SU867310A3 - Способ получени 7-амино-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Description

может измен тьс  от желтого до темно-ткоричневого .

Пропускают продукт через нержавеющее сито 200 меш.

Суспендируют 10 г порошка 200 меш в 200 мл пропанола при сильном перемешивайии .

Добавл ют 2,0 мл концентрированно НС1 и сильно перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре.

Суспензию фильтруют, коричневый осадок промывают 20 мл пропанола и добавл ют промывку к фильтрату {сохран ют осадок на фильтре дл  выделени  добавочного продукта) .

К пропанольному фильтрату добавл ют 1,5 г угл  (Дарко G -60| и взмучивают 0,5 часА. Уголь отфильтровывают , промывают 20 мл пропанола и промывку добавл ют к фильтрату.

К пропанольному фильтрату добавл ют при быстром перемешивании триэтиламин до рН 3,0. Образуютс  кристаллы , которые 10 мин взмучивают.

Белые кристаллы собирают фильтрованием , прО№5вают в 30 мл пропанола , 50 мл метанола и сушат в вакууме при 40°С 24 ч. Получают 4-8 г 7-амино-З{-)(1-карбоксиметилтетразол-5-нлтиометил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Другой способ очистки 7-амино- С- )(1-карбоксиметилтетразо -5-илтнометил 3-цефем-4-карбоновой кислоты состоит в следующем.

При комнатной температуре взмучивают 10-15 мин 10 г продукта 200 меш. (из стадии lOj в 75 мл 1 н НС1, затем фильтруют дл  удгшени  темно-коричневых веществ добавл ют 2,5 г угл  (Дарко G-60) и перемешивают 0,5 ч. Уголь отдел ют фильтрованием и промывают 15 мл воды, проlAdBKy добавл ют к фильтрату. При быстром перемешивании добавл ют концентрированную гидроокись аммони  до рН 2,5-3,0. При этом образуетс  кристаллическа  масса, которую взмучивают 25 мин и кристгшлы отфильтровывают, промывают 30 мл воды, 50 мл метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре . Выход 4-7 г почти белых кристаллов .

. П р и м е р 2. 7-Амино-3(-К1-карбоксиметилтетраз6л-5-илтйометил|-3-цефем-4-карбонова  кислота.

К суспензии 22 г (0,081 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 350 моль (рН 6,4) 0,1 М фосфатного буффера добавл ют 14,4 г (0,089 мол 1--карбоксиметил-5-меркаптотетразола и 1,5 г бисульфита натри . Смесь нагревают в среде азота до 55с, добавл ют твердый бикарбонат натри , пока смесь не станет прозрачной (рН 7,5). Раствор нагревают в течение 3,5 ч, охлаждают до 10°С и довод т рН до 2 при помсвди б н. сол ной

кислоты. Осадок собиреиот, промывают холодной водой, а затем метанолом и высушивают воздухом, что даёт 16,2 г 7-амино-3(-)1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил З-цефем-4-кар-боновой кислоты. Образец перекристаллизовывают из 100 мл метанола концентрированной сол ной кислотой , которую добавл ют капл ми, , пока смесь не станет прозрачной. Раст ° довод т до рН 5 концентрированной гидроокисью аммони , а осадок собирают в количестве 6,2 г. Спект ш ЯМР и инфракрасный соответствуют этой структуре.

Примерз. 7-Амино-3{-Х1-карбо5 ксиметилтетразол-5-илтнометил;-3-цефем-4-карбонова  кислота.

К очищенному азотом раствору 1,5г (1,,4 бисульфита натри  в 350 мл {рИ 6,4) фосфатного буфера добавл ют 22 г (8,1х102 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 14 ,315 г (ЭкЮ юль) 1-карбоксиметил-5-меркаптотетразола и достаточное количество бикарбоната натри  дл  образовани 

5 прозрачного раствора. Реакционную

смесь вьщерживают в течение 3,5 ч при под быстрым потоком азота, затем охлаждают до . рН доводитс  до 2,5 при помс цй 6 н. сол ной кислоты,

« и смесь перемешивают в-лед ной ванне, что способствует осг1ждению. Продукт собирают и промывают холодной водой, метанолом и aцetoнoм, перекристаллизовывают из смеси метанол - сол на  кислота и высушивают в вакууме над

P-lOs при . выход продукта составл ет 62 г. Спектрь ЯМР и инфракрасный соответствуют структуре.

П р и м е р 4. 7-Амино-31-К1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил ) -30 -цефем-4-карбонова  кислота.

К смеси 4,6 г (0,0286 моль) 5-меркаптотетразолилуксусной и 7,8 г (0,0286 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислот в 150 мл 0,1 М фосфатового буфера (рН 6,4)добавл ют при перемешивании бикарбонат натри , пока раствор не станет прозрачным (рН 7,5) . Раствор нагревают при 55°С под азотом в течение 4 ч и окисл ют смесью

Q и воды в соотношении 1:1. Осадок собирают , промывают ведой, а затем небол ьшим количеством метанола. Твердое вещество затем суспендируют 150мл метанола и концентрированной сол ной кислоты, добавл емой апл ми , пока раствор не станет прозрачным . Раствор обрабатывают углеродом, фильтруют и нейтрализуют концентрированной гидроокисью аммони  до рН 4,5. Твердое вещество собирают, промывают метанолом и получгиот 5,0 г продукта . Спектры ЯМР и инфракрасный соответствуют структуре.

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  7-амино-3(-) {1-кар5 боксиметилтетразол-5-илтиометил)-35 8673106

   -цефвм-4-карбоновой кислоты, о т л и-hepaxype от 18 до при рН 5,5ч а ю щ и и с   тем, что 7-амино-Д,5.

   -цефалоспорано вую кислоту или ее

   соль подвергают взаимодействию сИсточники информации,5-меркаптотетразолил 1 уксусной кис-прии тые во внимание при экспертизе

   лотой в среде растворител , такогог 1. Патент .ША По за вке

   как вода или водиый aiieTOMi, при тем-1 2119549/04, кд. С 07 О 501/60,1974.