SE445554B - Trimetylsilylestrar eller andra letthydrolyserande estrar av 7-trimetylsilyloxikarbonylaminodecefalosporinsyra samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

7907902-6 3-acetoxigruppen i 7-ACA förträngts före acylering med en heterocyklisk tiol för framställning av ceforanid (ameri- kanska Patefltßkriften 4 100 346), cefatrizin (amerikanska patentskriften 3 867 380), cefaparol (amerikanska patent_ skriften 3 641 021), cefazolin (amerikanska patentskrifter- na 3 516 997 och 3 819 623) och cefazaflur (amerikanska patentskriften 3 828 037) och liknande eller med andra tv- per av tioler såsom avslöjas i den amerikanska patentskrif- ten 3 928 336.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya föreningar en- ligt formeln ~ -15 'šï Ü s (C113)3s1-o-c-NH__-_-.-( dá;r~N-4/” B o e? \o-A vari A är (CH3)3Si- eller en lätt spjâlkningsvar esterskyd- dande grupp, som utgöres av benshydryl, bensyl, p-nitro- bensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, pivaloyloximetyl, acetoximetyl eller l-[Tetoxikarbonyl)oxi/etyl, och B är klor, metoxi eller -CH2E, där E är väte, I] ll -0-C-CH3, -O-C-NH2 eller -S-Z, vari Z är en triazol-, tetra- zol-, oxadiazol- eller tiadiazolring, som eventuellt är ' substituerad med en eller två substituenter och företrädes- vis en substituent, som utgörs av halogen, Cl-C4-alkyl och företrädesvis metyl Cl-C4-alkoxi, cyano, nitro, C3-C4- cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, trifluormetyl, Cl~C4-alkyltio, di(C1-C4-alkyl)amino, fenyl, bensyl, alkoxialkyl med upp till 4 kolatomer, -COOSi(CH3)3 eller -(CH2)nCOOSi(CH3)3, där n är l, 2 eller 3 och företrädesvis är l, varvid svavel- atomen i gruppen -S-Z är förenad med en kolatom i den heterocykliska ringen Z. 7907902-6 a utföringsformer enligt uppfinningen är sådana Si och E är väte, Föredragn föreningar, vari A är (CH3)3 __... N N Nf-N ll-.IN a z -s-QNÄ, -s ks/ï-cflñ, -s-KS/l , | m5 -O o u _ | -o-c-cnä, -o-c-NHE, N-~¥ N*“]N R I .

-S I N/XN O ell” sksj-cflâc-osucflšë èa cÉo-sucn ) 2 5 3 Föreligqande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande för framställning av föreningar enligt formeln vari A och B har ovan angivna betydelsen vilket förfarande innebär att man sätter torr koldioxid till en lösning av en förening enligt formeln 7907902-6 4 . É š s (CHE )3SZLNH --( /v-*N / B ° o of \o-A vari A och B har ovan angivna betydelser,i ett vattenfritt inert organiskt lösningsmedel och företrädesvis i metylen- gklorid och vid en temperatur inom intervallet Oo - l00°C, företrädesvis 00 - 20°C, till dess karbonyleringsreaktionen har fullbordats.

Medelst mellanprodukterna och förfarandet enligt uppfinningen kan man framställa en konventionell cefalosporin enligt formeln O vari R-ë- är återstoden efter avlägsnande av hydroxylgruppen från en organisk karboxylsyra, som innehåller 2-20 kolatomer, och B har ovan angivna betydelse, gefigm att man i tur och ordning med syrakloríden av nämnda orga- niska karboxylsyra acylerar en silylerad kärna med formeln (CH3)3S:LNH / B o cáo \o-A vari A och B har ovan angivna betyde1ser,och därefter omvand- ___.__-_._._..._..._....._.___...-_..._...... 7907902-6 lar gruppen A till väte och, om så önskas, avlägsnar eventu- ella blockeringsgrupper på A och B, varvid man före acylering omvandlar den silylerade kärnan till en förening enligt formeln (CH3)3Si-O-g-NH \ < vari A och B har ovan angivna betydelser, genom tillsats av torr koldioxid till en lösning av den silylerade kärnan i ett vattenfritt,inertorganiskt lösningsmedel och företrä- tesvis i metylenklorid vid en temperatur inom intervallet 0° - l00°C, företrädesvis 0" - 20°C, till dess karbonyle- ringsreaktionen har fullbordats.

Med "konventionell cefalosporin" avses i föreliggande samman- hang en sådan, som tidigare har beskrivits i patentlitteratu- ren eller i den vetenskapliga litteraturen, innefattande sam- mandrag därav. 7907902-6 Exempel på framställning av utgångsmaterial Nedan angivna specifika förfarande är allmänt tillämpbart på framställningen av 7-amino-3-heterocykel-tiometyl-cef~3-em- 4-karboxylsyror. a) 7~amino-3-(l-karboximetyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem- 4-karboxylsyra H-N ' 2 O +' H N ,/ CH2-0-C-CH3 N/Ns l :lr-CH CO Na.

NaS 2 2 s N Hzn-Jz-f ' O N / cflz-s-ñ-N-CHZCOZH l. I en trehalsad kolv försedd med omrörare, temperaturregu- lator, termometer och kväveinloppsrör infördes 18 g (0,066 mol) 7-aminocefalosporansyra (som företrädesvis hade omkris~ talliserats medelst toluensulfonsyra-metoden) och 300 ml 0,1 M fosfatbuffert pH 6,4 (20,7 g natriumfosfat, monobasiskt, 0,1 H20 + 8,5 g natriumfosfat, dibasiskt, vattenfritt, q.s. till 2 liter. 2. Under omröring av den i steg 1 erhållna blandningen till- sattes l,5 g natriumbisulfit och 16 g (0,078 mol) dinatrium- l-karboximetyl-5-merkaptotetrazol. 3. Under fortsatt omröring fick kvävgas bubbla genom bland- ningen under 10 minuter. 4. Under fortsatt omröring och fortsatt kvävegenomblåsning , .-i_.__._... _ VV_.-__......_._...._.._.._..-.. 7907902-6 upphettades den erhållna\gmsLmmimæn under 20 minuter vid 56OC. Under denna tidsperiod tillsattes 6,5 q natriumbikar- bonat i små portioner. 3. Under fortsatt omröring och fortsatt kvävegenomblåsning hölls lösningens temperatur vid 56°C under 4 timmar. pH- värdet hölls vid 6,2 - 6,6. 6. Reaktionsblandningen kyldes i isbad till 5°C. 7. 50 ml av en 1:1-blandning av fosforsyra och vatten sattes till blandningen eller koncentrerad HCl till ett pH av 2,0 - 3,0. 8. Produkten tillvaratogs genom filtrering. Filterkakan tvät- tades med 20 ml kallt vatten, följt av 200 ml kall metanol. b) l. 2,72 g 7-aminocefalosporansyra och 1,16 g 5-merkapto- l-metyl-l-H-tetrazol suspenderades i 14 ml vattenfri aceto- nitril. Därefter tillsattes 4,25 g bortrifluorid-dietyleter- komplexsalt, som upplöstes däri. Lösningen upphettades vid 500 under 2 timmar för fullbordande av reaktionen. Reaktions- lösningen kyldes därefter, 14 ml vatten tillsattes och pH- värdet inställdes på 4,0 med ammoniakvatten under iskylning.

De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med 5 ml vatten och därefter med 5 ml aceton samt torkades för erhål- lande av 3,0 g (9l,5% utbyte) av 7-amino-3-¿5-(l-metyl-l,2,3, 4-tetrazolyl)tiometyL7- ÅÄ3-cefem-4-karboxylsyra med smält- punkten 224 - 22e°c (sönderdelnning) . 2. Nedan följer reaktionsdata vid användning av andra bortri- fluoridkomplexsalter i stället för det ovan använda bortri- fluorid-dietyleter-komplexsaltet: 7907902-6 8 Bortrifluorid-komplex- Reaktions- Nr salter (BF3-halt, %) Mängd betingelser Utbyte 1 Ättiksyra-komplexsalt 6,8 q 5o°c, 2 tim. 82,595 (ca 40%) z Fenol-komplexsalt 10,9 g so°c, 2 tim. 775% (ca 25%) 3 Di-n-butyleter-komplex- O salt (ca 34%) 6,0 g 50 C, 2 tim. 88,7% 4 Ättiksyra-kømplexsalt 2,4 g o-5°c, s tim. 90,595 3. Genom att i steg l ovan ersätta acetonitrilen med propio- nitril erhölls ett utbyte av 87,8%. 4. Genom att i steg l ovan ersätta acetonitrilen med sulfo- ran erhölls ett utbyte av 90,5%, förutsatt att reaktionsbe- tingelserna var 20°C, l0 timmar. 5. Genom att i steg l ovan tillsätta 1,25 ml 12 N klorväte- syra till reaktionslösningen,omröra blandningen under 2 timmar under iskylning och avfiltrera de utfällda kristaller- na, tvätta dem med två 5 ml portioner aceton och torka kris- tallerna erhölls 3,20 g (88,0% utbyte) av hydrokloridsaltet av 7-amino-3-¿B-(1-metyl-1,2,3,4~tetrazolyl)tiometyl7- [\3- cefemr4-karboxylsyra med smältpunkten 184-l86°C (sönderdel- ning). c) På det under b) ovan angivna sättet omvandlades 5-merkap- to-l-karboxümetyl-l,2,3,4-tetrazol till 7-amino-3-ÅÉ-(l- karboximetyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl7¥cef-3-em-4-kar- boxylsyra med smältpunkten l83°C (sönderdelninq). 7907902-6 De i utföringsexemplen nedan använda syrakloriderna kan er- sättas med en mångfald andra syraklorider för framställning av konventionella cefiflospmfiner En dylik reaktion är icke begränsad till acyleringen av produkten enligt exempel 2 utan innefattar acylering av de produkter som erhålls genom användning vid förfaramkma enligt exemplen l-8 av de tioler som har definierats generellt och exemplifierats ovan.

Således kan acylhaliden väljas för att införa varje önskad acylgrupp i 7-aminoställningen, såsom är väl känt inom tek- niken, exempelvis genom den amerikanska patentskriften 3 741 959. Det är således möjligt att införa specifika acyl- grupper, vilka innefattar men icke begränsas till nedan angiv- na acylgrupper: . u (1) R CnH2nCO- lisk), cykloalkyl, substituerad aryl, substituerad cykloalkyl , vari Ru är aryl (karboxylisk eller heterocyk- eller en icke-aromatisk eller mesojonisk heterocyklisk grupp och n är ett heltal l-4. Exempel på denna grupp innefattar fenylacetyl, substituerad fenylacetyl, exempelvis fluorfenyl- acetyl, nitrofenylacetyl, aminofenylacetyl, acetoxifenylace- tyl, metoxifenylacetyl, metfenylacetyl och hydroxifenylacetyl, N,N,-bis(2-kloretyl)aminofenylpropionyl, tien-3- och -3-acetyl, 4-isooxazolyl och substituerad 4-isoxazolylacetyl, pyridylace- tyl, tetrazolylacetyl eller en sydnonacetylgrupp. Den substi- 7907902-6 10 tuerade 4-isoxazolylgruppen kan vara en 3-aryl-5-metyl-isoxa- zol-4-yl-grupp, varvid arylgruppen är exempelvis fenyl eller halofenyl, såsom klor- eller bromfenyl. En acetylgrupp av denna typ är 3-o-klorfenyl-5-metyl-isoxazol-4-yl-acetyl. (ii) CnH2n+lC0-, vari n är ett heltal l-7. Alkylgruppen kan vara rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en syre- eller svavelatom eller vara substituerad med exempel- vis en cyanogrupp. Exempel på dylika grupper innefattar cya- noacetyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl och butyltioacetyl. (iii) CnH2n_lCO-, vari n är ett heltal 2-7. Gruppen kan va- ra rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en sy- re- eller svavelatom. Ett exempel på en dylik grupp är allyl- tioacetyl. m) lf' -Rus-ç-cc- RW vari Ru har den under(i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och RV och RW, som kan vara lika eller olika, vardera är väte, fenyl, bensyl, fenetyl eller lägre alkyl.

Exempel på dylika grupper innefattar fenoxiacetyl, 2-fenoxi- 2-fenylacetyl, 2-fenoxipropionyl, 2-fenoxibutyryl, bensyloxi- karbonyl, 2-metyl-2-fenoxipropionyl, p-kresoxiacetyl och p-metyltiofenoxiacetyl. (v) vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och RV och RW har de under (iv) angivna be- tydelserna. Exempel på dylika grupper innefattar S-fenyltio- acetyl, S-klorfenyltioacetyl, S-fluorfenyltioacetyl, pyri- dylacetyl och S-bensyltioacetyl. 7907902-6 ll (vi) RuZ(CH2)mCO~, där Ru har den under (i) angivna bety- delsen och dessutom kan vara bensyl, Z är en syre- eller svavelatom och n är ett heltal 2-5. Ett exempel på en dy- lik grupp är S-bensyltiopropionyl. (vii) RuCO-, där Ru har den under (i) angivna betydelsen.

Exempel på dylika grupper innefattar bensoyl, substitue- rad bensoyl (exempelvis aminobensoyl), 4-isoxazolyl- och substituerad 4-isoxazolylkarbonyl, cyklopentankarbonyl, sydonkarbonyl, naftoyl och subatituerad naftoyl (exempel- vis 2-etoxinaftoyl), kinoxalinylkarbonyl och substituerad kinoxalinylkarbonyl (exempelvis 3-karboxi-2-kinoxalinyl- karbonyl). Andra möjliga substituenter för bensoyl inne- fattar alkyl, alkoxi, fenyl eller fenyl substituerad med karboxi, alkylamido, cykloalkylamido, allylamido, fenyl- (lägre alkyl)amido, morfolinokarbonyl, pyrrolidinokarbon- yl, piperidinokarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido eller N-alkyl-N-anilino eller derivat därav och dylika sub- stituenter kan föreligga i 2- eller 2- och 6-ställningar- na. Exempel på dylika substituerade bensoylgrupper är 2,6- -dimetoxibensoyl, 2-bifenylkarbonyl, 2-metylamidobensoyl och 2-karboxibensoyl. I det fall Ru är en substitueraa 4- -isoxazolylgrupp kan substituenterna vara de som ovan har angivits under (i). Exempel på dylika 4-isoxazolgrupper är 3-fenyl-5-metylisoxazol-4-yl-karbonyl, 3-o-klorfenyl-5- -metylisoxazol-4-yl-karbonyl och 3-(2,6-diklorfenyl)-5-met- ylisoxazol-4-yl-karbonyl. (viii) R“- H-co- i i där Ru har den under (i) angivna betydelsen och X är amino, substituerad amino (exempelvis acylamido eller en grupp er- hållen genom omsättning av aminogruppen och/eller -grupper- 7907902-6 12 na i 7-sidokedjan med en aldehyd eller keton, exempelvis aceton, metyletylketon eller etylacetoacetat), nydrcxi, karboxi, förestrad karboxi, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogen, acyloxi (exempelvis formyloxi eller lägre alkan- oyloxi) eller en företrad hydroxigrupp. Exempel på dylika acylgrupper är Gå-aminofenylacetyl, Gå-karboxifenylacetyl och 2,2-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl. (ix) a* i RV- -co- L vari Rx, Ry och Rz, som kan vara lika eller olika, vardera är lägre alkyl, fenyl eller substituerad fenyl. Ett exemnel på en dylik acylgrupp är trifenylkarbonyl.

(X) - n“-NH-É- vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara väte, lägre alkyl eller halogensubstltuerad lägre alkyl och Y är syre eller svavel. Exempel på en dylik grupp är Cl (CHZ) ZNHCO.

CH (Xi) (CH \4L\\ _ _ \¿23Cñ;,,,X co vari X har den under (viii) angivna betydelsen och n är ett heltal l-4. Ett exempel på en dylik acylgrupp är l-amino- -cyklohexankarbonyl. (xii) Aminoacyl, exempelvis RwCH(NH7).(CH2)nCO, vari n är 7907902-6 13 ett heltal l-10, eller NH2.CnH2nAr(CH2)mCO, vari m är 0 ei- ler ett heltal l-l0 och n är O, 1 eller 2, RW är en väte- atom eller en alkyl-, aralkyl- eller karboxigrupp eller en grupp av det slag som ovan har definierats för Ru och Ar är en arylengrupp, exempelvis p-fenylen eller 1,4-nafxyion. Hx- empel på dylika grupper avslöjas i den brittiska patent- skriften l 054 806. En grupp är denna typ är p-aminofenyl- acetylgruppen. Andra acylgrupper av denna typ innefattar sådana, exempelvis 6 -aminoadipoyl, som härrör från natur- ligt förekommande aminosyror och derivat därav, exempelvis N-bensoyl-5-aminoadipoyl. (xiii) Substituerade glyoxylylgrupper med formeln Ry.CO.C0-, vari Ry är en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk grupp, exempelvis en tienylgrupp, en fenylgrupp eller en mono-, di- eller tri-substituerad fenylgrupp, varvid substituenterna exempelvis är en eller flera halogenatomer (F, Cl, Br eller I), metoxigrupper, metylgrupper eller aminogrupper, eller en kondenserad bensenring.

När den acylgrupp som införs innehåller en aminogrupp kan det vara nödvändigt att skydda denna under de olika reak- tionsstegen. Skyddsgruppen är lämpligen en som kan avlägs- nas genom hydrolys utan att återstoden av molekylen påver- kas, speciellt laktam- och 7-amido-bindningarna¿ Aminskydds- gruppen och den förestrande gruppen i 4-COOH-ställningen kan avlägsnas under användning av samma reagens. Ett för- delaktigt förfarande innebär att man avlägsnar båda grup- perna i sista steget av reaktionssekvensen. Skyddade ami- nogrupper innefattar sådana av uretan-, arylmetyl (exempel- vis trityl) amino-, arylmetylenamino-, sulfenylamino- eller enamin-typ. Enamin-blockeringsgrupper är speciellt använd- bara när det gäller o-aminometylfenylättiksyra. Dylika grupper kan i allmänhet avlägsnas medelst ett eller flera reagens, som utgörs av utspädda mineralsyror, exempelvis utspädd klorvätesyra, koncentrerade organiska syror, exem- pelvis koncentrerad ättiksyra, trifluorättiksyra eller fly- 7907902-6 14 tande vätebromid vid mycket låga temperaturer, exempelvis -89°C. En lämplig skyddsgrupp är t-butoxikarbonylgruppen, som lätt avlägsnas genom hydrolys med utspädd mineralsyra, exempelvis utspädd klorvätesyra, eller företrädesvis med en stark organisk syra (exempelvis myrsyra eller trifluor~ ättiksyra), exempelvis vid en temperatur av O-400C, företrä- desvis vid rumstemperatur (15-25°C). En annan lämplig skyddsgrupp är 2,2,2-trikloretoxikarbonylgruppen, som kan avspjälkas med ett medel såsom zink/ättiksyra, zink/myr- syra, zink/lägre alkoholer eller zink/pyridin.

NH2-gruppen kan även skyddas såsom NH3+ genom användning av aminosyrahaliden såsom syraadditionssalt under betingelser, vid vilka aminogruppen förblir protonerad.

Den syra som används för bildning av syraadditionssaltnt HL M företrädesvis en sådan med ett pKa-värde (i vatten vid 25°C) av större än X+l, där X är pKa-värdet (i vatten vid 25°C7 för aminosyrans karboxigrupper; syran är företrädesvis en- värd. I praktiken har syran HQ (se nedan) ett pKa-värde un- der 3, företrädesvis under 1.

Speciellt fördelaktiga resultat uppnås Om acylhaliden är ett salt av en aminosyrahalid. Aminosyrahalider har formeln H2N~Rl-C0Hal vari Rl är en tvâvärd organisk grupp och Hal är klorid eller bromid. Salter av dylika aminosyrahalider har formeln [H 3N-Rl-coHa1]+Q" vari Rl och Hal har ovan angivna betydelser och Q* är augu- nen av syran HQ med det ovan definierade pKa-värdet. Syran HQ är företrädesvis en stark mineralsyra, såsom exempazvis en halidvätesyra såsom klorvätesyra eller bromvätesyra. En viktig aminosyrahalid, till följd'av de värdefulla penicil- -linantibiotika som innehåller den därifrån härrörande grup- _- - - I ---.>..-._.._..._......_.___._.,____..__-- -»»-.-_.__._._..,.......____.-_, pen,'är'D-L-(ei-klorkarbonyl-ot-fenyl)-metylammonjumklorid, 7907902-6 15 n-ßhcn(N1v13)cc<:J_;7+c1°, som i det följande för enkelhetens skull tecknar U-Gl-fenylglycylklorid-hydroklorid.

Cefalosporin~föreningar, som erhålls medelst ovan be- skrivna förfarande och innehåller acylamidogruppen RuCH(NH¿)CONu-, vari Ru har ovan angivna betydelse, kan om- 2.R3CO, vari R2 och R3 är lägre alkyl- sättas med en keton R grupper (Cl-G4), för erhållande av föreningar, som antas innehålla gruppen Ru-fæx/CQN- HN R 33 2 Föreningar av denna typ innefattar hetasporin och hetacefa- lexin.

Ytterligare exempel på acylgrupper är de som återges i den amerikanska patentskriften 4 013 648 i spalterna 7-20.

I det fall acyleringsförfarandet används för framställning av cefalosporiner isoleras och renas slutprodukterna medelst inom tekniken välkända konventionella metoder.

Föredragna acylklorider, som används för acylering av en förening enligt formeln o I (cxaksi-o-L-ns I s ' N / B o M0 \o-A~ unlluflz Ilæ vari A och B har ovan angivna betydelser, innefattar följande föreningar: 7907902-6 '15 o H A-CHZC-Cl, vari A är a) ~H2NHa' L' eller "2 NHR' eller I , Q- vari R är väte, hydroxi eller metoxi och R' är väte eller metyl och aminogruppen eventuellt är blockerad medelst kon- ventionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protone- ring; 3 b) Bflllnx-c-CL-Hcl, vari B är imz \ H2 :m2 nl _ enar \' / eller I H S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor 2 eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och RV är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; h I] f? » °3 S cH2c-cl; - 9 A d) E 3-c-c-cl; Q H N-OCHB [OI L -NH-CH-C-Clflu CH zNí-ífi ' 7907902~6 17 vari R är fenyl, 4~hydroxifenyl, 3,4-dihydr0xifeny¿ eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; O O f) czxs-N Å -f-NH-gz-x-c-cl R vari R är fenyl, 4-hyäroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklchexa-1,4-dien-l-yl; f? g) Ü ïn-c-cl ; O-fi-H O 9 - o Hzx/“šråfmn-fu-Éls-cl R .

(Am H h) vari R är fenyl, 4~hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-1-yl; H2 O 0 H N o i) '/ W. -Nn-ca-*cl-cl s \ \,q{ Rl . vari Rl är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxiícnyl eller cyklohexadien-l-yl och R2 är väte eller hydroxi; _---..._-__-_.....,_..._... ._ ,. , _,__.__.. n 7907902-6 rs J) W c-s-cv g-c1- G3 A2 a å? =\ .

K) W -ca c-cl; N=n 2 o I 1) Nc-cxzå-c1;' __ o H m) N: \ fi-s-cx-:zc-cl; u n) Br-cH2c-cl; H . 2 ?==h 0)S i ä; 5 "" cflzc-cl _ , H P) N=c-che-s-cxz-c-cl; NH S ) šrz H R _ Hfi _ g-c-cl = N-OCH 3 =->!~1 F13 f? ¶ H=N-N ' ~ Å O \ï(,n-c-NH-Yu-b-c1 0 R '. _ - - 11 vari R är fenyl, 4-hydroxlfenyl, 3:4 ¿1hY5ï°X1feUYl G er .. _ ,M cyx}øhexau;vn~¿-yxf 7907902-6 1.9 91 u 1 s) A-N/ -c-rfæz-cí-x-c-cl \__./ R vari A är väte eller alkyl med l-4 kolatomer eller CH¿SO2~, _ X är syre eller svavel och R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4- -dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; R Q ' __ 2 I t) Û~ÉJC~CI 3 vari R är väte eller metyl; ock: u) I x) B-ïH-á-Cl'HCl, vari B är l\lIH (i=NH NHZ 7907902-6 20 2 _ R eller eller Q\o_,ï- ~ s) 2 vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och R2 är väte, i ~ det fall Rl är väte eller acetoxi; í? _y> <<:::>_§H-c-cl; _ _ M3 ) HZNB Z _ cxzg-cl . o | Ö F) c-N-ca H 5 cl ï bb) o N-cH¿ë-cl cl 7907902-6 21 3 ee) B-<'ïZI-C-Cl, vari B är áfl NHR R- X 1 ___ _ q' eller eller åsk vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall RJ' är hydroxi, och Rz är väte, i - det fall Rl är väte eller acetoxi, och R är väte eller cya- nometyl; ° D P ff) N-cH2Å-cl ES) CHQ-ÖI-I-CI-Iz-S-CHQ-ë-cl m; D<°6H5 C-Cl u 0 _ I o ' vari B är 11) B-gu-Ä-c1 NH .

I - NH o=c-NH-045 \\NH2 H2 eller eller k*S 7907902-6 22 vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, l-zylor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och Rz är väte, 1 det fall Rl är väte eller acetoxi; an) Q-çfi-C fi-O 0 -Cl O . li R vari R är väte » eller metyl lik.) H~lC-Cl oeco Û _ C'Cl n) CX * NHZ och aminogruppen är blockerad, om så önskas, rnedelst konvvn- tionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protonerzlnq; m) Cl ' cH-É-cl *a cl nn) Ho o u oxo-cl NH ø __ f 1» æc-CHQ-Ixfæi-g-rm-c* ü _ xma _. 23 oo) HO H QH-C-Cl uvv IJ.

I 050-NH o a pp) (cxfizcxcnâcnå-cl | h (I o fi Q . Q 0 H e m) Q-clzn-c-cl N-cx 7907902-6 3 ÅH « såsom hydroklorid, om 2 så önskas U rr) B-QH-c-cr DK 1% O 0=C vari B är S R2 nl ' - 3 I eller eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R är väte, klor 2 eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och R är väte, l i det fall R är väte eller acetoxi; 7907902-6 24 W n es) B-çe-c-cl , vazi B är ä” lf* \ o=c-CHQNH-c-<í:::§ R2 f" ' /1 I “©- 'L l _ eller - eller S,/“'* vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klnr eller nydrexi, 1 det fall nl är hyarexl, een R2 är väte, 1 det fall Rl är väte eller acetoxi; , vari B är çfl-N »N-CFO N N \ f ' 3 - e l [:" H R l I' ¶ ' eller eller SfJ“" vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller nyarexi, 1 det fall R1 är hyarexi, een R2 är väte, 1 det fall Rl är väte eller acetoxi; 7907902-6 25 3 vv) H:;:H--ägg-Cl å CH3 Syraklorider framställs normalt under kraftiga betingelser, såsom genom behandling avsyranunder återloppskokning med tionylklorid. När känsliga grupper är närvarande, innefat- tande känsliga blockeringagrupper, kan syrakloriderna fram- ställas under praktiskt taget neutrala betingelser genom om- sättning av ett salt av syran med oxalylklorid.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings~ exempel, vari temperaturerna avser Celsiusgrader. De i exemp~ len l-4 åskådliggjorda förfarandena kan schematiskt återges på följande sätt: 7-ADCA (7-aminodesacetoxicefalosporan~ syra; benämns även 7-aminodece- falosporansyra) + TEA (trietylamin) + TMCS (trimetylklorsilan) J/ i CH2Cl2 s (CH3)3SINH fl-K + TEA-Hcl 04 ,/ CH3 co2s1(c1a3)3 (benämns nedan bis-trimetylsilyl-7-aminodecefalosporansyra- ester) 7907902-6 26 ester) l/ ocg-gas via 2o° s Û (c1-13)3Si-0-ë-NH---( 1 *Kf “m3 /,>-- co2si(cH3)3 (benämns nedan trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalo- sporansyra-TMS -es ter) O ll . .

+ R-®»?H-C-C~l + propylenoxia NH¿+c1' fi s 1 * NH3+c '_ ,/ cH3 + c1cH2?HcH3 1 g _ _ co2s1(cH3)3 °S?(°h375 cl + en -cm' | 2 *UH3 os1(cH3)3 H20 o n S R cH-c-Nflfi-l/ åfl + / /I CH3 3 O' coo' H för cefalexin W H 57 ll HO- för cefadroxil 7907902-6 27 Exemgel l Bis-trimetylsilyl-7-aminodecefalosporansyraester En suspension av l0 g (46,68 mmol) 7-ADCA i 100 nd flnI'meQfien~ klorid behandlades med 11,8 g (13,7 ml; 108 mmol) trimetyl- klorsilan (TMCS) följt av 10,86 g (l4,4 ml; 107 mmol) tri- etylamin (TEA) droppvis under 30 minuter. Reaktionsbland- ningen omrördes under ytterligare 2 timmar vid 250. Därefter analyserades reaktionsblandningen medelst NMR-analys med av- seende på fullbordad silylering och NMR-data antydde att det inre förhållandet -CO2SiMe3: 7-NHSiMe3 var 468:462. En l00% omvandling hade således_ÉšpnåttsT____ Exemgel 2 Trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra-TMS-ester Reaktionsblandningen av den i exempel l erhållna bis-trimetyl- silyl-7-aminodecefalosporansyraestern behandlades därefter med gasformig koldioxid vid 25° under 4 timmar och under omröring och analyserades medelst NMR med avseende på fullbordad karbo- nylering. 95% omvandling uppnåddes.

Exemgel 3 7-(D-Cl-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-metyl~3~cefem-4- karboxylsyra (cefadroxil)-DMF-komplex utgående från trimetyl~ silyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra-TMS-ester 46,68 mmol trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporan- syra-TMS-blandning innehållande trietylamin. HCl omrördes och kyldes till 50. Uppslamningen behandlades med 3,7 ml (52,7 mmol) propylenoxid. 13,7 g (48,7 mmol) D-(-)-2-(4'- hydroxifenyl)glycylklorid. HCl-hemidioxansolvat tillsattes i 5 portioner vid 5° under 3 timmar och under god omröring.

Blandningen omrördes ytterligare vid 50 under 2 timmar. 7907902-6 28 Ingen fast syraklorid kunde påvisas i reaktionsblandningen.

Den slutliga acyleringsblandningen behandlades med 5 ml metanol följt av 60 ml isvatten. pH-värdet inställdes pä pH 2,3 med trietylamin under det att temperaturen hölls vid 50.

Vattenfasen avskildes, klarfiltrerades via ett filter, som i förväg hade belagts med diatomacéjord ("Dicalite“) och tvättades med 15 ml vatten. Filtratet och tvättvätskorna inställdes på pH 4,5 med trietylamin, och 100 ml isopropa- nol och 220 ml N,N~dimetylformamid tillsattes. Blandningen försattes med 10 mg groddkristaller av cefadroxil-DM-kom- plex och fick kristallisera vid 250 under 7 timmar under om- röring. Produkten tillvaratogs och tvättades med 20 ml di- metylformamid (DMF) och 2 x 20 ml aceton. Man erhöll ll,5l g vitt kristallint cefadroxil-DMF-komplex i ett utbyte av 55,96%. NMR- och IR-spektra var identiska med motsvarande spektra för ett standardprov. NMR visade 1,9 mol DMF per mol cefadroxil.

Exemgel 4 7-(D-u¿-amino-GL-fenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra (cefalexin) 46,68 mmol trimetylsilyloxikarbonyl-7-aminodecefalosporansyra- TMS-ester innehållande trietylamin.HCl omrördes och kyldes till 50. Uppslamningen behandlades med 3,7 ml (52,7 mmol) propylenoxid. 10,2 g (47,5 mmol) D-(-)-fenylglycylklorid.HCl tillsattes i 5 portioner vid 50 under 5 timmar under god om- röring. Blandningen omrördes ytterligare under 2 timmar vid 50. Tunnskiktskromatografi (TLC) antydde ofullbordad acyle- ring. Reaktionsblandningen uppvärmdes därefter till 250 och omrördes under ytterligare l timme. Den slutliga acylerings- blandningen behandlades med 50 ml vatten. pH-värdet inställ- des på 1,4 under omröring vid 25° under 20 minuter. Vatten- fasen avskildes, klarfiltrerades med diatomacéjord ("Dica- lite“) och filterkakan tvättades med 15 ml vatten. 10 ml DMF sattes till den anrikade klarfiltrerade vattenfasen. 7907902-6 29 Vattenfasen uppvärmdes därefter till 60-630 och behandlades med ll ml trietylamin under 15 minuter för upprätthållande av ett pH-värde av 4,0. Den på så sätt erhållna kristallina uppslamningen omrördes därefter vid 5-l0° under l timme.

Pnahktentfilbxmauxß genom filtrering och tvättades med 10 ml vatten och LS ml av en 4:1-blandning av isopropanol och vatten. Man erhöll på så sätt 4,40 g cefalexin.H2O. NMR och IR var jämförbara med referensstandarden.

Exempel 5 Cefaloglycin framställdes genom att förfarandena enligt exemplen l, 2 och 3 följdes, varvid emellertid den däri an- vända 7-amino-decefalosporansyran (7-ADCA) ersattes med 7- amino-cefalosporansyra (7-ACA).

Exempel 6 Cefalosporinen med formeln u S pH-c-NHJ-:f \L f? N32 1%? Cnzoc-NHQ coon ' framställdes genom att man följde förfarandena enligt exemp- len 1,2 och 3 men ersatte den däri använda 7-ADCA med en ekvimolär mängd av föreningen med formeln s H2N_ u 4.. ,/ cH2oc-NH2 o _ _ COOH Exempel 7 Cefalotin framställdes genom att man följde förfarandet en- ligt exempel 5, varvid man emellertid ersatte den däri använ- 7907902-6' 30 da 2-fenylglycylklorid-hydrokloriden med en ekvimolär mängd 2-tienylacetylklorid.

Exemgel 8 Omsättning i enlighet med ovan angivna förfaranden av en förening enligt formeln I (cnj bsi-o-c-NH med ett reagens, som utgjordes av den lämpliga syrakloriden eller syraklorid~hydrokloriden ifråga och som eventuellt innehöll blockeringsgrupper, följt av avlägsnande av even- tuellt närvarande blockeringsgrupper inklusive A, vars av- lägsnande är önskvärt, gav följande föreningar: BRL-16931 med formeln c6H5-nu-co-Na S N-WN än N ,/ enas-lLs,J-cnš =:O 0 I c6H5co-N-c. °°°H 7907902-6 31 cefacetril; cefaparol; cefatrizin; cefazaflur; cefazedon; ceforanid; ceftezol; cefuroxim; cefalotin; cefanon; cefalo~ ram; cefapirín; ccfradln; cefaclor; FR-10612 med formeln CH SOQNH 3 o ÖïH-ë-*IH S »m2 lk/g- en; COOH HR-580 med formeln N cflaco1vn--fs ;¿F_N // CH3 COOH cefotaxim; PC-518 med formeln S M NHQ O N / cnzslLsjL-cnzcoon COOH SCE-1365 med formeln H N S 2 ílq-co-NH f S N""*f Ér-ocx-g N / Siw/IN o 7907902-6 32 sigmacef (ST-21); SQ-14448 med formeln l I S N-N L los - coNH , s åfl N /_ cfias-IKNJN I 0 | “:= CH 3 NHcHZcN o COOH SQ-67590 med formeln s Nc-c -s-cn coNH . N-N “2 2 çcfigflNiaq _o | ena COOH SQ-69613 med L (S)-konfiguration och med formeln I! I s ___ - O/l-oH-comi NI Ilfl o I i :_10 c ÉHQ COOH H3 T-155; med formeln Ho Û cH-coNH --fs N°“-N I l' ILH Oá-N / CH2S-k1r/N I 0 °=9 coon CHB 7907902-6 33 föreningarna med formlerna S ___.

Qfâiïfigwmfiïßfizslyfï o 0 *ß N=\ | N -CHQCONH s fi Nrm/ N / cnaoccn; o COOH Üclzfl-com--fs - NH2 h-N / OCH; 9/ COOH Föreliggande uppfinning kan utnyttjas industriellt.

Claims (4)

UI 10 15 20 25 30 35 31} 7907902-6 Patentkrav

1. Föreningar enligt formeln o H H -g i s (cuåšsi-o- -NH ljjf-N ,/ B 0/ o C? \o-A vari A är (CH3)3Si- eller en lätt spjälkningsvar esterskyd- dande grupp, som utgöres av benshydryl, bensyl, p-nitro- bensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, pivaloyloximetyl, acetoximetyl eller 1-[Yetoxikarbonyl)oxifetyl, och B är klor, metoxi eller -CHZE, där E är väte, O H N -o-c-cH3, -o-c-NHZ zol-, oxadiazol- eller tiadiazolring, som eventuellt är substituerad med en eller två substituenter och företrädes- vis en substituent, som utgörs av halogen, C1-C4-alkyl och företrädesvis metyl C1-C4-alkoxi, cyano, nitro, C3-C4- cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, trifluormetyl, C1-C4-alkyltio, di(C1-C4-alkyl)amino, fenyl, bensyl, alkoxialkyl med upp till 4 kolatomer, -COOSi(CH3)3 eller -(CH2)nCOOSi(CH3)3, där n är 1, 2 eller 3 och företrädesvis är 1, varvid svavel- eller -S-Z, vari Z är en triaáol-, tetra- atomen i gruppen -S-Z är förenad med en kolatom i den hetero- cykliska ringen Z.

2. Föreningar enligt krav 1 med formeln n s (cnåäsi-o-c-NH - / :man .af \o-A vari A är (CH3)3Si- och E har den i kravet 1 angivna betydel- Sên. . _. _. . , .._......~......,,.f.,...-. n..- .->.. -- 7907902-6

3. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln vari A och B har de i kravet l angivna betydelserna, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man sätter torr koldioxid till en lösning av en förening enligt formeln (cflš )3siNH S / B 0 o of \°_A. vari A och B har de i kravet l angivna betydelserna, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en tempera- tur inom intervallet Oo-l00°C till dess reaktionen har full- bordats.

4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man med torr koldioxid behandlar en lösning av en före- ning, vari A är (CH3)3Si-.