DK149090B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikeester - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikeester Download PDFInfo
- Publication number
- DK149090B DK149090B DK300481A DK300481A DK149090B DK 149090 B DK149090 B DK 149090B DK 300481 A DK300481 A DK 300481A DK 300481 A DK300481 A DK 300481A DK 149090 B DK149090 B DK 149090B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- syn
- ester
- aminothiazol
- easters
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
149090 i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikesyre-ester med formlen .OCH.
N -3 _Acooc2h5
S yN
Y
NH2 5 der sammen med sine derivater danner sidekæder i semisynte-tiske cephalosporiner af 3.genereation. På grund af deres bredspektrede antibiotiske virkning har disse forbindelser voksende betydning.
Ved de hidtil kendte fremstillingsfremgangsmåder kan der 10 skelnes mellem 3 synteseveje. Fra DE-OS nr. 28 12 625 og nr. 28 31 332 og fra FR-PA nr. 2.390.442 og nr. 2.384.781 kendes følgende syntesevej: Aceteddikeesteren oximeres, halogeneres og omsættes med thiourinstof til hydroxyimino-thiazoleddikeesteren. Denne omdannes dernæst med diazo-15 methan eller dimethylsulfat til methoxyiminothiazolyled-, dikeesteren uden anvendelse af metoden med faseovergangskatalyse .
I DE-OS nr. 27 15 385 og nr. 28 05 655 er beskrevet følgende fremgangsmåde: Oxyiminoaceteddikeesteren methyleres, halo-20 generes og omsætter dernæst med thiourinstof.
Oxyiminoaceteddikeesteren halogeneres først, hvorpå den methyleres og derefter omsættes med thiourinstof til meth-oxyiminothiazolyleddikeesteren. Denne arbejdsmetode er beskrevet i DE-OS nr. 28 06 226 og FR-PA nr. 2.381.053 og 25 nr. 2.384.779.
Ved alle disse synteseveje fremkommer en blanding af syn-og anti-produkt: 2 149090 OCH.J - H,CC)
N . N
II II
p=^^C00C2H5 1==^^000:2¾
sv^ S^N
NH2 NH2 syn anti
Til anvendelsen i sammenhæng med semisyntetiske cephalospo-riner, dvs. til omsætningen med 7-aminocephalosporansyre-derivater, er imidlertid kun den syn-isomere ønskelig.
5. Det er den foreliggende opfindelses formål at undgå nævnte ulempe.
Ifølge opfindelsen opnås dette ved den her omhandlede fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte og illustreres i nedenstående reaktions-10 skema:
“I S
II
O NaN0,/H,0 O Η-Ν*^ΝΪΙΗ,
Cl^JL^COOCTL- Cl 1 (300¾¾ ^ ^^CH^COOH λΓ H~0 6 NOH z • syn og anti JOR OCR?
N N J
il n i=r^· COOC2H5 1-=^ COOC2H5
S^N (CH30) 2S02/Na0H
NH2 Acetone/TBAHS04* NH2 syn syn .*) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
3 149090
Den her omhandlede fremgangsmåde har følgende fordele i forhold til de kendte fremgangsmåder: 1. Den her omhandlede fremgangsmåde giver kun det ønskede syn-produkt i ren isomerform..
5 2. Hydroxyiminothiazolyleddikeesteren kan fremstilles i et trin uden isolering af mellemproduktet.
3. Methyleringen af hydroxyiminothiazolyleddikeesteren sker ved hjælp af faseovergangskatalyse. Derved kan udbyttet i dette trin forøges fra 40-50% til 80%.
10 Fremgangsmåden udføres fortrinsvis på den måde, at man i en første fase starter med 4-chloraceteddikeester sammen med iseddike, afkøler til 0°C og oximerer med alkalimetal-nitrit, fortrinsvis natriumnitrit.
Oximeringen skal ske under afkøling, således at reaktions-15 mediets temperatur er ca. -15°C efter endt tilsætning.
Ved denne temperatur omdannes, derpå den fremkomne 4-chlor--2-hydroxyiminoaceteddikeester uden isolering direkte med thiourinstoffet til 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoeddikeesteren.
20 Thiourinstoffet foreligger fortrinsvis opløst i vand. Tilsætningen af 4-chlor-2-hydroxyimino-aceteddikeesteren til thiourinstofopløsningen gennemføres hensigtsmæssigt på en sådan måde, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 40°C.
I en anden fase suspenderes 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-25 -(syn)-hydroxyiminoeddikeesteren hensigtsmæssigt sammen med en faseovergangskatalysator i et organisk opløsningsmiddel, natriumhydroxidopløsning tilsættes, og der raethyleres med dimethylsulfat til 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-meth-oxyiminoeddikeesteren. De foretrukne reaktionstemperaturer 30 i denne anden fase ligger ved 0°C.
149090 4
Som faseovergangskatalysatorer kan der anvendes kvaternære ammonium- eller phosphoniumsalte, fortrinsvis dog tetra-butylammoniumhydrogensulfat.
Som organiske opløsningsmidler kan der foruden den fortrins-5 vis anvendte acetone anvendes aprotiske, vand-blandbare eller vand-ublandbare organiske opløsningsmidler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det efterfølgende eksempel.
Eksempel 10 Fase 1
Fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoeddikeester: 174.0 g (1,0 mol) 4-chloraceteddikeester og 176,0 g iseddike anbringes i en 500 ml sulfoneringskolbe og afkøles 15 til 0°C. Til denne opløsning dryppes i løbet af 45 minutter en opløsning af 72,8 g 99%'s natriumnitrit (1,05 mol) i 102.0 g vand under afkøling på en sådan måde, at blandingens temperatur langsomt synker og når -15°C efter endt tilsætning. Den på denne måde fremkomne, mørkerøde opløsning 20 af 4-chlor-2-hydroxyiminoaceteddikeester omrøres derpå ved denne temperatur i yderligere 2 timer. I løbet af dette tidsrum fremstilles en opløsning af 76,1 g (1,0 mol) thio-urinstof i 610,0 g vand i en 1500 ml -sulfoneringskolbe, og opløsningen opvarmes til 30-35°C. Til sidstnævnte opløsning 25 sættes derefter opløsningen af 4-chlor-2-hydroxyiminoacet-eddikeester, der stadig har en temperatur på -15°C, ved hjælp af en doseringspumpe i løbet af 45 minutter på en sådan måde, at reaktionstemperaturen langsomt stiger til 40°C, men ikke overstiger denne temperatur. Efter endt i 30 tilsætning omrøres i yderligere 4 timer. Derved udfælder 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoeddikeesteren langsomt. Esteren frafiltreres derpå, vaskes med 1 liter vand og tørres natten over ved 50°C i et tørreskab under vakuum (ca. 11 mm Hg). .
5 149090 På denne måde fås 144,2 g gullige krystaller af 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoesteren med et smeltepunkt på 185-186°C. Udbyttet er 67%, beregnet på 4-chlor-aceteddikeester.
5 Det fremkomne produkt har syn-konfiguration [NMR (DMSO-d,f
O
60 MHz): 11,7 ppm (N-OH)? 6,9 ppm (proton i thiazolrin-gen)].
Fase 2 10,7 g (48 mmol).2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-10 iminoeddikeester og 1,7 g (5 mmol) tetrabutylammoniumhydro-gensulfat i 56,0 g acetone anbringes i en trehalset kolbe med et rumfang' på 250 ml og afkøles til 0°C.
I løbet af få minutter sættes 5,0 g 50%'s natriumhydroxid-opløsning til denne suspension, og den på denne måde frem- 15 komne blanding omrøres ved 5°C i 30 minutter· Dernæst til-dryppes en opløsning af 7,6 g (60 mmol) dimethylsulfat i acetone i løbet af 30 minutter, reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i yderligere 3 timer og befries for uopløste andele ved filtrering. Ved inddampning af filtratet i et vakuum på 20 . ca. 11 mm Hg ved ca. 30°C fremkommer en remanens, der op-slæmmes i 150 g vand, fraskilles på et sugefilter og tørres natten over ved 50°C i et tørreskab under et vakuum på II mm Hg.
På denne måde fås 8,9 g brunlige krystaller af 2-(2-amino-25 thiazpl-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikeester med et smeltepunkt på 155-157°C.
Dette svarer til et udbytte på 80%, beregnet på 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoeddikeesteren.
Det fremkomne produkt har syn-konfiguration [NMR (DMSO-dg, 30 60 MHz): 6,95 ppm (proton i. thiazolringen); 3,9 ppm (N-OCHj)].
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH565880 | 1980-07-24 | ||
| CH565880 | 1980-07-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300481A DK300481A (da) | 1982-01-25 |
| DK149090B true DK149090B (da) | 1986-01-20 |
| DK149090C DK149090C (da) | 1986-08-25 |
Family
ID=4297261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300481A DK149090C (da) | 1980-07-24 | 1981-07-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikeester |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503234A (da) |
| EP (1) | EP0045005B1 (da) |
| JP (1) | JPS5753474A (da) |
| AT (1) | ATE8395T1 (da) |
| CA (1) | CA1163272A (da) |
| DE (1) | DE3164711D1 (da) |
| DK (1) | DK149090C (da) |
| ES (1) | ES8203866A1 (da) |
| IL (1) | IL63207A (da) |
| IN (1) | IN153900B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61118130A (ja) * | 1984-11-14 | 1986-06-05 | Kao Corp | 微粒子シリカ粉末の水系分散安定剤 |
| HUT53892A (en) * | 1989-04-07 | 1990-12-28 | Technologishen Kom Za Promy Mi | Process for producing synaminothiazolyl and synaminooxazolyl derivatives |
| JP5466364B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2014-04-09 | オクシス・エナジー・リミテッド | リチウム・硫黄電池用電解質及びこれを使用するリチウム・硫黄電池 |
| EP2629352A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-21 | Oxis Energy Limited | Reinforced metal foil electrode |
| EP2784850A1 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-01 | Oxis Energy Limited | A method of cycling a lithium-sulphur cell |
| PL2784851T3 (pl) | 2013-03-25 | 2015-12-31 | Oxis Energy Ltd | Sposób ładowania ogniwa litowo-siarkowego |
| ES2671399T3 (es) | 2013-03-25 | 2018-06-06 | Oxis Energy Limited | Un método para cargar una celda de litio-azufre |
| GB2517228B (en) | 2013-08-15 | 2016-03-02 | Oxis Energy Ltd | Laminate cell |
| EP3084864B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-05-16 | Oxis Energy Limited | Electrolyte for a lithium-sulphur cell |
| WO2015181527A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Oxis Energy Limited | Lithium-sulphur cell |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1389194A (en) * | 1971-01-29 | 1975-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
| GB1389195A (en) * | 1971-01-29 | 1975-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| GB1399088A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| JPS5142885A (ja) * | 1974-10-08 | 1976-04-12 | Toshiba Machine Co Ltd | Ichigimeseigyosochi |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| FR2342733A1 (fr) * | 1976-01-14 | 1977-09-30 | Roussel Uclaf | Derives de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| US4304770A (en) * | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| JPS597717B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1984-02-20 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| JPS53135996A (en) * | 1977-04-27 | 1978-11-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin compounds |
-
1981
- 1981-07-01 IL IL63207A patent/IL63207A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-02 IN IN729/CAL/81A patent/IN153900B/en unknown
- 1981-07-07 DK DK300481A patent/DK149090C/da active
- 1981-07-09 ES ES503803A patent/ES8203866A1/es not_active Expired
- 1981-07-14 DE DE8181105524T patent/DE3164711D1/de not_active Expired
- 1981-07-14 AT AT81105524T patent/ATE8395T1/de active
- 1981-07-14 EP EP81105524A patent/EP0045005B1/de not_active Expired
- 1981-07-22 CA CA000382276A patent/CA1163272A/en not_active Expired
- 1981-07-23 JP JP56115842A patent/JPS5753474A/ja active Granted
- 1981-07-24 US US06/286,636 patent/US4503234A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1163272A (en) | 1984-03-06 |
| ES503803A0 (es) | 1982-04-16 |
| EP0045005A1 (de) | 1982-02-03 |
| EP0045005B1 (de) | 1984-07-11 |
| US4503234A (en) | 1985-03-05 |
| JPH027953B2 (da) | 1990-02-21 |
| DK300481A (da) | 1982-01-25 |
| IL63207A0 (en) | 1981-10-30 |
| DK149090C (da) | 1986-08-25 |
| ATE8395T1 (de) | 1984-07-15 |
| ES8203866A1 (es) | 1982-04-16 |
| IN153900B (da) | 1984-08-25 |
| IL63207A (en) | 1985-09-29 |
| DE3164711D1 (en) | 1984-08-16 |
| JPS5753474A (en) | 1982-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU791246A3 (ru) | Способ получени производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| KR20110005727A (ko) | 세프디니르 중간체 | |
| DK149090B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoeddikeester | |
| US4754031A (en) | Preparation of cephalosporins | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| CS262674B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines | |
| EP0113568B1 (en) | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation | |
| AU755284B2 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| SU576948A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорановой кислоты или их солей | |
| EP0135258B1 (en) | Improvements in or relating to a crystalline 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US4497956A (en) | Manufacture of antibiotics | |
| TWI617562B (zh) | 用於由４－胺基－２，５－二甲氧基嘧啶製備２－胺基－５，８－二甲氧基［１，２，４］三唑并［１，５－ｃ］嘧啶的改良方法 | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| GB2195334A (en) | 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| JP2717997B2 (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾールの製法 | |
| WO1986002069A1 (en) | Biotin intermediates and process therefor | |
| SU450402A3 (ru) | Способ получени основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты | |
| KR0182414B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JP2005508385A (ja) | セファロスポリン側鎖の製造方法 | |
| PL93138B1 (da) | ||
| DK164225B (da) | Cephalosporinforbindelser til anvendelse som ernaeringsmaessige tilskud i dyrefoder | |
| JP2024505177A (ja) | ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製するための方法 | |
| IL36552A (en) | The preparation of 4-pyridylthioacetic acid,intermediate for the synthesis of cephalosporin derivatives |