JP4416111B2 - 2,3−ジアミノピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

2,3−ジアミノピリジン誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、セフェム系抗菌剤等の医薬の原料として有用な2,3−ジアミノピリジン誘導体の製造法に関する。
背景技術
本発明に係る後記の化合物(II)等の2,3−ジアミノピリジン誘導体は、例えばWO00/32606号、参考例29等に記載の通り、セフェム系抗菌剤の3位側鎖原料として有用である。該文献では、化合物(II)は、2,3−ジアミノピリジンとN−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−アミノプロピオンアルデヒド(以下、ボックアルデヒドともいう)とを、ピリジン存在下にBHと反応させて合成している。
しかし、化合物(II)を工業的に大量生産するためには、さらに好ましい製法の開発が要望されていた。
また2,3−ジアミノピリジン二塩酸塩は公知物質(特開昭59−27875)であるが、その粉末X線解析の結晶データに関しては文献未記載である。
発明の開示
本発明者らは化合物(II)の工業的製法について鋭意検討した結果、従来、化合物(II)の側鎖原料として使用していたボックアルデヒド等のアルデヒド体は、室温下でも保存安定性が好ましくなく、その結果、2,3−ジアミノピリジンから化合物(II)を合成する際の収率に悪影響を及ぼしていることが判明した。そこでさらに検討した結果、ボックアルデヒドを単離せずに、その合成中間体であるアセタール保護体の段階で、2,3−ジアミノピリジンと反応させれば、より高収率で反応が進行し、通算収率も向上することを見出した。また2,3−ジアミノピリジンの塩酸塩を結晶として単離することにも成功し、以下に示す本発明を完成した。
(1)式:
Figure 0004416111
で示される2,3−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、式:
Figure 0004416111
(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;RおよびRはそれぞれ独立して低級アルキル)
で示される化合物(I)とを、水素および触媒存在下に反応させることを特徴とする、式:
Figure 0004416111
(式中、各記号は前記と同意義)で示される化合物(II)の製造方法。
(2)触媒がPd−Cである、上記1記載の製造方法。
(3)2,3−ジアミノピリジンを酸存在下で反応させる、上記1または2記載の製造方法。
(4)酸がハロゲン化水素酸、硫酸、カルボン酸、スルホン酸、リン酸またはルイス酸である、上記1〜3のいずれかに記載の製造方法。
(5)式:
Figure 0004416111
(式中、Xは脱離基;RおよびRはそれぞれ独立して低級アルキル)
で示される化合物(III)に、式:R−NH(式中、Rは低級アルキル)で示される化合物(IV)を反応させて式:
Figure 0004416111
(式中、各記号は前記と同意義)で示される化合物(I’)またはその塩を得た後、アミノ保護試薬を反応させて化合物(I)を得る工程を包含する、上記1〜4のいずれかに記載の製造方法。
(6)化合物(I’)もしくはその塩、および/または化合物(I)を精製または単離せずに反応させる、上記5記載の製造方法。
(7)Rがメチル;Rがt−ブトキシカルボニル;RおよびRがメチルまたはエチルである、上記1〜6のいずれかに記載の製造方法。
(8)上記1〜7のいずれかに記載の製造方法により得られる化合物(II)を、式:HC(OR)(式中、Rは低級アルキル)で示される化合物と反応させる工程を包含する、式:
Figure 0004416111
(式中、各記号は前記と同意義)で示される化合物(V)の製造方法。
(9)上記8記載の製造方法により得られる化合物(V)を使用する工程を包含する、式:
Figure 0004416111
(式中、各記号は前記と同意義)で示される置換イミダゾ[4,5−b]ピリジニウムメチル基(VI)を3位に有するセフェム化合物の製造方法。
(10)2,3−ジアミノピリジン二塩酸塩の結晶。
発明を実施するための最良の形態
化合物(II)の製法
Figure 0004416111
(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;RおよびRはそれぞれ独立して低級アルキル)
化合物(I)または(II)における各置換基は以下の通りである。
は置換されていてもよい低級アルキルである。該低級アルキルは、直鎖又は分枝状のC1〜C6アルキルを包含し、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル等が例示される。好ましくは、C1〜C4アルキルであり、特にメチルである。置換されている場合の置換基としては、例えば、アミノ、ヒドロキシ、C3〜C7シクロアルキル(例:シクロプロピル等)等から選択される1または2個の置換基が例示される。
で示されるアミノ保護基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル(例:メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル)、アラルキル(例:トリフェニルメチル)、アラルキルオキシカルボニル(例:ベンジルオキシカルボニル)、低級アルカノイル(例:アセチル)、ハロゲン化低級アルコキシカルボニル(例:トリクロロエトキシカルボニル)、ハロゲン化低級アルカノイル(例:トリフルオロアセチル)、フタロイル、ウレア型保護基(例:フェノチアジニルカルボニル基)、リン酸型保護基(例:ジフェニルホスホリル基)、シリル型保護基(例:t−ブチルジフェニルシリル基)、イオウ型保護基(例:ベンゼンスルフェニル基)、イミン型保護基(サリチリデン基)等が例示されるが、好ましくは低級アルコキシカルボニル(特にt−ブトキシカルボニル)である。
およびRで示される低級アルキルとしては、Rと同様のものが例示されるが、好ましくはC1〜C4アルキルであり、特にメチルまたはエチルである。
化合物(I)として特に好ましくは、(3,3−ジエトキシプロピル)メチルカルバミン酸t−ブチルエステル(以下、ボックアセタールともいう)である。
化合物(II)は、2,3−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、化合物(I)とを、水素および触媒存在下に反応させて還元的アルキル化を行うことにより得られる。
触媒としては、Pd−C、Pt−C、ラネニッケルなどが例示されるが、好ましくはPd−Cである。
触媒の使用量は、2,3−ジアミノピリジンに対して約0.01〜10mol当量、好ましくは約1〜5mol当量である。
反応溶媒としては、アルコール(例:メタノール、エタノール等)、テトラヒドロフラン、1,2−ジクロロエタン、水、酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはアルコール(特にメタノール)である。
反応温度は、通常、約−20〜100℃である。好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸等の存在下に行う場合は約0〜5℃であり、また酢酸存在下の場合は約25〜50℃である。
反応時間は、数十分〜数十時間、好ましくは約4〜10時間である。
本製法は、好ましくは以下の態様を包含する。
(1)原料として2,3−ジアミノピリジンを使用する場合
この場合、上記反応は、好ましくは反応促進剤として酸存在下に行われる。酸としては、ハロゲン化水素酸(例:HCl、HBr、HI)、硫酸、カルボン酸(例:ギ酸、酢酸)、スルホン酸(例:メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)、リン酸(例:HPO、(PhO)P(O)H)およびルイス酸(例:AlCl、TiCl、SnCl、FeCl)等が例示されるが、好ましくはハロゲン化水素酸(特にHCl)である。塩酸としては、好ましくは36%塩酸が使用される。塩酸は環境負荷(廃液処理)等の点で好ましい。
酸の使用量は、2,3−ジアミノピリジンに対して、通常約1.5〜5モル当量、好ましくは約2〜3モル当量である。
(2)原料として2,3−ジアミノピリジンの酸付加塩を使用する場合
酸付加塩の酸としては、上記(1)で例示した酸が使用される。該酸付加塩は、一または二酸付加塩であるが、好ましくは二酸付加塩である。
2,3−ジアミノピリジンは、周知の反応により容易に合成できるが、酸付加塩、好ましくは二塩酸塩またはその結晶を使用すれば、原料段階で不純物を除去した状態で反応に付すことができるので、工業的に大量生産を行う上で非常に有利である。2,3−ジアミノピリジンの酸付加塩は、例えば2,3−ジアミノピリジン調製後の反応液に酸(例:塩酸)と酢酸エチルを加えて、減圧濃縮により反応溶媒と水を酢酸エチルに置換し、酸付加塩のスラリーを得、ろ過によって酸付加塩を好ましくは結晶として単離できる。本発明で提供される2,3−ジアミノピリジン二塩酸塩の結晶は、粉末X線解析によって確認することができる。特に粉末X線回折パターンにおいて、面間隔(d)=6.26、3.65、3.61、3.52、3.45、3.24、3.11、2.79、2.39および2.36(単位:Å)に特徴的ピークを有する。(X線測定条件:管球Cu(波長λ=1.54051Å)、管電圧30Kv、管電流15mA;dsinθ=nλ(nは整数、θは回折角))
該二塩酸塩結晶は、安定であり、取り扱いがよく、製造中間体として有用である。
なお上記面間隔(d)値は、X線ピークのうち、相対強度の強い主なピークを選択したものであり、結晶構造は必ずしもこれらの値だけによって限定されるものではない。即ち、これら以外のピークが含まれていてもよい。また一般に結晶をX線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。例えば、面間隔(d)の値として、±0.2程度の測定誤差が生ずる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、±0.01〜±0.1程度の測定誤差が生ずる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のX線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
本製法によれば、従来、取扱い上不安定なボックアルデヒドを使用することなく、その合成中間体であるより安定なボックアセタールを原料に用いて、化合物(II)を高収率で得ることができる。ボックアセタールは一旦単離してもよいし、また単離・精製せずに反応液またはその濃縮液の状態で、2,3−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と反応させることができるが、好ましくは濃縮液の状態で反応させる。またボックアセタールを、前記のような酸付加塩として反応に使用することも可能である。
次に化合物(I)の製法について説明する。化合物(I)は、好ましくは以下の方法で得られる。
Figure 0004416111
(式中、Xはハロゲン等の脱離基;R、RおよびRはそれぞれ独立して低級アルキル;Rはアミノ保護基)
(第1工程)
化合物(III)に化合物(IV)を反応させて化合物(I’)またはその塩を得る。
化合物(IV)の使用量は、化合物(III)に対して通常約1〜50モル当量、好ましくは約10〜25モル当量である。
反応溶媒としては、水、アルコール(例:メタノール)、ジメチルホルムアミド等が使用されるが、好ましくは水である。
反応温度は、通常約0〜100℃、好ましくは約40〜60℃である。
化合物(I’)は、ハロゲン化水素(例:HCl)等の酸付加塩として得てもよい。化合物(I’)またはその塩は一旦、精製、単離してもよいが、精製や単離をせずに、反応液、濃縮液またはその抽出液の状態で次の反応に用いてもよい。
(第2工程)
化合物(I’)またはその塩をアミノ保護試薬と周知の方法に準じて反応させることにより、化合物(I)を得る。
アミノ保護試薬としては、前記のRで示されるアミノ保護基を導入するための試薬であれば特に制限なく使用されるが、好ましくは、ジ低級アルコキシ炭酸エステル(例:(Boc)O,Boc=t−ブトキシカルボニル)である。
前記化合物(II)は、好ましくは上記の方法により得られた化合物(I)を使用して製造され得る。その場合、中間体である化合物(I’)および/または化合物(I)は、精製や単離をすることなく、次の反応に付すこともできる。
さらに本製法により得られる化合物(II)は、以下に示す通り、環化反応に付すことにより、置換イミダゾ[4,5−b]ピリジン環(V)に誘導できる。
Figure 0004416111
化合物(V)は、医薬、例えば抗菌剤の合成原料として有用であり、好ましくはWO00/32606号や41st ICAAC(F−370,2001年12月,シカゴ)に示されるように、化合物(VII)と反応させた後、所望により脱保護することにより、3位に前記の置換イミダゾ[4,5−b]ピリジニウムメチル基(VI)を有するセフェム化合物(VIII)やその塩(例:塩酸塩、硫酸塩等)等の製造原料として使用される。
化合物(II)から化合物(V)の反応は、試薬兼溶媒として、オルトぎ酸エステルHC(OR)(例:R=Et、Me)を、好ましくは酸(例:パラトルエンスルホン酸等)存在下に反応させればよい。反応温度は約60℃〜100℃、好ましくは約80〜95℃である。
化合物(VII)において、Rは脱離基(例:ハロゲン、ヒドロキシ、アセチルオキシ等)である。R’はカルボキシ保護基等のエステル残基である。Acylはセフェム系化合物の7位アシル基として使用されるものであれば特に制限されないが、好ましくは以下に示されるアシル基等である。
Figure 0004416111
式中、Rは水素、低級アルキル(例:メチル、エチル等)、ハロゲン化低級アルキル(例:フルオロメチル、2−フルオロエチル等)等であるが、特に好ましくはエチルである。
化合物(V)は好ましくは、1−(N−メチルアミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンである。
化合物(VII)は好ましくは、7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−エトキシイミノアセタミド]−3−ハロゲノメチル−3−セフェム−4−カルボン酸のエステルである。
化合物(VIII)は好ましくは、WO00/32606号等に記載の7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−エトキシイミノアセタミド]−3−(1−(N−メチルアミノプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートまたはその塩(例:硫酸塩)である。
実施例
(略号)
Me:メチル Et:エチル Boc=t−ブチルオキシカルボニル
実施例1
(3,3−ジエトキシプロピル)メチルカルバミン酸t−ブチルエステル(4)
(ボックアセタール)
Figure 0004416111
(A) 3−クロロ−1,1−ジエトキシプロパン(1)48.93gと40%メチルアミン水溶液455.97gの混合物を50℃で8時間攪拌した後、メチルアミン水溶液を減圧留去し、メチルアミノアセタール塩酸塩2を55.15g得た。次に、得られた2に室温で水384ml、NaCO31.16gを加えた後、(Boc)O/アセトン(Boc=t−ブチルオキシカルボニル)64.14g/77mlを滴下し、4時間攪拌した。その後、酢酸エチル307ml、水154mlを加えて、上層を分液し、得られた上層に水154mlを加え、再び上層を分液した後、酢酸エチルを減圧留去し、ボックアセタール4を濃縮液82.94g(純度70%)として得た(通算収率76%)。
(B) 3−クロロ−1,1−ジエトキシプロパン(1)15.0gと40%メチルアミン水溶液139.8gの混合物を50℃で6時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、8N NaOH 11.3mlを加えた後、トルエン37.5mlで5回抽出し、得られたトルエン層に窒素ガスを3時間吹き込んで(75ml/分)メチルアミンを留去し、メチルアミノアセタール3のトルエン溶液を得た。次に、得られた3のトルエン溶液に室温で(Boc)O 23.6gを滴下し、2時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、ボックアセタール4を濃縮液23.27g(純度87%)として得た(通算収率86%)。
(C) 3−クロロ−1,1−ジエトキシプロパン(1)15.0gと40%メチルアミン水溶液139.8gの混合物を50℃で6時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、8N NaOH 11.3mlを加えた後、トルエン37.5mlで5回抽出し、得られたトルエン層に窒素ガスを3時間吹き込んで(75ml/分)メチルアミンを留去し、メチルアミノアセタール3のトルエン溶液を得た。次に、得られた3のトルエン溶液に室温で水37.5ml、1N HCl 80mlを加えて下層を分液し、得られた下層に室温でNaCO 9.54gを加えた後、(Boc)O 19.6gを滴下し、4時間攪拌した後、上層を分液し、得られた上層に水47mlを加え、再び上層を分液した後、酢酸エチル47ml加えて上層を減圧濃縮し、ボックアセタール4を濃縮液21.86g(純度89%)として得た(通算収率82%)。
実施例2
[3−(2−アミノピリジン−3−イルアミノ)プロピル]メチルカルバミン酸t−ブチルエステル(7)(ボックジアミノピリジン)
Figure 0004416111
(A) 2,3−ジアミノピリジン(5)5.00gと50%wetの10%Pd−C 5.00gの混合物にメタノール64mlを加えた後、氷冷下で、36%HCl 9.28g、実施例1(A)で得られたボックアセタール4 20.41g(純度70%)を加え、水素加圧下(4kgf/cm)で9時間攪拌した。その後、氷冷下で48%NaOH 8.02gを加えた後、ろ過を行ない(洗浄:メタノール25ml)、得られたろ液を51.40gまで減圧濃縮した。次に、この濃縮液を、痕跡量のボックジアミノピリジン7を添加した水 180mlに滴下し、室温1時間、氷冷下1時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し(洗浄:水25ml)、減圧乾燥して、ボックジアミノピリジン7を10.87g得た(収率85%)。
(B) 2,3−ジアミノピリジン(5)3.16gと50%wetの10%Pd−C 3.00gの混合物にメタノール39mlを加えた後、氷冷下で、36%HCl 5.57g、実施例1(A)と同様にして得られたボックアセタール4 11.55g(純度76%)を加え、水素加圧下(4kgf/cm)で8時間攪拌した。その後、氷冷下で20%NaOH 11.55gを加えた後、ろ過を行ない(洗浄:メタノール15ml)、得られたろ液を42.40gまで減圧濃縮し、酢酸エチル23ml、10%NaCl 15mlを加えて、上層と下層に分液し、上層は、更に、10%NaCl 15mlを加えて洗浄し、各下層は、酢酸エチル15mlで逆抽出した。得られた上層に、氷冷下で36%HCl 3.06gを滴下し、1時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、(洗浄:酢酸エチル)、未乾燥のボックジアミノピリジン7の塩酸塩を得た。これに室温でメタノール8ml、水108mlを加えた後、20%NaOH 6.05gを滴下し、室温1時間、氷冷下1時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し(洗浄:水15ml)、減圧乾燥してボックジアミノピリジン7を5.00g得た(収率81%)。
(C) 2,3−ジアミノピリジン二塩酸塩(6)1.82gと50%wetの10%Pd−C 1.09gの混合物にメタノール14mlを加えた後、氷冷下で、実施例1(A)と同様にして得られたボックアセタール4 3.74g(純度84%)を加え、水素加圧下(4kgf/cm)で10時間攪拌した後、28%NaOMe/MeOHを4.05g加えて、ろ過を行い(洗浄:メタノール6ml)、得られたろ液を7.06gまで減圧濃縮した。次に、得られた濃縮液に、室温で水40mlを加えた後、痕跡量のボックジアミノピリジン7を添加し、室温1時間、氷冷下1時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し(洗浄:水6ml)、減圧乾燥して、ボックジアミノピリジン7を2.18g得た(収率78%)。
実施例3
2,3−ジアミノピリジン(5)500mgを含むメタノール溶液5mlに室温で36%塩酸1.02gを加えた後、減圧濃縮し、酢酸エチル5mlを加えて再び減圧濃縮を行い、更に酢酸エチル5mlを加えて減圧濃縮を行った後、酢酸エチル5mlを加え、析出している結晶をろ取し、2,3−ジアミノピリジン二塩酸塩(6)820mgを得た(収率98%)。粉末X線回折パターンは図1に示し、その代表的なピークは表1に記載した。
2,3−ジアミノピリジン二塩酸塩(6):
融点185−210℃(dec.)
H−NMR(d6−DMSO)δ 7.83(brs,2H),7.26(d,J=8.3,1H),7.05(d,J=8.7,1H),6.71(dd,J=8.7,8.3,1H)
元素分析Calcd for CCl:C,32.99;H,4.98;Cl,38.95;N,23.08.Found:C,32.99;H,4.90;Cl,38.59;N,23.05.
Figure 0004416111
産業上の利用可能性
本発明は、2,3−ジアミノピリジン誘導体の工業的に有利な製法を提供する。本製法を利用することにより、例えばセフェム系抗菌剤を工業的に効率よく生産することができる。
【図面の簡単な説明】
(図1)実施例3で得られる結晶の粉末X線回折のグラフである。縦軸はピーク強度(単位:cps)、横軸は回折角2θ(単位:°)を表わす。

Claims (8)

  1. 式:
    Figure 0004416111
    で示される2,3−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、式:
    Figure 0004416111
    (式中、R1は置換されていてもよい低級アルキル;R2メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリクロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、フェノチアジニルカルボニル、ジフェニルホスホリル、t−ブチルジフェニルシリル、ベンゼンスルフェニル、およびサリチリデンから選択されるアミノ保護基;R3およびR4はそれぞれ独立して低級アルキル)
    で示される化合物(I)とを、水素およびPd−C、Pt−Cおよびラネーニッケルから選択される触媒存在下に反応させることを特徴とする、式:
    Figure 0004416111
    (式中、各記号は前記と同意義)で示される化合物(II)の製造方法。
  2. 触媒がPd−Cである、請求項1記載の製造方法。
  3. 2,3−ジアミノピリジンを酸存在下で反応させる、請求項1または2記載の製造方法。
  4. 酸がハロゲン化水素酸、硫酸、カルボン酸、スルホン酸、リン酸またはルイス酸である、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
  5. 式:
    Figure 0004416111
    (式中、Xは脱離基;R3およびR4はそれぞれ独立して低級アルキル)
    で示される化合物(III)に、式:R1−NH2(式中、R1は低級アルキル)で示される化合物(IV)を反応させて式:
    Figure 0004416111
    (式中、各記号は前記と同意義)で示される化合物(I')またはその塩を得た後、アミノ保護試薬を反応させて化合物(I)を得る工程を包含する、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
  6. 化合物(I')もしくはその塩、および/または化合物(I)を精製または単離せずに反応させる、請求項5記載の製造方法。
  7. 1がメチル;R2がt−ブトキシカルボニル;R3およびR4がメチルまたはエチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法。
  8. 請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法により得られる化合物(II)を、式:HC(OR)3(式中、Rは低級アルキル)で示される化合物と反応させる工程を包含する、式:
    Figure 0004416111
    (式中、各記号は前記と同意義)で示される化合物(V)の製造方法。
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