TW200303862A - A process for preparing 2, 3-diaminopyridine derivatives and the crystals of the 2, 3-diaminopyridine dihydrochlorides - Google Patents

A process for preparing 2, 3-diaminopyridine derivatives and the crystals of the 2, 3-diaminopyridine dihydrochlorides Download PDF

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TW200303862A
TW200303862A TW092103162A TW92103162A TW200303862A TW 200303862 A TW200303862 A TW 200303862A TW 092103162 A TW092103162 A TW 092103162A TW 92103162 A TW92103162 A TW 92103162A TW 200303862 A TW200303862 A TW 200303862A
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diaminopyridine
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TW092103162A
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Makoto Hajima
Tadafumi Komurasaki
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Shionogi & Co
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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200303862 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） (一） 發明所屬之技術領域 本發明爲有關可作爲哂吩系抗菌劑等醫薬原料之 2，3 -二胺基吡啶衍生物之製造方法。 (二） 先前技術 本發明中後述化合物（II)等之 2,3 -二胺基毗啶衍生 物爲如WOOO/3 2 6 0 6號、参考例29等記載可作爲哂吩 系抗菌劑之3位側鏈原料。該文獻中化合物（11)爲由2，3 -二胺基吡啶與 N -第三丁氧羰基-N -甲基-胺基丙醛（以下 也稱伯克醛）、於毗啶存在下與BH3反應而合成。 但爲將化合物（II)工業上大量生産，殷望更佳製法之 開發。 2，3 -二胺基吡啶二鹽酸鹽爲已知物質（特開昭 5 9 - 2 7 8 7 5 )、但文獻未曾記載其粉末X線解析之結晶數 據。 (三） 發明內容 本發明者就化合物（11)之工業製法致力検討之結果， 以往當作化合物（II)之側鏈原料使用之伯克醛等之醛體 即使在室温下也保存安定性不好，結果從 2，3 -二胺基吡 啶將化合物（II)合成時之產率有不良影響。於是更検討 之結果，將伯克醛不單離而於其合成中間體之縮醛保護 體之階段與 2，3 -二胺基吡啶反應，則發現以更高產率使 一 7 - 200303862 反應進行，共計產率也提高。又將 2，3 -二胺基吡啶之鹽 酸鹽以結晶單離也獲成功，而完成下述本發明。 (1 ) 一種 2，3 -二胺基毗啶化合物（II)之製法，其特徵爲 將下式之2，3 -二胺基吡啶或其酸加成鹽：
NH2 nh2 與式（I)化合物：
(I) (式中R1爲可有取代基之低烷基；R2爲胺基保護基；R3 及R4各爲低烷基） 於氫及觸媒存在下反應得下式 2，3 -二胺基毗啶化合物
(式中各記號之定義同上）。 (2 )如上述1所記載之製法，其中觸媒爲P d - C。 (3 )如上述1或2所記載之製法，其中2,3 -二胺基吡啶於 酸之存在下反應。 (4)如上述3所記載之製法，其中酸爲氫鹵酸、硫酸、 -8- 200303862 碳酸、磺酸、磷酸或路易士酸。 (5)如上述1所記載之製法，其中含將式（111)化合物：
X
(式中X爲離基；R3及R4各爲低烷基）
與R 1 - N Η !(式中R 1爲低烷基）之化合物（I V )反應得如下化 合物（I ’）：
(式中各記號之定義同上）或其鹽後，與胺基保護試劑反 應得化合物（I)。 (6) 如上述5所記載之製法，其中化合物（I’）或其鹽、及 /或化合物（I)進行精製或單離之反應。 (7) 如上述1所記載之製法，其中R1爲甲基；R2爲第三 丁氧羰基；R3及R4爲甲基或乙基。 (8 ) —種咪唑并[4，5 - b ]吡啶化合物（V )之製法，包含將如 上述1〜7所記載製法所得化合物（11)與式：H C ( 0 R ) 3 (式 中 R爲低烷基）之化合物反應而得如下式之咪唑并 [4,5 - b ]吡啶化合物（V ):
-9- 200303862 (式中、各記號之定義同上）。 (9 ) 一種3位有下式咪唑并[4,5 - b ]吡錠甲基（VI)取代之 哂吩化合物之製法，
,Β2 "R1 (VI) (式中、各記號之定義同上），包含使用上述 8記載製法 所得化合物（V)。 鹽酸鹽結晶 (1 0 ) 2，3 -二胺基吡啶二 (四）實施方式 化合物（II)之製法
(式中、R 1爲可有取代基之低烷基；R 1爲胺基保護基； R 3及R4各爲低烷基） 化合物（I)或（11)之各取代基如下。 R1爲可有取代基之低烷基。該低烷基爲直鏈或分岐 鏈C1〜C6烷基、含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊 -10- 200303862 基、新戊基、第三戊基、正己基等。宜爲Cl〜C4烷基、 特宜爲甲基。有取代基場合之取代基可選自如胺基、 羥基、C 3〜C 7環烷基（例如環丙基等）等之1或2個取 代基。 R1所示胺基保護基爲如低烷氧羰基（例如甲氧羰 基、第三丁氧羰基）、芳烷基（例如三苯甲基）、芳烷氧 羰基（例如苄氧羰基）、低烷醯基（例如乙醯基）、鹵低烷 氧羰基（例如三氯乙氧羰基）、鹵低烷醯基（例如三氟乙 醯基）、酞醯基、脲型保護基（例如：啡噻井羰基）、磷 酸型保護基（例如二苯磷醯基）、矽烷基型保護基（例如 第三丁基二苯矽烷基）、硫型保護基（例如：苯次磺醯 基）、亞胺型保護基（亞水楊基）等、宜爲低烷氧羰基（特 宜爲第三丁氧羰基）。 R3及 R4之低烷基可如R 1所例示者、宜爲 C 1〜C 4 烷基、特宜爲甲基或乙基。 化合物（I)宜爲（3, 3 -二乙氧丙基）甲胺甲酸第三丁酯 (以下也稱伯克縮醛）。 化合物（II)可將 2，3 -二胺基吡啶或其酸加成鹽、與 化合物（I )、於氫氣及觸媒存在下反應來進行還原烷化 而得。 觸媒爲如P d - C、P t - C、阮來鎳等、宜爲P d - C。 觸媒之使用量對2，3 -二胺基吡啶約爲0.0 1〜1 0莫耳 當量、宜爲約1〜5莫耳當量。 反應溶劑爲醇（例如甲醇、乙醇等）、四氫呋喃、1，2 - 200303862 二氯乙烷、水、乙酸乙酯等、宜爲醇（特爲甲醇）。 反應温度通常爲約-2 0〜1 0 0 °C。於鹽酸、甲磺酸等 之存在時爲約0〜5 °C、於乙酸存在下則約爲2 5〜5 (TC。 反應時間爲數1 0分〜數1 0小時、宜爲約4〜1 0小時。 本製法宜含如下形態。 (1)當使用2，3 -二胺基吡啶爲原料之場合 上述反應宜於反應促進劑之酸之存在下進行。酸可 如氫鹵酸（例如：H C 1、Η B r、ΗI)、硫酸、羧酸（例如： | 甲酸、乙酸）、磺酸（例如：甲磺酸、甲苯磺酸）、磷酸 〔例如：Η 3 Ρ〇4、（ P h〇）2 Ρ (〇）2 Η〕或路易士酸（例如： A1C13、TiCl4、SnCl4、FeCl3)等、宜爲氫鹵酸（特宜爲 H C 1)。鹽酸宜使用 3 6 %鹽酸。鹽酸在環境負荷（廢液處 理）等而言較佳。 。 酸對2，3 -二胺基吡啶之使用量通常約1 . 5〜5莫耳當 量、宜爲約2〜3莫耳當量。 (2 )當使用2,3 -二胺基吡啶酸加成鹽爲原料之場合 鲁 酸加成鹽之酸可如上述（1 )所例示之酸。該酸加成鹽爲 一或二酸加成鹽，宜二酸加成鹽。 2,3 -二胺基吡啶可依習知反應而合成，酸加成鹽宜使 用二鹽酸鹽或其結晶，則可在原料階段以除去不純物之 狀態反應，故在工業大量生産上非常有利。2，3 -二胺基 吡啶之酸加成鹽可如於製備 2，3 -二胺基吡啶後之反應 液中加入酸（例如：鹽酸）及乙酸乙酯，由減壓濃縮將反 應溶劑及水置換爲乙酸乙酯，得酸加成鹽之料漿，過濾 -12- 200303862 使酸加成鹽宜以結晶單離。本發明提供之 2,3 -二胺基 吡啶二鹽酸鹽之結晶可由粉末 X線繞射來確認。尤其 在粉末X線繞射圖樣中，在面間隔（d ) = 6.2 6、3 . 6 5、3 . 6 1、 3.52、3.45、3.24、3.11、2.79、2.39 及 2.36(單位：A) 有特徵峰。（X線測定條件：管球C u (波長λ = 1 . 5 4 0 5 1 A )、 管電壓30Kv、管電流15mA;dsin0=nA(n爲整数、0爲 繞射角）） 該二鹽酸鹽結晶安定，容易保管使用，可當作製造中 間體。 上述面間隔（d)値爲從 X線峰中選擇相對強度強之 主峰者，結晶構造未必只由這些値限定。即也可包括這 些以外之峰。又一般將結晶由X線解析測定時，其峰依 測定機器、測定條件、附著溶劑之存在等可能發生多 多少少測定誤差。例如、面間隔（d)之値有± 0.2程度之 測定誤差，即使用非常精密之設備，也有± 0.0 1〜± 〇 . 1程 度之測定誤差之情形。故在結晶構造之鑑定應有多多 少少測定誤差之考慮，實質上與上述同樣之X線圖樣來 特徴化之結晶均在本發明之範圍内。 依本製法，可不用以往保管使用上不安定之伯克醛，而 使用其合成中間體之更安定之伯克縮醛爲原料，則可將 化合物（11)以高產率獲得。伯克縮醛也可一旦單離，又 可不單離•精製而以反應液或其濃縮液之狀態與 2,3-二胺基吡啶或其酸加成鹽反應，惟宜以濃縮液之狀態反 應。也可將伯克縮醛以如上述酸加成鹽使用於反應。 -13- 200303862 下述爲化合物（i)製法之説明。化合物（i)宜以下法 製得。
R1 - ΝΗ2 (IV)
(式中 X爲鹵素等離基；RhR3及R4各爲低烷基；R: 爲胺基保護基） (第1工程） 將化合物（III)與化合物（IV)反應可得化合物（I’）或其 鹽 。 化合物（IV)之使用量爲對化合物（III)約 1〜50莫耳當 量、宜爲約10〜25莫耳當量。 反應溶劑爲水、醇（例如甲醇）、二甲基甲醯胺等、宜 爲水。 反應温度通常約0〜1 0 (TC、宜爲約4 0〜6 0 °C。 化合物（I ’）亦可爲鹵化氫（例如：H C 1)等酸加成鹽。 化合物（I’）或其鹽也可一旦、精製、單離，但也可不精 製、單離而以反應液、濃縮液或其萃取液之狀態供次 一反應。 (第2工程） -14- 200303862 將化合物（i’）或其鹽與胺基保護試齊彳，依習用方法反應 可得化合物（I)。 胺基保護試劑爲如上述 R2所示引入胺基保護基之 試劑、但無特限、宜爲二低烷氧碳酸酯（例如：（B q c ) 2〇， Boc =第三丁氧羰基）。 上述化合物（II)宜使用依上法所得化合物（I)而製得。 此場合中、中間體化合物（I’）及/或化合物（I)可不經精 製或單離用於下一反應。 依本製法所得之化合物（11)可如下予以環化反應來 衍生爲取代咪唑并[4,5-b]吡啶環（V)。
化合物（V )可當作醫薬，例如抗菌劑之合成原料，宜如 W 0 00/32606 號及 41st ICAAC(F-370,2001 年 12 月，芝加 哥）所示，與化合物（VII)反應後，必要時予以脫保護，當作 在 3位有上述取代咪唑并[4，5 - b ]吡錠甲基（V I)之哂吩 化合物（VIII)及其鹽（例如：鹽酸鹽、硫酸鹽等）等之製 造原料。 -15- 200303862 化合物（π)至{ 正甲酸酯H C (〇R ) 對甲苯磺酸等）之 °C、宜約爲8 0〜9 化合物（V 11)中 氧基等）。R’爲羧 哂吩系化合物之 示醯基等。 匕合物（V )之反應，作爲試劑兼溶劑，將 3 (例如：R = E t、M e )，宜於酸（例如： 存在下反應。反應温度約爲6 0 °C〜1 0 0 5°C。 R6爲離基（例如：鹵素、羥基、乙醯 基保護基等酯残基。醯基只要可當作 7位醯基使用則無特限、宜爲如下所
式中R7爲氫、低少 如氟甲基、2 -氟Z 化合物（V )宜爲 啶。 化合物（VII): 基）-2(Z)-乙氧亞ί 酯。 化合物（V 111) [2 - ( 5 -胺基-1，2，4 -3-(1-(Ν-甲胺丙基 哂吩基-4 -羧酸酯 實施例 〔略號〕 Me: 甲基Et:乙基 宅基（例如甲基、乙基等）、鹵低烷基（例 »基等）等、特宜爲乙基。 1 - ( N -甲胺丙基）· 1 Η -咪唑并[4，5 - b ]吡 爲 7 /3 - [ 2 ·( 5 -胺基-1 , 2,4 -噻二唑-3 -乙醯胺]-3 -鹵甲基-3 -哂吩-4 -羧酸之 宜爲如 W 000/32606號等記載之 7^-噻二唑-3 -基）-2 ( Z ) 乙氧亞胺乙醯胺]-)-1Η-咪唑并[4,5-b]吡錠-4-基）甲基- 3-或其鹽〔例如：硫酸鹽）。
Boc:第三丁氧羰基
-16- 200303862 實施例1 (3, 3-二乙氧丙基）甲胺甲酸第三丁酯（4)(伯克縮醛）
(A )將3 -氯-1，1 -二乙氧丙烷（1 ) 4 8 . 9 3 g及4 0 %甲胺水溶 液4 5 5 . 9 7 g之混合物於5 0 °C下攪拌8小時，減壓蒸除甲 胺水溶液，得5 5 . 1 5 g甲胺基縮醛鹽酸鹽2。將所得2於 室温下加入水384ml及Na2C〇3 31.16g而滴加（Boc)2〇/ 丙酮（Boc =第三丁氧羰基）64.14g/77ml，攪拌 4小時。加 入乙酸乙酯3 0 7 m 1及水1 5 4 m 1而分層，將所得上層中加 入水 154ml,再將上層分層後，減壓蒸除乙酸乙酯，得伯 克縮醛4之濃縮液8 2.9 4 g (純度7 0 % )(共計產率7 6 % )。 (B )將3 -氯-1，1 -二乙氧丙烷（1 ) 1 5 . 0 g及4 0 %甲胺水溶液 1 3 9 . 8 g混合物於5 0 °C攪拌6小時，將反應液冷卻至室温， 加入8 N N a〇Η 1 1 . 3 m 1，以甲苯3 7 . 5 m 1萃取5次、將所 得甲苯層吹入氮氣 3小時（75ml/分），蒸除甲胺，得甲胺 基縮醛3之甲苯溶液。將所得3之甲苯溶液於室温下 滴加（B q c ) 2〇2 3 . 6 g，攪拌 2小時，將反應液減壓濃縮，可 得伯克縮醛 4之濃縮液 2 3 . 2 7 g (純度 8 7 % )(共計產率 86%)。 200303862 (C )將 3 -氯-1，1 -二乙氧丙烷（1 ) 1 5 . ◦ g與4 0 %甲胺水溶液 1 3 9 . 8 g之混合物於5 0 °C下攪拌6小時，將反應液冷卻至 室温，加入8 N N a〇Η 1 1 . 3 m 1，以甲苯3 7 . 5 m 1萃取5次，將 所得甲苯層吹入氮氣 3小時（7 5 m 1 /分），蒸除甲胺，得甲 胺基縮醛3之甲苯溶液。將所得3之甲苯溶液，於室温 下加入水37.5ml，IN HC1 80ml，將下層分層，將所得下層 於室温下加入N a 2 C〇3 9.5 4 g，滴加入（B 〇 c ) 2〇1 9.6 g ,攪拌 4小時、將上層分層、將所得上層加入水4 7 m 1,再將上 層分層，加入乙酸乙酯 4 7 m 1至上層並減壓濃縮，可得伯 克縮醛4之濃縮液2 1 . 8 6 g (純度8 9 % )(共計產率8 2 % )。 實施例2 [3 - ( 2 -胺基吡啶-3 -基胺基）丙基]甲胺甲酸第三丁酯 (7 )(伯克二胺基吡啶）
(A )於 2，3 -二胺基吡啶（5 ) 5 · 0 0 g 及 5 0 % 溼之 1 0 % P d - C 5 · 0 〇 g 混合物中加入甲醇6 4 m 1 ,於冰冷卻下加入3 6 % H C 1 9.2 8 g 及實施例1 ( A )所得伯克縮醛4 2 Ο . 4 1 g (純度7 Ο % )、於氫 氣加壓下（4kgf/cm2)攪拌 9 小時，於冰冷卻下加入 4 8 % N a Ο Η 8 . Ο 2 g後，過濾（洗浄以甲醇2 5 m 1)，將所得濾液 200303862 壓濃縮至 5 1 . 4 0 g。將濃縮液中加入少量之伯克二胺基 吡啶7,滴加水180ml，於室温下攪拌1小時，再於冰冷卻 下攪拌1小時，濾集結晶（洗浄以水25 ill)，減壓乾燥得伯 克二胺基吡啶7 1 0.8 7 g (產率8 5 % )。
(B )於 2,3 -二胺基吡啶（5 ) 3 · 1 6 g 及 5 0 % 溼之 1 0 % P d - C 3 · 0 0 g 混合物中加入甲醇3 9 m 1,於冰冷卻下加入3 6 % H C 1 5 . 5 7 g 及依實施例1 ( A )方法所得伯克縮醛4 1 1 . 5 5 g (純度7 6 % ) 於氫氣加壓下（4kg f/c m2 )攪拌8小時。於冰冷卻下加入 2 0 % N a Ο Η 1 1 . 5 5 g ,過濾（洗浄以甲醇 1 5 m 1 ),將所得濾液 42.40g減壓濃縮，加入乙酸乙酯23ml及10 % NaCl 15ml， 分層，將上層加入1 0 % N a C 1 1 5 m 1洗浄，將下層以乙酸乙
酯1 5 m 1萃取。將所得上層於冰冷卻下滴加入3 6 % H C 1 3.06g,攪拌1小時，濾集結晶，（洗浄以乙酸乙酯），可得未 乾燥之伯克二胺基吡啶 7之鹽酸鹽。於室温下加入甲 醇8 m 1及水1 0 8 m 1，滴加2 0 % N a Ο Η 6.0 5 g ,於室温下攪拌 1小時，再於冰冷卻下攪拌 1小時，濾集結晶（洗浄以水 1 5 m 1 )，減壓乾燥，得伯克二胺基吡啶 7 5 . 0 0 g (產率 8 1%)。 (C )於 2，3 -二胺基吡啶二鹽酸鹽（6 ) 1 . 8 2 g及 5 0 %溼之 1 0 % P d - C 1 . 0 9 g混合物中加入甲醇 1 4 m 1，於冰冷卻下加 入如實施例1 ( A )所得伯克縮醛 4 3 . 7 4 g (純度 8 4 % ),於 氫氣加壓下（4kgf/cm2)攪拌 10 小時，加入 28% NaOMe/MeOH 4.0 5 g ,過濾（洗浄以甲醇6 m 1 )，將所得濾液 減壓濃縮至7.06 g。將所得濃縮液，於室温下加入水40 ml， -19- 200303862 加入少量伯克二胺基吡啶7，於室温下攪拌1小時，再於 冰冷卻下攪拌1小時，濾集結晶（洗浄以水6 m 1 ),減壓乾 燥，得伯克二胺基吡啶7 2 . 1 8 g (產率7 8 % )。 實施例3 將含2,3-二胺基吡啶（ 5 ) 5 00m之甲醇溶液 5ml，於室 温下加入 3 6 %鹽酸 1 . 0 2 g ,減壓濃縮，加入乙酸乙酯 5 m 1 後再減壓濃縮，加入乙酸乙酯 5 m 1並減壓濃縮，加入乙 酸乙酯5 m 1，濾集析出結晶，得2,3 -二胺基吡啶二鹽酸鹽 (6 ) 8 2 0 m g (產率9 8 % )。粉末X線繞射圖樣如第1圖，其 代表峰記載在表1。 2，3 -二胺基吡啶二鹽酸鹽（6 ): 熔點 1 8 5 - 2 1 0 °C ( d e c。） •(表 1) 2 Θ (° ) d (A) 相對強度（％) 1 4 .1 4 6 .26 1 9 1 6 .5 4 5 .3 6 1 4 1 8 .7 6 4 • 7 2 15 2 2 .9 8 3 .8 7 15 2 4 .3 8 3 .6 5 3 3 2 4 .6 6 3 .6 1 4 9 2 5 • 2 8 3 .5 2 2 5 2 5 .8 0 3 .4 5 6 0 2 7 .1 0 3 • 2 9 1 4 2 7 .5 4 3 .2 4 2 8 2 8 .6 4 3 .1 1 10 0 2 9 .9 4 2 .9 8 1 7 3 1 .2 2 2 .8 6 1 7 3 2 .0 4 2 .7 9 3 5 3 2 .9 0 2 .7 2 1 5 3 3 .9 2 2 .6 4 1 6 ' 3 4 .2 8 2 .6 1 1 7 3 6 • 2 0 2 .4 8 1 5 3 6 .8 8 2 .4 4 1 3 3 7 .5 6 2 .3 9 , 3 7 3 8 .1 0 2 .3 6 2 0 200303862 産業上利用可能性 本發明提供2,3 -二胺基吡啶衍生物之工業有利之製法 。利用本製法可將例如哂吩系抗菌劑工業上有效率地 生産。 (五）圖式簡單説明 〔第1圖〕爲實施例3所得結晶之粉末X線繞射圖。 縱軸爲峰強度（單位：c p s)、横軸爲繞射角 2 Θ (單位·/ )
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Claims (1)

  1. 200303862 拾、申請專利範圍 1.一種 2,3-二胺基吡啶化合物（II)之製法，其特徵爲將下 式之2，3 -二胺基毗啶或其酸加成鹽： CX Ν、Η2 與式（I)化合物： f
    (式中 R1爲可有取代基之低烷基；R2爲胺基保護基； R3及R4各爲低烷基） 於氫及觸媒存在下反應得下式2，3 -二胺基吡啶化合物 (II):
    \—-/ 上 同 義 定 之 號 記 各 中 式 之 項或 -—* -—i 第第 圍圍 範範 Μυ πυ 矛 手 專專 請請 串串 如如 2 3 2 法 製 之 項 爲 媒中 觸其 中 ， 其法 ，製 2 d P •;c 。基 C 胺 硫 酸 鹵 氫 爲 酸 中 其 法 製 之 項 ο 應3 反第 下圍 在範 存利 之專 酸請 於申 啶如 4 、 第 酸圍 磺範 、 利 酸專 碳請 、 申 酸如 易 路 或 酸 磷 法 製 之 項 式 將 含 。 中 酸其 士 合 化 2 200303862
    x
    (式中X爲離基；R3及R4各爲低烷基） 與RLNH!(式中R1爲低烷基）之化合物（IV)反應得如下 化合物（I ’）：
    (式中各記號之定義同上）或其鹽後，與胺基保護試劑 反應得化合物（I)。 6 .如申請專利範圍第 5項之製法，其中化合物（I ’）或其 鹽、及/或化合物（I)進行精製或單離之反應。 7 .如申請專利範圍第1項之製法，其中R 1爲甲基；R2爲 第三丁氧羰基；R3及R4爲甲基或乙基。 8 · —種咪唑并[4,5 - b ]毗啶化合物（V )之製法，包含將如申 請專利範圍第1至7項中任一項之製法所得化合物（II) 與式：HC(OR)3(式中 R爲低烷基）之化合物反應而得 如下式之咪唑并[4,5-b]吡啶化合物（V):
    (式中、各記號之定義同上）。 9.一種3位有下式咪唑并[4,5-b]吡錠甲基（VI)取代之哂 -23 - 200303862 吩化合物之製法，
    (式中各記號之定義同上），包含使用如申請專利範圍 第8項之製法所得化合物（V)。 1 0.2，3 -二胺基吡啶二鹽酸鹽結晶。
    -24 -
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