JPH02178281A - β―ラクタム抗生物質の水和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なβ−ラクタム抗生物質の水和物に関す
るものであり、さらに詳しくは新規なｌ−カルバセファ
ロスポリンの結晶性三水和物および三水和物に関するも
のである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）式１
： で示されるβ−ラクタム抗生物質は、有力な経口投与に
より活性を示す薬物である。この抗生物質は、例えば、
ハシモト等（Ｊ、　１ｌａｓｈｉｉｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ
、　）によって米国特許第４．３３５，２１１号（発行
日：ｌ９８２年６月１５日）に開示されている。簡略化
のために、式Ｉで示される化合物をＬＹ１６３８９２と
記す。

（課題を解決するための手段） 本発明は、ＬＹ１６３８９２の結晶性二水和物および三
水和物を提供するものである。これら２つの水和物は粗
化合物の医薬的に品質の良い水和物である。

さらに、ＬＹ１６３８９２・二水和物および三水和物は
、ＬＹ１６３８９２・−水和物の合成における好適な中
間体である。ＬＹ１６３８９２・−水和物は、湿度およ
び他の製造条件の広範囲にわたって優れた安定性および
取り扱い易さを有している、粗化合物の医薬的に品質の
良い形態である。ＬＹ１６３８９２・−水和物は、米国
特許出願第０７／１０５，７６６号［出願臼：　１９８
７年ｌＯ月６日、発明の名称：新規なβ−ラクタム抗生
物質の一水和物（ＭＯＮＯＨＹＤＲＡＴＥ　ＯＦ　ＮＥ
Ｗ　ＢＥＴＡ−ＬＡＣＴＡＭ　ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣ）
］においてシー・バシニ（Ｃ，Ｐａ５ｉｎｉ）によって
開示されている。

本発明は、下記式■で示されるＬＹ１６３８９２の結晶
性二水和物を提供するものである。さらに詳しくは、本
発明は、下記第１表に示すＸ線粉末回折パターンを有す
るＬＹ１６３８９２・二水和物を提供するものである。

さらに、本発明は、結晶性のＬＹ１６３８９２・二水和
物を含有する医薬製剤を提供するものである。

また、本発明は、ＬＹ１６３８９２の結晶性三水和物を
提供するものである。好ましくは、下記第２表に示すＸ
線粉末回折パターンを有する結晶性三水和物である。本
発明は、結晶性三水和物を含有する医薬製剤をも含む。

本発明は、式Ｉ： で示される抗生物質化合物の結晶性二水和物および三水
和物を提供する。

本発明の式Ｉで示される抗生物質のＣ−２′位は“Ｒ”
絶対配置として存在する。また、式Ｉで示される化合物
は、双性イオン形であってよ（、これは、本発明の種々
の態様に含まれている。簡略のため、式Ｉで示される化
合物を“Ｉ、　Ｙ　ｌ　６３８９２”と略記し、“Ｌｙ
１６３８９２−二水和物”または“ＬＹ１６３８９２・
三水和物”としての本発明の化合物は、さらに簡単に各
々“二水和物”または“三水和物”と略記する。

二水和物は白色の微結晶性固体である。本発明は、好ま
しくは、下記第１表に示すＸ線粉末回折パターンによっ
て特徴付けられる結晶性二水和物である。

第　１　表二二水和物結晶パターン １６、３５ ９．８２ ９．５０ ８．１８ ６．４６ ６．３２ ５．４０ ４．７２ ４．４８ ４．０７ ３．８８ ３．７８ ３．６０ ３．４５ ３．３１ ３．２４ ３．１０ ２．９９ ２．９２ ｉ、ｏ。

０．０５ ０．０５ ０．９０ ０．０１ ０．０４ ０．０２ ０．１１ ０．０４ ０．１９ ０．０２ ０．０７ ０．０８ ０．０４ ０．０１ ０．０５ ０．０２ ０．０５ ０．０５ 第１表の回折パターンは、波長λ＝１．５４１８人のニ
ッケル濾過銅放射線（ｎｉｃｋｅ１４ｉ１ｔｅｒｅｄ　
ｃｏｐｐｅｒ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ）（Ｃｕ　：　Ｎ　
ｉ）を用いて得た。結晶面間隔を“ｄ”の欄に人の単位
で示し、相対強度を“Ｉ／１．”の欄に示す。

また、本発明は、ＬＹ１６３８９２・二水和物を含有す
る医薬製剤を提供するものである。好ましくは、上記第
１表の結晶パターンによって特徴付けられるＬＹ１６３
８９２の結晶性二水和物かを含有する医薬製剤が挙げら
れる。

ＬＹ１６３８９２・三水和物も白色の微結晶性固体であ
る。本発明の別の好ましい例としては、下記第２表に示
すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性
三水和物が挙げられる。

（以下、余白） 第　２　表：三水和物結晶パターン １１．９４　　　　　　　１．００ ７．９４　　　　　　　０．１５ ５、９４　　　　　　　０．　Ｏ５ ５，２７０，０３ ４゜６７　　　　　　　０．０２ ３．９５　　　　　　　０．１８ ３、６３　　　　　　　０．０３ ３．３４　　　　　　　０．０３ ３、０７　　　　　　　０．０３ 第２表の回折パターンは、上記第１表においてパターン
を得るために用いたものと同じパラメーターを用いて得
た。

さらに、本発明は、ＬＹ１６３８９２三水和物の医薬製
剤を提供するものである。好ましくは、上記第２表の結
晶パターンによって特徴付けられたＬＹ１６３８９２の
結晶性三水和物を含有する医薬製剤が挙げられる。

二水和物および三水和物は、無水物、ＤＭＦ溶媒和物、
または種々のＤＭＦ溶媒和物−水和物の組み合わせたも
ののようなＬＹ１６３８９２の種々の形態から製造する
ことができる。このような出発物質の合成方法は、以下
の実施例において説明する。二水和物に関する好ましい
出発物質は、ＬＹ１６３８９２のモノ（ＤＭＦ）溶媒和
物であり、三水和物に関する好ましい出発物質は、ＬＹ
１６３８９２のビス（ＤＭＦ）溶媒和物、無水物または
エタノール溶媒和物である。

二水和物の製造に際し、例えば、ＤＭＦ溶媒和物（出発
物質）を水に懸濁させる。懸濁液を酸性化することによ
って、例えば、溶液が得られる゛まで濃塩酸を添加する
ことによって、溶液が得られる。

ｌまたはそれ以上の当量（出発物質に対して）のＥＤＴ
Ａナトリウムを添加することによって酸性溶液を安定化
することができる。溶液をさらに酸性化し、約５°Ｃ〜
５０°Ｃ１好ましくは１０°Ｃ〜１５°Ｃの温度で約ｐ
Ｈ０，５〜１．５とし、場合により、ＬＹ１６３８９２
の二水和物を結晶種として加え、撹拌して結晶化させ（
通常、約３０分間）、次いで塩基（例えば、トリエチル
アミン）を添加して、ｐＨを約３．５〜４．０に調整し
、完全に結晶化する。二水和物の結晶を、慣用の濾過技
術によって回収し、室温で開放系で乾燥させる。また、
濾過ケーキを水と一緒に撹拌し、再度濾過し、回収し、
アセトニトリルで洗浄する。開放系で乾燥した後、結晶
性二水和物が得られる。

三水和物は二水和物と類似の方法によって得られる。例
えば、ＬＹ１６３８９２・ＤＭＦ溶媒和物、好ましくは
ビス（ＤＭＦ）溶媒和物を水に懸濁し、懸濁液を約５０
°Ｃに温め、懸濁液を濃塩酸で酸性化しく例えば、ｐＨ
１，５７まで）、撹拌して溶液を得る（代表的には約３
０分間）。ＥＤＴＡナトリウムのような安定化剤を添加
してもよい。溶液を濾過し、濾液に結晶性ＬＹ１６３８
９２・−水和物を結晶種として加え、酸性化して（例え
ば、濃塩酸を用いてｐＨ２，１まで）、結晶化する。得
られた懸濁液を撹拌しく代表的には３０分間）、懸濁液
をトリエチルアミンのような塩基で処理して、ｐＨを一
水和物の等電点にしく約ｐＨ４，８〜４．９）、結晶性
−水和物の収率を高める。生成した粗−水和物を濾過し
て回収した後、濾液を同量のアセトニトリルと混合する
。懸濁液（展開している）を１時間撹拌し、濾過した。

濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、風乾し、結晶性
三水和物を得る。

また、好ましくはビス（ＤＭＦ）溶媒和物を水に懸濁し
、ＥＤＴＡナトリウムで安定化させ、溶液を約５０°Ｃ
に温める。懸濁液のｐＨを°、例えば、重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム飽和水溶液で上げ（ｐＨ８，６まで）、溶液を得
る。溶液を撹拌し、中和して（約ｐＨ７゜６）、結晶化
する。懸濁液を、代表的に濃塩酸で酸性化して等電点に
しく約ｐＨ４，６）、完全に結晶化する。結晶を濾過に
よって回収し、風乾し、結晶性三水和物を得る。

前述したように、ＬＹ１６３８９２・二水和物およびＬ
Ｙ１６３８９２・三水和物は、ＬＹｌ１３３８９２・−
水和物の中間体としても有用である。

−水和物は、まず水に上記出発物質を懸濁させて製造さ
れる。最も一般的な方法は、最小量の酸、−船釣に６Ｎ
（またはより希薄な）塩酸を添加することによって出発
物質の溶液を得る。また、最小量の塩基（例えば、最小
量の２Ｎ水酸化ナトリウム、約ｐＨ７，６となる）を添
加して出発物質の溶液を得る。

溶液を得た手段に関係なく、出発物質の溶液のｐｔ−ｒ
を約４、好ましくは４．８にゆっくり調整することによ
って結晶化を行う。例えば、酸の添加によって溶液を得
た場合、溶液の温度を約５０°Ｃまで上げ、ｐＨが約４
．８になるまで溶液にトリエチルアミン（他に、水酸化
ナトリウム）をゆっくり添加するのが好ましい。徐々に
進行する懸濁液を撹拌し、塩基の添加の間、約５０°Ｃ
に維持する。塩基の添加過程の初期に少量の結晶性−水
和物を結晶種として加えるのが好ましい。例えば、溶液
のｐＨが約１．８である場合に結晶種を加えることが多
い。塩基の添加によって出発物質の溶液を得た場合には
、酸く好ましくは２Ｎ塩酸）の添加によってｐＨをゆっ
くり約４にする。塩酸を用いて出発物質の溶液を得て、
溶液のｐＨを約４．８に調整することによって結晶化さ
せるのが好ましい。

出発物質溶液のｐＨを約４に調整して得られる懸濁液を
、ブフナー漏斗による真空濾過のような慣用の濾過技術
によって分離する。回収した結晶を洗浄し、室温で風乾
する。あるいは、ｐＨ調整した温い懸濁液（５０℃）を
約２０℃に冷却し、撹拌し、濾過しく例えば、ブフナー
漏斗）、回収した固体を慣用手段（例えば、清浄風乾乾
燥器）によって３０’Ｃで２４〜４８時間乾燥させる。

本発明は、式■で示される抗生物質の二水和物および三
水和物を含有する医薬組成物を提供するものである。特
に、これら医薬組成物は、温血動物におけるダラム陽性
菌およびグラム陰性菌感染の抑制に有用であり、適切な
ビヒクル剤および式■で示される抗生物質の二水和物お
よび三水和物の治療上有効な量を含有する。

錠剤およびカプセルのような経口投与用組成物に関して
、「適切なビヒクル剤」とは、結合剤、例えば、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ント、ポリビニルピロリドン［ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏ
ｎｅ）］、メチルセルロース、エチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、スクロース、およびデンプン；増量剤および
担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース
、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニ
トール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびア
ルギン酸：クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セ
ルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナト
リウム、アルギン酸のような崩壊剤；ラウリル硫酸ナト
リウムのような変性湿潤剤（ｍｕｔａｂｌｅ　ｗｅｔｔ
ｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　；ステアリン酸マグネシウム、
他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン液
体、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカのよ
うな滑沢剤の如き一般的な賦形剤を意味する。ペパーミ
ント、冬緑油、チエリーフレーバー剤のようなフレーバ
ー剤を用いることもできる。投与形態をより美的に楽し
むようにするため、または製品を同定するために着色剤
を添加するのが望ましい。錠剤は、当技術分野において
周知の方法によって被覆してもよい。

本発明の医薬組成物は、経口用液体製剤の形態であって
もよく、これらはａ）水性または油性の懸濁液、溶液、
エマルジョンもしくはシロップ、またはｂ）使用前に水
または他の適切なビヒクル剤と再調製する乾燥粉末であ
ってよい。このような経口用液体製剤に関連して用いる
場合、「適切なビヒクル剤」とは、アラビアゴム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム（ＡｖｉｃｅｌＲ）を有するセルロース、キサン
タンゴムまたはデンプンのような懸濁剤；スクロース、
シロップ、グルコース、サッカリン、ソルビトール、ま
たはアスパルテームのような甘味剤；ラウリル硫酸ナト
リウム、シリコーン油、種々のプルロニック型（Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃｓ”）界面活性剤またはグリセリンのような
湿潤剤；ｐ−ヒドロ牛シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロ牛シ安息香酸ブチルま
たはソルビン酸のような防腐剤；塩化ナトリウム、クエ
ン酸、冬緑油またはクエン酸ナトリウムのような染料、
フレーバー剤および塩；アーモンド油、分別化ココナツ
ツ油、水素添加ヒマシ油、レクチン、ステアリン酸アル
ミニウムのような水、油類、およびエステル類の如き、
慣用の添加剤を意味する。

ＬＹ１６３８９２の結晶性三水和物および三水和物は、
無菌バイアル、隔壁を設けた排出口を有する無菌プラス
チック製袋、または密封した無菌アンプル中、単回投薬
形態で製剤化することができる。単回投与量当たりの本
発明化合物の結晶性水和物の量は、約１００１９から約
ｔｏｇまで変化してもよい。化合物の好ましい量は、単
回投与量当たり約２００〜５００朽の範囲である。

局所的組成物は、疎水性または親水性塩基のような「適
切なビヒクル剤」と−緒に製剤化することができる。こ
のような塩基としては、軟膏、クリームまたはローショ
ンが挙げられる。

本発明の抗生物質化合物を含有する獣医学的医薬組成物
は、飼育動物の飼料または飲料水に投与してもよい。ま
た、本化合物は、長期または即時放出型塩基のような「
適切なビヒクル剤ｊと一緒に乳房的製剤として製剤化す
ることができる。

本発明の式■で示される抗生物質化合物の水和物の「治
療上有効な量」とは、投薬につき体重１に１当たり化合
物約２，５１〜約７０ｘｙである。この量は、一般に成
熟したヒトに関して、１日当たり合計約２００ｙ〜約７
９である。

本発明の水和物を用いた治療期間中、選択された水和物
は、１日に１回または多数回投与することができる。治
療計画は、長期に渡って、例えば、数日間または２〜３
週間の投与を必要としてもよい。投薬当たりの投与量ま
たは合計投与量は、感染の性質および重篤度、患者の年
齢および全身の健康状態、感染に含まれる微生物（単数
または複数）と患者の式Ｉの水和物に対する耐性のよう
な因子に依存する。

（以下、余白） 本発明は、水に、式Ｉ： で示される化合物のモノまたはビスＮ、　Ｎ’−ジメチ
ルホルムアミド溶媒和物を溶解し、ｐＨを約３゜６に調
整した後、濾過および室温で風乾することを特徴とする
、式ｌで示される化合物の結晶性二水和物の製造法を提
供するものである。

また、本発明は、水に、式■ｚ で示される化合物のモノまたはビスＮ、Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド溶媒和物を溶解し、ｐＨを約４６８〜約４
，９に調整し、形成されたー水和物を除去し、アセトニ
トリルを添加した後、濾過および風乾して三水和物を製
造することを特徴とする、式Ｉで示される化合物の結晶
性三水和物の製造法を提供するものである。

以下の実施例において、ジメチルホルムアミド、核磁気
共鳴スペクトル、質量スペクトルおよび赤外線分光分析
は、各々、ＤＭＦ、ＮＭＲ，ＭＳおよびＩＲと略記する
。

ＮＭＲスペクトルにおいて下記略号を用いる：″Ｓ”は
−重項であり、“ｄ″は二重項であり、“ｔ”は三重項
であり、”ｑ”は四重項であり、４ｍ”は多重項ある。

ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ゼネラル・エレ
クトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）Ｑ　
Ｅ　−３００３００ＭＨｚ装置によって得た。化学シフ
トは、ｐｐｍ値（テトラメチルシランからｌＯＯ万分の
１単位の低磁場）で示す。

製造例１：ＬＹ１６３８９２・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物
の合成 ０．０３％水を含有するＤＭＦ５００１２に７β−アミ
ノ−３−クロロ−３−（１−カルバ−■−デチアセフェ
ム）−４−カルボン酸３０ｇ（０，１３８５モル）を溶
解した溶液に、塩化トリメチルシジルを約１０滴添加し
、次いで、Ｎ、Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素３
２．８５ｇを添加した。反応混合物を室温で９０分間撹
拌し、約−５０°Ｃに冷却した。この混合物にピリジン
１０．８３１Ｒ添加し、次いで、２−（Ｒ）−２−フェ
ニル−２−アミノアセチルクロリド・塩酸塩２７．０７
９（０，１３１５モル）を添加した。混合物を約−３５
°Ｃで約１時間撹拌し、−５０’Ｃに冷却した。ＤＭＦ
３０次ρに入れたメタノール７、３２Ｒσを混合物に添
加した。反応混合物を４０分間かけて撹拌して０℃にし
、水５４Ｊ！１２を添加した。反応混合物を３０分間か
けて約Ｉ５°Ｃに温め、混合物のｐＨが約３，２になる
までトリエチルアミンをゆっくり添加した。

濾液を約５０°Ｃに温めた。ｐＨが４．６になるまで混
合物にトリエチルアミンをゆっくり添加し、混合物を室
温で１時間放置した。次いで、混合物を約４０°Ｃで撹
拌し、ｐＨが約５．９になるまでＤＭＦニトリエチルア
ミン（１：　１．　ｖ：ｖ）の混合液を添加した。混合
物を２５°Ｃに冷却し、２０分間撹拌した。混合物にア
セトニトリル５００ｉ＆を添加し、得られた混合物を３
０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体の重量が一定に
なるまで、沈澱した固体を風乾乾燥型中、３０°Ｃで乾
燥して、Ｌ、Ｙ１６３８９２・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物
を製造した。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤｚＯ／ＤＣの＋８．１８
　ｐｐｍ（ｓ、ＬＨ）、７．７９（ｓ。

１ｌｌ）、５．６５（ｄＳＪ＝４．８Ｈｚ、ＩＨ）、５
．５１（ｓ、ＩＨ）、４．２１（ｔのｄ、１１１）、３
．２８（ｓ、　３Ｈ）、３．１２（ｓ、３１１）、２．
８４（ｍ、２Ｈ）、１、９５（ｍ、ＩＨ）、ｌ、　５８
（ｍ、　ＩＨ）。

”　Ｃ−ＮＭＲ（７５，４８ＭＨｚ、、ＤｔＯ／ＤＣｆ
２）　：２１．９９．３１．８５．３２．２７．３７．
７７．５３．４７．５７．３７．５８．５７．１２３．
５．１２８．９．１３０．６．１３１．４．１３２．５
．１３３．８．１６４．４．１６５．７．１６６．３．
１６９．９　ｐｐｍ。

ＩＲ（ＫＢｒディスク）　：　２９５０−３６２０ｃｒ
’（ｍおよび幅広）、１７７２、７．１Ｂ９１．７．１
６５８．９．１５９８．１５６６．１４０９．１３８９
．１３７８．１３４９．１３２５（全て中程度から強い
吸収）［α］乙’＝＋　１７．８５°、　ｃ　　＝　１
．０２（０，ＩＮ　　ＨＣ＆中）ＭＳ＝３５０．３５２ 製造例２：ＬＹ１６３８９２・ビス（ＤＭＦ）溶媒和物
の合成 窒素雰囲気下、撹拌したＤＭＦ７５ｆｆｆ２を含有して
いる容ｉ！２５０ｍ（２の丸底フラスコに、粉末状の２
−（Ｒ）−２−フェニル−２−（（（Ｚ）−メチルブト
−２−エン−３−イルオエート）アミノ）酢酸ナトリウ
ム（４，５９ｇ、１６．９２ミリモル）を入れた。次に
、反応混合物にメタンスルホン酸２２μＱを添加し、約
−４５°Ｃに冷却した。混合物にジメチルベンジルアミ
ン４７．６μｇを添加し、次いでクロロギ酸メチル１．
５３９（１，２５峠、１６．１５ミリモル）を添加した
。反応Ｐ１合物を約−４５°Ｃで約５０分間撹拌した。

この混合物にＤＭＦ　２５１１Ｑの溶液を添加し、この
反応混合物に７β−アミノ−３−クロロ−３−（１−カ
ルパー１−デチアセフェム）−４−カルボン酸（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル５．４１９（１５，３８
ミリモル）を滴下した。混合物を２時間撹拌し、約ｏ′
ｃに約４５分間温めた。反応混合物の温度を約５℃〜Ｉ
Ｏ′Ｃに維持しながら、この反応混合物に水６．８９ｍ
Ｑ、濃塩酸１２．３２ｘｆｆ、亜鉛末３．５５９および
濃塩酸８．９３ｘ（を添加した。この混合物を室温で約
５時間撹拌し、トリエチルアミンでｐＨを約２．３５に
調整した。混合物を濾過し、トリエチルアミンでｐＨを
４．６に再調整した。この混合物を４５分間撹拌し、ト
リエチルアミンでｐＨを５．７５に上げた。混合物をさ
らに１５分間撹拌した。沈澱した固体を真空濾過によっ
て回収し、ＤＭＦ　：水（９：１、ｖ：ｖ）３０ｊ！＆
で洗浄した。固体を約１０時間真空乾燥して、ＬＹ１６
３８９２のビス（ＤＭＦ）溶媒和物４．８ｇを得た。

この物質を、Ｉ）ＭＦ：水（９：　ｌ、ｖ：　ｖ）４０
ｘ（１中で懸濁することによってさらに精製した。溶液
を１０°Ｃに冷却し、濃塩酸でｐＨを１．７に調整した
。混合物を濾過し、トリエチルアミンでｐＨを５．６に
上げた。沈澱した固体を真空濾過によって回収し、ＤＭ
Ｆ　：水（９：Ｌ　ｖ：ｖ）で洗浄し、２６°Ｃで真空
乾燥し、ＬＹ１６３８９２のビス（ＤＭ　Ｆ　）溶媒和
物３．７２ｇを得た。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤｔＯ／ＤＣの＋８．１８
　ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ。

１）り、５．６５（ｄ、　１）１）、５．５１（ｓ、１
）１）、４．２１（ｔのｄ、　ＩＨ）、３、２８（ｓ、
６Ｈ）、３．１２（Ｓ、６Ｈ）、２．８４　（ｍ、　２
Ｈ）、１．９５（ｍ、　ＩＨ）、１．５８（ｍ、　ｌ１
ｌ）。

ＩＲ（ＫＢｒディスク）　：　１７７２．７　ｃ「’、
１８９１．７．１６５９．９．１５９９．１．１５６６
、３．１４０７．２．１３８９．８．１３７８．２．１
３４９゜３．１３２５．２（全て中程度から強い吸収）
［α］み０＝＋　１２．６８°、ｃ　＝　０．３５（０
，ＧＩＮ　ＨＣａ中）ＭＳ＝３５０．３５２ 実施例１　：　ＬＹＩ６３８９２・二水和物ＬＹ１６３
８９２・モノ（ＤＭＦ）溶媒和物（７９，８３ｇ）を水
（４３５ｊ１ｇ）に懸濁した。懸濁液に濃塩酸（５４，
５１（２）およびＥＤＴＡナトリウム（２゜１８９）を
添加した。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、溶液を得た
。この溶液に木炭（Ｄａｒｃｏ”、２．１８９）を添加
し、得られた懸濁液をＨｙｆｌｏ”（セライト）濾過助
剤で濾過した。濾過ケーキを蒸留水（２００ｘ（２）で
洗浄した。トリエチルアミンの添加によって、合わせた
濾液および洗浄液のｐＨを２．４に調整し、溶液をＬＹ
１６３８９２・二水和物の結晶を結晶種として加えた。

得られた懸濁液を３０分間撹拌した。次いで、トリエチ
ルアミンの添加によって懸濁液のｐＨを４５分間かけて
３．６にした。懸濁液を５時間撹拌し、１０℃に冷却し
、次いで濾過した。濾過ケーキを室温で開放系で乾燥し
た。この乾燥した濾過ケーキを水（３００ｄ）と−緒に
撹拌し、濾過した。この濾過ケーキをアセトニトリル（
４００＋（２）で洗浄した。この濾過ケーキを室温で開
放系で乾燥し、結晶性ＬＹ１６３８９２・二水和物２６
．６３ｇを得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＣ１２／ＤｔＯ）　：ｐｐｍ
　７．４２（５Ｂ、ｓ）、５．２５（１８゜ｄ）、４．
７４（ＩＨＳｓ）、３．８１（ＩＨ，ｔのｄ）、２．４
４（２ＨＳｍ）、１゜５７（ＩＨ，ｍ）、１．２２（１
）１．ｄのｄ）Ｘ線：（本実施例で生成した化合物のＸ
線粉末回折のパラメーターおよびパターンは前記第１表
に示した）。

実施例２：ＬＹ１６３８９２・三水和物製造例Ａ ＬＹ１６３８９２・ビス（ＤＭＦ）溶媒和物（４゜０９
）を水（３０，８ｊｌ１２）に懸濁し、懸濁液を５０°
Ｃに加熱した。濃塩酸の添加によって懸濁液のｐＨを１
．５７に調整した。懸濁液にＥＤＴＡナトリウム（０，
０５９）を添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、木炭（
Ｄａｒｃｏ″Ｉ）を添加し、懸濁液を濾過した。

濾液にＬＹ１６３８９２・−水和物の結晶を結晶種とし
て加え、濃塩酸の添加によって懸濁液のｐＨを２．０８
に調整し、結晶化した。懸濁液を３０分間撹拌し、その
後、トリエチルアミンの添加によってｐＨを１．９〜４
．８に調整した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、回収
した固体（粗−水和物）を水（６３１１２）で洗浄した
。濾液を同量のアセトニトリルと混合した。得られた混
合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをア
セトニトリルで洗浄し、室温で開放系で乾燥し、結晶性
ＬＹ１６３８９２・三水和物０．４８９を得た。カール
フィッシャー分析：水分１４．４％。

製造例Ｂ ＬＹ１６３８９２・ビス（ＤＭＦ）溶媒和物（１゜３０
９）を水（ＩＯＪＩＣ）ｌ、：懸濁した。懸濁液を５０
°Ｃに温めた。ＥＤＴＡナトリウム（０，０１ｇ）を温
懸濁液に添加した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加
によって懸濁液のｐＨを８．６に調整し、溶液を得た。

溶液を２０分間撹拌した。塩酸（２Ｎ）の添加によって
溶液のｐＨを７．６にゆつ（り下げた。

この溶液にＬＹ１６３８９２・−水和物の結晶を結晶種
として加えた。塩酸水溶液の添加によって溶液のｐＨを
約７．０に再調整し、沈澱を生じさせた。懸濁液を３０
分間撹拌した。塩酸水溶液の添加によって懸濁液のｐＨ
を（７，７から）約７．０に再調整した。懸濁液のｐＨ
が７．２で安定した後、濃塩酸の添加によってｐＨを約
４，６に下げた。この溶液を、ｐＨが安定する様に３０
分間撹拌し、室温に冷却し、２時間撹拌した。懸濁液を
濾過し、回収した結晶を水（約４Ｊ！ｉ２）で洗浄した
。結晶を室温で風乾し、結晶性ＬＹ１６３８９２・三水
和物０．５９９（収率５６．７％）を得た。カールフィ
ッシャー分析：水分含量１１．３％。

実施例３　：　ＬＹ　１６３８９２・三水和物からＬＹ
１６３８９２・−水和物 フード・アンド・ドラッグ争アドミニストレーションズ
・グツド・マニュファクチャーリング・プラクテイシズ
（Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄａ＋１ｎｉｓｔｒ
ａｔｉｏｎｓＧｏｏｄ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　
Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）の標準法に従って、以下の方法を
行った。水（１，６２（２）と塩酸（ｌ２モル、４３．
０ｊｌのとを合わせて、２０°Ｃで撹拌した。この溶液
に７β−［２’（Ｒ）−２’−フェニル−２′−アミノ
アセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルパー１−
デチアセフェム）−４−カルボン酸・三水和物（２００
，０９）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した
。さらに塩酸（１０酎）を添加し、懸濁液を２０分間撹
拌して溶液を得た。この溶液に木炭（８，０ｇ）を加え
、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。懸濁液をグラス
ファイバー紙上でＨＹＦＬＯ”濾過助剤バッドに通した
（次いで、フィルターを水１００　Ｒ（ｌで洗浄した）
。濾液を２５分間かけて４５°Ｃに温めた。濾液にトリ
エチルアミンをゆっくり添加し、溶液のｐＨを１゜８に
上げた（添加の間、濾液の温度を４５°Ｃ〜５０°Ｃに
維持した）。この溶液にＬＹ１６３８９２・−水和物１
００ｚ９を結晶種として加え、懸濁液を得た。懸濁液を
５０°Ｃで１時間撹拌した。トリエチルアミンの添加に
よって懸濁液のｐＨをゆっくり４．８に上げた。懸濁液
を５０°Ｃでさらに１５分間撹拌し、次いで、２５°Ｃ
に冷却し、１時間撹拌した。懸濁液を、ポリプロピレン
バッドを装着した２４ＣＩブフナー漏斗で濾過した。濾
過ケーキを水（２５０ｘＣ）で２回洗浄し、次いで漏斗
に蓋をし、濾過ケーキを一晩真空にした。濾過ケーキを
清浄風乾乾燥型中に３０’Ｃで２４時間入れ、結晶性Ｌ
Ｙ１６３８９２・−水和物１１９．９０９（収率６５．
９％）を得た。

実施例４：ＬＹ１６３８９２・二水和物からＬＹ１６３
８９２・−水和物 約４５°Ｃの温度で、ＬＹ１６３８９２・二水和物（１
，１ｇ）を水９．５ｆｆ１２に懸濁した。次に、溶液を
得るまで２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した（約ｐ）（７
，６）。溶液を濾過し、ｐＨが約４になるまで２Ｎ塩酸
を添加した。混合物を濾過し、回収した固体を温水で洗
浄した。結晶を風乾し、対照標準純品とＸ線結晶分析で
比較してＬＹ１６３８９２・−水和物を得た。カールフ
ィッシャー分析−水分５．７８％。

以下の実施例５〜９において、ｒＬＹ１６３８９２活性
成分」は、二水和物もしくは三水和物、またはこれら水
和物の１もしくはそれ以上の混合物である。好ましくは
、前記第１表および第２表のＸ線粉末回折パターンを有
する微結晶性水和物、特に第１表のパターンを有する二
水和物を示す。

実施例５ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルをｍｌする二 Ｌ　Ｙ　１６３８９２活性成分　　　　２００デンプン
流動性粉末　　　　　　　１８６ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　２．５上記成分を混合し、質ｆｆ１４
３８．５ｘｇをゼラチン硬カプセルに充填する。

実施例６ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： Ｌ　Ｙ　ｌ　６３８９２活性成分　　　　２００微結晶
性セルロース　　　　　　　　２００薫蒸化二酸化ケイ
素　　　　　　　　ＩＯステアリン酸　　　　　　　　
　　　　５６成分を混合し、各重量４１５ｏの錠剤に打
錠する。

実施例７ 以下のように、活性成分２００＋９を含有する層剤を調
製する： 成　　分　　　　　　　　　　　　量 ＬＹ１６３８９２活性成分　　　　２００所飽和脂肪酸
グリセリドを加えて２０００ｚ９にする活性成分をＮｏ
、６０メツシュＵ、Ｓ、シーブに通し、最小必要熱を用
いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる
。次いで、混合物を表示容量２９の層剤鋳型に注ぎ込み
、冷却する。

実施例８ 実施例９ ＬＹ１６３８９２活性成分　　　２１０ｕスクロース　
　　　　　　　　　　　　１．８５ｇパラフィン　　　
　　　　　　　　３　ηエマルジョン拳シリコーン２．
５１１９プルロニック　　　　　　　　　　　５１１９
フレーバー剤　　　　　　　　　　　２１着色剤　　　
　　　　　　　　　　　０．５Ｒｇ精製水を適量加えて
全量を５ｉＣにする各成分をふるいにかける。熱い精製
水にパラフィンを溶解し、冷却後、他の成分を加える。

充分量の精製水を加え、所望の量とする。次いで、懸濁
液をコロイドミルまたはホモジナイザーに通して、さら
に品質の良い分散を得ることができる。

ＬＹ１６３８９２活性成分　　　２１０　　巧スクロー
ス　　　　　　　　　　　　　３９キサンタンゴム　　
　　　　　　　　　５　η化エデンブン　　　　　　　
　　　１０Ｒ９エマルジヨン嗜シリコーン　　　　　５
肩？ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　０．５゜メチ
ルセルロース　　　　　　　　　２ＩＩｇフレーバー剤
　　　　　　　　　　　０．５ｘｙ各成分をふるいにか
け、一対の殻（ｔｗｉｎ−ｓｈｅｌ　ｌ）、一対の核（
ｔｗｉｎ　ｃｏｒｅ）、Ｎａｕｔａ”型、またはリボン
ブレンダーのような適切なブレングー中で混合する。調
製するために、充分量の精製水を加えて所望の量とする
。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
人弁理士青山　葆　ほか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物の結晶性二水和物。 ２、λ＝１．５４１８Åのニッケル濾過銅放射線を用い
   て得られた下記Ｘ線粉末回折パターン： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有している請求項１記載の化合物。 ３、請求項１記載の化合物の治療上有効な量および適切
   なビヒクル剤を含有する温血動物における細菌性感染症
   の治療用医薬組成物。 ４、請求項２記載の化合物の治療上有効な量および適切
   なビヒクル剤を含有する温血動物における細菌性感染症
   の治療用医薬組成物。 ５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物の結晶性三水和物。 ６、λ＝１．５４１８Åのニッケル濾過銅放射線を用い
   て得られた下記Ｘ線粉末回折パターン： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有している請求項５記載の化合物。 ７、請求項５記載の化合物の治療上有効な量および適切
   なビヒクル剤を含有する温血動物における細菌性感染症
   の治療用医薬組成物。 ８、請求項６記載の化合物の治療上有効な量および適切
   なビヒクル剤を含有する温血動物における細菌性感染症
   の治療用医薬組成物。 ９、抗菌剤として用いるための請求項１〜６のいずれか
   に記載の式 I で示される化合物の結晶性二水和物また
   は三水和物。 １０、水に、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物のモノまたはビスＮ，Ｎ’−ジメチル
   ホルムアミド溶媒和物を溶解し、ｐＨを約３．６に調整
   した後、濾過および室温で風乾することを特徴とする、
   式 I で示される化合物の結晶性二水和物の製造法。 １１、水に、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物のモノまたはビスＮ，Ｎ’−ジメチル
   ホルムアミド溶媒和物を溶解し、ｐＨを約４．８〜約４
   ．９に調整し、形成された一水和物を除去し、アセトニ
   トリルを添加した後、濾過および風乾して三水和物を製
   造することを特徴とする、式 I で示される化合物の結
   晶性三水和物の製造法。