SU1757468A3

SU1757468A3 - Способ получени кристаллического дигидрата 1-карбацефалоспорина

Info

Publication number: SU1757468A3
Application number: SU894742389A
Authority: SU
Inventors: Майкл Экрич Томас; Илейн Пасини Кэрол
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1992-08-23
Also published as: IL92271A0; DK563789D0; JPH02178281A; CA2002596A1; DK563789A; KR900007840A; CN1042712A; AU620659B2; ZA898611B; AU4457089A; EP0369686A1; HUT52508A; PT92275A; HU205113B; NZ231368A

Abstract

Использование: в качестве антибиотика / -лактама в медицине. Сущность изобретени : продукт: кристаллический дигидрат соединени ф-лы HH« и о о соон обладающего определенными рентгеновскими свойствами по межплоскостным рассто ни м и относительной интенсивности , измеренными дл порошка .при облучении с длиной волны Я 1,5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Си : Ni), и высокой устойчивостью в услови х относительной влажности. Реагент 1: водна суспензи моно-М,М-диметилформамидного сольвата указанного продукта. Реагент 2: кислотный агент (HCI - конц.). Услови реакции: доведение рН среды до 3,6, фильтрование и высушивание сл

Description

Изобретение относится к способу пол- Используемое обозначение: LY учения новой кристаллической формы анти- 163892 - безводная форма соединения I. биотика цефалоспоринового ряда, а именно П р и м е р. А) Синтез моно-Ν,Ν’-димекристаллического дигидрата 1-карбацефа- тилформамидного сольвата LY 163892. лоспорина формулы / К раствору 30 г (0,126 моль) 7 β -аминоК раствору 30 г (0,126 моль) 7 /3-амино3-флор-3-(1 -карба-1 -детиацефам)-4-ка рбон овой кислоты в 500 мл ДМF, содержащего 0.03% воды, добавляют примерно 10 капель триметилсилилхлорида с последующим Добавлением 32,85 г М,Ьр-бис(триметилсилил)мочевины; Реакционную см|сь -+ перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре и охлаждают до при' ‘ близительно -50°С, К этой смеси добавляют 10,8 мл пиридина с последующим добавлеобладающей более высокой устойчивостью нием 27,07 г (0,1315 моль) гидрохлорида 2в условиях относительной влажности. (Р-)-2-фенил-2-аминоацетилхлорида. Смесь перемешивают при температуре около-35°С

о

С1 соон

1757468 АЗ который находит применение в медицине. Цель изобретения - создание новой кристаллической формы цефалоспорина, в течение примерно 1 ч и охлаждают до -50°С. К смеси добавляют 7,32 мл метанола в 30 мл ДМР.

Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока температура не стала 0°С, в течение 40 мин и добавляют 54 мл воды, В течение следующих 30 мин реакционную смесь подогревают до 15°С и медленно добавляют триэтиламин до тех пор, пока pH смеси не установился около 3,2, фильтрат подогревают до около 50°С, К смеси добавляют триэтиламин до тех пор, пока pH не достигает значения 4,6, после чего смеси позволяют оставаться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь перемешивают при температуре около 40°С и добавляют смесь ДМР триэтиламин (1:1 по объему) до тех пор, пока pH не установится до значения около 5,9. Смесь охлаждают до 25°С и перемешивают в течение 20 мин. К смеси добавляют 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь отфильтровывают, а образовавшийся твердый осадок высушивают на воздухе до постоянного веса при 30°С. Получают моно-М.Н^диметилформамйднь1й сольват LY 163892.

Б) Синтез дигидрата L.Y 163892,

Моно-Ν,Ν-диметилформамидный сольват LY 163892 (79,83 г) суспендируют в воде (435 мл). К суспензии добавляют концентрированную соляную кислоту (54,5 мл) тетранатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты (2,18 г). Суспензию перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре до получения раствора. К раствору добавляют древесный уголь и полученную суспензию отфильтровывают.

Осадок на фильтре промывают дистиллированной водой (200 мл). pH объединенного фильтрата й промывочной воды доводят до значения 2,4 путем добавления триэтиламина, в раствор вносят затравку, кристаллы дигидрата LY 163892. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. Затем pH суспензий доводят до значения 3,6 в течение 45 мин путем добавления триэтиламина, Суспензию перемешивают в течение 5 ч, охлаждают до 10°С, а затем отфильтровывают. Осадок на фильтре сушат открытым при комнатной температуре. Высушенный осадок на фильтре перемешивают с водой (300 мл) и отфильтровывают,

Осадок на фильтре промывают ацетонитрилом (400 мл). Осадок на фильтре высушивают открытым при комнатной температуре, ’ . получив выход кристаллического дигидрата LY 163892 26,63 г.

Claims

Формула изобретения

Способ получения кристаллического дигидрата 1-карбацефалоспорина формулы I обладающего следующими рентгеновскими дифракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной волны β = 1,5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Си : ΝΙ) со следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей I/I¹: Межплоскостные расстояния Относительные

d¹ ? 1/1¹ 16,35 1,00 9,82 , 0,05 9,50 0,05 8,18 0,90 6,46 0,01 6,32 . 0,04 5,40 0,02 4,72 0,11 4.48 0,04 4.07 0,19 3,88 0,02 3,78 0,07 3,60 0,08 3,45 0,04 3,31 0,01 3,24 0,05 3,10 0.02 2,99 0,05 2,92 0,05

отличающийся тем, что μοηο-Ν,Ν¹-αηметилформамидный сольват соединения I растворяют в воде, доводят pH до 3,6 с последующим фильтрованием кристаллов и высушиванием на воздухе при комнатной температуре.