to byc addycyjna sól kwasowa, taka jak chlorowodo¬ rek, siarczan, fosforan, cytrynian, winian, octan i podobna, albo sól zasadowa, taka jak sodowa, potasowa, amonowa, trójetyloamoniowa i podobna z dodatkiem lub bez rozpuszczalnego weglanu, np. weglanu sodowego lub kwasnego weglanu amonowego. Sole kwasowe zobojetnia sie dodajac ostroznie zasade np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, zas sole zasadowe dodajac kwasu, np. kwasu solnego, siarkowego lub fosforowego. Rodzaj soli cefradyny oraz kwasu lub zasady nalezy wybierac kierujac sie najlepsza rozpuszczalnoscia w wodzie otrzy¬ mywanej po zobojetnieniu soli.87262 3 W celu utrzymania maksymalnej wydajnosci korzystnie jest prowadzic proces dodajac krysztaly dwuwo- . dzianu do zaszczepienia.Dwuwodzian cefradyny ma zastosowanie jako antybiotyk o zwiekszonej trwalosci w stosunku do dotych¬ czas stosowanych postaci. Wielkosc dawek dwuwodzianu jest podobna do dawek innych cefalosporyn z tym, ze mozna ja nieco zwiekszac w celu skompensowania zawartej w tej postaci wody. Normalna dawka wynosi 0,05-2,0 g, korzystnie 0,1-1,0 g.Najbardziej korzystne jest podawanie doustne dwuwodzianu, np. z obojetnymi rozcienczalnikami lub przyswajalnymi nosnikami pokarmowymi; w postaci twardych lub miekkich kapsulek zelatynowych, tabletek lub dodatku do pozywienia. Do podawania doustnego aktywna substancje mozna mieszac z nosnikami i stosowac w postaci tabletek, kapsulek, zawiesin, oplatków, gumy do zucia itp. Takie kompozycje powinny zawierac przynajmniej 0,1% substancji aktywnej. Ilosc antybiotyku w kompozycjach moze byc oczywiscie rózna, zazwy¬ czaj 5-75% wagowych w pojedynczej dawce.Tabletki, pigulki, kapsulki i inne formy farmaceutyczne moga takze zawierac srodki wiazace, takie jak guma tragakant, guma arabska, skrobia kukurydziana lub zelatyna; vehikulum, np. fosforan dwuwapniowy; czynniki rozpraszajace, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy i podobne; dodatki smarne np. stearynian magnezu; srodki slodzace takie jak sacharoza,laktoza lub sacharyna oraz srodki zapacho¬ we, np. olej mietowy, lej starzesli (Gault - heria precumbens) lub esencje z wisni. Kapsulki moga ponadto zawierac równiez nosnik ciekly, np. olej. Inne substancje moga byc stosowane dodatkowo do powlekania lub zmieniania winny sposób wlasciwosci fizycznych gotowych form, np. tabletki, pigulki lub kapsulki mozna powlekac szellakiem, cukrem lub ich mieszanina. Oczywiscie kazda uzyta substancja powinna byc farmaceutycz¬ nie czysta i nietoksyczna w stosowanych ilosciach. Ponadto mozna takze stosowac formy injekcyjne oraz czopki.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku oraz przygotowywanie gotowych form farmace¬ utycznych wytworzonego antybiotyku.Przyklad. Wytwarzanie dwuwodzianu cefradyny. a) 3,0 kg cefradyny, otrzymanej wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 485 819, zawiesza sie w 20 litrach wody w temperaturze 20°C i nastepnie dodaje jednorazowo podczas silnego mieszania 1,0 kg weglanu sodowego. Po uplywie kilku minut cefradyna rozpuszcza sie; roztwór saczy sie przez filtr klarujacy, przesacz ochladza do temperatury 15-20°C i dodaje okolo 0,6 litra stezonego kwasu solnego, w ciagu okolo 2 godzin podczas stalego mieszania i dodawania dla zaszczepienia malych ilosci krysztalów dwuwodzianu cefradyny. Dodawanie kwasu przerywa sie z chwila zapoczatkowania krystalizacji, kontynuujac mieszanie w cia¬ gu okolo jednej godziny. Nastepnie wznawia sie powolne dodawanie kwasu, az do uzyskania wartosci pH = 6,0-6,5. Lacznie zuzywa sie okolo 1,4 litra kwasu solnego. Zawiesine krysztalów miesza sie jeszcze w ciagu jednej godziny w temperaturze 15-25°C i nastepnie saczy. Osad przemywa sie 3 litrami zimnej wody i okolo 10 litrami 80% rotworu wodnego acetonu i suszy w suszarce filtracyjnej w temperaturze pokojowej, az do uzyskania jednakowej temperatury w calym zlozu. Otrzymuje sie czysty dwuwodzian cefradyny w ilosci 2,18 kg (70%), identyczny pod kazdym wzgledem z próbka wzorcowa. b) 23 g cefradyny rozpuszcza sie w 80 ml wody zakwaszonej 4,4 ml stezonego kwasu solnego. W drugim naczyniu przygotowuje sie 20% roztwór wodny wodorotlenku sodowego. Do trzeciego naczynia sluzacego jako krystalizator wlewa sie 50 ml wody i instaluje automatyczna kontrole wartosci pH. Wode w krystalizatorze ochladza sie do temperatury okolo 5°C i dodaje sie z szybkoscia 0,5 ml na minute roztwór cefradyny oraz roztwór wodorotlenku sodowego, utrzymujac stale wartosc pH równa 5,5. Jednoczesnie dodaje sie porcjami dla zaszczepienia krysztaly dwuwodzianu cefradyny, az do momentu zapoczatkowania krystalizacji. Czesc mieszani¬ ny mozna, co jakis czas wprowadzac w obieg za pomoca szybkoobrotowej pompy obiegowej w celu rozdrobnie¬ nia krysztalów i utworzenia w ten sposób nowych aktywnych osrodków krystalizacji. Podczas krystalizacji utrzy¬ muje sie temperature okolo 5°C. Po zakonczeniu dodawania roztworów calosc miesza sie wciagu okolo 30 minut i saczy. Osad przemywa sie 20 ml wody i 100 ml 80% wodnego roztworu acetnowego, a nastepnie suszy w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 18,8 g (78%) czystego dwuwodzianu cefradyny, identycznego pod kazdym wzgledem z wzorcowa próbka. c)25 g cefradyny zawiesza sie w 100 ml wody i dodaje powoli 7,8 ml trójetyloaminy do otrzymania klarownego roztworu, który nastepnie sie saczy. Drugie naczynie zawierajace stezony kwas solny laczy sie z krystalizatorem poprzez zawór regulujacy wartosc pH. Do krystalizatora wlewa sie 100 ml nasyconego roztworu wodnego cefradyny o wartosci pH wynoszacej 5, moga to byc lugi pofiltracyjne z poprzedniej krystalizacji. Po ochlodzeniu roztworu do temperatury okolo 10°C i ustawieniu poziomu regulacji pH na wartosci 5, dodaje sie z szybkoscia okolo 0,5-1,0 ml na minute roztwór soli trójetyloaminowej cefradyny i kwas solny. Nastepnie dodaje sie nieco zmielonych krysztalów dwuwodzianu cefradyny i calosc miesza energicznie. Po zakonczeniu4 87 262 dodawania roztworów mieszanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym krysztaly odsacza sie, przemywa 25 ml wody i 100 ml 80% roztworu wodnego acetonu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 20,8 g (81%) czystego dwuwodzianu cefradyny, identycznego pod kazdym wzgledem z próbka wzorcowa. d)25 g surowej cefradyny rozpuszcza sie w 100 ml wody szybko dodajac do zawiesiny 4,7 ml kwasu solnego. Roztwór posiadajacy wartosc pH równa 2 saczy sie, przesacz wlewa do naczynia do krystalizacji, obniza sie temperature do 5°C i energicznie miesza wkraplajac 20% roztwór wodorotlenku sodowego i jednoczesnie dodajac dobrze sproszkowane krysztaly dwuwodzianu cefradyny. Kiedy pH osiagnie wartosc 2,5 i rozpocznie sie dostrzegalny wzrost krysztalów przerywa sie wkraplanie roztworu wodorotlenku sodowego. Temperature roz¬ tworu podnosi sie powoli do 20°C i kontynuuje sie wkraplanie do osiagniecia wartosci pH = 6,5 w ciagu okolo 1 godziny. Calkowite zuzycie wodorotlenku sodowego wynosi 11,0 ml. Zawiesine krysztalów miesza sie w ciagu dalszej godziny czasu, po czym saczy. Osad przemywa sie 10 ml wody i 100 ml 80% roztworu wodnego acetonu, a nastepnie suszy sie w suszarce fluidyzacyjnej w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 22,2 g (88%) dwuwo¬ dzianu cefradyny, identycznego pod kazdym wzgledem z próbka wzorcowa. PL
Claims (7)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuwodzianu kwasu 7-(D-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetok- sycefalosporanowego, znamienny tym, ze addycyjna sól kwasowa lub sól zasadowa kwasu 7-(D-a-amino- -l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego zobojetnia sie w srodowisku wodnym* w temperaturze okolo 0-25°C.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako addycyjna sól kwasowa stosuje sie chlorowo¬ dorek kwasu 7-(D-a-amino-l ,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze addycyjna sól kwasowa zobojetnia sie za pomoca wodorotlenku sodowego.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podczas zobojetniania roztwór zaszczepia sie krysztalami dwuwodzianu kwasu 7-(D-a-amino l»4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowe- go-
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sól zasadowa zobojetnia sie za pomoca kwasu solnego.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól zasadowa stosuje sie sól sodowa lub trójetyloamoniowa kwasu 7-(D-a-amino-l ,4-cykloheksadienylo-l -acetamido)dezacetoksycefalosporanowego, a proces zobojetnienia prowadzi sie stosujac kwas solny.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zobojetnianie wodnego roztworu soli zasadowej kwasu 7-(D-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l-acetamido)dezacetoksycefalosporanowego prowadzi sie w obec¬ nosci rozpuszczalnego weglanu. o ii <. aCH—CNH—i f0^ COOH Wzór Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00258767A US3819620A (en) | 1972-06-01 | 1972-06-01 | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL87262B1 true PL87262B1 (pl) | 1976-06-30 |
Family
ID=22982041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973162890A PL87262B1 (pl) | 1972-06-01 | 1973-05-28 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3819620A (pl) |
| JP (1) | JPS5544754B2 (pl) |
| KR (1) | KR820001606B1 (pl) |
| AR (1) | AR196669A1 (pl) |
| AT (1) | AT322740B (pl) |
| AU (1) | AU475833B2 (pl) |
| BE (1) | BE800373A (pl) |
| BR (1) | BR7303959D0 (pl) |
| CA (1) | CA1004220A (pl) |
| CH (1) | CH582185A5 (pl) |
| CS (1) | CS178428B2 (pl) |
| DD (1) | DD106181A5 (pl) |
| DE (1) | DE2326880C2 (pl) |
| EG (1) | EG11139A (pl) |
| ES (1) | ES415420A1 (pl) |
| FI (1) | FI57952C (pl) |
| FR (1) | FR2186234B1 (pl) |
| GB (1) | GB1426266A (pl) |
| HU (1) | HU167052B (pl) |
| IE (1) | IE38750B1 (pl) |
| IL (1) | IL42243A (pl) |
| IN (1) | IN138787B (pl) |
| IT (1) | IT1068202B (pl) |
| NL (1) | NL176267C (pl) |
| NO (1) | NO144849C (pl) |
| PL (1) | PL87262B1 (pl) |
| RO (2) | RO63443A (pl) |
| SE (1) | SE409714B (pl) |
| SU (1) | SU465793A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA732889B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5725557B2 (pl) * | 1972-11-17 | 1982-05-29 | ||
| CH619233A5 (pl) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| ES2023560A6 (es) * | 1989-07-10 | 1992-01-16 | Gema Sa | Procedimiento para la produccion de hidrato de cefradina y solvato de cefradina y dimetilformamida. |
| US5278157A (en) * | 1989-07-10 | 1994-01-11 | Gema, S.A. | Stable cephradine hydrate |
| IT1289955B1 (it) * | 1997-02-21 | 1998-10-19 | Solchem Italiana Spa | Acyclovir sale sodico biidrato e sua preparazione |
| CN1326860C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-07-18 | 北京化工大学 | 头孢拉定晶体以及制备头孢拉定的方法 |
| WO2005003367A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for the preparation of cephradine |
| CN104688713A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢拉定胶囊剂及其制备方法 |
| CN112206217A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-12 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种头孢拉定药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
-
1972
- 1972-06-01 US US00258767A patent/US3819620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-04-27 ZA ZA732889A patent/ZA732889B/xx unknown
- 1973-04-27 CA CA169,770A patent/CA1004220A/en not_active Expired
- 1973-05-01 AU AU55074/73A patent/AU475833B2/en not_active Expired
- 1973-05-01 IE IE685/73A patent/IE38750B1/xx unknown
- 1973-05-04 GB GB2136873A patent/GB1426266A/en not_active Expired
- 1973-05-11 IL IL42243A patent/IL42243A/xx unknown
- 1973-05-15 AT AT425673A patent/AT322740B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-16 CH CH698773A patent/CH582185A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 FI FI1619/73A patent/FI57952C/fi active
- 1973-05-21 IN IN1185/CAL/73A patent/IN138787B/en unknown
- 1973-05-22 IT IT50132/73A patent/IT1068202B/it active
- 1973-05-24 JP JP5818273A patent/JPS5544754B2/ja not_active Expired
- 1973-05-25 NL NLAANVRAGE7307321,A patent/NL176267C/xx active Search and Examination
- 1973-05-25 KR KR7300849A patent/KR820001606B1/ko active
- 1973-05-25 DE DE2326880A patent/DE2326880C2/de not_active Expired
- 1973-05-28 PL PL1973162890A patent/PL87262B1/pl unknown
- 1973-05-29 BR BR3959/73A patent/BR7303959D0/pt unknown
- 1973-05-29 SU SU1926947A patent/SU465793A3/ru active
- 1973-05-29 CS CS3874A patent/CS178428B2/cs unknown
- 1973-05-29 AR AR248270A patent/AR196669A1/es active
- 1973-05-30 ES ES415420A patent/ES415420A1/es not_active Expired
- 1973-05-30 SE SE7307739A patent/SE409714B/xx unknown
- 1973-05-30 EG EG203/73A patent/EG11139A/xx active
- 1973-05-30 HU HUSU817A patent/HU167052B/hu unknown
- 1973-05-30 DD DD171185A patent/DD106181A5/xx unknown
- 1973-05-30 NO NO2277/73A patent/NO144849C/no unknown
- 1973-06-01 FR FR7320002A patent/FR2186234B1/fr not_active Expired
- 1973-06-01 RO RO7300075001A patent/RO63443A/ro unknown
- 1973-06-01 RO RO7385108A patent/RO68286A/ro unknown
- 1973-06-01 BE BE131807A patent/BE800373A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL87262B1 (pl) | ||
| US3947263A (en) | Plant growth regulants | |
| PL126606B1 (en) | Method for producing (6r,7r)-7/(z)-2(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido/-3-(1-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylate | |
| SU682099A3 (ru) | Способ получени кормового средства | |
| IL41848A (en) | 1-substituted-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)urea derivatives | |
| US4271190A (en) | Guanidinium salts, processes for their manufacture as well as microbicidal preparations containing these compounds | |
| CA1171849A (en) | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'- tetraoxide | |
| CA1272715A (en) | Antibiotic derivative and purification process | |
| US4104470A (en) | Crystallization process for cefazolin sodium | |
| US3563755A (en) | Tetraazaindene-stabilized photographic emulsions | |
| PL109311B1 (en) | Method of producing stabilized sodium salt of 7-/d-2-formyloxy-2-phenyloacetamido/-3-/methylo-1h-tetrazolylo-5-thiomethylo/-3-cephemocarboxylic-4 acid | |
| PL81921B1 (pl) | ||
| US4035175A (en) | Method of retarding the growth of plants using certain oxadiazolyl, oxazolyl or thiadiazolyl benzoic acid derivatives | |
| US4751220A (en) | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid | |
| US5142042A (en) | Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| US3303193A (en) | Derivatives of cephalosporanic acid | |
| SU860705A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US4791196A (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| US3928591A (en) | 7-(D-{60 -amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate compositions | |
| US3545955A (en) | Plant growth inhibition with 4-hydroxytetrafluoropyridine and derivatives thereof | |
| SU1739847A3 (ru) | Способ получени производных (2-тиенилметил)-тиомочевины | |
| PL145167B1 (en) | Process for preparing crystalline sodium cyphoperazone | |
| CA1039191A (en) | Antibacterial compositions containing 3-fluoro-d-alanine type compound and n-substituted cycloserine compound | |
| US3822301A (en) | 2-(5-nitrofurylvinyl-4-methyl-5-acetyl-thiazole derivatives and antimicrobial agents containing same | |
| US4188386A (en) | Compositions containing thiocyanic acid and hexamethylene-tetramine, production process and administration thereof as bactericide and mycocide |