HU205113B

HU205113B - Process for producing crystalline hydrate of beta-lactam antibiotic and pharmaceutical composition comprising same

Info

Publication number: HU205113B
Application number: HU895882A
Authority: HU
Inventors: Thomas Michael Eckrich; Carol Elaine Pasini
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1992-03-30
Also published as: ZA898611B; NZ231368A; IL92271A0; JPH02178281A; DK563789D0; EP0369686A1; CN1042712A; HUT52508A; CA2002596A1; DK563789A; PT92275A; SU1757468A3; AU4457089A; KR900007840A; AU620659B2

Description

HU 205 113 Β

A találmány a β-laktám-antibiotikum hidrátjának az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás valamely l-karbacefalosporin új, kristályos dihidrátformájának az előállítására.

Az (I) képletú β-laktám-antibiotikum hatásos orálisan beadható antibiotikum. Az antibiotikus hatású vegyületet J. Hashimoto et al. írták le a 4 335 311 számú USA-beli szabadalmi leírásban. A rövidség kedvéért az (I) képletű vegyületet a kővetkezőkben LY163892 hivatkozási számmal jelöljük.

A találmány tehát az LY163892 kristályos dihidrátjának az előállítására irányul.

Ezenkívül az LY163892-dihidrát megfelelő közbenső tennék az LY163892-monobidrát szintézisénél. Az LY163892-monohidrát az alapvegyület egy gyógyszerészetileg kedvező formája és kiváló stabilitással és egy sor kezelési tulajdonsággal rendelkezik széles nedvességi tartományban és más feldolgozási körülmények között. Az LY163892-monohidrátot C. Pasini már leírta a 07/105 766 számú 1987. október 6-i USA-beli találmányi bejelentésben, amelynek a címe: Új bétalaktám-antibiotikum-monohidráL

A találmányt különösen az LY163892 vegyület, amely az (I) képletnek felel meg, kristályos dihidrátjának az előállítására irányul. Az LY163892-dihidrátot a röntgensugár-porelhajlási képe írja le, amelyet az 1. táblázatban ismertetünk. A találmány kiterjed a kristályos LY163892-dihidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

Az (I) képletű antibiotikus hatású vegyület 2’-helyzetű szénatomja „R” abszolút konfigurációként létezik. Ezen túlmenően az (I) képletű vegyület zwitterion formában is lehet, egy olyan formában, amely a találmány változó szempontjait is felöleli.

A rövidség kedvéért az (Ί) képletű vegyületet LY163892 vegyületként jelöljük és az ,,LY163892-dihidrátot” egyszerűbben „dihidrát”-ként említjük.

A dihidrát fehér színű mikrokristályos szilárd anyag. Ezt az anyagot - ahogy említettük - röntgensugár-porelhajlási képével jellemezzük, amelyet az 1. táblázatban adunk meg:

1. táblázat Dihidrátkristálykép

d	El,
16,35	1,00
9,82	0,05
9,50	0,05
8,18	0,90
6,46	0,01
6,32	0,04
5,40	0,02
4,72	0,11
4,48	0,04
4,07	0,19
3,88	0,02
3,78	0,07

d	Hr
3,60	0,08
3,45	0,04
3,31	0,01
3,24	0,05
3,10	0,02
2,99	0,05
2,92	0,05

Az 1. táblázatban megadott elhajlási képet λ=1,5418 A hullámhosszú nikkelszűrt rézbesugárzással (Cu:Ni) kaptuk. A belső sík közötti távolságokat az oszlopban „d”-vel jelöltük és angströmben adtuk meg, a viszonylagos intenzitásokat pedig „l/Ii”-gyel jelöltük az oszlopban.

Továbbá LY163892-dihidrátot tartalmazó gyógyszerészed készítmények is a találmány körébe tartoznak. Az ezekben a gyógyszerkészítményekben lévő LY163892-dihidrát kristályforma kristályképe az 1. táblázatban megadottal egyezik.

A dihidrátot a különböző LY163892-formákból, így az anhidrátból, a DMF-szolvátokból vagy a DMF-szolváthidrát különböző kombinációkból állíthatjuk elő. Bizonyos ilyen kiindulási anyagok szintézisét a kísérleti részben tárgyaljuk meg. Az előnyös kiindulási anyag a dihidrát előállításához a mono(DMF)-szolvát.

A dihidrát előállításánál a DMF-szolvát kiindulási anyagot (péládul) vízben szuszpendáljuk. Az oldatot ebből úgy kapjuk, hogy a szuszpenziót megsavanyítjuk például tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadása útján az oldat létrejöttéig. A megsavanyított oldatot egy vagy több egyenértéknyi nátrium-EDTA hozzáadásával stabilizálhatjuk (kiindulási anyagra számítva). Az oldatot tovább savanyítjuk 0,5-1,5 pH eléréséig körülbelül 550 °C, előnyösen 10-15 °C hőmérsékleten, adott esetben beoltjuk az LY163892-dihidráttal és keverjük a kristályosodás megindítására (szokásosan körülbelül 30 percig), ezután a pH-t tovább növeljük körülbelül 3,4-4,0 értékre valamely bázis (így trietil-amin) hozzáadásával a kristályosodás teljessé tétele érdekében. A dihidrátkristályokat hagyományos szűrési módszerekkel összegyűjtjük és nyitott térben száradni hagyjuk szobahőmérsékleten. Más változatban a szűrőpogácsát vízzel összekeverhetjük, a keveréket ismét szűrjük, a kiszűrt anyagot összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk, majd nyitott térben szárítjuk, üy módon a kristályos dihidrátot kapjuk.

Ahogy már említettük, az LY163892-dihidrát szintén felhasználható közbenső vegyületként az LY163892-monohidrát előállításánál. Amonohidrátot úgy állítjuk elő, hogy először a fenti kiindulási anyagokat szuszpendáljuk vízben. A Iegmegszokottabb módszer a kiindulási anyag oldatának az aktiválására az, hogy kis mennyiségű savat, általában 6 normál (vagy hígabb) hidrogén- klorid-oldatot adunk hozzá. Más változatban a kiindulási anyagot úgy aktiváljuk, hogy kis mennyiségű bázist (például kis mennyiségű

HU 205 113 Β normál nátrium-hidroxid-oldatot) adunk az oldathoz és így annak pH-ját körülbelül 7,6-ra emeljük.

Függetlenül attól, hogy az oldatot hogyan aktiváltuk, a kristályosodást úgy Indítjuk meg, hogy a kiindulási anyag oldatának a pH-ját lassan közelítően 4-re, előnyösen 4,8-ra növeljük. így például, ha az oldatot sav hozzáadásával aktiváltuk, előnyös, ha az oldat hőmérsékletét körülbelül 50 ’C-ra emeljük és lassú ütemben hozzáadunk trietil-amint (vagy más változatban nátrium-hidroxidot) az oldathoz addig, ameddig annak pH-ja körülbelül 4,8 nem lesz. A fokozatosan képződő szuszpenziót keverjük és a hőmérsékletet körülbelül 50 ’C-on tartjuk a bázis hozzáadása idején. Előnyös, ha a bázis hozzáadásának a korai szakaszában kristályos monohidráttal beoltjuk az oldatot. A beoltás például gyakran akkor történik, amikor az oldat pH-ja körülbelül 1,8. Abban az esetben, ha a kiindulási anyag oldatát bázis hozzáadásával aktiváltuk, akkor a pH-t lassan körülbelül 4-re állítjuk be valamely sav, előnyösen 2 normál hidrogén-klorid-oldat segítségével. A kiindulási anyag oldatának az aktiválását hidrogén-klorid-oldattal és a kristályosodás megindulását előnyösen úgy érjük el, hogy az oldat pH-ját körülbelül 4,8-ra állítjuk be, előnyösen trietil-aminnal.

A szuszpenziót, amelyet a kiindulási anyag oldatának közelítően 4 pH-ra való beállításával kaptunk, hagyományos módon Büchner-tölcséren vákuumszűréssel különítjük el. A szűréssel összegyűjtött kristályokat mossuk és levegőn szárítjuk környezeti hőmérsékleten. Más változatban a meleg (50 ’C-on) beállított pH-jú szuszpenziót körülbelül 20 ’C-ra hűtjük, keverjük, szűrjük (Büchner-tölcséren) és az összegyűjtött szilárd anyagot 30 ’C-on szárítjuk 24-48 óra hosszat hagyományos módon, például tisztított levegőjű kemencében.

A találmány, ahogy említettük, kiterjed az (I) képletű antlbiotikus vegyület dihidrátját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezek a gyógyszerkészítmények felhasználhatók különösen Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumfertőzések megszüntetésére meleg vérűeknél. A gyógyszerkészítmények megfelelő vivőanyagot és az (I) általános képletű dihidrát antibiotikus vegyületek győgyászatilag hatásos mennyiségét foglalják magukban.

Az orálisan beadható készítmények, így a tabletták és kapszulák, számára a „megfelelő vivőanyag” valamely töltőanyagot, illetve hordozóanyagot jelent. Ilyen anyagok a kötőanyagok, például a szirup, arabgumi, zselatin, szorbitol, tragant, polivinil-pirrolidon (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátriuim-karboximetil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szukróz és a keményítő; a töltő- és vivőanyagok, például a kukoricakeményítő, zselatin, laktóz, szukróz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannitol, dikalcium-foszfát, nátrium-klorid és az alginsav; szétesést elősegítő anyagok, így a croscarmellos-nátrium, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, nátrium-keményítő-glikolát, alginsav és a változó nedvesítőszerek, így a nátrium-lauril-szulfát; és a csúsztatóanyagok, így a magnéziumsztearát és más fémsztearátok, a sztearinsav, folyékony szilikon, talkum, viaszok, olajok és a kolloid szilíciumdioxid. Izesítőanyagok, így a borsmenta, gaulteriaolaj, cseresznyeízesítő és hasonló anyagok szintén használhatók. Kívánt esetben színezőanyagokat is használhatunk az adagolási fonnák készítésénél részint esztétikai szempontból, részint a termék azonosításának az elősegítésére. A tablettákat a szakterületen jól ismert módszerekkel vonhatjuk be.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények folyadékformában is létezhetnek orális beadás céljára, amelyek a) részint vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok, b) részint száraz porok, amelyek vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal használatra kész formára hozhatók. Abban az esetben, ha az orális folyékony készítményekkel kapcsolatban alkalmazzuk a „megfelelő vivőanyag” megnevezést, akkor azon a hagyományos adalékanyagokat értjük, így a szuszpendálószereket, például az arabgumit, metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, cellulózt nátrium-karboxi-metil-cellulózzal (Avicel), xantángumit vagy a keményítőt; az édesítőszereket, így a szukrózt, szirupot, glükózt, szacharint, szorbitált vagy az aszpartámot; a nedvesítőszereket, így a nátrium-lauril-szulfátot, szilikonolajat, a különböző „Pluronic” felületaktív anyagoknak vagy a glicerint; a tartósítószereket, így a metil-, propil- vagy butil-p-hidroxibenzoátokat vagy a szorbinsavat; a színező- és illatosítóanyagokat, valamint a sókat, így a nátrium-kloridot, citromsavat, gaultériaolajat vagy a nátrium-citrátot; továbbá a vizet, olajokat és észtereket, így a keserűmandula-olajat, a frakcionált kókuszdióolajat, a hidrogénezett ricinusolajat, a lecitint, az alumínium-sztearátot és hasonlókat.

Az LY163892 kristályos dihidrátja formálható egységadag-formákban is, így steril fiolában, steril műanyag zacskókban, amelyek kiöntőnyílással vannak ellátva, vagy steril, hermetikusan lezárt ampullákként. A találmány szerinti kristályos hidrátvegyület mennyisége az egységadagokban körülbelül 100 mg-tól körülbelül 10 g-ig terjed, előnyösen körülbelül 200-500 mg tartományban van.

Topikális kompozíciókat „megfelelő vivőanyagok”kal, így hidrofób vagy hidrofil alapokkal készíthetünk. Ilyen alapok a kenőcsök, a krémek és az öblítőszerek.

Az antibiotikus hatású vegyületeket tartalmazó állatgyógyászati gyógyszerkészítményeket a táplálékban vagy az ivóvízben adhatjuk be az álltoknak. Más változatban ezeket a vegyületeket intramammális készítményekként is formálhatjuk „megfelelő” vivőanyagokkal, így hosszú vagy rövid idő alatt gyógyszert leadó alapokkal.

A „győgyászatilag hatásos mennyiség”, amelyet az © képletű antibiotikus vegyület dihidrátjából alkalmazunk, körülbelül 2,5 mg-tól körülbelül 70 mg-ig terjed testsúly-kilogrammonként, adagonként számítva. Ez a mennyiség általában összesen körülbelül 200 mg-tól körülbelül 7 g-ig terjed naponként egy felnőtt humánbeteg számára.

A találmány szerinti hidrátokkal történő kezelés során a hidrátot egyetlen napi adagban vagy naponta több

HU 205 113 Β adagban, adhatjuk be. A kezelési rend kiteqedt beadási időszakaszt igényelhet, például ez az időszakasz néhány naptól két vagy három hétig is teqedhet. A beadott mennyiség adagonként vagy az összes beadott mennyiség különböző tényezőktől függ, így a fertőzés természetétől és súlyosságától, a beteg korától és általános egészségi állapotától, mind a beteg, mind a mikroorganizmus vagy mikroorganizmusok tűrőképességétől, azaz milyen mértékben tűrik az © képletű vegyület dihidrátjáL

Az © képletű vegyület kristályos dihidrátját úgy állítjuk elő, hogy az © képletű vegyület mono- vagy bisz(N,N’-dimetiI-formamid)-szolvátját vízben oldjuk és a pH-t körülbelül 3,6-ra állítjuk be, ezután a kivált terméket szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk szobahőmérsékleten.

A kővetkező példákban a kővetkező rövidítéseket alkalmazzuk: dimetil-formamid=DMF, mágneses magrezonancia-spektrum=NMR, tömegspektrum=MS és infravörös spektroszkópia=IR.

Az NMR-spektrumokkal kapcsolatban a következő rövidítéseket használjuk: „s” singlett, „d” dublett, „t” triplett, „q” kvartett és „m” multiplett.

Az NMR-spektrumokat egy General Electric QE 300 300 MHz készüléken kaptuk. A kémiai eltolódásokat ppm-értékben (paris per millión lefelé tertametilszilánból).

Kísérleti rész

1. előállításmód

LY163892mono©MF) szintézise g (0,126 mól) 7P-amino-3-klór-3-(l-karba-l-detiacefem)-4-karbonsav 500 ml 0,03% vizet tartalmazó DMF-fel készített oldatához hozzáadunk közelítően 10 csepp trimetil-szilil-kloridot, majd 32,85 g N,N’-bisz(trimetil-szilil)-karbamidot. A reakcióelegyet 90 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána körülbelül -50 ^cC-ra hűtjük. A reakcíóelegyhez hozzáadunk 10,8 ml piridint, ezt követően pedig 27,07 g (0,1315 mól) 2-(R)-2-fenil-2aminoacetil-klorid- hidrokloridot. Az elegyet körülbelül 35 °C-on keverjük megközelítőén 1 óra hosszat és utána -50 °C-ra hűtjük. Az elegyhez hozzáadunk 7,32 ml metanolt 30 ml DMF-ben oldva. Az elegyet 0 °C-on keverjük 40 percig és utána 54 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 15 °C-ra engedjük felmelegedni 30 perc alatt és lassú ütemben trietil-amint adunk hozzá mindaddig, ameddig a pH-ja körülbelül 3,2 nem lesz. Az elegyet szűrjük és körülbelül 50 °C-ra melegítjük, majd addig adunk hozzá trietil-amint, ameddig az elegy pH-ja 4,6 nem lesz és utána az egészet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 óra hosszat. Az elegyet ezután körülbelül 40 °C-on keverjük és utána addig adunk hozzá 1:1 tf/tf arányú DMF/trietil-amin-elegyet, ameddig a pH körülbelül 5,9-re nem emelkedik. Ezután az elegyet 25 °C-ra hűtjük és 20 percig keverjük, majd utána 500 ml acetonitrilt adunk hozzá. A keletkező elegyet 30 percig keverjük, utána szűrjük és a kivált és kiszűrt szilárd anyagot elkülönítjük, majd levegőkamrában 30 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Hy módon az LY163892 mono(DMF)-et kapjuk.

H-NMR (300 MHz, D₂O/DC1): 8,18 ppm (s, 1©; 7,79 (s, IH); 5,65 (d, J=4,8 Hz, IH); 5,51 (s, IH); 4,21 (d vagy ζ IH); 3,28 (s, 3H); 3,12 (s, 3H); 2,84 (m, 2©; 1,95 (m, IH); 1,58 (m, IH).

^I3C-NMR (75,48 MHz, D₂O/DC1): 21,99, 31,85, 32,27, 37,77, 53,47, 57,37, 58,57,123,5,128,9, 130,6, 131,4,132,5,133,8,164,4,165,7,166,3,169,9 ppm.

ír (KBr korong): 2950-3620 cm'¹, (m és széles) 1772,7,1691,7,1658,9,1598,1566,1409,1389,1378, 1349,1325 (valamennyi közeg erős).

[a]2P= +17,85°, c=l,02,0,1 normál HCl-ben.

MS=350,352.

2. példa

LY163892 bisz(DMF) szintézise

459 (16,92 mmól) porított nátrium-2-(R)-fenil-2{[(Z)-metil-but-2-en-3-il-oát]-amino}-acetátos szitán át beviszünk egy 250 ml-es gömblombikba, amely 75 ml DMF-et tartalmaz, a keverés közben és nitrogéngáz légkörben. Ezután 22 μΐ metán-szulfonsavat adunk a reakcióelegyhez, amelyet körülbelül -45 °C-ra hűtünk. Az elegyhez hozzáadunk 47,6 μΐ dimetil- benzil-amint, majd 1,53 g (1,25 ml, 16,15 mmól) metil-klorformiátot. Areakcióelegyet körülbelül -45 °C-on keverjük körülbelül 50 percig. Az elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 5,41 g (15,38 mmól) 7P-amino-3-klór-3-(l-karba-l-detiacefem)-4-karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter 25 ml DMF-fel készített oldatát. Areakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és körülbelül 0 °C-ig melegítjük megközelítően 45 percig. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 5 °C és 10 °C között tartjuk, majd a reakcíóelegyhez hozzáadunk 6,89 ml vizet, 12,32 ml tömény hidrogén-kloridoldatot, 3,55 g cinkport és 8,93 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük körülbelül 5 óra hosszat és a pH-t 2,35-re állítjuk be trietil-aminnal. Az elegyet szűrjük és a pH-t 4,6-ra állítjuk trietil-aminnal. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, a kivált szilárd anyagot vákuumszűressel öszszegyűjtjük és 30 ml 9:1 tf/tf arányú DMF/víz-eleggyel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk körülbelül 10 óra hosszat és ily módon 4,8 g LY163892 bisz(DMF)-szolvátot kapunk.

Ezt az anyagot tovább tisztíthatjuk oly módon, hogy az anyagot 40 ml 9:1 tfrtf arányú DMF/víz-elegyben szuszpendáljuk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük és a pH-t 1,7-re állítjuk be tömény hidrogén-klorid-oldattal. Az elegyet szűrjük és a pH-t 5,6-ra növeljük trietil-amin hozzáadásával. A kivált szilárd anyagot vákuumszúréssel összegyűjtjük, 9:1 tf/tf arányú DMF/víz-eleggyel mossuk és vákuumban szárítjuk 26 °C-on és így 3,72 g LY163892 bisz(DMF)-szolvátot kapunk.

H-NMR (300 MHz, D₂O/DC1): 8,18 ppm (s, 2©; 7,79 (s, 1©; 5,65 (d, 1©; 5,51 (s, IH); 4,21 (d vagy t, IH); 3,28 (s, 6H); 3,12 (s, 6H); 2,84 (m, 2H); 1,95 (m, IH); 1,58 (m, IH).

IR (KBr korong): 1772,7 cm'¹, 1691,7, 1659,9, 1599,1, 1566,3, 1407,2, 1389,8, 1378,2, 1349,3, 1325,3 (valamennyi közeg erős).

[αβ°- +12,58°, c-0,35,0,01 normál HCl-ben.

MS-350,352.

HU 205 113 Β

1. példa

LY163892-dihidrát

79,83 g LY163892 mono(DMF)-szolvátot 435 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 54,5 ml tömény hidrogén-kloridot és 2,18 g nátrium EDTA-t. A szuszpenziót 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt az idő alatt a szuszpenzió oldattá alakul. Ezután 2,18 g aktív szenet (Darco) adunk az oldathoz és a keletkező szuszpenziót szűrjük Hyflo (celit) szűrőanyag segítségével. A szűrőpogácsát 200 ml desztillált vízzel mossuk, az egyesített szűrletek és mosófolyadék pH-ját 2,4-re állítjuk be trietil-amin hozzáadásával, majd az oldatot beoltjuk LY163892-dihidrát kristályokkal. A keletkező szuszpenziót 30 percig keverjük és a szuszpenzió pH-ját 3,6-ra növeljük 45 perc leforgása alatt trietil-amin hozzáadásával. Ezután a szuszpenziót öt óra hosszat keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szűrőpogácsát száradni hagyjuk szabad levegőn szobahőmérsékleten. A száraz szúfőpogácsát 300 ml vízzel elkeverjük és a szuszpenziót szűrjük, majd a szúfőpogácsát 400 ml acetonitrillel mossuk. A szúfőpogácsát szabad levegőn hagyjuk száradni szobahőmérsékleten. Ily módon 26,63 g kristályos LY163892-dihidrátot kapunk.

NMR (300 MHz, DCI/D2O): ppm 7,42 (5H, s), 5,25 (IH, d), 4,74 (IH, s), 3,81 (IH, d vagy t), 2,44 (2H, m), 1,57 (IH, d vagy d); röntgensugár: (a röntgensugár-porelhajlási paraméterek és a kép az ily módon előállított vegyületre az 1. táblázatban vannak megadva).

2. példa

LY163892-monohidrát LY163892-dihidrátból

1,1 g LY163892-dihidrátot szuszpendálunk 9,5 ml vízben körülbelül 45 'C-on. Ezután 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk az oldathoz mindaddig, ameddig a pHja körülbelül 7,6 nem lesz. Az oldatot szűrjük és 2 normál hidroklorid-oldatot adunk az oldathoz mindaddig, ameddig a pH 4 nem lesz. Az elegyet szűrjük és az összegyűjtött szilárd anyagot meleg vízzel mossuk. A kristályokat levegőn szárítjuk és így LY163892-monohidrátot kapunk. A tennék röntgensugár kristályképe egy megbízható öszehasonlító szabvány kristályképével egyezik. Kari Fischer-analízis: 5,76 tömeg% nedvesség.

A következő 3-7. példákban szereplő „LY163892 aktív anyag” megjelölés a dihidrátra vagy a trihidrátra vagy ezeknek a hidrátoknak valamely elegyére vonatkozik. A megjelölés előnyösen a mikrokristályos hidrátot képviseli, amelynek a röntegensugár-porelhajlási képét az 1. és 2. táblázat mutatja, amelyek közül előnyösebb az 1. táblázatban is feltüntetett dihidrátkép.

3. példa

Keményzselatin-kapszulák előállításához a következő alkotóanyagokat használjuk:

Mennyiség (mg/kapszula)
LY163892 aktív anyag	200
ömleszthető keményítőpor	186
ömleszthető keményítőpor 5%	50
szilikonnal
magnézium-sztearát	2,5

A fenti alkotóanyagokat összekeverjük és keményzselatin-kapszulákba töltjük 438,5 mg mennyiségben.

4. példa

Tabletták előállításához a következő alkotóanyagokat használjuk:

Mennyiség (mg/tabletta)

LY163892 aktív anyag	200
cellulóz, mikrokristályos	200
szilícium-dioxid, gőzölt	10
sztearinsav	5

Az alkotóanyagokat összekeverjük és tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 415 mg.

5. példa

200 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokhoz a következő alkotóanyagokat használjuk:

Mennyiség (mg/darab)

LY163892 aktív anyag 200 telített zsírsavgliceridek 2000

Az aktív anyagot átengedjük egy 60 mesh USA méretű szitán és az előzőleg megolvasztott telített zsírsavgliceridekben szuszpendáljuk azt. A zsírsavgliceridek megolvasztásához a lehető legkevesebb hőmennyiséget alkalmazzuk. A keveréket ezután 2 g befogadóképességű kúp alakot adó öntőmintákba Öntjük és lehűlni hagyjuk.

6. példa

Használatra kész vizes szuszpenzió

A szuszpenzióhoz a következő alkotóanyagokat használjuk:

LY163892 aktív anyag	210 mg
cellulóz nátrium-karboxi-metil-cellulózzal	95 mg
szacharóz	1,85 mg
parafének	3 mg
szilikonemulzió	2,5 mg
pluronic	5 mg
ízesítőanyag	2 mg
színezőanyag	0,5 mg
tisztított víz szükséges mennyiség	5 ml-re kiegészítve

Az alkotóanyagokat szitáljuk. A parafént feloldjuk meleg tisztított vízben és lehűlés után hozzáadjuk a többi alkotóanyagot. Ezután elegendő tisztított vizet adunk az elegyhez a kívánt mennyiség elérésére. A szuszpenziót ezután átengedjük egy kolloidmalmon vagy homogenizátoron és így kedvezőbb diszperziót kapunk.

HU 205 113 Β

7. példa

Szuszpenzió újraalakításra

LY163892 aktív anyag	210 mg
szacharóz	3g
xantángumi	5 mg
módosított keményítő	10 mg
szilikonemulzió	5 mg
nátrium-lauril-szulfát	0,5 mg
metil-cellulóz	2 mg
ízesítőanyag	0,5 mg
színezék

Az alkotóanyagokat átszitáljuk és megfelelő keverőben, így iker-kagyló, iker-kés Nauta-típus vagy szalagos keverőben, összekeverjük azokat. Megfelelő mennyiségű tisztított vizet adunk a keverékhez a kívánt térfogat beállítására.

d	PL
16,35	1,00
9,82	0,05
9,50	0,05
8,18	0,90
6,46	0,01
6,23	0,04
5,40	0,02
4,72	0,11
4,48	0,04
4,07	0,19
3,88	0,02
3,78	0,07
3,60	0,08
3,45	0,04
3,31	0,01
3,24	0,05
3,10	0,02
2,99	0,05
2,92	0,05

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) képletű vegyület kristályos dihidrátformájának előállítására, mely olyan röntgensugár-porelhajlási képpel rendelkezik, amelyet C£«l,5418 A hullámhosszú nikkelszűrt rézbesugárzással kaptunk, amelyben d a belső sík közötti távolságot és PL a viszonylagos intenzitást jelöli:

azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület monovagy bisz(N,N’-dimetil-formamid)-szolvátját feloldjuk vízben, az oldat pH-ját megközelítőleg 3,6-ra állítjuk be, a terméket szűréssel elkülönítjük és szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyület dihidrátját a győgyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott egy vagy több győgyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal összekeverjük és formáljuk.