SU465793A3 - Способ получени дигидрата 7( - -амино-1,4,-циклогексадиен-1 -ил ацетамид)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

Кроме того, кристаллы дигидрата цефрадина обычно бывают призматической формы с насыпным весом до 0,7 г/мл. Обычный цефрадин бывает в виде стержневых кристаллов с насылным весом ниже 0,4 г/мл.

Далее дигидрат цефрадина отличаетс  от обычного цефрадина то его поведению после удалени  воды вакуумной сушкой лри повышенной температуре.

Рентгеновска  дифракци  обычного цефрадина не мен етс  при сушке, а высушенное вещество снова поглощает воду при действии атмосферной влаги с восстановлением первоначального продукта. В отличие от этого рентгеновска  дифракци  дигидрата цефрадина заметно не мен етс  во врем  сушки.

При м е р. Получение дигидрата цефрадина .

1,3 кг цефрадина взмучивают в воде (20л) при 20° С и при сильном перемешивании добавл ют 1,0 кг твердого безводного карбоната натри  за один прием. Через несколько минут образовываетс  раствор. Этот раствор фильтруют через осветительную прокладку и фильтрат охлаждают до 15-20° С. В течение около 2 час добавл ют при перемещивании около 0,6 л концентрированной сол ной кислоты , лри этом обычно добавл ют небольшие количества затравочных кристаллов дигидрата цефрадина. Добавление кислоты прекращают как только становитс  заметным рост кристаллов, перемешивание продолжают еще в течение 1 час. После этого начинают добавление кислоты и продолжают медленно до тех пор, пока рН смеси не снизитс  до около 6,,5. Всего добавл ют около 1,4 л кислоты . Взвесь кристаллов перемешивают еще 1 час при 15-25° С. Кристаллы отфильтровывают , осадок на фильтре промывают 3 л холодной воды, затем, 10 л 80%-ного ацетона. Осадок сушат при комнатной температуре в кип щем слое до исчезновени  разницы температуры в слое. Получают чистый дигидрат цефрадина (2,18 кг, Или 70 мол. %).

2,23 г цефрадина раствор ют в 80 мл воды с добавлением 4,4 мл концентрированной сол ной кислоты. Этот раствор загружают в

резервуар кристаллизатора. В другой питатель загружают водный раствор едкого натри  (20 вес. %). Кристаллизатор загружают 50 мл воды и устанавливают автоматический контроль дл  подачи едкого натри  дл  сохранени  рН 5,5. Воду в кристаллизаторе охлаждают до 5° С и добавл ют кислый раствор цефрадина со скоростью около 0,5 -мл/мин. С короткими интервалами добавл ют затравочные кристаллы цефрадина до заметного роста кристаллов. Часть кристаллизующейс  смеси можно периодически подавать через скоростной шестеренчатый насос в циркул ционную петлю дл  обеспечени  измельчени  кристаллов с целью образовани  новых кристаллизационных центров. Во врем  кристаллизации поддерживают температуру около 5°С. Взвесь кристаллов перемешивают около 30 мин по окончании добавлени  и кристаллы выдел ют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 20 мл воды и 100 мл 80%-пого ацетона. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают чистый дигидрат цефрадина, идентичный во всех отношени х со стандартным образцом .

3,25 г цефрадина взмучивают в воде (100 мл) и медленно добавл ют 7,8 мл триэтиламина до получени  прозрачного раствора.

Раствор фильтруют и загружают в питатель кристаллизатора. Во второй питатель загружают концентрированную сол ную кислоту и его соедин ют с кристаллизатором через вентиль , регулируемый рН-метром. В кристаллизатор загружают иасыщенный раствор цефрадина при рН 5; маточную жидкость от первых кристаллизации можно использовать в количестве 100 мл. В кристаллизаторе поддерживают температуру около 10° С, регул тор рП устанавливают на 5,0. Затем в кристаллизатор подают триэтиламиновый раствор со скоростью 0,5-1,0 мл в минуту. Наконец подают мелкораздробленные -кристаллы затравки дигидрата цефрадина и смесь перемешивают во врем  всего процесса кристаллизации . Перемешивание ведут еш.е 30 мин после окончани  добавки кристаллов. Кристаллы отдел ют на фильтре и промывают 25 мл воды и 100 мл 80%-ного ацетона. После сушки получают чистый дигидрат цефрадина (20,8 г, или 81 мол. %), идентичный во всех отношени х со стандартным образцом. 4,25 г сырьевого цефрадина раствор ют в 100 мл воды и быстро добавл ют 4,7 мл сол ной кислоты. Раствор при рН 2,0 быстро фильтруют и фильтрат подают в кристаллизатор . Температуру снижают до -Ь5°С и раствор быстро перемешивают. По капл м добавл ют водный раствор едкого натра (20

вес. %), одновременно добавл ют небольшие количества тонкоизмельченных затравочных кристаллов дигидрата цефрадина. Добавление едкого натра прекращают после того, как рН достигает 2,5 и становитс  заметным

рост затравочных кристаллов. Температуру 5 смеси поднимают до 20°С. Добавл ют едкого натра до рН 5,6 (достигаетс  через 3 часкристаллизационного времени), всего прошло 11,0 :мл. Суспензию -перемешивают еше 1 час и кристаллы отфильтровывают. Осадок на 5 фильтре промывают 20 мл воды и 100 мл 80%-ного ацетона, после чего сушат в кип щем слое 15 мин при комнатной температуре. Получают чистый дигидрат цефрадина (23,2 г, или 88 мол. %), идентичный во всех отноше- 10 ни х стандартному образцу. Предмет изобретени  1. Способ получени  дигидрата 7-(/)-а-амино-1 ,4-циклогексадиен-1-ил)-ацетамид дезаце46579 l5 6 токсицефалоспорановой кислоты, отличающийс , тем что нейтрализуют кислую соль или основную соль 7-(О-а-амино-1,4-циклогексадиен-1-ил )-ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты в присутствии воды при О-25°С. 2. Способ по п. 1, отличаю щийс  тем, что кислую соль нейтрализуют едким натром. 3. Способ по п. 1, отличаюш,ийс  тем, что основную соль нейтрализуют сол ной кислотой . 4. Способ по |ц. il, о т л ич а ю ш и и с   тем, что нейтрализацию водного раствора основной соли 7-()-a-aми,нo-l,4-.циклoгeкcaдиeн-lил )-ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты ведут в присутствии растворимого карбоната.