DK166388B - Krystallinsk 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
Krystallinsk 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK166388B DK166388B DK297284A DK297284A DK166388B DK 166388 B DK166388 B DK 166388B DK 297284 A DK297284 A DK 297284A DK 297284 A DK297284 A DK 297284A DK 166388 B DK166388 B DK 166388B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ceph
- amino
- carboxylate
- pyridinium methyl
- monohydrochloride monohydrate
- Prior art date
Links
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 1-PYRIDINIUM METHYL Chemical class 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 12
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UHWWQPCMYNTYOE-UHFFFAOYSA-N dioxaziridine Chemical compound N1OO1 UHWWQPCMYNTYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 166388 B
Den foreliggende opfindelse angår et mellemprodukt til brug ved syntese af det kendte cephalosporin-antibio-tikum 7-(R)->2-(2,-amino-l'-,3'-thiazol-4,-yl)-2-(Z)-((2',2'-dimethyl-2'yl--eddikesyre)oxyiminoether)acet-5 amido<-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, der også kendes som ceftazidim med formlen S— 0 / & H.aN-*x
N-V / X\ M
\ / \H s V / \ li **-._/ \ 9/—* \ r L4 i / > ·
VpcocH J \ / \y \_/ CHs Le- · u)
Ceftazidim er beskrevet i USA patentskrift nr. 4 258 041.
Dette antibiotikum udviser en fremragende aktivitet overfor et bredt spektrum af såvel gram-positive som 10 gram-negative patogene organismer.
Ved fremstillingen af et vigtigt antibiotikum, såsom ceftazidim, er det en fordel at råde over syntetiske mellemprodukter, som let lader sig fremstille i en særdeles ren krystallinsk saltform, og som er stabile under 15 billige opbevaringsbetingelser i lange tidsperioder.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes et sådant stabilt, meget krystallinsk syntetisk mellemprodukt til brug ved fremstillingen af ceftazidim. Nærmere bestemt tilvejebringer opfindelsen den krystallinske monohydro-20 chlorid-monohydratform af zwitterionen 7-(R)-amino-3- (1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.
Således angår opfindelsen et krystallinsk monohydrochlo-rid-monohydrat af 7-(R)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-
DK 166388 B
2 ceph-3-e m-4-carboxylat med formlen:
k=n4 A
iooe
Det krystallinske monohydrochlorid-monohydrat med den ovenfor viste formel (2) (som benævnes "monohydrochlorid-monohydratet") er et hvidt mikrokrystallinsk fast stof, 3 som er karakteriseret ved det røntgendiffraktionsmøn ster, målt ved pulvermetoden, som er angivet i den efterfølgende tabel 1. Diffraktionsmønsteret blev opnået ved hjælp af nikkel-filtreret kobberstråling (Cu:Ni) med en bølgelængde på/^= 1,5418Å. Afstandene imellem 10 de enkelte planer er angivet i kolonnen mærket "d", og de relative intensiteter er angivet i kolonnen (forkortelsen "b" står for "bred").
DK 166388 B
3
Tabel 1 d l/li_ 10,75 0,47 8,17 6,31 0,20 3.74 0,33 5,35 0,20 b 4,95 0,13 4,84 0,07 4.47 0,93 4,25 0,53 4,08 1»°0 3,81 0,20 3,67 0,07 3.52 0,33 3,44 0,13 3,29 0,07 3,14 0,53 3,01 0,27 2,90 0,10 2,80 0,47 2.74 0,27 2,63 0,07 2.53 0,20 2.47 0,07 2,41 0,03 2,38 0,27 2,27 0,27 2,20 0,10 2,11 0,03 b 2,06 0,03 b 1,992 0,17 1,948 0,07 1,893 0,10 b 1,837 0,13 10
DK 166388 B
4
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af det omhandlede monohydrochlorid-monohydrat, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opløser dihydrochlorid-dihydratet af forbindelsen med den 5 ovenfor viste formel (2) ("dihydrochlorid-dihydratet") i et vandigt opløsningsmiddelsystem, hvorefter man tilsætter dimethylacetamid. Blandt de acceptable opløsningsmiddelsystemer kan anføres systemer bestående af metha-nol/vand, ethanol/vand og acetone/vand, idet et opløs-10 ningsmiddelsystem bestående af methanol/vand (1:1, v/v) foretrækkes. Udfældningsproceduren kan gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 25 og ca. 40 °C. De fremkomne krystaller af monohydrochlorid-monohydratet isoleres ved filtrering, hvorefter de tørres i vacuum ved en 15 temperatur på mellem ca. 25 og ca. 40 °C.
Udgangsmaterialet til syntese af det omhandlede mono-hydrochlorid-monohydrat, dvs. det tilsvarende dihydro-chlorid-dihydrat, fremstilles ved fraspaltning af sidekæden (N-deacylering) af 7-(R)-(2-(thien-2-yl)acetamido)-20 3-(l-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat, som også kendes som "cephaloridin". Sidekæden af cephaloridin fraspaltes ved, at man først silylerer forbindelsen, hvorefter man behandler det silylerede derivat med phos-phorpentachlorid. Endelig tilsætter man isopropanol 25 eller butandiol. Det opnåede bundfald af det 7-(R)-ami- no-deacylerede produkt opløses i saltsyre og fældes ved tilsætning af isopropanol, hvorved man opnår dihydrochlorid-dihydratet.
En eksperimentel procedure til syntese af dihydrochlorid-30 dihydratet er angivet i præparation 10 (spalte 17) i USA patentskrift nr. 4 258 041.
Monohydrochlorid-monohydratet ifølge opfindelsen er
DK 166388 B
5 som nævnt nyttigt som mellemprodukt ved syntesen af •det bredspektrede antibiotikum med formlen (1), som benævnes ceftazidim. Nærmere bestemt omdannes forbindelsen med formlen V /“i I s V. , i· li
O
\/\, © Uh ii p p V0-t-CCO—CHs CHs CH-3 (3) 5 ((2-(21-tritylamino)-l',3'-thiazol-4'—yl)-2-(Z)—(((t- butyl)-2',2'-dimethy1-2'-yl-acetat)oxyiminoether)-eddikesyre) til det tilsvarende syrechlorid ved hjælp af phosphorpentachlorid. Monohydrochlorid-monohydratet ifølge opfindelsen acyleres derefter med syrechloridet 10 til opnåelse af 7-(R)-[2-(2’-(tritylamino)-l',3'-thia-zol-4,-yl)-2-(Z)-((t-butyl“2',2'-dimethyl-2,-ylacetat)-oxyiminoether)-acetamido]-3-(1-pyridiniummethy1)-ceph-3-em-4-carboxylat, som i det følgende betegnes som "blokeret ceftazidim". De amino- og carboxy-beskyttende 15 grupper fjernes fra det blokerede ceftazidim ved sekvens vis behandling med koncentreret myresyre og koncentreret saltsyre, hvorved man opnår ceftazidimet med formel (1) som dihydrochloridet.
Omdannelsen af forbindelsen med formlen (3) til det 20 blokerede ceftazidim er beskrevet nedenfor. Omdannelsen af det blokerede ceftazidim til dihydrochlorid-formen af ceftazidim er beskrevet i USA patentskrift nr.
4 258 041, spalte 23 og 24.
DK 166388 B
6 I de efterfølgende eksempler er NMR-spektrene optaget ved hjælp af et 90 MHz Varian Associates EM-390 instrument.
Forkortelserne "mmol", "v/v" og "NMR" står for henholdsvis 3 millimol, volumen til volumen og kernemagnetisk reso nansspektrum. Med hensyn til de kernemagnetiske resonans-spektre står forkortelserne "d", "br s", "q" og "DMS0-dg" for henholdsvis dublet, bred singlet, kvartet og dimethylsulfoxid, hvori alle hydrogenatomerne er blevet 10 udskiftet med deuterium.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 7-(R)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxy-lat-monohydrochlorid-monohydrat 15 12,5 g (31,25 mmol) 7-(R)-amino-3-(11-pyridiniummethy1)- ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid-monohydrat blev opløst i 50% (v/v) methanol/vand ved omgivelsestemperatur.
Til den resulterende opløsning sattes langsomt 50 ml dimethylacetamid. Krystallisationen af monohydrochlorid-20 monohydratet begyndte kort efter, at tilsætningen af dimethylacetamid var påbegyndt. Da tilsætningen af dimethy lacetamidet var afsluttet, blev reaktionsblandingen afkølet til 5 °C i omkring en time. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret, og det resulterende bundfald 25 blev vasket en gang med 25 ml kold (0 °C) dimethylacet amid og derefter tørret i vacuum ved 40 °C i 16 timer.
Herved opnåedes 7,94 g 73,6% (23 mmol) 7-(R)-amino-3-(1'-pyridiniummethy1)-ceph-3-em-4-carboxylat: NMR (DMS0-dg):& 9,3 (d, J = 6 Hz, pyridinium-protoner);
DK 166388 B
7 8,7 (dd, 1, J = 6, 6 Hz, pyridinium-protoner) ; 8,2 (dd, 2,3 = 6,6 Hz, pyridinium-protoner); 5,7 (br s, 2, C-6 og C-7 protoner); 5,1 (ABq, 3=5 Hz, 3'-methylen-protoner); 3,5 (ABq, 2, J = 18 Hz, C-2 methylen-protoner).
5 EKSEMPEL 2 7-(R)-[2-(21-(tritylamino)-!' ,31-thiazol-41-y1)-2-(Z)- ((t-butyl-2l,2l-dimethyl-2l-yl-acetat)oxyiminoetheΓ)- acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 0,6 g (2,98 mmol) phosphorpentachlorid blev sat til 10 10 ml tør methylenchlorid, og den resulterende opløs ning blev afkølet til 0 °C. Til opløsningen sattes 1,55 g (2,71 mmol) 2 — (2'-tritylamino)-1',3'-thiazol-4'-yl)- 2- (Z)-((t-butyl-2',2'-dimethyl-2,-yl-acetat)oximether)-eddikesyre, og opløsningen blev omrørt i 30 minutter 15 ved 0 °C. Til opløsningen sattes derefter en kold blanding af vand (7,5 ml) og triethylamin (0,9 ml), og den resulterende heterogene blanding blev omrørt i 3 minutter ved 0 °C. Den vandige fase blev frasepareret og borthældt.
Den tiloversblevne kolde (0 °C) methylenchlorid-fase 20 blev derefter sat til en kold (0 °C) opslæmning af 0,78 g (2,25 mmol) 7-(R)-amino-3-(1-pyridiniummethy1)-ceph- 3- em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat, 8 ml dimethylacetamid og 1,73 ml (12,43 mmol) triethylamin i løbet af en periode på 7 minutter. Den fremkomne reak-25 tionsblanding blev omrørt ved 0 °C i 60 minutter. Deref ter blev reaktionen afbrudt ved tilsætning af 18 ml koldt vand (0 °C), som opløste bundfaldet. Den vandige fase blev skilt fra den organiske fase og derefter ekstraheret en gang med 5 ml methylenchlorid. Til de kombinerede 30 methylenchlorid-ekstrakter sattes 8 ml dimethylacetamid og 18 ml diethylether. Opløsningen blev opvarmet, hvorefter krystallisationen fik lov at foregå over en periode
DK 166388B
8 på 30 minutter. Den resulterende tykke opslæmning blev afkølet til 0 °C i 2 timer, hvorefter bundfaldet blev opsamlet ved filtrering, vasket en gang med 20 ml af en 5¾ dimethylacetamid/diethylether-opløsning og derefter 5 tørret i 16 timer i vacuum ved 40 °C til opnåelse af 1,56 g (1,85 mmol) 7-(R)-[2-(2,-(triethylamino)-l',3'-thiazol-4,yl)-2-(Z)-((t-butyl-2',2'-diemthyl-2,-yl-ace-tat)oxyiminoether)acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.
Claims (6)
1. Krystallinsk 7-(R)-amino-3-(1-pyridiniummethy1)-ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat.
2. Krystallinsk monohydrochlorid-monohydrat af 7-(R)-amino-3'-(l'-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, 5 kend et egnet ved, at det har det følgende rønt gendiffraktionsmønster opnået ved pulvermetoden med nikkel-filtreret kobberstråling med en bølgelængde 1,5418Å, hvori d repræsenterer den indbyrdes afstand imellem planerne, og I/I^ repræsenterer den relative intensitet: d I/11 10,75 0,47 8,17 1,00 6,31 0,20 5,74 0,33 5,35 0,20 b 4,95 0,13 4,84 0,07 4,47 0,93 4,25 0,53 4,08 1,00 3,81 0,20 3,67 0,07 3,52 0,33 3,44 0,13 3,29 0,07 3,14 0,53 3,01 0,27 2,90 0,10 2,80 0,47 DK 166388 B d 1/^_ 2,74 0,27 2,63 0,07 2,53 0,20 2,47 0,07 2,41 0,03 2,38 0,27 2,27 0,27 2,20 0,10 2,11 0,03 b 2,06 0,03 b 1,992 0,17 1,948 0,07 1,893 0,10 b 1,837 0,13 idet b betyder "bred".
3. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-(R)-amino-3- (1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-monohydro-chlorid-monohydrat, kendetegnet ved, at man 5 opløser 7-(R)-amino-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em- 4-carboxylat-dihydrochlorid-dihydrat i et vandigt opløsningsmiddelsystem, hvorefter man tilsætter dimethyl-acetamid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 10 ved, at opløsningsmiddelsystemet er 50¾ methanol/vand.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, k e n d e-tegnet ved, at krystallisationen foretages ved en temperatur på mellem ca. 25 og ca. 40 °C.
6. Anvendelse af 7-(R)-amino-3-(l-pyridiniummethyl)- 15 ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat som mellemprodukt ved fremstilling af ceftazidim.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50566283 | 1983-06-20 | ||
| US06/505,662 US4540779A (en) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | Crystalline 7-(R)-amino-3-(1'pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate monohydrochloride monohydrate compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK297284D0 DK297284D0 (da) | 1984-06-18 |
| DK297284A DK297284A (da) | 1984-12-21 |
| DK166388B true DK166388B (da) | 1993-05-10 |
| DK166388C DK166388C (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=24011278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK297284A DK166388C (da) | 1983-06-20 | 1984-06-18 | Krystallinsk 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540779A (da) |
| EP (1) | EP0135258B1 (da) |
| JP (1) | JPS6013793A (da) |
| KR (1) | KR870000327B1 (da) |
| CA (1) | CA1216577A (da) |
| DE (1) | DE3479659D1 (da) |
| DK (1) | DK166388C (da) |
| GB (1) | GB2141715B (da) |
| GR (1) | GR82375B (da) |
| HU (1) | HU192558B (da) |
| IE (1) | IE57622B1 (da) |
| IL (1) | IL72103A (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
| JPH0649707B2 (ja) * | 1985-03-01 | 1994-06-29 | 第一製薬株式会社 | ３−ピリジニウムメチルセフエム誘導体 |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| US4692518A (en) * | 1985-11-06 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | Crystalline (7R)-7-amino-3-(1'-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate monohydrate compound |
| DE10155242A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Bayer Ag | Herstellung von Polyamid |
| CN109134499A (zh) * | 2018-10-10 | 2019-01-04 | 河北鸿旭翔药业有限公司 | 7-氨基-3-（1-吡啶甲基）头孢烯酸氯化物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB953695A (en) * | 1959-08-04 | 1964-03-25 | Nat Res Dev | Derivatives of cephalosporin c |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| CH654010A5 (de) * | 1979-05-25 | 1986-01-31 | Glaxo Group Ltd | Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika. |
-
1983
- 1983-06-20 US US06/505,662 patent/US4540779A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-13 CA CA000456515A patent/CA1216577A/en not_active Expired
- 1984-06-14 IL IL72103A patent/IL72103A/xx unknown
- 1984-06-14 JP JP59123554A patent/JPS6013793A/ja active Pending
- 1984-06-15 IE IE1505/84A patent/IE57622B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 GB GB08415508A patent/GB2141715B/en not_active Expired
- 1984-06-18 GR GR75045A patent/GR82375B/el unknown
- 1984-06-18 DE DE8484304095T patent/DE3479659D1/de not_active Expired
- 1984-06-18 EP EP84304095A patent/EP0135258B1/en not_active Expired
- 1984-06-18 DK DK297284A patent/DK166388C/da active
- 1984-06-19 KR KR1019840003452A patent/KR870000327B1/ko not_active Expired
- 1984-06-19 HU HU842356A patent/HU192558B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU192558B (en) | 1987-06-29 |
| DK166388C (da) | 1993-09-27 |
| IE841505L (en) | 1984-12-20 |
| HUT34756A (en) | 1985-04-28 |
| US4540779A (en) | 1985-09-10 |
| IL72103A (en) | 1987-12-20 |
| JPS6013793A (ja) | 1985-01-24 |
| KR870000327B1 (ko) | 1987-02-27 |
| EP0135258B1 (en) | 1989-09-06 |
| IE57622B1 (en) | 1993-02-10 |
| DE3479659D1 (en) | 1989-10-12 |
| CA1216577A (en) | 1987-01-13 |
| GB2141715A (en) | 1985-01-03 |
| GB8415508D0 (en) | 1984-07-25 |
| DK297284D0 (da) | 1984-06-18 |
| EP0135258A2 (en) | 1985-03-27 |
| EP0135258A3 (en) | 1985-12-18 |
| KR850000459A (ko) | 1985-02-27 |
| GB2141715B (en) | 1986-12-10 |
| GR82375B (da) | 1984-12-13 |
| IL72103A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK297284A (da) | 1984-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0973779B1 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
| JP2006500356A (ja) | セフジニル中間体 | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| DK166388B (da) | Krystallinsk 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid-monohydrat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| DK170701B1 (da) | Bis(DMF)- og mono(DMF) solvater af et beta-lactamantibiotikum og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne solvater | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| JPH069647A (ja) | 新規なセファロスポリン中間体 | |
| DK149090B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikeester | |
| US5142041A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US3644377A (en) | Process for the preparation of (4-pyridylthio)acetic acid | |
| US4692518A (en) | Crystalline (7R)-7-amino-3-(1'-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate monohydrate compound | |
| KR0157074B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR0174432B1 (ko) | 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법 | |
| JP4416111B2 (ja) | ２，３−ジアミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR0156275B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| JPH03115272A (ja) | マンデル酸誘導体およびその製法 | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives | |
| US20060205938A1 (en) | Monohydrate solvates of loracarbef | |
| JPS59210092A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| PL178361B1 (pl) | Sposób wytwarzania pentahydrafu ceftazydymu |