SU383302A1 - Способ получения производных цефалоспорановои - Google Patents
Способ получения производных цефалоспорановоиInfo
- Publication number
- SU383302A1 SU383302A1 SU802643A SU802643A SU383302A1 SU 383302 A1 SU383302 A1 SU 383302A1 SU 802643 A SU802643 A SU 802643A SU 802643 A SU802643 A SU 802643A SU 383302 A1 SU383302 A1 SU 383302A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- solution
- methylthiomethyl
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N α-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7-ACA Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N Isoprenyl alcohol Chemical compound CC(C)(O)C=C HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Description
1
Предлагаетс способ получени новых производных цефалоспорановой кислоты, которые по р ду показателей превышают биологическую активность известных аналогичных соединений .
В литературе широко известна реакци ацилировани 7-аминоцефалоспорановой кислоты известным ацилируюшим агентом, таким как N-блокированный фенил- или тиенилглицин.
Предлагаемый, основанный на известной ргакции способ получени производных цефалоспорановой кислоты общей формулы
RHCOQHN
N x -CHjSCHj Но СО ОН
где R - фенил, тиенил или фенил, замещенный оксигруппой, атомами хлора, брома, алкилом или алкоксилом с 1-6 атомами углерода , нитро- или цианогруппой, заключаетс в том, что З-метилтиометил-7-аминоцефалоспорановую-4 кислоту или ее эфир подвергают ацилированию известным ацчлирующим агентом, выбранным из группы N-блокированного фенил- или тиенилглицина или N-блскированного соответствующего замешенного фенилглицина, или их галоидаигидрида или ангидрида. У полученных таким образом соединений удал ют известными приемами аминозащитную и эфирную группы, если таковые имеютс .
Наиболее предпочтительными N-блокирующими группами вл ютс грег-бутоксикарбонильна , бензилоксикарбонильна , 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильна . Удаление N-блокирующей группы обычно провод т кислотным
гидролизом, например путем обработки п-толуолсульфокислотой , или расщеплением, например восстановительным расщеплением. Эфирную группу лучше удал ть кислотным гидролизом. Ацилирование можно вести как в
среде растворител , например тетрагидрофурана , так и без него. Продукты выдел ют известным способом.
Наиболее предпочтительный вариант Осуществлепи предлагаемого способа заключаетс в смешении Ы-(гре7-бутоксикарбонил) фенилглицина , изобутилхлорформиата и 3-метилтиометил-7-амино-ДЗ-цефалоспорановой-4 кислоты в тетрагидрофуране с небольшим количеством триэтиламина, в выпаривании тетрагидрофурана , растворении оставшейс смеси в воде, экстракции водного раствора этилааетатом , отделении, промывании и сушке этилацетатного сло , выпаривании этилацетата, растворении образовавшегос смолообразного ojтатка в диэтиловом эфире, прибавлении петролейного эфира к раствору дл осаждени З-метилтиометил-7 - (N-трег-бутоксикарбоксиамидо-а-фен ,ил) ацетамидо-А -цефем-4-карбоновой кислоты и удалении N-блокирующей группы .
Пример 1. Раствор 160 лг Ы-(г/ ег-бутоксикарбонил )фенилглицина в 25 мл тетрагидрофурана охлаждают до -5°С и к нему прибавл ют 65 мг триэтиламина и 87 мг изобутилхлорформиата . К холодному раствору приливают раствор 150 мг З-метилтиометил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,08 мл триэтиламина в 5 жл воды и 2 жл тетрагидрофурана . Эту смесь перемешивают в течение 3 час, дава ей нагретьс до комнатной температуры , после чего тетрагидрофуран удал ют во вращающемс выпарном аппарате. Остающуюс смесь раство:р ют в воде, покрывают слоем этил ацетата, охлалсдают в лед ной бане и величину рН устанавливают около 2,0 6н. сол ной кислотой.
Слой этилацетата удал ют, промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни и выпаривают дл получени смолообразного остатка. Зтот остаток раствор ют в диэтиловом эфире и нефт ную фракцию, кип щую ори 60-68°С, прибавл ют дл осаждени 167,3 мг З-метилтиометил-7- (а-грег - бутоксикарбоксамидо-а-фенил )ацетамидоцефалоспорановой кислоты.
Этот N-блокированный продукт раствор ют в 3 мл холодной трифторуксусной кислоты. После перемешивани в течение 5 мин раствор выпаривают и остаток раствор ют в 5 мл воды и 5 мл метилизобутилкетона. После установлени величины рН около 4,5 при помощи трибутиламина водный слой отдел ют и концентрируют примерно до 0,5 мл. Этот раствор разбавл ют примерно 15 мл ацетонитрила и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Твердый продукт собирают, промываюг ацетонитрилом, сушат в вакууме и получают 64,6 мг З-метилтиометил-7-(а-амино-а-фенил) ацетамидоцефалоспорановой кислоты, илй 3-метилтиометил - 7-(а-амино-а-фенил)-ацетамидо-А -цефем-4-карбоновой кислоты.
Способом, описанным в примере 8, с использованием тиенилглицина или соответствующим образом замещенного фенилглицина получают следующие соединени : З-метилтиометил-7- аамино-а- (и-хлорфенил) - ацетамидо -А -цефем4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7- аамино-а- (л-метоксифенил) - адетамидо -А -цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амино-а- (о-бутилфенил) - ацетамидо -А -цесрем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амИно-а- (ге-нитрофенил) - ацетамидо -А -цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амино - а-(лг-оксифенил)ацетамидо-А -цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 а-амино - а-(п-цианофенил) ацетамидо -А цефем-4-карбоновую кислоту, З-метилтиометил-7 (сс-амино-а-тиенилацетамидо) - А -цефем-4-карбоновую кислоту.
Пример 2. Исходное соединение, используемое в примере 1, получают следующим образом . Суспензию 0,353 г З-метил-7-феноксиацетамидоцефалоспорановой-4-кислоты (приготовленной , как описано в патенте СШу № 3275627) в 40 мл бензола охлаждают в лед ной бане и перемешивают .после прибавлени 0,256 г, оксалилхлорида и 1 капли диметилформамида при температуре около 5°С в
течение 45 мин, растворитель удал ют при пониженном давлении дл получени желаемого хлорангидрида исходной цефалоспорановой кислоты. Пример 3. Раствор 1,75 г хлорангидрада
кислоты из примера 1 в 70 мл хлористого метилена прибавл ют по капл м к перемещиваемому раствору 0,75 г триэтиламина и 4,0 г З-метил-1-бутен-З-ола в 50 мл хлористого метилена , поддерживаемого при температуре
около 0°С. После завершени прибавлени (около 90 мин) органический раствор последовательно промывают водой и 3%-ной сол ной кислотой и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают 5%-ным
раствором бикарбоната натри и обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют и растворитель удал ют при пониженном давлении дл получени 0,51 г 2-(2-метил-3-бутенил ) - 3-метил-7-феноксиацетамидо-А2-цефем-4карбоксилата . Структура подтверждаетс спектром дерного магнитного резонанса. Промывание нейтральной и основной жидкостью дает смесь и А -кислот. Пример 4. Раствор 4,16 г эфира из примера 2 в 1 л четыреххлористого углерода перемешивают и через него барботируют азот в течение 20 мин, после этого к нему прибавл ют 2,67 г N-бромсукцинимида и 50жг азо-бисизобутиронитрила . Раствор перемешивают и
нагревают при температуре кипени с обратным холодильником до отрицательной пробы по крахмально-йодидной бумажке (примерно 4,5 час). Раствор охлаждают в течение ночи в холодильнике, избыток М-бромсукцинимида
удал ют фильтрование.м через хлопчатобумажный тампон и четыреххлористый углерод выпаривают дл получени 2-(2-метил-3-бутенил )-3-бромметил-7 - феноксиацетамидо-А -цефем-4-карбоксилата , который используют дл
последующих реакций.
Пример 5. Раствор примерно 4 ммоль 3-бромметильного продукта из примера 3 в 25 г метилмеркаптана перемешивают в скл нке , выдерживающей повышенное давление,
при 25°С в течение 1 час. Избытку метилмеркаптана даюТ улетучитьс и остаток раствор ют в хлористом метилене. Хлористый метилен промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри и водой, сушат над сульфатом
натри и выпаривают досуха дл получени 1,4 г сырого продукта. Сырой продукт хроматографируют на 100 г силикагел , содержащего 15% воды, с использованием 6-8%-ного раствора этилацетата в бензоле в качестве
растворител . Этим способом получают 100 мг
чистого 2- (2-метил-З-бутенил) - 3 - метилтиометил-7-феноксиацетамидо-А2-цефем-4- карбоксилата . Структура подтверждаетс спектром дерного магнитного резонанса.
Пример 6. Продукт А из примера 4 раствор ют в 8 мл изопропанола, прибавл ют 2 мл триэтиламина и смесь перемешивают прч 25°С в течение 1 час. Растворители удал ют при пониженном давлении. Спектр дерного магнитного резонанса подтверждает, что произошла изомеризаци в соединение А.
Пример 7. Смесь 750 мг 2- (2-метил-З-бутен-ил ) -3-метилтиометил - 7-феноксиацетамидоА -цефем-4-карбоксилата из примера 5, 580 мг п тихлористого фосфора и 221 мг пиридина в 75 мл безводного бензола перемешивают npri 550°С. После 3 час реакционную смесь выпаривают , остаток раствор ют в 100 мл метанола -и раствор выдерживают в холодильнике в течение ночи. Метанол выпаривают и остаток раствор ют в замороженной смеси 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл цитратного буферного раствора с величиной рН, равной 4,5. Спуст 35 мин тетрагидрофуран выпаривают. Вод .ный раствор покрывают слоем этилацетата л величину рН устанавливают около 7,0 прибавлением раствора двухосновного ортофосфата натри . Раствор в этилацетате промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магни и выпаривают этилацетат. Сырой 2- (2-метил-З-бутенил) -З-метилтиометил-7амино-А -цефем-4-карбоксилат раствор ют в 20 мл этилацетата и прибавл ют раствор «-толуолсульфокислоты в этилацетате до тех пор, пока полученный раствор не станет давать кислую реакцию по рН-бумажке. После охлаждени в течение 30 мин в лед ной бане кристаллические осадки собирают, промывают этилацетатом и сушат в вакуум-печи при комнатной температуре дл получени 370 мг 2- (2-метил-З-бутенил) -З-метилтиометил-7-ам-ино-А -цефем-4-карбоксилата в виде соли с «-толуолсульфокислотой. Структура подтверждаетс спектром дерного магнитного резонанса и элементарным анализом.
Пример 8. Раствор 412,7 мг продукта из примера 5 в 5 мл муравьиной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выпаривают досуха и масл нисты- : остаток раствор ют в смеси 10 мл этилацетата и 6 мл воды. При охлаждении велич;;ну рН этой смеси устанавливают около 8,5 разбавленным раствором аммнака. Водный слой отдел ют и величину рН устанавливают около 3,8 при помощи 6н. сол ной кислоты. После охлаждени в течение 2 час выделившийс белый кристаллический осадок собирают и сушат в вакуум-печи при 35°С дл получени 166,3 мг 3-метилтиометил7-амино - А - цефем - 4 - карбоновой кислоты. Структура подтверждаетс спектром дерного магнитного резонанса и элемегтариым анализом .
Найдено, %: С 41,70; Н 4,90; N 10,52.
CjHi2N203S2.
Вычислено, %: С 41,54; Н 4,65; N 10,77.
Предмет изобретени
Claims (4)
1. Способ получени производных цефало20 спорановой кислоты общей формулы
RHCOtHNШ7 ,SCH5
25 СООН
где R - фенил, тиенил или фенил, замеще} ный оксигруппой, атомами хлора, брома, алкилом или алкоксилом с 1-6 атомами углерода , нитро- или ц 1аногруппой, отличающийс тем, что З-метилтиометил-7амипоцефалоспорановую-4 кислоту или ее эфир подвергают ацилированию известным ацилирующим агентом, выбранным из группы N-блокированного фенил- или тиенилглицина, N-блокированного соответствующего замещенного фенилглпцииа, или их галоидангидрида или ангидрида, с последующим сн тием защитных групп, если они имеютс , и выделением продуктов известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут в среде растворител , например
тетрагидрофурана.
3.Способ по п. 1, отличающийс тем, что сн тие аминозащиты провод т кислотным гидролизом или восстановительным расщеплением .
4. Способ по п. 1, отличающийс тем, что удаление эфирно группы провод т кислотным гидролизом.
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813331146A Addition SU1028901A2 (ru) | 1981-08-31 | 1981-08-31 | Устройство дл предотвращени кавитационного срыва насоса |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU383302A1 true SU383302A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU791246A3 (ru) | Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| FR2467211A1 (fr) | Solvats d'ethers alicycliques et d'acide syn-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylique, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de l'acide libre et de ses sels | |
| JPH0362711B2 (ru) | ||
| JPH05247013A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体及びその製造法 | |
| SU867310A3 (ru) | Способ получени 7-амино-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| JPH0419229B2 (ru) | ||
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| JPH08134055A (ja) | ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法 | |
| LU86402A1 (fr) | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters | |
| SU383302A1 (ru) | Способ получения производных цефалоспорановои | |
| SU576948A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорановой кислоты или их солей | |
| DK157076B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre | |
| SU603343A3 (ru) | Способ очистки цефалоспорина с | |
| US4724102A (en) | Optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids and derivatives of said acids | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| KR20090014985A (ko) | 세프디니르의 합성방법 | |
| RU2035459C1 (ru) | Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты | |
| HU200184B (en) | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie | |
| JPH058200B2 (ru) | ||
| EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| SU552903A3 (ru) | Способ получени производных 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты | |
| SU162849A1 (ru) | ||
| SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR100197788B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| EA011409B1 (ru) | Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида |