JPS6013793A - 結晶性７−（ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ−ト・一塩酸塩・一水和物 - Google Patents
結晶性７−（ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ−ト・一塩酸塩・一水和物Info
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- JPS6013793A JPS6013793A JP59123554A JP12355484A JPS6013793A JP S6013793 A JPS6013793 A JP S6013793A JP 59123554 A JP59123554 A JP 59123554A JP 12355484 A JP12355484 A JP 12355484A JP S6013793 A JPS6013793 A JP S6013793A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の目的）
本発明は、セフタジレムとしても知られているセファロ
スポリン系抗生物Ｍ、？ −（Ｒ）−［２−（２′−ア
ミノ−１’、３’ −チアゾール−４′−イル）−２−
（Ｚ）−（（２’ 、２’ −ジメチル酢酸−２′−イ
ル）オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（１）（１） の合成中間体に関する。セフタジシムは１９８１年３月
２４日発行の米国特許第４，２５８，０４１号に記載さ
れている。この抗生物質は、ダラム陽性およびグラム陰
性の同病原菌に対して優れた広い抗菌活性を持っている
。
スポリン系抗生物Ｍ、？ −（Ｒ）−［２−（２′−ア
ミノ−１’、３’ −チアゾール−４′−イル）−２−
（Ｚ）−（（２’ 、２’ −ジメチル酢酸−２′−イ
ル）オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（１）（１） の合成中間体に関する。セフタジシムは１９８１年３月
２４日発行の米国特許第４，２５８，０４１号に記載さ
れている。この抗生物質は、ダラム陽性およびグラム陰
性の同病原菌に対して優れた広い抗菌活性を持っている
。
セフタジジムのような重要な抗生物質の製造では、容易
に高純度の結晶塩型で得られ、経済的な保存条件下で長
期間安定な中間体を持つことが有利である。
に高純度の結晶塩型で得られ、経済的な保存条件下で長
期間安定な中間体を持つことが有利である。
本発明は、結晶性が優れ、安定なセフクジジム製造用合
成中間体を提供する。詳しくは、本発明は両性イオン型
の結晶性７−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウム
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・−塩
酸塩・−水和物を提供する。
成中間体を提供する。詳しくは、本発明は両性イオン型
の結晶性７−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウム
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・−塩
酸塩・−水和物を提供する。
（発明の構成）
本発明によって、式（２）で表わされる７−（Ｒ）−ア
ミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートの結晶性−塩酸塩・−水和物が
提供される。
ミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートの結晶性−塩酸塩・−水和物が
提供される。
式（２）の結晶性−塩酸塩・−水和物は、白色微結晶性
固体であって、表１に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴
づけられる。この回折パターンは、銅を対陰極とし、ニ
ッケルフィルターを用いて得られる波長入＝１．５４１
８人のＸ線（Ｃｕ：ＮｉＸ線）を用いて得られた。ｄと
表示されている欄に格子面間隔（１ｎｔｅｒｐｌｓ、ｎ
ａｒ ｓｐａｃｉｎｇｓ ）を、工／１１と表示されて
いる欄に相対強度（ｒｅｌａｔｉｖｅ １ｎ−ｔｅｎｓ
ｉｔｉｅｓ ）を、それぞれ示した。記号すは巾広（ｂ
ｒｏａｄ ）を意味する。
固体であって、表１に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴
づけられる。この回折パターンは、銅を対陰極とし、ニ
ッケルフィルターを用いて得られる波長入＝１．５４１
８人のＸ線（Ｃｕ：ＮｉＸ線）を用いて得られた。ｄと
表示されている欄に格子面間隔（１ｎｔｅｒｐｌｓ、ｎ
ａｒ ｓｐａｃｉｎｇｓ ）を、工／１１と表示されて
いる欄に相対強度（ｒｅｌａｔｉｖｅ １ｎ−ｔｅｎｓ
ｉｔｉｅｓ ）を、それぞれ示した。記号すは巾広（ｂ
ｒｏａｄ ）を意味する。
表 １
ｄ Ｉ／、ｌ１
１０．７５ ．４７
８ 、 １７ １ 、．００
６．３１ ．２０
５．７４ ．３３
５．３５ ．２０ｂ
４．９５ ．１３
４．８４ ．０７
４．４７ ．９３
４．２５ ．５３
４．０８ １．００
３．８１ ．２０
３．６７ ．０．７
３．５２ ．３３
３．４４ ．１３
３．２９ ．０７
３．１４ ．５３
３．０１ ．２７
２．９０ ．１０
２．８０ ．４７
２．７４ ．２７
２．６３ ．０７
２．５３ ．２０
２．４７ ．０７
２．４１ ．０３
２．３８ ．２７
２．２７ ．２７
２．２０ ．１０
２ ・ １１ ．０３ｂ
２ ・ ０６ ．０３ｂ
１．９９２ ．１７
１．９４８ ．０７
１．８９３ 、 １０ｂ
１．８３７ ．１３
さらに、式（２）によって表わされる化合物の二塩酸塩
・二水和物を水溶媒系に溶解し、次いでジメチルアセト
アミドを加えることからなる一塩酸塩・−水和物の製造
法が提供される。利用可能な溶媒系にはメタノール／水
、エタノール／水およびアセトン／水系が含まれるが、
１ ： １（ｖ ：Ｖ）メタノール／水系が好ましい。
・二水和物を水溶媒系に溶解し、次いでジメチルアセト
アミドを加えることからなる一塩酸塩・−水和物の製造
法が提供される。利用可能な溶媒系にはメタノール／水
、エタノール／水およびアセトン／水系が含まれるが、
１ ： １（ｖ ：Ｖ）メタノール／水系が好ましい。
晶出工程は約２５°Ｃないし約４０℃の温度で実施され
る。生成された一塩酸塩・−水和物の結晶は、濾過によ
って単離され、約２５°Ｃないし約４０°Ｃの温度で真
空乾燥される。
る。生成された一塩酸塩・−水和物の結晶は、濾過によ
って単離され、約２５°Ｃないし約４０°Ｃの温度で真
空乾燥される。
この−塩酸塩・−水和物の製造のための原料物質、すな
わち対応する二塩酸塩・二水和物は、セファロリジンと
しても知られる７−（Ｒ）−（２−（２−チェニル）ア
セトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレートの側鎖の開裂（Ｎ−説
アシル化）によって製造される。セファロリジンの側鎖
は、これを先ずシリル化し、シリル化誘導体を五塩化リ
ンで処理し、最後にイソプロパツールまたはブタンジオ
ールを加えることによって開裂きれる。得られた７−（
Ｒ）−アミノ脱アシル化体の沈殿を塩酸に溶かし、イン
プロパツールを加えて沈殿させると二塩酸塩・二水和物
が得られる。
わち対応する二塩酸塩・二水和物は、セファロリジンと
しても知られる７−（Ｒ）−（２−（２−チェニル）ア
セトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレートの側鎖の開裂（Ｎ−説
アシル化）によって製造される。セファロリジンの側鎖
は、これを先ずシリル化し、シリル化誘導体を五塩化リ
ンで処理し、最後にイソプロパツールまたはブタンジオ
ールを加えることによって開裂きれる。得られた７−（
Ｒ）−アミノ脱アシル化体の沈殿を塩酸に溶かし、イン
プロパツールを加えて沈殿させると二塩酸塩・二水和物
が得られる。
との二塩酸塩・二水和物の製造のだめの実験室的方法は
、１９８１年３月２４日発行のＯ’Ｃａ１１ａ−ｇｈａ
ｎ等の米国特許第４．２５８，０４１号の製造例１０（
１７欄）に記載きれている。
、１９８１年３月２４日発行のＯ’Ｃａ１１ａ−ｇｈａ
ｎ等の米国特許第４．２５８，０４１号の製造例１０（
１７欄）に記載きれている。
本発明の一塩酸塩・−水和物は、式（１〉の広スペクト
ラム抗生物質セフタジジムの合成中間体として有用であ
る。さらに詳しくは、式（３）で表わされる化合物、（
２−（２’−トリチルアミノ−１″、３゛−チアゾール
−４゛−イル） −２−（Ｚ）−（（ｔ−ブチル・２′
、２°−ジメチル−２′−イルアセテート）オキシイミ
ノエーテル）酢陛） を五塩化リンによって対応する酸塩化物とし、この酸塩
化物で本発明の一塩酸塩・−水和物をアシル化すると７
−（Ｒ）−［２−（２°−トリチルアミノ−１′、３°
−チアゾール−４゛−イル）−２−（Ｚ）−（（ｔ−ブ
チル・２’、２’−ジメチル−２°−イルアセテート）
オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（以下、保護セフタジシムという）が得られる。
ラム抗生物質セフタジジムの合成中間体として有用であ
る。さらに詳しくは、式（３）で表わされる化合物、（
２−（２’−トリチルアミノ−１″、３゛−チアゾール
−４゛−イル） −２−（Ｚ）−（（ｔ−ブチル・２′
、２°−ジメチル−２′−イルアセテート）オキシイミ
ノエーテル）酢陛） を五塩化リンによって対応する酸塩化物とし、この酸塩
化物で本発明の一塩酸塩・−水和物をアシル化すると７
−（Ｒ）−［２−（２°−トリチルアミノ−１′、３°
−チアゾール−４゛−イル）−２−（Ｚ）−（（ｔ−ブ
チル・２’、２’−ジメチル−２°−イルアセテート）
オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（以下、保護セフタジシムという）が得られる。
アミノ−およびカルボキン−保護基は、濃ギ酸および濃
塩酸で順次処理することによって保護セフタジジムから
除去され、式（１）のセフタジジムが二塩酸塩として得
られる。
塩酸で順次処理することによって保護セフタジジムから
除去され、式（１）のセフタジジムが二塩酸塩として得
られる。
式０）の化合物の保護セフタシジムへの変換は、後で述
べる。保護セフタジジムのセフタシジムニ塩酸塩への変
換は、Ｏ’Ｃａ１１ａｇｈａｎ等の米国特許第４，２５
８，０４１号、第２３および２４欄に記載されている。
べる。保護セフタジジムのセフタシジムニ塩酸塩への変
換は、Ｏ’Ｃａ１１ａｇｈａｎ等の米国特許第４，２５
８，０４１号、第２３および２４欄に記載されている。
下記実施例での核磁気共鳴スペクトルは、パリアン・ア
シシエイツ（Ｖａｒｉａｎ Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ ）
の９０メガヘルツＥＭ−３９０型機器で測定した。
シシエイツ（Ｖａｒｉａｎ Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ ）
の９０メガヘルツＥＭ−３９０型機器で測定した。
ｍｍｏｌ、ｖ：ｖ、ＮＭＲなる記号は、それぞれミリモ
ル、容積対容積、核磁気共鳴スペクトルを意味する、核
磁気共鳴スペクトルにかかわる記号ｄ、ｂｒ Ｓ、ｑお
よびＤＭＳＯ−ｄ、は、二重線、巾広−重線、四重線お
よびすべての水素が重水素で置換されたジメチルスルホ
キシドを意味する。
ル、容積対容積、核磁気共鳴スペクトルを意味する、核
磁気共鳴スペクトルにかかわる記号ｄ、ｂｒ Ｓ、ｑお
よびＤＭＳＯ−ｄ、は、二重線、巾広−重線、四重線お
よびすべての水素が重水素で置換されたジメチルスルホ
キシドを意味する。
以下の実施例はさらに本発明を説明するが、これらは限
定的な意味を持たない。
定的な意味を持たない。
実施例１゜
７−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート・−塩酸塩・−
水和物 ？−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩・二
水和物（１２，５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を５０％（
Ｖ：Ｖ）メタノール／水に室温で溶かし、この溶液にジ
メチルアセトアミド（５０ｍｌ）を徐々に添加した。ジ
メチルアセトアミドの添加を始めてまもなく、−塩酸塩
・−水和物の結晶化が始まった。ジメチルアセトアミド
の添加終了後、反応混液を約１時間５°Ｃに冷却した。
−３−セフェム−４−カルボキシレート・−塩酸塩・−
水和物 ？−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩・二
水和物（１２，５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を５０％（
Ｖ：Ｖ）メタノール／水に室温で溶かし、この溶液にジ
メチルアセトアミド（５０ｍｌ）を徐々に添加した。ジ
メチルアセトアミドの添加を始めてまもなく、−塩酸塩
・−水和物の結晶化が始まった。ジメチルアセトアミド
の添加終了後、反応混液を約１時間５°Ｃに冷却した。
反応混液を濾過し、得られた沈殿を冷ジメチルホルムア
ミド（０°Ｃ１２５ｍ１Ｘｌ）で洗浄し、減圧下４０°
Ｃで１６時間乾燥して、７−（Ｒ）−アミノ−３−（１
−ビリンニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・−塩酸塩・−水和物７．９４ ｇ（２３ｍｍ
ｏｌ、７３．６％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）
：δ９．３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ピリジニウムプロトン）
、８．７ （ｄ ｄ、１、Ｊ−６，６Ｈｚ、ピリジニウ
ムプロトン）、８．２（ｄｄ、２、Ｊ−６，６Ｈｚ、ピ
リジニウムプロトン）、５．７（ｂｒ ｓ、２、Ｃ−６
およびＣ−７プロトン）、５．１（ＡＢｑ、Ｊ−５Ｈｚ
、３’−メチレンプロトン）、３．５（ＡＢｑ、２、Ｊ
−１８Ｈｚ、Ｃ−２メチレンプロトン）。
ミド（０°Ｃ１２５ｍ１Ｘｌ）で洗浄し、減圧下４０°
Ｃで１６時間乾燥して、７−（Ｒ）−アミノ−３−（１
−ビリンニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・−塩酸塩・−水和物７．９４ ｇ（２３ｍｍ
ｏｌ、７３．６％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）
：δ９．３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ピリジニウムプロトン）
、８．７ （ｄ ｄ、１、Ｊ−６，６Ｈｚ、ピリジニウ
ムプロトン）、８．２（ｄｄ、２、Ｊ−６，６Ｈｚ、ピ
リジニウムプロトン）、５．７（ｂｒ ｓ、２、Ｃ−６
およびＣ−７プロトン）、５．１（ＡＢｑ、Ｊ−５Ｈｚ
、３’−メチレンプロトン）、３．５（ＡＢｑ、２、Ｊ
−１８Ｈｚ、Ｃ−２メチレンプロトン）。
実施例２゜
７−（Ｒ）−［２−（２゛−トリチルアミノー１’、３
’−チアゾール−４゛−イル）−２−（Ｚ）−（（ｔ−
ブチル拳２’ 、２’−ジメチル−２′−イルアセテー
ト）オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート五塩化リン（０，６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を
無水メチレンクロリド（１０ｍｌ）に溶かし、この溶液
を０℃に冷却した。この溶液に２−（２’−トリチルア
ミノ−１’、３’−チアゾール−４゛−イル）−２−（
Ｚ）−（（ｔ−ブチル・２’、２’−ジメチル−２゛−
イルアセテート）オキシムエーテル）酢酸（１，５５ｇ
、 ２．７１ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃで３０分間攪拌
した。この溶液に、水（７，５ｍ１）とトリエチルアミ
ン（０，９ｍ１）の冷溶液を加え、得られた不均一系混
液を０°Ｃで３分間攪拌し、水相を分離して捨てた。残
った冷メチレンクロリド溶液（０℃）を、７−（Ｒ）−
アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・−塩酸塩・−水和物（０，
７８ｇ、２ 、２５ ｍｍｏｌ）ジメチルアセトアミド
（８ｍｌ＞およびトリエチルアミン（１，７３ｍ１．１
２．４３ｍｍｏｌ）からなる冷スラリー（０°Ｃ）に、
７分間で加えた。
’−チアゾール−４゛−イル）−２−（Ｚ）−（（ｔ−
ブチル拳２’ 、２’−ジメチル−２′−イルアセテー
ト）オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート五塩化リン（０，６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を
無水メチレンクロリド（１０ｍｌ）に溶かし、この溶液
を０℃に冷却した。この溶液に２−（２’−トリチルア
ミノ−１’、３’−チアゾール−４゛−イル）−２−（
Ｚ）−（（ｔ−ブチル・２’、２’−ジメチル−２゛−
イルアセテート）オキシムエーテル）酢酸（１，５５ｇ
、 ２．７１ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃで３０分間攪拌
した。この溶液に、水（７，５ｍ１）とトリエチルアミ
ン（０，９ｍ１）の冷溶液を加え、得られた不均一系混
液を０°Ｃで３分間攪拌し、水相を分離して捨てた。残
った冷メチレンクロリド溶液（０℃）を、７−（Ｒ）−
アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・−塩酸塩・−水和物（０，
７８ｇ、２ 、２５ ｍｍｏｌ）ジメチルアセトアミド
（８ｍｌ＞およびトリエチルアミン（１，７３ｍ１．１
２．４３ｍｍｏｌ）からなる冷スラリー（０°Ｃ）に、
７分間で加えた。
反応混液を０℃で６０分間攪拌し、冷水（１８ｍｌ、０
°Ｃ）を加えて反応を停止さゼた。沈殿物は、水の添カ
ロにより溶失した。水相を有機相から分離し、メチレン
クロリド（５ｍｌＸ１）で抽出した。メチレンクロリド
溶液を合併し、ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）とジエ
チルエーテル（１８ｍｌ）を加えた。
°Ｃ）を加えて反応を停止さゼた。沈殿物は、水の添カ
ロにより溶失した。水相を有機相から分離し、メチレン
クロリド（５ｍｌＸ１）で抽出した。メチレンクロリド
溶液を合併し、ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）とジエ
チルエーテル（１８ｍｌ）を加えた。
この溶液を加熱し、３０分間かけて結晶化を行わゼた。
得られた粘稠なスラリーを０℃で２時間冷却し、析出物
を濾取し、５％ジメチルアセトアミド／レエテルエーテ
ル溶液（２０ｍｌＸ１）で洗浄し、汰いて減圧下に４０
℃で１６時間乾燥して、７−（Ｒ）−［２−（２’ −
１−リチルアミノー１゛。
を濾取し、５％ジメチルアセトアミド／レエテルエーテ
ル溶液（２０ｍｌＸ１）で洗浄し、汰いて減圧下に４０
℃で１６時間乾燥して、７−（Ｒ）−［２−（２’ −
１−リチルアミノー１゛。
３°−チアゾール−４′−イール） −２−（Ｚ）−（
（１−ブチル・２’、２’−ジメチル−２′−イルアセ
テート）オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム）−４−カ
ルボキシレート１．５６ｇ（１，８５ｍｍｏｌ）を得た
。
（１−ブチル・２’、２’−ジメチル−２′−イルアセ
テート）オキシイミノエーテル）アセトアミトコ−３−
（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム）−４−カ
ルボキシレート１．５６ｇ（１，８５ｍｍｏｌ）を得た
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）７−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメ
チル）−３〜セフェム−４−カルボキシレート・−塩酸
塩・−水和物 （２）ニッケルをフィルターとする入−１，５４１８人
の銅Ｘ線を用いた粉末Ｘ線回折が下記の特性を示す？−
（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレートである特許請求の範
囲（１）記載の物質。但し、ｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉ、
は相対強度、ｂは巾広である。 ｄ Ｉ／ｌ１ １０．７５ ．４７ ８．１７ １．００ ６．３１ ．２０ ５．７４ ．３３ ５．３５ ．２２ｂ ４．９５ ．１３ ４．８４ ．０７ ４．４７ ．９３ ４．２５ ．５３ ４．０８ １．００ ３．８１ 。２゜ ３．６７ ．０？ ３．５２ ．３３ ３．４４ ．１３ ３．２９ ．０７ ３．１４．５３ ３．０１ ．２７ ２．９０ ．１０ ２．８０ ．４７ ２．７４ ．２７ ２．６３ ．０７ ２．５３ ．２０ ２．４７ ．０７ ２．４１．０３ ２．３８ ．２７ ２．２７ ．２７ ２．２０ ．１０ ２．１１ ．０３ｂ ２．０６ ．０３ｂ １．９９２ ．１７ １．９４８ ．０７ １．８９３ 、 １０ｂ １．８３７ ．１３ ■７−（Ｒ）−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩・
二水和物を水溶媒系に溶解し、次いでジメチルアセトア
ミドを加えることを特徴とする７−（Ｒ）−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・−塩酸塩・−水和物の製造法。 （句水溶媒系が５０％メタノール／水である特許請求の
範囲■）記載の方法。 ０）結晶化を約２５℃ないし約４０’Ｃで行う特許請求
の範囲（３）または（４）記載の方法。
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