JPWO2003068745A1 - ２，３−ジアミノピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

１．式：で示される２，３−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、式：（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ２はアミノ保護基；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して低級アルキル）で示される化合物（Ｉ）とを、水素および触媒存在下に反応させることを特徴とする、式：（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩ）の製造方法。

Description

技術分野
本発明は、セフェム系抗菌剤等の医薬の原料として有用な２，３−ジアミノピリジン誘導体の製造法に関する。
背景技術
本発明に係る後記の化合物（ＩＩ）等の２，３−ジアミノピリジン誘導体は、例えばＷＯ００／３２６０６号、参考例２９等に記載の通り、セフェム系抗菌剤の３位側鎖原料として有用である。該文献では、化合物（ＩＩ）は、２，３−ジアミノピリジンとＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノプロピオンアルデヒド（以下、ボックアルデヒドともいう）とを、ピリジン存在下にＢＨ_３と反応させて合成している。
しかし、化合物（ＩＩ）を工業的に大量生産するためには、さらに好ましい製法の開発が要望されていた。
また２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩は公知物質（特開昭５９−２７８７５）であるが、その粉末Ｘ線解析の結晶データに関しては文献未記載である。
発明の開示
本発明者らは化合物（ＩＩ）の工業的製法について鋭意検討した結果、従来、化合物（ＩＩ）の側鎖原料として使用していたボックアルデヒド等のアルデヒド体は、室温下でも保存安定性が好ましくなく、その結果、２，３−ジアミノピリジンから化合物（ＩＩ）を合成する際の収率に悪影響を及ぼしていることが判明した。そこでさらに検討した結果、ボックアルデヒドを単離せずに、その合成中間体であるアセタール保護体の段階で、２，３−ジアミノピリジンと反応させれば、より高収率で反応が進行し、通算収率も向上することを見出した。また２，３−ジアミノピリジンの塩酸塩を結晶として単離することにも成功し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：

で示される２，３−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、式：

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^２はアミノ保護基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して低級アルキル）
で示される化合物（Ｉ）とを、水素および触媒存在下に反応させることを特徴とする、式：

（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩ）の製造方法。
（２）触媒がＰｄ−Ｃである、上記１記載の製造方法。
（３）２，３−ジアミノピリジンを酸存在下で反応させる、上記１または２記載の製造方法。
（４）酸がハロゲン化水素酸、硫酸、カルボン酸、スルホン酸、リン酸またはルイス酸である、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（５）式：

（式中、Ｘは脱離基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して低級アルキル）
で示される化合物（ＩＩＩ）に、式：Ｒ^１−ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は低級アルキル）で示される化合物（ＩＶ）を反応させて式：

（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ’）またはその塩を得た後、アミノ保護試薬を反応させて化合物（Ｉ）を得る工程を包含する、上記１〜４のいずれかに記載の製造方法。
（６）化合物（Ｉ’）もしくはその塩、および／または化合物（Ｉ）を精製または単離せずに反応させる、上記５記載の製造方法。
（７）Ｒ^１がメチル；Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル；Ｒ^３およびＲ^４がメチルまたはエチルである、上記１〜６のいずれかに記載の製造方法。
（８）上記１〜７のいずれかに記載の製造方法により得られる化合物（ＩＩ）を、式：ＨＣ（ＯＲ）_３（式中、Ｒは低級アルキル）で示される化合物と反応させる工程を包含する、式：

（式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｖ）の製造方法。
（９）上記８記載の製造方法により得られる化合物（Ｖ）を使用する工程を包含する、式：

（式中、各記号は前記と同意義）で示される置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基（ＶＩ）を３位に有するセフェム化合物の製造方法。
（１０）２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩の結晶。
発明を実施するための最良の形態
化合物（ＩＩ）の製法

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^２はアミノ保護基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して低級アルキル）
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）における各置換基は以下の通りである。
Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキルである。該低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、特にメチルである。置換されている場合の置換基としては、例えば、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（例：シクロプロピル等）等から選択される１または２個の置換基が例示される。
Ｒ^２で示されるアミノ保護基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）、アラルキル（例：トリフェニルメチル）、アラルキルオキシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル）、低級アルカノイル（例：アセチル）、ハロゲン化低級アルコキシカルボニル（例：トリクロロエトキシカルボニル）、ハロゲン化低級アルカノイル（例：トリフルオロアセチル）、フタロイル、ウレア型保護基（例：フェノチアジニルカルボニル基）、リン酸型保護基（例：ジフェニルホスホリル基）、シリル型保護基（例：ｔ−ブチルジフェニルシリル基）、イオウ型保護基（例：ベンゼンスルフェニル基）、イミン型保護基（サリチリデン基）等が例示されるが、好ましくは低級アルコキシカルボニル（特にｔ−ブトキシカルボニル）である。
Ｒ^３およびＲ^４で示される低級アルキルとしては、Ｒ^１と同様のものが例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、特にメチルまたはエチルである。
化合物（Ｉ）として特に好ましくは、（３，３−ジエトキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（以下、ボックアセタールともいう）である。
化合物（ＩＩ）は、２，３−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、化合物（Ｉ）とを、水素および触媒存在下に反応させて還元的アルキル化を行うことにより得られる。
触媒としては、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ、ラネニッケルなどが例示されるが、好ましくはＰｄ−Ｃである。
触媒の使用量は、２，３−ジアミノピリジンに対して約０．０１〜１０ｍｏｌ当量、好ましくは約１〜５ｍｏｌ当量である。
反応溶媒としては、アルコール（例：メタノール、エタノール等）、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、水、酢酸エチル等が例示されるが、好ましくはアルコール（特にメタノール）である。
反応温度は、通常、約−２０〜１００℃である。好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸等の存在下に行う場合は約０〜５℃であり、また酢酸存在下の場合は約２５〜５０℃である。
反応時間は、数十分〜数十時間、好ましくは約４〜１０時間である。
本製法は、好ましくは以下の態様を包含する。
（１）原料として２，３−ジアミノピリジンを使用する場合
この場合、上記反応は、好ましくは反応促進剤として酸存在下に行われる。酸としては、ハロゲン化水素酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）、硫酸、カルボン酸（例：ギ酸、酢酸）、スルホン酸（例：メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、リン酸（例：Ｈ_３ＰＯ_４、（ＰｈＯ）_２Ｐ（Ｏ）_２Ｈ）およびルイス酸（例：ＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３）等が例示されるが、好ましくはハロゲン化水素酸（特にＨＣｌ）である。塩酸としては、好ましくは３６％塩酸が使用される。塩酸は環境負荷（廃液処理）等の点で好ましい。
酸の使用量は、２，３−ジアミノピリジンに対して、通常約１．５〜５モル当量、好ましくは約２〜３モル当量である。
（２）原料として２，３−ジアミノピリジンの酸付加塩を使用する場合
酸付加塩の酸としては、上記（１）で例示した酸が使用される。該酸付加塩は、一または二酸付加塩であるが、好ましくは二酸付加塩である。
２，３−ジアミノピリジンは、周知の反応により容易に合成できるが、酸付加塩、好ましくは二塩酸塩またはその結晶を使用すれば、原料段階で不純物を除去した状態で反応に付すことができるので、工業的に大量生産を行う上で非常に有利である。２，３−ジアミノピリジンの酸付加塩は、例えば２，３−ジアミノピリジン調製後の反応液に酸（例：塩酸）と酢酸エチルを加えて、減圧濃縮により反応溶媒と水を酢酸エチルに置換し、酸付加塩のスラリーを得、ろ過によって酸付加塩を好ましくは結晶として単離できる。本発明で提供される２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩の結晶は、粉末Ｘ線解析によって確認することができる。特に粉末Ｘ線回折パターンにおいて、面間隔（ｄ）＝６．２６、３．６５、３．６１、３．５２、３．４５、３．２４、３．１１、２．７９、２．３９および２．３６（単位：Å）に特徴的ピークを有する。（Ｘ線測定条件：管球Ｃｕ（波長λ＝１．５４０５１Å）、管電圧３０Ｋｖ、管電流１５ｍＡ；ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、θは回折角））
該二塩酸塩結晶は、安定であり、取り扱いがよく、製造中間体として有用である。
なお上記面間隔（ｄ）値は、Ｘ線ピークのうち、相対強度の強い主なピークを選択したものであり、結晶構造は必ずしもこれらの値だけによって限定されるものではない。即ち、これら以外のピークが含まれていてもよい。また一般に結晶をＸ線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。例えば、面間隔（ｄ）の値として、±０．２程度の測定誤差が生ずる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、±０．０１〜±０．１程度の測定誤差が生ずる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のＸ線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
本製法によれば、従来、取扱い上不安定なボックアルデヒドを使用することなく、その合成中間体であるより安定なボックアセタールを原料に用いて、化合物（ＩＩ）を高収率で得ることができる。ボックアセタールは一旦単離してもよいし、また単離・精製せずに反応液またはその濃縮液の状態で、２，３−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と反応させることができるが、好ましくは濃縮液の状態で反応させる。またボックアセタールを、前記のような酸付加塩として反応に使用することも可能である。
次に化合物（Ｉ）の製法について説明する。化合物（Ｉ）は、好ましくは以下の方法で得られる。

（式中、Ｘはハロゲン等の脱離基；Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｒ^２はアミノ保護基）
（第１工程）
化合物（ＩＩＩ）に化合物（ＩＶ）を反応させて化合物（Ｉ’）またはその塩を得る。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して通常約１〜５０モル当量、好ましくは約１０〜２５モル当量である。
反応溶媒としては、水、アルコール（例：メタノール）、ジメチルホルムアミド等が使用されるが、好ましくは水である。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは約４０〜６０℃である。
化合物（Ｉ’）は、ハロゲン化水素（例：ＨＣｌ）等の酸付加塩として得てもよい。化合物（Ｉ’）またはその塩は一旦、精製、単離してもよいが、精製や単離をせずに、反応液、濃縮液またはその抽出液の状態で次の反応に用いてもよい。
（第２工程）
化合物（Ｉ’）またはその塩をアミノ保護試薬と周知の方法に準じて反応させることにより、化合物（Ｉ）を得る。
アミノ保護試薬としては、前記のＲ^２で示されるアミノ保護基を導入するための試薬であれば特に制限なく使用されるが、好ましくは、ジ低級アルコキシ炭酸エステル（例：（Ｂｏｃ）_２Ｏ，Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル）である。
前記化合物（ＩＩ）は、好ましくは上記の方法により得られた化合物（Ｉ）を使用して製造され得る。その場合、中間体である化合物（Ｉ’）および／または化合物（Ｉ）は、精製や単離をすることなく、次の反応に付すこともできる。
さらに本製法により得られる化合物（ＩＩ）は、以下に示す通り、環化反応に付すことにより、置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン環（Ｖ）に誘導できる。

化合物（Ｖ）は、医薬、例えば抗菌剤の合成原料として有用であり、好ましくはＷＯ００／３２６０６号や４１ｓｔ ＩＣＡＡＣ（Ｆ−３７０，２００１年１２月，シカゴ）に示されるように、化合物（ＶＩＩ）と反応させた後、所望により脱保護することにより、３位に前記の置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基（ＶＩ）を有するセフェム化合物（ＶＩＩＩ）やその塩（例：塩酸塩、硫酸塩等）等の製造原料として使用される。
化合物（ＩＩ）から化合物（Ｖ）の反応は、試薬兼溶媒として、オルトぎ酸エステルＨＣ（ＯＲ）_３（例：Ｒ＝Ｅｔ、Ｍｅ）を、好ましくは酸（例：パラトルエンスルホン酸等）存在下に反応させればよい。反応温度は約６０℃〜１００℃、好ましくは約８０〜９５℃である。
化合物（ＶＩＩ）において、Ｒ^６は脱離基（例：ハロゲン、ヒドロキシ、アセチルオキシ等）である。Ｒ’はカルボキシ保護基等のエステル残基である。Ａｃｙｌはセフェム系化合物の７位アシル基として使用されるものであれば特に制限されないが、好ましくは以下に示されるアシル基等である。

式中、Ｒ^７は水素、低級アルキル（例：メチル、エチル等）、ハロゲン化低級アルキル（例：フルオロメチル、２−フルオロエチル等）等であるが、特に好ましくはエチルである。
化合物（Ｖ）は好ましくは、１−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。
化合物（ＶＩＩ）は好ましくは、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセタミド］−３−ハロゲノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のエステルである。
化合物（ＶＩＩＩ）は好ましくは、ＷＯ００／３２６０６号等に記載の７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノアセタミド］−３−（１−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウム−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその塩（例：硫酸塩）である。
実施例
（略号）
Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
実施例１
（３，３−ジエトキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４）（ボックアセタール）

（Ａ） ３−クロロ−１，１−ジエトキシプロパン（１）４８．９３ｇと４０％メチルアミン水溶液４５５．９７ｇの混合物を５０℃で８時間攪拌した後、メチルアミン水溶液を減圧留去し、メチルアミノアセタール塩酸塩２を５５．１５ｇ得た。次に、得られた２に室温で水３８４ｍｌ、Ｎａ_２ＣＯ_３３１．１６ｇを加えた後、（Ｂｏｃ）_２Ｏ／アセトン（Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）６４．１４ｇ／７７ｍｌを滴下し、４時間攪拌した。その後、酢酸エチル３０７ｍｌ、水１５４ｍｌを加えて、上層を分液し、得られた上層に水１５４ｍｌを加え、再び上層を分液した後、酢酸エチルを減圧留去し、ボックアセタール４を濃縮液８２．９４ｇ（純度７０％）として得た（通算収率７６％）。
（Ｂ） ３−クロロ−１，１−ジエトキシプロパン（１）１５．０ｇと４０％メチルアミン水溶液１３９．８ｇの混合物を５０℃で６時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、８Ｎ ＮａＯＨ １１．３ｍｌを加えた後、トルエン３７．５ｍｌで５回抽出し、得られたトルエン層に窒素ガスを３時間吹き込んで（７５ｍｌ／分）メチルアミンを留去し、メチルアミノアセタール３のトルエン溶液を得た。次に、得られた３のトルエン溶液に室温で（Ｂｏｃ）_２Ｏ ２３．６ｇを滴下し、２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、ボックアセタール４を濃縮液２３．２７ｇ（純度８７％）として得た（通算収率８６％）。
（Ｃ） ３−クロロ−１，１−ジエトキシプロパン（１）１５．０ｇと４０％メチルアミン水溶液１３９．８ｇの混合物を５０℃で６時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、８Ｎ ＮａＯＨ １１．３ｍｌを加えた後、トルエン３７．５ｍｌで５回抽出し、得られたトルエン層に窒素ガスを３時間吹き込んで（７５ｍｌ／分）メチルアミンを留去し、メチルアミノアセタール３のトルエン溶液を得た。次に、得られた３のトルエン溶液に室温で水３７．５ｍｌ、１Ｎ ＨＣｌ ８０ｍｌを加えて下層を分液し、得られた下層に室温でＮａ_２ＣＯ_３ ９．５４ｇを加えた後、（Ｂｏｃ）_２Ｏ １９．６ｇを滴下し、４時間攪拌した後、上層を分液し、得られた上層に水４７ｍｌを加え、再び上層を分液した後、酢酸エチル４７ｍｌ加えて上層を減圧濃縮し、ボックアセタール４を濃縮液２１．８６ｇ（純度８９％）として得た（通算収率８２％）。
実施例２
［３−（２−アミノピリジン−３−イルアミノ）プロピル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７）（ボックジアミノピリジン）

（Ａ） ２，３−ジアミノピリジン（５）５．００ｇと５０％ｗｅｔの１０％Ｐｄ−Ｃ ５．００ｇの混合物にメタノール６４ｍｌを加えた後、氷冷下で、３６％ＨＣｌ ９．２８ｇ、実施例１（Ａ）で得られたボックアセタール４ ２０．４１ｇ（純度７０％）を加え、水素加圧下（４ｋｇｆ／ｃｍ^２）で９時間攪拌した。その後、氷冷下で４８％ＮａＯＨ ８．０２ｇを加えた後、ろ過を行ない（洗浄：メタノール２５ｍｌ）、得られたろ液を５１．４０ｇまで減圧濃縮した。次に、この濃縮液を、痕跡量のボックジアミノピリジン７を添加した水 １８０ｍｌに滴下し、室温１時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し（洗浄：水２５ｍｌ）、減圧乾燥して、ボックジアミノピリジン７を１０．８７ｇ得た（収率８５％）。
（Ｂ） ２，３−ジアミノピリジン（５）３．１６ｇと５０％ｗｅｔの１０％Ｐｄ−Ｃ ３．００ｇの混合物にメタノール３９ｍｌを加えた後、氷冷下で、３６％ＨＣｌ ５．５７ｇ、実施例１（Ａ）と同様にして得られたボックアセタール４ １１．５５ｇ（純度７６％）を加え、水素加圧下（４ｋｇｆ／ｃｍ^２）で８時間攪拌した。その後、氷冷下で２０％ＮａＯＨ １１．５５ｇを加えた後、ろ過を行ない（洗浄：メタノール１５ｍｌ）、得られたろ液を４２．４０ｇまで減圧濃縮し、酢酸エチル２３ｍｌ、１０％ＮａＣｌ １５ｍｌを加えて、上層と下層に分液し、上層は、更に、１０％ＮａＣｌ １５ｍｌを加えて洗浄し、各下層は、酢酸エチル１５ｍｌで逆抽出した。得られた上層に、氷冷下で３６％ＨＣｌ ３．０６ｇを滴下し、１時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、（洗浄：酢酸エチル）、未乾燥のボックジアミノピリジン７の塩酸塩を得た。これに室温でメタノール８ｍｌ、水１０８ｍｌを加えた後、２０％ＮａＯＨ ６．０５ｇを滴下し、室温１時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し（洗浄：水１５ｍｌ）、減圧乾燥してボックジアミノピリジン７を５．００ｇ得た（収率８１％）。
（Ｃ） ２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩（６）１．８２ｇと５０％ｗｅｔの１０％Ｐｄ−Ｃ １．０９ｇの混合物にメタノール１４ｍｌを加えた後、氷冷下で、実施例１（Ａ）と同様にして得られたボックアセタール４ ３．７４ｇ（純度８４％）を加え、水素加圧下（４ｋｇｆ／ｃｍ^２）で１０時間攪拌した後、２８％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを４．０５ｇ加えて、ろ過を行い（洗浄：メタノール６ｍｌ）、得られたろ液を７．０６ｇまで減圧濃縮した。次に、得られた濃縮液に、室温で水４０ｍｌを加えた後、痕跡量のボックジアミノピリジン７を添加し、室温１時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し（洗浄：水６ｍｌ）、減圧乾燥して、ボックジアミノピリジン７を２．１８ｇ得た（収率７８％）。
実施例３
２，３−ジアミノピリジン（５）５００ｍｇを含むメタノール溶液５ｍｌに室温で３６％塩酸１．０２ｇを加えた後、減圧濃縮し、酢酸エチル５ｍｌを加えて再び減圧濃縮を行い、更に酢酸エチル５ｍｌを加えて減圧濃縮を行った後、酢酸エチル５ｍｌを加え、析出している結晶をろ取し、２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩（６）８２０ｍｇを得た（収率９８％）。粉末Ｘ線回折パターンは図１に示し、その代表的なピークは表１に記載した。
２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩（６）：
融点１８５−２１０℃（ｄｅｃ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．３，１Ｈ）
元素分析Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５Ｈ_９Ｎ_３Ｃｌ_２：Ｃ，３２．９９；Ｈ，４．９８；Ｃｌ，３８．９５；Ｎ，２３．０８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３２．９９；Ｈ，４．９０；Ｃｌ，３８．５９；Ｎ，２３．０５．

産業上の利用可能性
本発明は、２，３−ジアミノピリジン誘導体の工業的に有利な製法を提供する。本製法を利用することにより、例えばセフェム系抗菌剤を工業的に効率よく生産することができる。
【図面の簡単な説明】
（図１）実施例３で得られる結晶の粉末Ｘ線回折のグラフである。縦軸はピーク強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角２θ（単位：°）を表わす。

Claims (10)

1. 式：
   

   

   で示される２，３−ジアミノピリジンまたはその酸付加塩と、式：
   

   

   （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ^２はアミノ保護基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して低級アルキル）
   で示される化合物（Ｉ）とを、水素および触媒存在下に反応させることを特徴とする、式：
   

   

   （式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（ＩＩ）の製造方法。
2. 触媒がＰｄ−Ｃである、請求項１記載の製造方法。
3. ２，３−ジアミノピリジンを酸存在下で反応させる、請求項１または２記載の製造方法。
4. 酸がハロゲン化水素酸、硫酸、カルボン酸、スルホン酸、リン酸またはルイス酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. 式：
   

   

   （式中、Ｘは脱離基；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して低級アルキル）
   で示される化合物（ＩＩＩ）に、式：Ｒ^１−ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は低級アルキル）で示される化合物（ＩＶ）を反応させて式：
   

   

   （式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｉ’）またはその塩を得た後、アミノ保護試薬を反応させて化合物（Ｉ）を得る工程を包含する、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 化合物（Ｉ’）もしくはその塩、および／または化合物（Ｉ）を精製または単離せずに反応させる、請求項５記載の製造方法。
7. Ｒ^１がメチル；Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル；Ｒ^３およびＲ^４がメチルまたはエチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
8. 請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法により得られる化合物（ＩＩ）を、式：ＨＣ（ＯＲ）_３（式中、Ｒは低級アルキル）で示される化合物と反応させる工程を包含する、式：
   

   

   （式中、各記号は前記と同意義）で示される化合物（Ｖ）の製造方法。
9. 請求項８記載の製造方法により得られる化合物（Ｖ）を使用する工程を包含する、式：
   

   

   （式中、各記号は前記と同意義）で示される置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウムメチル基（ＶＩ）を３位に有するセフェム化合物の製造方法。
10. ２，３−ジアミノピリジン二塩酸塩の結晶。

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