SE448630B - Forfarande for framstellning av penicilliner - Google Patents

Description

448 630 2 Användningen av aminosyraklorid-hydroklorider för framställ- ning av dylika penicilliner har avslöjats i patentlittera- turen, exempelvis i den brittiska patentskriften 938 321, i den brittiska patentskriften 959 853 under vattenfria beting- elser (i sistnämnda patent utnyttjas möjligheten att under acyleringen skydda karboxylgruppen i 6-aminopenicillansyran med en silylgrupp, vilket även har avslöjats i den brittiska patentskriften 1 008 468 och i den amerikanska patentskrif- ten 3 249 622) och i den brittiska patentskriften 962 719 i en kall vattenlösning av aceton. Dessa penicilliner är amfo- tera aminosyror och vid isolering därav (såsom avslöjas ex- empelvis i de amerikanska patentskrifterna 3 157 640 och 3 271 389) har man därför använt vissa alifatiska, osymmet- riska, grenkedjiga sekundära aminer (benämns ofta flytande aminhartser), som tidigare har använts vid isolering av 6- -aminopenicillansyra, som även är en amfoter aminosyra (se den amerikanska patentskriften 3 008 956). Förbättrade meto- der för isolering och rening av dylika penicilliner avslöjas exempelvis i den amerikanska patentskriften 3 180 862 via [B -naftalensulfonater och i den amerikanska patentskriften 3 198 804 via isolering och efterföljande,med lätthet utför- da hydrolys av mellanprodukten hetacillin.

Användningen av en silylgrupp för att skydda karboxylgruppen i ett naturligt penicillin under kemisk spjälkning till 6- -aminopenicillansyra avslöjas i den amerikanska patentskrif- ten 3 499 909. Användningen av silylerad 6-aminopenicillan- syra under vattenfri acylering med aminosyraklorid-hydroklo- rider avslöjas i talrika patentskrifter, exempelvis i de ame- rikanska patentskrifterna 3 479 018, 3 595 855, 3 654 266, 3 479 338 och 3 487 073. Vissa av dessa patentskrifter av- slöjar även användningen av flytande aminhartser. Hänvisning sker även till de amerikanska patentskrifterna 3 912 719, 3 980 637 och 4 128 547.

Den brittiska patentskriften 1 339 605 innehåller olika spe- cifika och detaljerade exempel pâ framställning av amoxycil- 448 650 3 lin genom att man omsätter ett silylerat derivat av 6-ami- nopenicillansyra med ett reaktivt derivat (innefattande klorid-hydrokloriden) av D-(-)-så-amino-p-hydroxifenylättik- syra, vari aminogruppen är skyddad, därefter avlägsnar sil- ylgruppen eller silylgrupperna genom hydrolys eller alkoho- lys och om möjligt utvinner amoxycillinet, vanligtvis såsom det kristallina trihydratet. Således erhålls enligt exempel .l kristallint amoxycillin genom isoelektrisk utfällning ur en vattenlösning, exempelvis vid pH 4,7. Man får förmoda att reningen enligt nämnda exempel har åstadkommits genom upplös- ning av råprodukten (före isoelektrisk utfällning) i vatten vid ett surt pH-värde, såsom lÅbf(exempelvis i en vattenlös- ning av klorvätesyra), i närvaro av ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, såsom metylisobutylketon (4-metylpentan-2-on). I stort sett samma förfarande används i den amerikanska patentskriften 3 674 776.

Enligt uppfinningen tillhandahålls ett förfarande för fram- ställningen av penicilliner med formeln § H R_g_NH E.š CH3 N . CH3 0_ çáo - \\'0H O vari R-å- utgör återstoden efter avlägsnande av hydroxyl- gruppen från en organisk karboxylsyra innehållande 2-20 kolatomer, genom att man med syrakloriden av nämnda or- ganiska karboxylsyra acylerar en silylerad kärna med for- meln i CH3 (en ) sina 3 3 cH - 3 0 440 448 ÖÉÛ 4 vari B är en lätt avspjälkningsbar esterskyddande grupp, och därefter omvandlar gruppen B till väte, varvid för- farandet utmärks av, att man före acylering omvandlar nämnda silylerade kärna till en förening med formeln 0 E H (cH3)3s1-o-c-NH ' ' N cH3 O %O \ø_ß vari B har ovan angivna betydelse, genom att man sätter torr koloxid till en lösning av en förening med formeln 5 H 5 E CH3 (ca ) sina ' ' 3 3 CH3 0 4;o vari B har ovan angivna betydelse, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur inom intervallet 0°-l00°C till dess reaktionen har fullbordats.

Såsom en föredragen utföringsform tillhandahåller föreliggan- de uppfinning ett förfarande_för framställning av en 6fl- -aminoarylacetamidopenicillansyra, företrädesvis ampicillin eller amoxycillin, varvid man omsätter en förening med formeln o i Il /S\ /C (CH¿)3s1-o-c-NH-on-on ï\\c:: N--CH ' ° Å-o-s1(cn¿) ~ u 3 5 o 35 5 448 630 i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädes- vis metylenklorid¿ och företrädesvis i närvaro av en svag bas, som företrädesvis är propylenoxid, och företrädesvis vid en temperatur över -l0°C, speciellt inom intervallet från -8°C till 20°C, isynnerhet inom intervallet från 0°C till 20°C och speciellt föredraget vid ca 20°C, med ungefär- ligen en ekvimolär mängd D-(-)-WPaminoarylacetylklorid-hydro- klorid, företrädesvis D-(-)-2-fenylglycylklorid-hydroklorid respektive D-(-)~2-p-hydroxifenylglycylklorid-hydroklorid, varvid sistnämnda reaktant företrädesvis tillsätts portions- vis till lösningen av den förstnämnda reaktanten; denna ut- föringsform utmärkes därvid av att man för framställningen av föreningen med formeln o H S (cnjësi-o-c-NH-CH-gfl/ \<|:< 3 J-N cH oh :Lo-si (cr-ä) ä 3 sätter torr koldioxid såsom gas till en lösning av trimetyl- -6-trimetylsilylaminopenicillanat i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid rums- temperatur eller vid en temperatur inom intervallet 0-l00°C till dess reaktionen har fullbordats.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls föreningar med formeln 0 ä *š (czääsl-o-ö-Nníšfs (m3 N cH3 O ççg \o-B 448 650 6 vari B företrädesvis är trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenaxyl, acet- onyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-¿Tetoxikarbon- Y1)0Xi7etyl, pivaloyloximetyl eller acetoximetyl.

Speciellt tillhandahålls föreningen med formeln c s ' (cnyjsi-o-Icl-NH-cn-cn/ \c/°H3 k; lya O' cl-o-si (sig) g 3 I det följande används för denna förening olika triviala namn, såsom bissilylerat karbamat av 6~APA, SCA, 6-trimet- ylsilyloxikarbonylpenicillan-TMS~ester och TMSO C.APA.TMS. 2 Blotta existensen av denna förening är överraskande mot bak- grund av det välkända faktumet att omsättning av 64APA med koldioxid förstör 6-APA och producerar 8-hydroxípenicillan- syra, såsom exempelvis avslöjas i den amerikanska patent- skriften_3 225 033. 448 630 Nyckellösningen till att erhålla kvantitativa utbyten av 6-trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillansyra-trimetyl- silylester (TMS02C.APA.TMS) ligger i att komplett produce- ra 6-APA-bis-TMS-förstadieföreningen i det första skedet.

Detta uppnås genom att man omsätter 6-APA med hexametyldi- silazan (HMDS) såsom åskådliggörs schematiskt nedan: 6-APA + HMDS + imidazol- âterloppskokn. fullständig katalysator 6-8 timmar karboxyl- "silylering" 1 mOl 1,1 mOl 3-5 111013: och ca 40-653; 6-NH2-"silyle- ring" Tillsätt 5 mol% TMSNH _______________ .S TMcs och åter- loppskoka över natten N /f/ 0 O C02TMS_ (ó-.arAfbis-trns) Fullbordandet av bis-trimetylsilyleringsreaktionen kan lätt följas genom användning av NMR. 3-trimetylsilyloxikarbonyl- gruppen uppvisar en metylsilyl-singlett vid 0,31 ppm (tetra- metylsilan = 0), medan 6~trimetylsilylamingruppen uppvisar en metylsilylsinglett vid 0,09 ppm. 6-APA-trimetylsilyleringsreaktionen utförs företrädesvis i metylenklorid. Andra lösningsmedel kan emellertid användas, exempelvis acetonitril, dimetylforrnamid och till och med HMDS självt.

Omvandling av trimetylsilylaminogruppen till trimetylsilyl- oxikarbonylaminogruppen âstadkoms lätt genom att man bubb- lar torr C02 genom reaktionslösningen. Omvandlingen följs lätt medelst NMR, eftersom trimetylsilylaminosingletten vid 0,09 ppm försvinner allteftersom en ny singlett för tri- metylsilyloxikarbonylaminogruppen uppträder vid 0,27 ppm. 448 650 När förfarandet enligt föreliggande uppfinning används för framställning av ampicillin, ampicillinanhydrat, ampicil- lintrihydrat, amoxycillin och amoxycillintrihydrat isoleras och renas slutprodukterna i enlighet med inom tekniken väl- kända konventionella metoder, såsom âskâdliggörs i de ame- rikanska patentskrifterna 3 912 719, 3 980 637 och 4 128 547 och de övriga patent och publikationer vartill hänvisas däri.

De i utföringsexemplen nedan använda syrakloriderna kan er- sättas med en mångfald andra syraklorider för framställning av konventionella penicilliner,_ in Således kan acylhaliden väljas för att införa varje önskad acylgrupp i 6-aminoställningen, såsom är väl känt inom tek- niken, exempelvis genom den amerikanska patentskriften 3 741 959. Det är således möjligt att införa specifika acyl- grupper, vilka innefattar men icke begränsas till nedan an- givna acylgrupper: (i) RuCnH2nCO-, vari Ru är aryl (karboxylisk eller hetero- cyklisk), cykloalkyl, substituerad aryl, substituerad cyklo- alkyl eller en icke-aromatisk eller mesojonisk heterocyklisk grupp och n är ett heltal l-4. Exempel på denna grupp inne- fattar fenylacetyl, substituerad fenylacetyl, exempelvis flu- orfenylacetyl, nitrofenylacetyl, aminofenylacetyl, acetoxi- fenylacetyl, metoxifenylacetyl, metfenylacetyl och hydroxi- fenylacetyl, N,N-bis(2-kloretyl)aminofenylpropionyl, tien-3- och -3-acetyl, 4-isooxazolyl och substituerad 4'iS0Xa2QlYl" acetyl, pyridylacetyl, tetrazolylacetyl eller en sydnonacet- ylgrupp. Den substituerade 4-isoxazolylgruppen kan vara en 3-aryl-5-metyl-isoxazol-4-yl-grupp, varvid arylgruppen är exempelvis fenyl eller halofenyl, såsom klor- eller brom- fenyl. En acylgrupp av denna typ är 3-o-klorfenyl-5-metyl- isoxazol-4-yl-acetyl. (ii) C H CO-, vari n är ett heltal l-7. Alkylgruppen kan n 2n+l vara rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en 448 650 syre- eller svavelatom eller vara substituerad med exempel- vis en cyanogrupp. Exempel på dylika grupper innefattar cya- noacetyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl och butyltioacetyl. (iii) CnH2n_lCO-, vari n är ett heltal 2-7. Gruppen kan va- ra rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en sy- re- eller svavelatom. Ett exempel på en dylik grupp är al1Yl“ tioacetyl. (lv) lív Rus-cš-co- RW vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och RV och RW, som kan vara lika eller oli- ka, vardera är väte, fenyl, bensyl, fenetyl eller lägre al- kyl. Exempel på dylika grupper innefattar fenoxiacetyl, 2- -fenoxi-2-fenylacetyl, 2-fenoxipropionyl, 2-fenoxibutyryl, bensyloxikarbonyl, 2-metyl-2-fenoxipropionyl, p-kresoxi- acetyl och p-metyltiofenoxiacetyl. (v) vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och Rv och RW har de under (iv) angivna be- tydelserna. Exempel på dylika grupper innefattar S-fenyltio- acetyl, S-klorfenyltioacetyl, S-fluorfenyltioacetyl, pyri- dyltioacetyl och S-bensyltioacetyl. 448 650 10 (vi) R“z(cH2)mco-, där R” har den under (1) angivna bety- delsen och dessutom kan vara bensyl, Z är en syre- eller svavelatom och n är ett heltal 2-5. Ett exempel på en dy- lik grupp är S-bensyltiopropionyl. (vii) RuCO-, där Ru har den under (i) angivna betydelsen.

Exempel på dylika grupper innefattar bensoyl, substitue- rad bensoyl (exempelvis aminobensoyl), 4-isoxazolyl- och substituerad 4-isoxazolylkarbonyl, cyklopentankarbonyl, sydonkarbonyl, naftoyl och substituerad naftoyl (exempel- vis 2-etoxinaftoyl), kinoxalinylkarßonyl och substituerad kinoxalinylkarbonyl (exempelvis 3-karboxi-2-kinoxalinyl- karbonyl). Andra möjliga substituenter för bensoyl inne- fattar alkyl, alkoxi, fenyl eller fenyl-substituerad med karboxi, alkylamido, cykloalkylamido, allylamido, fenyl- (lägre alkyl)amido, morfolinokarbonyl, pyrrolidinokarbon- yl, piperidinokarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido eller N-alkyl-N-anilino eller derivat därav och dylika sub- stituenter kan föreligga i 2- eller 2- och 6-ställningar- na. Exempel på dylika substituerade bensoylgrupper är 2,6- -dimetoxibensoyl, 2-bifenylkarbonyl, 2-metylamidobensoyl och 2-karboxibensoyl. I det fall Ru är en substituerad 4- -isoxazolylgrupp kan substituenterna vara de som ovan har angivits under (i). Exempel på dylika 4-isoxazolgrupper är 3-fenyl-5-metylisoxazol-4-yl-karbonyl, 3-o-klorfenyl-S- -metylisoxazol-4-yl-karbonyl och 3-(2,6-diklorfenyl)-5-met- ylisoxazol-4-yl-karbonyl. (viii) Ru- H-co- i där Ru har den under (i) angivna betydelsen och X är amino, substituerad amino (exempelvis acylamido eller en grupp er- hållen genom omsättning av aminogruppen och/eller -grupper- 448 630 ll na i 7-sidokedjan med en aldehyd eller keton, exempelvis aceton, metyletylketon eller etylacetoacetat), hydroxi, karboxi, förestrad karboxi, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogen, acyloxi (exempelvis formyloxi eller lägre alkan- oyloxi) eller en företrad hydroxigrupp. Exempel på dylika acylgrupper är Gi-aminofenylacetyl, GL-karboxifenylacetyl och 2,2-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl. (ix) vari Rx, Ry och Rz, som kan vara lika eller olika; vardera är lägre alkyl, fenyl eller substituerad fenyl. Ett exempel på en dylik acylgrupp är trifenylkarbonyl.

(X) - ä n“-Nn-c- vari Ru har den finder (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara väte, lägre alkyl eller halogensubstituerad lägre alkyl och Y är syre eller svavel. Exempel på en dylik-grupp är Cl (CI-Iz) 2NHCO .

( ') .»*'/CH xi (CH2 r1j:É:;>f_C0_ X _ cflz vari X har den under (viii) angivna betydelsen och n är ett heltal l-4. Ett exempel på en dylik acylgrupp är l-amino- -cyklohexankarbonyl. (xii) Aminoacyl, exempelvis RwCH(NH2).(CH2)nCO, vari n är R 448 630 12 ett heltal 1-10, eller NH2.CnH2nAr(CH2)mC0, vari m är 0 el- ler ett heltel 1-10 een n är o, 1 eller 2, RW är en väte- atom eller en alkyl-, aralkyl- eller karboxigrupp eller en grupp av det slag som ovan har definierats för Ru och Ar är en arylengrupp, exempelvis p-fenylen eller 1,4-naftylen. Ex- empel pâ dylika grupper avslöjas i den brittiska patent- skriften 1 054 806. En grupp är denna typ är p-aminofenyl- acetylgruppen. Andra acylgrupper av denna typ innefattar sådana, exempelvis 6 -aminoadipoyl, som härrör från natur- ligt förekommande aminosyror och derivat därav, exempelvis N-bensoyl- 5 -aminoadipoyl . 7 (xiii) Substituerade glyoxylylgrupper med formeln RY.CO.CO-, vari Ry är en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk grupp, exempelvis en tienylgrupp, en fenylgrupp eller en mono-, di- eller tri-substituerad fenylgrupp, varvid substituenterna exempelvis är en eller flera halogenatomer (F, Cl, Br eller I), metoxigrupper, metylgrupper eller aminogrupper, eller en kondenserad bensenring.

När den acylgrupp som införs innehåller en aminogrupp kan det vara nödvändigt att skydda denna under de olika reak- tionsstegen. Skyddsgruppen är lämpligen en som kan avlägs- nas genom hydrolys utan att återstoden av molekylen pâver- kas, speciellt laktam- och 7-amido-bindningarna. Aminskydds- gruppen och den förestrande gruppen i 4-COOH-ställningen kan avlägsnas under användning av samma reagens. Ett för- delaktigt förfarande innebär att man avlägsnar båda grup- perna i sista steget av reaktionssekvensen. Skyddade ami- nogrupper innefattar sådana av uretan-, arylmetyl (exempel- vis trityl) amino-, arylmetylenamino-, sulfenylamino- eller enamin-typ. Enamin-blockeringsgrupper är speciellt använd- bara när det gäller o~aminometylfenylättiksyra. Dylika grupper kan i allmänhet avlägsnas medelst ett eller flera reagens, som utgörs av utspädda mineralsyror, exempelvis utspädd klorvätesyra, koncentrerade organiska syror, exem- pelvis koncentrerad ättiksyra, trifluorättiksyra eller fly- 448 630 13 tande vätebromid vid mycket låga temperaturer, exempelvis -80°C. En lämplig skyddsgrupp är t-butoxikarbonylgruppen, som lätt avlägsnas genom hydrolys med utspädd mineralsyra, exempelvis utspädd klorvätesyra, eller företrädesvis med en stark organisk syra (exempelvis myrsyra eller trifluor- ättiksyra), exempelvis vid en temperatur av O-40°C, företrä- desvis vid rumstemperatur (15-25°C). En annan lämplig skyddsgrupp är 2,2,2-trikloretoxikarbonylgruppen, som kan avspjälkas med ett medel såsom zink/ättiksyra, zink/myr- syra, zink/lägre alkoholer eller zink/pyridin.

NH2-gruppen kan även skyddas såsom NH3+ genom användning av aminosyrahaliden såsom syraadditionssalt under betingelser, vid vilka aminogruppen förblir protonerad.

Den syra som används för bildning av syraadditionssaltet är företrädesvis en sådan med ett pKa-värde (i vatten vid 25°C) av större än X+l, där X är pKa-värdet (i vatten vid 25°C) för aminosyrans karboxigrupper; syran är företrädesvis en- värd. I praktiken har syran HQ (se nedan) ett pKa-värde un- der 3, företrädesvis under l.

Speciellt fördelaktiga resultat uppnås vid förfarandet en- ligt uppfinningen om acylhaliden är ett salt av en amino- syrahalid. Aminosyrahalider har formeln HZN-Rl~COHal vari Rl är en tvåvärd organisk grupp och Hal är klorid eller bromid. Salter av dylika aminosyrahalider har formeln ßän-Rl-conaifg' vari Rl och Hal har ovan angivna betydelser och Q- är anjo- nen av syran HQ med det ovan definierade pKa-värdet. Syran HQ är företrädesvis en stark mineralsyra, såsom exempelvis en halidvätesyra såsom klorvätesyra eller bromvätesyra. En viktig aminosyrahalid, till följd av de värdefulla penicil- linantibiotika som innehåller den därifrån härrörande grup- pen, är D-L-(el-klorkarbonyl-ut-fenyl)-metylammoniumklorid, 448 650 l4 n-¿PhcH(NH3)coc;7+c1', sam 1 det följande för enkelhetens skull tecknas D-0!-fenylglycylklorid-hydroklorid.

Penicilliner, som erhålls medelst förfarandet enligt uppfin- ningen och innehâller acylamidogruppen RuCH(NH2)-CONH-, vari Ru har ovan angivna betydelser, kan omsättas med en keton R2.R3CO, vari R2 och R3 erhållande av föreningar, som antas innehålla gruppen är lägre alkylgrupper (CïC4), för Föreningar av denna typ innefattar hetacillin, sarpicillin, p-hydroxihetacillin och sarmoxicillin.

Inom ramen för föreliggande uppfinning faller även de acyl- grupper som återges i den amerikanska patentskriften 4 013 648 i spalterna 7-20.

I det fall acyleringsförfarandet enligt föreliggande upp- finning används för framställning av penicilliner isoleras och renas slutprodukterna medelst inom tekniken välkända konventionella metoder.

Föredragna acylklorider, som används vid föreliggande upp- finning för acylering av en förening med formeln 0 H3 (CH3)3s1-0-3-NH 5 5 S CH3 N CH3 0 ' 6,0 448 630 15 vari A är (CH3)3Si- eller en lätt spjälkningsbar esterskyd- dande gruPPf innefattar följande föreningar: O 'N a) A-CHZC-Cl, vari A är HZNHR' - CH R eller signera' e-ner I I: arma' - s vari R är väte, hydroxi eller metoxi och R' är väte eller metyl och aminogruppen eventuellt är blockerad medelst kon- ventionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protone- ring; U b) B-?H-C-CL'HCl, vari B är NH2 H2 NHZ R .eller eller I I s/_' vari R är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; I e) h 11 ä? - S CHZC-Cl; O d) K C-g-Cl; Q H N-ocH3 H u II ) / \ -Na-oH-c-cl e . \ ( _ R -448 630 16 vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; _ ä, ' s) ©- çn-c-cl ; 0.. _. ff H O O ' O ï H HN/N\\ C-NH-CH-C-Cl h) ' l R _ 0 N H 0 vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl; vari Rl är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl och R2 är väte eller hydroxi; 448 eso~' 17 u J) F30-s-cH2c-cl; =\ ~ R) Å=Ny-cxzg-cl; o 1) Nc-cgzä-cl; __ 0 , _ u H H) Br-CH2C-cl; "2f7==n 0) s\==L ? ; I C520-Cl = H P) N-c-caz-s-cx2-C_Cl.

I NH S Q) är, I Q HN - » 3-c-cl = N- OCH3 I 'r'_"“l O r) L O Ü C¿=N-N\ïf,N-É-NH-cfl-ä-cl 0 å vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl; 448 650 18 g a s) A-N/N -g-NrMfH-c-cl \__/ R vari A är väte eller alkyl med l-4 kolatomer eller CH3SO2-, X är syre eller svavel och R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4- -dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; R v t) - . a r \ / O-ÉITC-Cl 3 _ vari R är väte eller metyl; OCd3 u) u C-Cl , O CH3 v) vari Rl och R2 2 3 0 x) B-âfi-g-Cl'HCl, vari B är §H ç=NH NH 2 l9 \ I l - eller eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydrexi, i det fall nl är hydroxi, och az är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; o u y) <::::>_§H-c-cl; N3 _ .v ) H2N3 Z cxzï-c1 . o fi==° C-N-CH u ß bb) o Cl CH2-C-Cl I dä) N' i 0 ' N Hzc-cl e n 448 630 20 ee) B-QH-g-Cl, vari B är I;1H §= ° NHR R_ 2 vari Rl är väte, hydroxi eller. acetóxí och R är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och Rz är väte, i - det fall Rl är väte eller acetoxi, och R är väte eller cya- nometyl; ' __ o ff) I N-cnàä-cl ' u ss) cH2=cH-cH2-s-cna-0-01 un) ' ><°6H5 _ c-cl n o O ' vari B är 11) B~§H-3-cl NH 1 - NH *\ Nfié .

R2 H1-<: :}-f _ H Ü i eller eller S eller eller S /- 448 630 21 vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klør eller hyarexi, 1 ae: fall nl är hydrexi, een az är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; O ' JJ) en-c-cl H ffMOR 0 3 me) H-c-cl I o=co c-cl 1” CX NH2 cch aminogruppen är blockerad, om så önskas, medelst konven- vari R är väte eller metyl tionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protonering; mm) Cl n CH-És-cl m; cl nn) HO o u ena-cl ¥H R NH o=c-cH2-NH-c-rn-c°” \*NH 448 650 22 oo) H0 ïf cIJH-c-cl Ifzi OH o=c-NH / N\ N pp) (CH) ) 2CHCH2CHC-Cl å-fi-U . h) o qq) Q-çn-c-cl Iíï-CHB _ NH - såsom hydroklorid, om 2 så önskas O H rr) B-clzn-c-cl, å” 0=C vari B är % - I i S H2 1 Il I] l R eller eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och Rz är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och RZ är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; 448 630 23 N ss) B-CH-C-Cl , _ u I varl B ar lm llH \ H2 _ eller . eller ES 1- vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroåci, och Rz är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; I tt) B-cH-c-cl ) vari B är l , on o=c X \ l l / \ \N N/ N N-cHo vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller nydroxi, i det fan Rl är hydroxi, øch RZ är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; Cl Cl nl ll ll eller eller S 24 VV) H:-:H--?H§_C1 l ÄÉÉÉIR är väte eller s ff=° 0 R Il - ww) B-?H-C-Cl, '- ~ vari B är ¥H _ <.==° H_C- - p (f CH: O Cl 9 H- Rl. eller eller E S EL- - vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; Syraklorider framställs normalt under kraftiga betingelser, såsom genom behandling av syran under återloppskokning med tionylklorid. När känsliga grupper är närvarande, innefat- tande känsliga blockeringsgrupper, kan syrakloriderna fram- ställas under praktiskt taget neutrala betingelser genom omsättning av ett salt av syran med oxalylklorid. 448 630 25 Uppfinningen âskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.

Exemgel l Till en blandning aV6-aminopenicillansyra (6-APA) och 10 ml CD2Clå och 1,13 ml trimetylklorsilan vid en temperatur av 25-27 sattes droppvis 1,23 ml trietylamin under en tids- rymd av 30 minuter. Omröringen fortsattes under ytterligare två timmar. Torr koldioxidgas fick därefter bubbla genom blandningen under ytterligare tre timmar. Mot slutet av nämnda period visade NMR (kärnmagnetresonans) närvaron av 60% silylerad karboxi-6-APA (SCA) med strukturen o (CH3 Esi-o-g-HN M5 ~ I NI en; ' o S ñ-o-si (cgš )3' O Blandningen fick stå i kylskåp över natten. Följande morgon tillsattes 0,77 ml N,N-dimetylanilin och blandningen kyldes :in -s°. men tillsatte därefter 1,2 g D-(fl-p-hyarexi-z- -fenylglycylklorid-hydroklorid (79% renhet) portionsvis på följande sätt: Tidfminuter Temg. C Tillsatt mängd i gram 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 +8 220 ' +15 310 +20 Mot slutet av den 310 minuter långa reaktionstiden antydde '448 630 26 tunnskiktskromatografi (TLC) närvaron av amoxycillin. Tunn- skiktskromatograferingen utfördes på ett prov av reaktions- blandningen under användning av ett lösningsmedelssystem, som utgjordes av 60% etylacetat, 20% ättiksyra och 20% vat- ten.

Till ett kallt prov och 2 ml av den slutliga reaktionsbland- ningen sattes 1,0 ml D20. Efter separation genom centrifuge- ring befanns vattenfasen vid NMR-analys innehålla 78% amoxy- cillin och 20% 6-APA. Närvaron av amoxycillin bekräftades även genom TLC-analys. " Exemgel 2 En blandning av 5,4 g (0,025 mol) 6-aminopenicillansyra och 6,2 m1 93%~ig hexarnetyläisilazan (HMDS: o,o275 mol) och o,o7 g (ca 0,001 mol) imidazol i 40 ml CH2Cl2 återloppskokades un- der kväveatmosfär under ca 17,5 timmar. Mot slutet av denna tidsperiod tillsattes 0,13 ml (ca 0,001 mol) trimetylklor- silan (TMCS); lösningen blev därvid grumlig. Återloppskok- ningen fortsattes under ytterligare 7 timmar; man kunde kon- statera avsättningar av NH4Cl i kondensorn. I detta skede visade NMR-analys ca 100% silylering både av amino- och karboxylgrupperna i 6-APA. Man tillsatte därefter 0,2 ml Hmns (o,oo125 moi; ca 5 mois) och 0,06 ml 'mcs (ca o,ooo5 mol) och återloppskokningen under kväveatmosfär fortsattes under ytterligare l7 timmar. I detta skede var NMR-spektru- met detsamma som tidigare med tillskott av små mängder HMDS och TMCS. Torr koldioxid fick därefter bubbla genom reak- tionsblandningen under 75 minuter vid rumstemperatur; NMR- -analys visade därefter ingen närvaro av HMDS och mer än 92% silylerad karboxi-6-APA (SCA). Därefter tillsattes 4,45 ml N,N-dimetylanilin (DMA) (0,035 mol) och blandningen kyl- des till -30. I detta skede tillsattes 5,65 g D-(-)-2-fen- ylglycylklorid (95% renhet; 0,026 mol) portionsvis på föl- jande sätt: 27 448 630 Tid, minuter Temg. C Tillsatt mängd i gram 0 -3 ~ 1,05 20 0 l,30 40 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00 Reaktionen följdes genom NMR, som visade mycket liten änd- ring ca 5 timmar efter reaktionens igângsättning; tempera- turen var dâ 30. Reaktionsblandningen hölls därefter för- varad i is under de följande l6_timmarna. Blandningen av- lägsnades därefter ur isen och omrördes 3,5 timmar vid rums- temperatur (ca 20-240). En stor mängd fast material var fort- farande närvarande. Reaktionsblandningen omrördes.nu vid rumstemperatur (22-240) under ca 63 timmar. Mot slutet av denna tidsperiod kunde man endast konstatera ringa grumlig- het. Vid D20-extraktion av ett prov visade NMR-analys ampi- cillin och 6-APA.

Reaktionsblandningen kyldes till ca 00 och omrördes 5 minu- ter i kyla efter tillsatsen av 35 ml isvatten. Efter klar- filtrering tvättades blandningen med kallt vatten och CH2Cl2.

Efter separation uppvisade vattenfasen vid TLC-analys en stor zon, som rörde sig långsammare än ampicillin och 6-APA och som representerade den nya mellanprodukten X.

Vattenfasen inställdes på pH 3,0 med NH4OH och ympades med ampicillinkristaller. Metylisobutylketon (MIBK; 35 ml till- sattes och blandningen omrördes, inställdes på pH 5,2 med ytterligare NH4OH, omrördes vid 20° under en timme, omrör- des i isbad under ytterligare en timme och förvarades i kyl- skåp över natten. Precipitatet av ampicillin tillvaratogs genom filtrering, tvättades först med 25 ml kallt vatten och därefter med-40 ml MIBK och slutligen med 40 ml av en blandning av 85 delar isopropylalkohol och 15 delar vatten, torkades vid 500 och befanns väga 4,5 g. Ampicillinets iden- titet bekräftades genom TLC-analys. 448 630 28_ Exemgel 3 En blandning av 5,4 g 6-APA, 6,2 ml HMDS (93%) och 0,06 g imidazol i 50 ml CH2Cl2 återloppskokades under kväveatmos- får 18 timmar. Därefter tillsattes 0,1 ml TMCS, vilket gav upphov till grumlighet. Återloppskokning under ytterligare 2 timmar gav en klar lösning med NH4Cl i kondensorn. Ytter- ligare 0,1 ml TMCS tillsattes, varvid endast mycket ringa grumlighet erhölls. Återloppskokningen fortsattes under kväveatmosfär ytterligare 65 timmar och blandningen kyldes därefter till ca 22°, varefter tillsatsen av torr koldiox- id igângsattes. Efter 75 minuter visade NMR-analys bild- ningen av över 99 % bis-silylerat karbamat (SCA). 4,45 ml DMA tillsattes därefter och vidare 5,6 g D-(-)-2-fenylgly- cylklorid-hydroklorid (97% renhet) portionsvis på följande sätt: Tid, minuter TemE.°C Tillsatt mängd i gram 0 20 1,35 20 20 1,30 32 20 1,00 48 20 1,00 75 20 i 1,00 Efter det att denna blandning hade omrörts ytterligare 17 timmar utfördes TLC-analys på ett prov av reaktionsbland- ningen och på en utspädd reaktionsblandning (l ml reak- tionsblandning späddes med 2 ml CH2Cl2). I båda fallen er- hölls därvid en liten zon av ampicillin och en stor zon av den nya mellanprodukten X.

Reaktionsblandninqen kyldes därefter till 00, 40 ml isvatten tillsattes och blandningen omrördes 5 minuter, klarfiltre- rades och tvättades med vatten och med CH2C12. Vattenfasen avskiljdes, 10% avlägsnades för provtagning och återstoden inställdes på pH 3,0 med NH4OH, ympades med ampicillin- kristaller och omrördes. Efter tillsats av ytterligare 40 ml 448 630 29, MIBK omrördes blandningen och pH inställdes på 5,2 med NH OH och omrördes därefter vid rumstemperatur under l timme oc: därefter i ett isbad under ytterligare l timme. Kristaller utfälldes. Efter förvaring i kylskåp över natten tillvara- togs den kristallina produkten genom filtrering, tvättades i tur och ordning med MIBK, vatten och MIBK 0Ch däreffiër med 40 ml av en blandning av isopropanol och vatten i förhål- landet as=15 een terkedee vid 4s° för erhållande av 6,25 g ampicillin (6,8 g efter korrigering för provtagning motsva- rande ett utbyte av 68%).

Exempel 4 Till en blandning av 1,0 g 6-APA och l,l3 ml TMCS i l0 ml CD2Cl2 sattes droppvis 1,23 ml TEA under 30 minuter och blandningen omrördes under ytterligare 2 timmar. Torr kol- dioxid fick därefter bubbla genom lösningen under 4 timmar.

I detta skede visade NMR-analys ca 55-600 karboxisilylering.

Blandningen fick därefter stå i kylskåp över natten. Efter- följande morgon tillsattes 0,77 ml DMA, blandningen omrör- des och kyldes till -80, varefter 1,2 g D-(-)-p-hydroxi-2- -fenylglycylklorid-hydroklorid tillsattes portionsvis på följande sätt: Tid, minuter Temp.°C Tillsatt mängd i gram 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 . 0,30 120 8 220 15 310 20 Mot slutet av den 310 minuter långa reaktionsperioden visa- de NMR-analys ca 78% amoxycillin och ca 20% 6-APA. 448 630 30 Exempel 5 10,0 g (46,24 mmol; 1,0 ekvivalenter) 6-aminopenicillansyra suspenderades i 175 ml vattenfri metylenklorid under omröring vid 2s°. 1o,7s g (1oe,3e mmol; 2,30 ekvivalenter) trietyl- amin tillsattes vid 2s°, följt av en tillsats av 11,70 g (l07,75 mmol; 2,33 ekvivalenter) trimetylklorsilan under en tidsrymd av 10-15 minuter, varvid temperaturen hölls under ca 320 genom reglering av den hastighet varmed trimetyl- klorsilanet tillsattes. Efter omröring 20-30 minuter ana- lyserades blandningen innehållande utfälld trietylamin- hydroklorid medelst 80 MHz NMR-analys, som visade fullstän- dig silylering. Blandningen försattes därefter med koldi- oxid vid 200 under ca 2 timmar och analyserades genom 80 MHz NMR-analys, som visade fullständig karboxylering. Yt- terligare inledning av koldioxidgas kunde eventuellt krävas.

Volymen av karboxyleringsblandningen inställdes, om så er- fordrades, på ca 175 ml med torr metylenklorid. Efter full- bordad karboxylering behandlades uppslamningen med 2,95 g (3,56 ml; 50,87 mmol; l,l ekvivalenter) propylenoxid och kyldes till o-s°. n-(-)-2-(p-nyaroxifenyl)glycylkloria- -hydroklorid-hemidioxansolvat tillsattes i 5 portioner om 2,71 g vardera vid ca 2° (totalt 13,54 g; 50,87 mmol; 1,1 ekvivalenter tillsattes). Man tillsåg att varje portion av syrakloriden upplöstes innan nästa portion tillsattes (om- röringen avbröts och blandningen undersöktes med avseende på eventuellt fast material på kolvens botten; vid denna undersökning fick uppslamningen icke uppvärmas till en tem- peratur över 50, eftersom resultaten i så fall blev felak- tiga). Detta krävde ca 20 minuter per portion. Denna por- tionsvisa tillsats var mycket väsentlig. Den slutliga acy- leringsblandningen undersöktes med avseende på eventuellt oupplöst syraklorid-hydroklorid. Blandningen hölls vid 0- -50 under 30 minuter och behandlades med.kallt (0-50) av- joniserat vatten (100 ml) under höghastighetsomröring 10 minuter. Blandningen tilläts separera och den undre metylen- kloridfasen avlägsnades. Den anrikade vattenfasen klarfil- 448 630 31 trerades (mycket ringa mängd fast substans) genom ett tunt (Dicalite) filter av diatomacëjord och filterkakan tvätta- des med kallt.(0-SO) avjoniserat vatten (15 ml). En eventu- ellt närvarande undre organisk fas avlägsnades före kristal- lisering. Den klara, ljusgula vattenlösningen (pH 2-2,5) in- stäliaes på pH 3,5 vid o-s° och försattes med grodakristai- ler, om så erfordrades. Uppslamningen hölls vid_0-50 under 40 minuter och pH inställdes på 4,8-5,0 med 6N ammonium- hydroxid och kristalliserades under 2 timmar. Uppslamningen filtrerades och det på så sätt tillvaratagna fasta amoxycil- linet tvättades med en kall (0-SO) blandning av isopropan- ol och vatten i förhållandet l:l och filterkakan tvättades med 30 ml metylenklorid, varvid man erhöll ca 13,5 g (ca 70%) snövitt amoxycillintrihydrat.

Exemgel 6 108 g (0,5 mol) 6-aminopenicillansyra, 1,0 g (0,0l7 mol) imidazol, 800 ml torr metylenklorid och 120 ml (0,56 mol) HMDS (ca 98% renhet) omrördes och âterloppskokades under 3,3 timmar. I reaktionskärlet inleddes torr kvävgas under äterloppskokningen för att avlägsna den vid reaktionen bildade ammoniaken. Därefter tillsattes 2,0 ml (0,0l6 mol) trimetylklorsilan (TMCS). Aterloppskokningen fortsattes under kvävegenomblåsning under ytterligare 19 timmar och därefter avlägsnades den i kondensorn sublimerade ammo- niumkloriden och 2,6 ml (0,0206 mol) TMCS sattes till re- aktionsblandningen. Återloppskokningen under kvävegenom- blåsning fortsattes under ytterligare 34 timmar. Reaktions- blandningens volym inställdes på l000 ml med torr metylen- klorid. NMR-analys visade därvid 100% silylering av amino- och karboxylgrupperna i 6-aminopenicillansyran. Lösningen förvarades 9 dagar under kvävgasatmosfär. NMRïanalys be- kräftade produkten och stabiliteten. Lösningen omrördes och koldioxid fick bubbla genom lösningen under 90 minuter.

Temperaturen var 20-220. NMR-analys visade 100% omvandling av bis-trimetylsilyl-6-aminopenicillansyran till bis-tri- metylsilylkarboxi-6-aminopenicillansyra (SCA). 448 630 32 Denna huvudblandning användes för nedan beskrivna acyle- ringsförsök. Föreningen i denna lösning hade formeln O _ _ ' Ü s CH; ((395 .êi-o-c-flj/j/ i . ' N . z - 0 .

E-o_$i(CH3)3 NMR-analys visade att bis-trimetylsilylkarboxi-6-aminopeni- cillansyran var stabil efter 9 dagar. 100 ml av huvudblandningen (SCA ekvivalent med 10,8 g 6-ami- nopenicillansyra; 0,05 mol) omrördes vid 220 och 8,0 g (0,058 mol) TEA.HCl och 4,2 ml propylenoxid (0,06 mol) (se den amerikanska patentskriften 3 741 959) tillsattes. Viss mängd TEA.HCl utföll. Blandningen omrördes och kyldes till +30. 15,5 g D-(-)-p-hydroxifenylglycylklorid-hydroklorid- -hemidioxansolvat (79% renhet; 0,055 mol) sattes till reak- tionsblandningen portionsvis på följande sätt: frid, minuter 'remEPc tillsatt mängd i gram o +3 i 3,0 7 +2 3,0 2o +2 3,0 33 +z _&§_ 15,5 Efter ytterligare 70 minuter sattes ca 50 ml torr metylen~ klorid till reaktionsblandningen för att nedbringa visko- siteten.

Efter ytterligare 160 minuter avlägsnades ett prov om 2 ml och sattes till 1,0 ml D20. Efter centrifugering antydde 448 630 33 NMR-analys av vattenfasen ca 6% icke-acylerad 6-aminopeni- cillansyra. 10 minuter senare överfördes reaktionsblandningen till en 600-ml-bägare och det hela kompletterades med en tvättning med 50 ml metylenklorid. Under omröring i isbad tillsattes 60 ml kallt avjoniserat isvatten för tillhandahållande av en lösning med två faser, som icke innehöll något fast ma- terial och ett pH-värde av 1,0. 15,0 ml flytande jonbytarharts ("LA-1") sattes till tvåfas- systemet under omrörinq och tillsats av groddkristaller vid pH 2,0. Kristallisation inträdde. Ytterligare 10,0 ml LA-1 tillsattes långsamt under ca 5 minuter. pH-värdet var 3,0.

Därefter tillsattes 0,15 g NaBH4. I detta skede tillsattes nu 5,0 ml LA-1; pH-värdet var 4,5. Omröringen fortsattes och man tillsatte 1,0 g NaHS03 (natriumbisulfit) i 4,0 ml vatten droppvis. Därefter tillsattes 10,0 ml LA-1; PH'Vär“ det fortsatte att stiga. Totalt tillsattes 40 ml LA-l och det slutliga pH-värdet var 5,6. Nu tillsattes 5 ml aceton.

I detta skede tillsattes 1,5 g NaHS03, upplöst i 6,0 ml vat- ten, under en tidsperiod av 30 minuter. Omröringen i isba- det fortsattes. Den utfällda produkten tillvaratogs genom filtrering och filterkakan tvättades i tur och ordning med 50 ml metylenklorid, 40 ml vatten, 100 ml isopropylalkohol- -vatten i ett förhållande av 80:20 och 100 ml metylenklorid.

Filterkakan tvättades därefter vid atmosfärstryok ooh 45° för erhållande av 18,2 g amoxycillintrihydrat, vilket mot- svarade ett utbyte av 87%, räknat på 6-aminopenicillansyra; efter korrigering för 1% provtagning blev totalutbytet ca 88%.

“LA-1" flytande anjonbytarharts ären.b1andning av sekundära aminer, vari varje sekundär amin har formeln Rl _ - | Cfïï? (CH3 )2CH2c (C115 )2cH2cH=cH-c1f12NH<':-R2 3 R 448 630 34 vari var och en av substituenterna Rl, R2 och R3 är en ali- 1, R2 och R3 tillsammans in- fatisk kolvätegrupp och vari R nehâller ll-14 kolatomer; denna speciella blandning av se- kundära aminer, som ibland benämns "flytande aminblandning nr. I", är en klar bärnstensfärgad vätska med följande fysi- kaliska egenskaper: viskositet 7o eps vid zs°; specifik vikt 0,845 vid 2o°; brytningsindex 1,467 vid zs°; aeeeii- iaeieasiaservaii via 10 mm; upp till 1eo° - 4%, 160 till 21o° - 5%, 21o till 22o° - 74%, över 22o° - 17%.

Exempel 7 5,0 ml av en metylenkloridlösning av 0,54 g (2,497 mmol) trimetylsilyl-6-trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillinat behandlades med 0,20 g (l,45 mmol) trietylaminhydroklorid, följt av 0,162 g (2,75 mmol) prepyienexia, vid 2s°. Biana- ningen omrördes vid 250 under 20 minuter för att underlät- ta upplösningen av större delen av trietylaminhydroklori- den. 0,43 g (2,75 mmol) fenoxiacetylklorid tillsattes droppvis vid 250 och blandningen omrördes 30 minuter vid 250. Ett prov avlägsnades och analyserades medelst CMR vid 20,0 MHz. CMR-(kol-l3-kärnmagnetresonansspektroskopi)-da- ta visade fullständig frånvaro av fenoxiacetylklorid och APA-karbamat och närvaro av penicillin V-trimetylsilylester.

Närvaron av penicillin V-trimetylsilylester bekräftades ge- nom spektral jämförelse med ett identiskt prov, som hade framställts genom silylering av penicillin V i form av den fria syran med trietylamin och trimetylklorsilan. Det med led- ning av CMR-spektrumet beräknade utbytet var 85-90%.

Pâ liknande sätt framställdes cloxacillin, dicloxacillin, staphcillin och nafcillin under användning av samma molära förhållanden av reagensen och den lämpliga syrakloriden ifrå- ga. CMR-data med avseende på dessa acyleringsblandningar vi- sade en ytterst ren acyleringsblandning med uppskattade ut- byten av minst 85%. 448 650 35 Exempel 8 Omsättning i enlighet med ovan angivna förfaranden av en förening med formeln e 0 H H H E E CH3 (CH3)3S1-0-c-NH ' ' O ¿¿0 p\o-B vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgörs av trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximet- yl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-Åïetoxikarbonyl)oxi7etyl, pi- valoyloximetylefikmacetoximetyl, med ett reagens, som ut- gjordes av den lämpliga syrakloriden eller syraklorid- -hydrokloriden ifråga och som eventuellt innehöll blocke- ringsgrupper, följt av avlägsnande av eventuellt närvaran- de blockeringsgrupper, gav följande föreningar: almecillin; armecillin, azidocillin; azlocillin; bacampicillin; ' Föreningen Bay K4999 med formeln HO CH3 S TH-CONH ”'T CH --N 3 NH 0/ ä COOH 0 5G \N/ “fw-Maxim \__f 448 630 36 Föreningen BL-Pl654 med formeln <í::>>\*ïH _ coNH;;l::š:í:]<:fE3 ffs NH 0 coon H =c -NH-cáN Xmxa Föreningen BL-Pl908 med formeln.f NHOHO -L\ .ø_ J Nfï:;° carfecillin; carindacillin; cyclacillin; clometocillin; cloxacillin; dicloxacillin; Föreningen EMD-32412 med formeln HO-K::;;L_ CH3 cH-coNH-í-f S _ _ Jm 02-* | on coon o=c-NH i /f N; ~\N ,/ 448 650 37 epicillin; floxacillin (flucloxacillin); furbucillin; he- tacillin; Föreningen I.S.F.-2664 med formeln O. V CH.

CH - com: S 3 PII~CH3 o; NÅ- CH3 ff . I u . . Qà'C“ÜCH2QC..C(CH3 . m2 isopropicillin; methicillin; mezlocillin; nafcillin; oxa- cillin; phenbenicillin; Föreningen PC-455 med formeln Y MW * NH N - 0 ° coøH o=- Föreningen aoarcillin (PC-904) med formeln C213 ' (i :kcn-coxm-f-l/ s | cH --N NH 0/ ' 3 448 630 38 piperacillin; 3,4-dihydroxipiperacillin; pirbenicillin; pivampicillin; Föreningen PL-385 med fcrmeln HO CH cïn-CONH-'e-f S - OH OâLN CH; prazocillin; sarmoxicillin; sarpicillin; natriumkresylti- carcillin; ticarcillin; carbenicillin; carfecillin; fibra- cillin Qch föreningen Bay-e-6905 med formeln COOH Föreliggande uppfinning kan utnyttjas industriellt. .u

Claims (4)

10 15 20 25 30 448 630 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av penicilliner med for- meln H H 1 O : : u a a °H3 R-C-NH 0 ¿0 . \\"OH O li vari R-C- utgör återstoden efter avlägsnande av hydroxyl- gruppen från en organisk karboxylsyra innehållande 2-20 kolatomer, genom att man med syrakloriden av nämnda or- ganiska karboxylsyra acylerar en silylerad kärna med for- meln Il 11 a a CH3 ~(cH3)3s1NH “ - _ C113 O ¿;O \o-B vari B är en lätt avspjälkningsbar esterskyddande grupp, och därefter omvandlar gruppen B till väte, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man före acylering om- vandlar nämnda silylerade kärna till en förening med for- meln E15 f: ä; CH3 (CH ) S1-O-C-NH _ 3 3 2 CH N 3 O ¿;O \ 10 15 20 25 30 448 630 40 vari B har ovan angivna betydelse, genom att man sätter torr koldioxid till en lösning av en förening med formeln fi. fi g .__-j CHB (cH3)3s1NH _ - C113 -o ¿,o \o-B vari B har ovan angivna betydelse, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur inom in- terveiiet o°-1oo°c till aeee reaktionen har fuliberaete.

2. Förfarande enligt krav 1 för framställning av 6-Nk aminoarylacetamidopenicillansyra, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man omsätter en förening med formeln n S CHB (cH3)3si-0-c-NH-cH-cfi/ \\c// l 1 Pm: '- cH O I I Ü-O-Si(CH3)3 i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel med ungefärligen en ekvimolär mängd D-(-)-Nëaminoarylace- tylklorid-hydroklorid, företrädesvis vid en temperatur över -10°C.

3. Förfarande enligt krav 1 för framställning av amoxy- cillin, k ä n n e t e c k n a t därav, att man om- sätter en förening med formeln 10 15 20" 25 448 630 41 /*š~\ /”C33 _ H (cH3)3s1-o-c-NH-cn-en ï_\CH3 ' - f N CH i ° Å-o-si(ca ) Q 3 3 i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel med ungefärligen en ekvimolär mängd D-(-)-2-p-hydroxifenyl- glycylklorid-hydroklorid, företrädesvis vid en tempera- tur över -1o°c.

4. Förfarande enligt krav 1 för framställning av ampi- cillin, k ä n n e t e c k n a t därav, att man om- sätter en förening med formeln //5~\ /'CHÉ CH C NH; CH C-O-oi(CH3)3 H O H m%ëfiw4mmw_ ÄJ' O i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel med ungefärligen en ekvimolär mängd D-(-)-2-fenylglycylklo- rhlfiydroklorid, företrädesvis vid en temperatur över -10°C.