CN102898442A - 头孢雷特的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种能得到高纯度头孢雷特的精制方法，将头孢雷特粗品与二环己胺反应，利用粗品中杂质3-[(1-羧甲基)四氮唑-5-巯基]甲基-7-氨基-4-头孢烷酸（头孢雷特中间体ACATAA）二环己胺盐与头孢雷特二环己胺盐在有机溶剂-水溶液中溶解度不同对头孢雷特粗品精制。本发明头孢雷特精制方法避免了毒性很大，致癌性很强的芳胺类物质N，N-二甲基苯胺的使用，使头孢雷特纯度从粗品的70~85%提高到精制后的99.5%以上，纯度大大提高，收率较好，且原材料易得，便于头孢雷特工业化生产的实现。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物粗品精制方法，具体涉及一种头孢雷特的精制方法。
背景技术
头孢雷特（Ceforanide）为第二代非肠道使用的半合成头孢菌素类广谱抗生素，适用于敏感菌引起的各种感染，近年来，其临床应用前景被十分看好，头孢雷特系统命名为3-[(1-羧甲基)四氮唑-5-巯基]甲基-7-[2-(2-氨甲酸)苯基]乙酰氨基-4-头孢烷酸，结构式如式（ Ⅰ）所示。
（Ⅰ）
报道头孢雷特制备方法的文献很多，其中早在1978年的美国专利US4100346中就已公开了用下式3-[(1-羧甲基)四氮唑-5-巯基]甲基-7-氨基-4-头孢烷酸（ACATAA）为关键中间体制备头孢雷特的方法，ACATAA结构式如式（Ⅱ）所示；由于含有高达10%左右难除去的杂质（大部分为反应物），上述文献所制头孢雷特不能作为注射用药使用。
（Ⅱ）
1984年的美国专利US4448958中利用芳胺类物质N，N-二甲基苯胺（BDMA）与头孢雷特形成复盐后与杂质的BDMA盐在水-丙酮溶液中溶解度不同而分离，对头孢雷特粗品进行精制，该方法至今仍是头孢雷特精制最主要的方法，但N，N-二甲基苯胺挥发气体对人眼睛有强烈腐蚀性，一旦接触将造成不可逆转的损害，并具有强烈致癌作用，在实际生产中不利于劳动保护及操作，如控制不当，仍然无法保证注射用头孢雷特的安全性。
2008年专利WO2008010043公开了以ACATAA为关键中间体用邓盐法制备头孢雷特的方法，该方法首先用四甲基胍（TMG）活化中间体ACATAA，再与2-氨甲基苯乙酸邓钠盐在有机溶剂中反应得到头孢雷特粗品，反应式如式（Ⅲ）所示。制成后ACATAA中间体未反应部分成为头孢雷特粗品中主要杂质，在纯化过程中使用药品N, N-二环己基乙二胺（DCEDA），该药品不易得，且制备过程较繁琐，容易在制备过程中带入新的杂质。
（Ⅲ）
发明内容
本发明的目的是提供一种原材料易得、毒性低、纯度高、收率好、便于工业化生产的头孢雷特粗品精制方法。
本发明采用的技术方案为：
一种头孢雷特的精制方法，包括以下步骤：
（1）将头孢雷特粗品加入到有机溶剂与水的混合液中，再滴加二环己胺，继续搅拌20~ 40 min得澄清溶液；本步骤中所述头孢雷特粗品与二环己胺的质量比为4：1.2~ 2，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈的一种或几种的混合溶剂；
（2）在所得澄清溶液中滴加步骤1中所述有机溶剂，析出沉淀，冰浴搅拌结晶30~ 60 min后抽滤，滤饼用一定量所述有机溶剂洗涤，并真空干燥得头孢雷特二环己胺盐；
（3）将步骤2所得头孢雷特二环己胺盐充分溶解到另一种有机溶剂与水的混合液中,用碱性溶液调节pH值至7.5~ 8.5，加入活性炭，搅拌脱色15~ 30 min后抽滤，收集滤液并用酸性溶液调节pH至2.0~ 3.0，常温结晶30~ 60 min后再次抽滤，滤饼分别用少量水和丙酮洗涤，收集滤饼真空干燥，即得头孢雷特精制产品；本步骤中所述活性炭与孢雷特粗品的加入重量比为0.8~ 2：4，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的混合溶剂。
根据上述头孢雷特的精制方法，步骤1~ 2所述的有机溶剂与水的混合液中，有机溶剂与水的比例为1：1～3或1～3：1。
根据上述头孢雷特的精制方法，步骤3所述的有机溶剂与水的混合液中，有机溶剂与水的比例为1：1～3或1～3：1。
根据上述头孢雷特的精制方法，步骤3所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、正丁胺或三乙胺溶液的任选一种或几种。
根据上述头孢雷特的精制方法，步骤3所述酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸溶液的任选一种或几种。
本发明积极有益效果：
（1）本发明头孢雷特的精制方法摒弃传统精制工艺，避免使用腐蚀性、致癌性很强的芳胺类物质N，N-二甲基苯胺，保证了注射用头孢雷特的安全性；
（2）本发明头孢雷特的精制方法直接外购高纯度二环己胺，原材料易得，价格便宜，且反应过程中未带入新的杂质；
本发明头孢雷特的精制方法将头孢雷特纯度从粗品的70~ 85%提高到精制后的99.5%以上，纯度大大提高，收率较好，便于头孢雷特工业化生产的实现。
附图说明
图1 实施例1~ 4所用头孢雷特粗品高效液相色谱（HPLC）图。
图2 实施例1所得头孢雷特精品HPLC图。
图3实施例2所得头孢雷特精品HPLC图。
图4实施例3所得头孢雷特精品HPLC图。
图5实施例4所得头孢雷特精品HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
本实施例头孢雷特精制包括以下步骤：
（1）将按照专利WO2008010043制得的头孢雷特粗品20.0g （HPLC纯度为73.5%，见图1），悬浮于80mL丙酮和80mL水的混合溶液中，滴加二环己胺6.5ml，继续搅拌30min得澄清透明溶液；
（2）滴加300mL丙酮，析出沉淀，冰浴搅拌结晶30 min后抽滤，滤饼用30mL丙酮洗涤，并真空干燥得头孢雷特二环己胺盐；
（3）将上述头孢雷特二环己胺盐悬浮于200mL水和200mL甲醇中，用稀的氢氧化钠溶液调节体系pH值至7.5，加活性炭4g，搅拌脱色15 min后抽滤，收集滤液用稀盐酸调节体系pH至到2.5，常温结晶30 min后抽滤，滤饼分别用20 mL水和20 mL丙酮洗涤，收集滤饼真空干燥得头孢雷特产品14.1 g，HPLC纯度为99.54%，见图2。
实施例2
本实施例头孢雷特精制包括以下步骤：
（1） 将按照专利WO2008010043制得的头孢雷特粗品20.0 g （HPLC纯度为73.5%，见图1），悬浮于75 mL四氢呋喃和75 mL水的混合溶液中，滴加二环己胺6 ml，继续搅拌20 min得澄清透明溶液；
（2）滴加250 mL四氢呋喃，析出沉淀，冰浴搅拌结晶30 min后抽滤，滤饼用30 mL四氢呋喃洗涤，真空干燥得头孢雷特二环己胺盐；
（3）将上述头孢雷特二环己胺盐悬浮于150 mL水和150 mL乙醇中，用稀的氢氧化钠溶液调节体系pH值至7.5，加活性炭4 g，搅拌脱色15 min后抽滤 ，收集滤液用稀盐酸调节体系pH至到3.0，常温结晶30 min后抽滤，滤饼分别用20 mL水和20 mL丙酮洗涤，收集滤饼真空干燥得头孢雷特产品13.2 g，HPLC纯度为99.66%，见图3。
实施例3
本实施例头孢雷特精制包括以下步骤：
（1）将按照专利WO2008010043制得的头孢雷特粗品20.0 g （HPLC纯度为73.5%，见图1），悬浮于100 mL乙腈和100 mL水的混合溶液中，滴加二环己胺10 ml，继续搅拌40 min得澄清透明溶液；
（2）滴加400 mL乙腈，析出沉淀，冰浴搅拌结晶60 min后抽滤，滤饼用30 mL乙腈洗涤，真空干燥得头孢雷特二环己胺盐；
（3）将上述头孢雷特二环己胺盐悬浮于250 mL水和250 mL异丙醇中，用稀的氢氧化钠溶液调节体系pH值至8.5，加活性炭10 g，搅拌脱色30 min后抽滤，收集滤液用稀盐酸调节体系pH至到2.0，常温结晶60 min后抽滤，滤饼分别用20 mL水和20 mL丙酮洗涤，收集滤饼真空干燥得头孢雷特产品13.8g，HPLC纯度为99.69%，见图4。
实施例4
本实施例头孢雷特精制包括以下步骤：
（1） 将按照专利WO2008010043制得的头孢雷特粗品20.0g （HPLC纯度为73.5%，见图1），悬浮于100 mL丙酮和75 mL水的混合溶液中，滴加二环己胺7.5 ml，继续搅拌30 min得澄清透明溶液；
（2）滴加350 mL丙酮，析出沉淀，冰浴搅拌结晶30 min后抽滤，滤饼用30 mL丙酮洗涤，真空干燥得头孢雷特二环己胺盐；
将上述头孢雷特二环己胺盐悬浮于200 mL水和250 mL甲醇中，用稀的氢氧化钠溶液调节体系pH值至8，加活性炭6 g，搅拌脱色20 min后抽滤 ，收集滤液用稀盐酸调节体系pH至到2.5，常温结晶45 min后抽滤，滤饼分别用20 mL水和20 mL丙酮洗涤，收集滤饼真空干燥得头孢雷特产品13.5 g，HPLC纯度为99.73%，见图5。
Claims (5)
1.一种头孢雷特的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将头孢雷特粗品加入到有机溶剂与水的混合液中，再滴加二环己胺，继续搅拌20~ 40 min得澄清溶液；本步骤中所述头孢雷特粗品与二环己胺的质量比为4：1.2~ 2，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈的一种或几种的混合溶剂；
（2）在所得澄清溶液中滴加步骤1中所述有机溶剂，析出沉淀，冰浴搅拌结晶30~ 60 min后抽滤，滤饼用一定量所述有机溶剂洗涤，并真空干燥得头孢雷特二环己胺盐；
（3）将步骤2所得头孢雷特二环己胺盐充分溶解到另一种有机溶剂与水的混合液中,用碱性溶液调节pH值至7.5~ 8.5，加入活性炭，搅拌脱色15~ 30 min后抽滤，收集滤液并用酸性溶液调节pH至2.0~ 3.0，常温结晶30~ 60 min后再次抽滤，滤饼分别用少量水和丙酮洗涤，收集滤饼真空干燥，即得头孢雷特精制产品；本步骤中所述活性炭与孢雷特粗品的加入重量比为0.8~ 2：4，本步骤所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述头孢雷特的精制方法，其特征在于：步骤1~ 2所述有机溶剂与水的混合液中，有机溶剂与水的比例为1：1～3或1～3：1。
3.根据权利要求1所述头孢雷特的精制方法，其特征在于：步骤3所述有机溶剂与水的混合液中，有机溶剂与水的比例为1：1～3或1～3：1。
4.根据权利要求1所述头孢雷特的精制方法，其特征在于：步骤3所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、正丁胺或三乙胺溶液的任选一种或几种。
5.根据权利要求1所述头孢雷特的精制方法，其特征在于：步骤3所述酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸溶液的任选一种或几种。
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