FI74709B - Trimetylsilyloxikarbonyl-7- aminodecefalosporansyra-trimetylsilylester foer anvaendning som mellanprodukt och foerfarande foer framstaellning av denna. - Google Patents
Trimetylsilyloxikarbonyl-7- aminodecefalosporansyra-trimetylsilylester foer anvaendning som mellanprodukt och foerfarande foer framstaellning av denna. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74709B FI74709B FI792995A FI792995A FI74709B FI 74709 B FI74709 B FI 74709B FI 792995 A FI792995 A FI 792995A FI 792995 A FI792995 A FI 792995A FI 74709 B FI74709 B FI 74709B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trimethylsilyloxycarbonyl
- oil
- preparation
- formula
- aminodecefalosporansyra
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- -1 trimethylsilyl ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NRWKXSCRJHZLOJ-XIKARTHZSA-N (6R)-4-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1C)C(=O)O)C(C2)=O)C1=CC=C(C=C1)O NRWKXSCRJHZLOJ-XIKARTHZSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- QGOYRQUVBLJKIE-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)C(N)C(=O)Cl Chemical compound Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)C(N)C(=O)Cl QGOYRQUVBLJKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIOFKFMQDADCF-WPZCJLIBSA-N NNC1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O Chemical compound NNC1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O GMIOFKFMQDADCF-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl Chemical compound O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
Description
rrSä^TI KUULUTUSJULKAISU π.πηΛ [01(11) UTLÄGQNINQSSKRIFT 74 70 9 •wSt C ,ar\ 1 '’ 1 - ’ ty X^öy 45 : : - : !’··’ -t 3.0 CO 03 (51) Kv.lk.Vlnt.CI.4 C 07 D 501/22, C 07 F 7/18
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792995 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 26.09-79
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 26.09.79
Patent- och registeretyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 20.09.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- 30.11.87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 19.03-79 USA(US) 021511 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 3**5 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Derek Walker, Jamesville, New York, Herbert H. Silvestri, Dewitt,
New York, Chester Sapino, East Syracuse, New York, David A. Johnson, Fayetteville, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Välituotteena käytettävä trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminodekefa- losporaanihappo-trimetyylisilyyliesteri ja menetelmä sen valmistamiseksi -Trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra-trimetylsily lester för användning som mellanprodukt och förfarande för frams täi lning av denna
Keksintö koskee trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminode-kefalosporaanihappo-trimetyylisilyyliesteriä, jonka kaava on
Λ H H
O · i n : 1 s
(CH3) 3Si-0-C-NH-'S
0—-Νγ-J—C»3 (I> CO,Si(CH,>, ja menetelmää sen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaista yhdistettä käytetään välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia kefalosporiini-johdannaisia, joiden kaava on 2 74709 0J- C —0 \„ 0
II
jossa R-C on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 7-aseman subs-tituentti.
Patenttikirjallisuudessa on laajasti kuvattu kefalosporiini-johdannaisten valmistusta, jossa lähtöaineina on käytetty yhdisteitä, jotka sisältävät silyloidun ytimen /kuten 7-aminokefalo-sporaanihapon (7-ACA) tai 7-aminodesasetoksikefalosporaanihapon7, ja happokloridin muodossa olevia karboksyylihappoja. Kun hapossa on vapaa aminoryhmä, tämä on edullisesti suojattu, esimerkiksi protonoimalla, kuten käytettäessä esim. 2-fenyyliglysyyliklori-di-hydrokloridia kefaleksiinin valmistamiseksi. Ytimen 4-kar-boksyyliryhmä voi olla suojattu esimerkiksi silyloimalla tai esteröimällä, kuten on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 3 671 449, 3 694 437, 3 741 959, 3 957 773, 3 965 098 ja 4 051 131 ja GB-patenttijulkaisussa 1 073 530. Useissa tapauksissa 7-ACA:n 3-asetoksiryhmä on korvattu ennen asylointia hete-rosyklisellä tiolilla, kuten valmistettaessa keforanidia ( US-4 100 346 ja siinä esitetyt viitejulkaisut), kefatritsiiniä (US- 3 867 380), kefaparolia (US-3 641 021), kefatsoliinia (US-3 516 997 ja US-3 819 623), kefatsafluuria (US-3 828 037) ja vastaavia , tai muun tyyppisillä tioleilla, joita on kuvattu US-patentti julkaisussa 3 928 336.
Aikaisemmin ei ole kuvattu kefalosporiinilähtöaineita, joiden 7-asemaan on liittynyt trimetyylisilyylioksikarbonyyli-ryhmä.
3 74709
Kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan keksinnön mukaan siten, että kuivaa hiilidioksidia lisätään liuokseen, jossa on bis-trimetyylisilyyli-7-aminodekefalosporaanihappo-esteriä, jonka kaava on
H H
0 ;:(c
(CH3) 3Si-0-C-NH--] (D
(jsssJ-CH3 C02Si(CH3) 3
Menetelmässä käytettävä liuotin on edullisesti metyleeni-kloridi. Keksinnön mukaisesta välituotteesta voidaan valmistaa kefalosporiinijohdannaisia hyvällä saannolla saattamalla välituote reagoimaan sopivan happokloridin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä
Keksinnön mukaisen välituotteen valmistus a) Bis-trimetyylisilyyli-7-aminodekefalosporaanihappo-esterin valmistus
Suspensiota, jossa oli 7-ADCA:ta (käytetty myös nimitystä 7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo tai 7-aminodekefalosporaani-happo) (10 g , 46,68 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (100 ml) käsiteltiin trimetyylikloorisilaanilla (11,8 g, 13,7 ml, 108 mmoolia) (TMCS) ja sen jälkeen trietyyliaraiinilla (10,86 g, 14,4 ml, 107 mmoolia) (TEA), jolloin lisäys suoritettiin tipottain 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia 25°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos analysoitiin silyloitumisen täydellisyyden toteamiseksi NMR-analyysiä käyttäen. NMR osoitti -C02SiMe3:n ja 7-NHSiMe3:n integraalisuhteen olevan 468:462. Konversio oli täten saatu tapahtumaan 100-prosenttisesti.
b) Trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminodekefalosporaani-happo-TMS-esterin valmistus
Bis-trimetyylisilyyli-7-aminodekefalosporaanihappo-esterin reaktioseokseen johdettiin sitten hiilidioksidi-kaasua 25°C:ssa 74709 4 neljä tuntia sekoittaen ja karbonyloitumisen täydellisyys analysoitiin NMR:n avulla. Konversioksi saatiin 95%.
Välituotteen käyttö
Esimerkki 1 7-(D- o( -amino-p-hydroksifenyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (kefadroksiili) DMF-kompleksin valmistus trimetyylisilyylioksikarbonyyli^-aminodekefalosporaanihappo- TMS-esteristä
Trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminodekefalosporaani-happo-TMS-seosta (46,68 mmoolia), jossa oli trietyyliamiini-HCl:a sekoitettiin ja jäähdytettiin 5°C:seen. Lietettä käsiteltiin propyleenioksidilla (3,7 ml, 52,7 mmoolia) D-(-)-2-(4'-hydroksi-fenyyli)-glysyylikloridi-HCl-hemidioksaani-solvaattia (13,7 g, 48,7 mmoolia) lisättiin viitenä eränä hyvin sekoittaen 5°C:ssa kolmen tunnin aikana.
Seosta sekoitettiin edelleen kaksi tuntia 5°C:ssa. Reaktioseokseen ei jäänyt jälelle kiinteätä happokloridia. Lopullista asylointiseosta käsiteltiin metanolilla (5 ml) ja sen jälkeen jäävedellä (60 ml). pH säädettiin arvoon 2,3-trietyyli-amiinilla pitämällä lämpötila 5°C:ssa. Vesifaasi erotettiin, suodatettiin puhtaaksi suodattimena, joka oli esipäällystetty piimaalla ("Dicalite") ja pestiin vedellä (15 ml). Suodoksen ja pesunesteen pH säädettiin trietyyliamiinilla arvoon 4,5 ja lisättiin isopropanolia (100 ml), ja N,N-dimetyyliformamidia (200 ml). Seokseen lisättiin 10 mg kefadroksiili-DMF-kompleksia ymppäyskiteeksi ja annettiin kiteytyä 25°C:ssa seitsemän tuntia sekoittaen. Tuote otettiin talteen ja pestiin dimetyyliformami-dilla (DMF; 20 ml) ja asetonilla 2 x 20 ml). Saatiin 11,51 g valkeata kiteistä kefadroksiili-DMF-kompleksia 55,96%:n saannoin. NMR ja IR olivat identtiset standardinäytteen NMR: n ja IR:n kanssa. NMR osoitti näytteessä olevan 1,9 moolia DMF:a kefadrok-siili-moolia kohden.
74709 5
Esimerkki 2 7- (o- Q^-aitiino-fenyyliasetamido) -3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (kefaleksiini) valmistus
Trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminodekefalosporaani-happo-TMS-esteriä (46,68 mmoolia), jossa oli trietyyliamiini-HCl:a, sekoitettiin ja jäähdytettiin 5°C:seen. Lietettä käsiteltiin propyleenioksidilla (3,7 ml, 52,7 mmoolia). Viiden tunnin aikana lisättiin hyvin sekoittaen 5°C:ssa D-(-)-fenyyliglysyyli-kloridi-HCl:a (10,2 g, 47,5 mmoolia) viitenä eränä, Seosta sekoitettiin edelleen kaksi tuntia 5°C:ssa. Ohutkerroskromato-grafinen (TLC) analyysi osoitti asyloitumisen olevan epätäydellinen. Reaktioseos lämmitetään sitten 25°C:seen ja sekoitettiin tunnin ajan. Lopullista asylointiseosta käsiteltiin vedellä (50 ml) ja pH säädettiin arvoon 1,4 sekoittaen 25°C:ssa 20 min. Vesifaasi erotettiin, suodatettiin puhtaaksi käyttäen piimaata ("Dicalite") ja suodatinkakku pestiin vedellä (15 ml). Kirkkaaseen, puhdistettuun vesiosaan lisättiin DMF:a (10 ml). Vesiliuos lämmitettiin sitten 60-63°C:seen ja sitä käsiteltiin trietyy-liamiinilla (11 ml) 15 minuuttia pH:n pitämiseksi arvossa 4,0. Näin saatua kiteistä lietettä sekoitettiin sitten 5-10°C:ssa tunnin ajan. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä (10 ml) ja 15 ml:11a isopropanoli-vesiseosta (4:1).
Näin saatiin 4,40 g kefaleksiini-H20:ta. NMR- ja IR-spektrit vastasivat standardinäytteen NMR- ja IR-spektrejä.
Claims (2)
1. Trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminodekefalosporaani-happo-trimetyylisilyyliesteri, jota käytetään välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia kefalosporiinijohdannaisia, joiden kaava on O H H »» t 1 c R-C-NH-1-^ ^ J-«yJ—CH3 U° \ o 0H jossa R-C on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 7-aseman substitu-entti, tunnettu siitä, että trimetyylisilyylioksikarbonyyli-7-aminodekefalosporaanihappo-trimetyylisilyyliesterin kaava on H H O i i II 1 1 S (CH3)3Si-0-C-NH--Y 'N d) - CH3 C02Si(CH3) 3
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen trimetyylisilyyli-oksikarbonyyli-7-aminodekefalosporaanihappo-trimetyylisilyyliesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuivaa hiilidioksidia lisätään liuokseen, jossa on bis-trimetyylisilyyli-7-aminodekefalo-sporaanihappo-esteriä, jonka kaava on f ? (CH3) 3SiNH-- J—L^C h3 C02Si(CH3)3 vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, noin 25°C:ssa kunnes reaktio on täydellinen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/021,511 US4223135A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Production of cephalosporins |
| US2151179 | 1979-03-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792995A FI792995A (fi) | 1980-09-20 |
| FI74709B true FI74709B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74709C FI74709C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=21804643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792995A FI74709C (fi) | 1979-03-19 | 1979-09-26 | Trimetylsilyloxikarbonyl-7- aminodecefalosporansyra-trimetylsilylester foer anvaendning som mellanprodukt och foerfarande foer framstaellning av denna. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4223135A (fi) |
| JP (2) | JPS55129290A (fi) |
| AR (1) | AR231143A1 (fi) |
| CA (1) | CA1130278A (fi) |
| CH (1) | CH642969A5 (fi) |
| DE (1) | DE2951477A1 (fi) |
| DK (2) | DK161522C (fi) |
| ES (2) | ES8102577A1 (fi) |
| FI (1) | FI74709C (fi) |
| FR (1) | FR2467213A1 (fi) |
| GB (1) | GB2044248B (fi) |
| GR (1) | GR82675B (fi) |
| HU (2) | HU188767B (fi) |
| IE (1) | IE49212B1 (fi) |
| IL (1) | IL58396A (fi) |
| IT (1) | IT1164907B (fi) |
| NL (1) | NL7907551A (fi) |
| NO (1) | NO158137C (fi) |
| PH (1) | PH15449A (fi) |
| SE (2) | SE445554B (fi) |
| ZA (1) | ZA795132B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2069482B (en) * | 1980-02-14 | 1984-04-04 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives |
| AT381315B (de) * | 1984-11-23 | 1986-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
| WO2006008749A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Hetero Drugs Limited | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| US7207857B2 (en) * | 2005-09-20 | 2007-04-24 | Patent Category Corp. | Floating assemblies |
| CN101448842A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE311519B (fi) | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| US3819623A (en) * | 1968-04-12 | 1974-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted cephalosporin compounds |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| GB1332306A (en) * | 1969-12-23 | 1973-10-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
| US3671449A (en) * | 1970-08-19 | 1972-06-20 | Lilly Co Eli | Cephalosporin compositions |
| US3694437A (en) * | 1970-08-19 | 1972-09-26 | Lilly Co Eli | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US3867380A (en) * | 1971-02-18 | 1975-02-18 | Smithkline Corp | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| US3828037A (en) * | 1972-07-20 | 1974-08-06 | Smithkline Corp | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins |
| US4051131A (en) * | 1972-11-29 | 1977-09-27 | American Home Products Corporation (Del.) | Intermediates for preparing cephalosporins |
| US3965098A (en) * | 1972-11-29 | 1976-06-22 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production |
| US3928336A (en) * | 1974-07-29 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
-
1979
- 1979-03-19 US US06/021,511 patent/US4223135A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-24 SE SE7907902A patent/SE445554B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 FI FI792995A patent/FI74709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 CA CA336,416A patent/CA1130278A/en not_active Expired
- 1979-09-27 DK DK406579A patent/DK161522C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-27 ZA ZA00795132A patent/ZA795132B/xx unknown
- 1979-09-27 NO NO79793103A patent/NO158137C/no unknown
- 1979-10-03 PH PH23101A patent/PH15449A/en unknown
- 1979-10-04 IL IL7958396A patent/IL58396A/xx unknown
- 1979-10-05 AR AR278381A patent/AR231143A1/es active Active
- 1979-10-10 IT IT50520/79A patent/IT1164907B/it active
- 1979-10-11 NL NL7907551A patent/NL7907551A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-12 GB GB7935449A patent/GB2044248B/en not_active Expired
- 1979-10-25 CH CH960579A patent/CH642969A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-19 IE IE2211/79A patent/IE49212B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-21 JP JP15129379A patent/JPS55129290A/ja active Granted
- 1979-11-23 HU HU82205A patent/HU188767B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 HU HU79BI597A patent/HU180687B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-29 ES ES486463A patent/ES8102577A1/es not_active Expired
- 1979-12-05 GR GR60691A patent/GR82675B/el unknown
- 1979-12-20 DE DE19792951477 patent/DE2951477A1/de active Granted
-
1980
- 1980-03-14 FR FR8005714A patent/FR2467213A1/fr active Granted
- 1980-06-30 ES ES492956A patent/ES492956A0/es active Granted
-
1984
- 1984-09-20 SE SE8404730A patent/SE458608B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-21 JP JP61278500A patent/JPS62161789A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-18 DK DK008891A patent/DK164365C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| US4358588A (en) | Process for preparing cephalosporanic acid compounds | |
| US6063917A (en) | Cephalosporin synthesis | |
| KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| US5401841A (en) | Process for the production of cephalosporines | |
| FI74709B (fi) | Trimetylsilyloxikarbonyl-7- aminodecefalosporansyra-trimetylsilylester foer anvaendning som mellanprodukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| US4898938A (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| US4977257A (en) | DMF solvates of a β-lactam antibiotic | |
| US3979383A (en) | Purification process for 7-aminocephalosporins | |
| FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| FI87787B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vaesentligen vattenfri kristallin cefadroxil | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| IL92270A (en) | Solvates of the antibiotic Kravatzeplosforin YL 298361 and the process for their preparation | |
| US4092476A (en) | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins | |
| US4098796A (en) | P-trimethylsilyloxyphenyl glycyloxyphthalimide | |
| US4574152A (en) | Cephalosporin compounds | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| US4178294A (en) | p-Trimethylsilyloxyphenyl glycyloxy succinimide | |
| CA1071189A (en) | Chemical compounds, process for preparing said compounds and process for preparing 6-(p-hydroxyphenylglycylamido)-penam or 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)-cephem compounds | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| US4035354A (en) | Thioamides of beta-lactam antibiotics | |
| EP0257275A2 (en) | Cephalosporin and penicillin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |