SE448630B - PROCEDURE FOR PENICILLIN PREPARATION - Google Patents
PROCEDURE FOR PENICILLIN PREPARATIONInfo
- Publication number
- SE448630B SE448630B SE8401182A SE8401182A SE448630B SE 448630 B SE448630 B SE 448630B SE 8401182 A SE8401182 A SE 8401182A SE 8401182 A SE8401182 A SE 8401182A SE 448630 B SE448630 B SE 448630B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 title description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 title description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 14
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- GWLFCEWBPXUZGR-UHFFFAOYSA-N 2-(n-hydroxyanilino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)CN(O)C1=CC=CC=C1 GWLFCEWBPXUZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 amino acid chloride hydrochlorides Chemical class 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 28
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 3
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 3
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 2
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CHEBXWARWMFQKF-MBNYWOFBSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-6-[(2-methyl-2-phenoxypropanoyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 CHEBXWARWMFQKF-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-(furan-2-carbonyloxy)-4-methylpentanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=CC=CO1 FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-[[2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-oxo-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C(C(C1=CN=2)=O)=CNC1=NC=2N1CCN(C=O)CC1 YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azaniumylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)=O ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C)=O.CC(C)CC(C)=O KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 101100042630 Caenorhabditis elegans sin-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl Chemical compound O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 description 1
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N fenbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N 0.000 description 1
- 229950002965 fenbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229950001615 furbucillin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950010128 isopropicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
448 630 2 Användningen av aminosyraklorid-hydroklorider för framställ- ning av dylika penicilliner har avslöjats i patentlittera- turen, exempelvis i den brittiska patentskriften 938 321, i den brittiska patentskriften 959 853 under vattenfria beting- elser (i sistnämnda patent utnyttjas möjligheten att under acyleringen skydda karboxylgruppen i 6-aminopenicillansyran med en silylgrupp, vilket även har avslöjats i den brittiska patentskriften 1 008 468 och i den amerikanska patentskrif- ten 3 249 622) och i den brittiska patentskriften 962 719 i en kall vattenlösning av aceton. Dessa penicilliner är amfo- tera aminosyror och vid isolering därav (såsom avslöjas ex- empelvis i de amerikanska patentskrifterna 3 157 640 och 3 271 389) har man därför använt vissa alifatiska, osymmet- riska, grenkedjiga sekundära aminer (benämns ofta flytande aminhartser), som tidigare har använts vid isolering av 6- -aminopenicillansyra, som även är en amfoter aminosyra (se den amerikanska patentskriften 3 008 956). Förbättrade meto- der för isolering och rening av dylika penicilliner avslöjas exempelvis i den amerikanska patentskriften 3 180 862 via [B -naftalensulfonater och i den amerikanska patentskriften 3 198 804 via isolering och efterföljande,med lätthet utför- da hydrolys av mellanprodukten hetacillin. The use of amino acid chloride hydrochlorides for the preparation of such penicillins has been disclosed in the patent literature, for example in British Patent Specification 938 321, in British Patent Specification 959 853 under anhydrous conditions (in the latter patent the possibility is used that during the acylation protect the carboxyl group of the 6-aminopenicillanic acid with a silyl group, which has also been disclosed in British Patent Specification 1,008,468 and U.S. Pat. No. 3,249,622) and in British Patent Specification 962,719 in a cold aqueous solution of acetone. These penicillins are amphoteric amino acids, and in isolating them (as disclosed, for example, in U.S. Pat. Nos. 3,157,640 and 3,271,389), certain aliphatic, asymmetric, branched chain secondary amines have been used (often referred to as liquid amine resins). which has previously been used in the isolation of 6-aminopenicillanic acid, which is also an amphoteric amino acid (see U.S. Pat. No. 3,008,956). Improved methods for isolating and purifying such penicillins are disclosed, for example, in U.S. Pat. No. 3,180,862 via [B] -naphthalene sulfonates and in U.S. Pat. No. 3,198,804 via isolation and subsequent hydrolysis of the intermediate hetacillin.
Användningen av en silylgrupp för att skydda karboxylgruppen i ett naturligt penicillin under kemisk spjälkning till 6- -aminopenicillansyra avslöjas i den amerikanska patentskrif- ten 3 499 909. Användningen av silylerad 6-aminopenicillan- syra under vattenfri acylering med aminosyraklorid-hydroklo- rider avslöjas i talrika patentskrifter, exempelvis i de ame- rikanska patentskrifterna 3 479 018, 3 595 855, 3 654 266, 3 479 338 och 3 487 073. Vissa av dessa patentskrifter av- slöjar även användningen av flytande aminhartser. Hänvisning sker även till de amerikanska patentskrifterna 3 912 719, 3 980 637 och 4 128 547.The use of a silyl group to protect the carboxyl group of a natural penicillin during chemical cleavage to 6-aminopenicillanic acid is disclosed in U.S. Patent No. 3,499,909. The use of silylated 6-aminopenicillanic acid during anhydrous acylation with amino acid chloride hydrochlorides is disclosed in numerous patents, for example in U.S. Patents 3,479,018, 3,595,855, 3,654,266, 3,479,338 and 3,487,073. Some of these patents also disclose the use of liquid amine resins. Reference is also made to U.S. Pat. Nos. 3,912,719, 3,980,637 and 4,128,547.
Den brittiska patentskriften 1 339 605 innehåller olika spe- cifika och detaljerade exempel pâ framställning av amoxycil- 448 650 3 lin genom att man omsätter ett silylerat derivat av 6-ami- nopenicillansyra med ett reaktivt derivat (innefattande klorid-hydrokloriden) av D-(-)-så-amino-p-hydroxifenylättik- syra, vari aminogruppen är skyddad, därefter avlägsnar sil- ylgruppen eller silylgrupperna genom hydrolys eller alkoho- lys och om möjligt utvinner amoxycillinet, vanligtvis såsom det kristallina trihydratet. Således erhålls enligt exempel .l kristallint amoxycillin genom isoelektrisk utfällning ur en vattenlösning, exempelvis vid pH 4,7. Man får förmoda att reningen enligt nämnda exempel har åstadkommits genom upplös- ning av råprodukten (före isoelektrisk utfällning) i vatten vid ett surt pH-värde, såsom lÅbf(exempelvis i en vattenlös- ning av klorvätesyra), i närvaro av ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, såsom metylisobutylketon (4-metylpentan-2-on). I stort sett samma förfarande används i den amerikanska patentskriften 3 674 776.British Patent Specification 1,339,605 contains various specific and detailed examples of the preparation of amoxycillin by reacting a silylated derivative of 6-aminopenicillanic acid with a reactive derivative (including the chloride hydrochloride) of D- ( -) - so-amino-p-hydroxyphenylacetic acid, wherein the amino group is protected, then removes the silyl group or groups by hydrolysis or alcoholysis and, if possible, extracts the amoxycillin, usually as the crystalline trihydrate. Thus, according to Example 1, crystalline amoxycillin is obtained by isoelectric precipitation from an aqueous solution, for example at pH 4.7. It can be assumed that the purification according to the said example has been effected by dissolving the crude product (before isoelectric precipitation) in water at an acidic pH value, such as lÅbf (for example in an aqueous solution of hydrochloric acid), in the presence of a water not miscible organic solvent such as methyl isobutyl ketone (4-methylpentan-2-one). Substantially the same procedure is used in U.S. Pat. No. 3,674,776.
Enligt uppfinningen tillhandahålls ett förfarande för fram- ställningen av penicilliner med formeln § H R_g_NH E.š CH3 N . CH3 0_ çáo - \\'0H O vari R-å- utgör återstoden efter avlägsnande av hydroxyl- gruppen från en organisk karboxylsyra innehållande 2-20 kolatomer, genom att man med syrakloriden av nämnda or- ganiska karboxylsyra acylerar en silylerad kärna med for- meln i CH3 (en ) sina 3 3 cH - 3 0 440 448 ÖÉÛ 4 vari B är en lätt avspjälkningsbar esterskyddande grupp, och därefter omvandlar gruppen B till väte, varvid för- farandet utmärks av, att man före acylering omvandlar nämnda silylerade kärna till en förening med formeln 0 E H (cH3)3s1-o-c-NH ' ' N cH3 O %O \ø_ß vari B har ovan angivna betydelse, genom att man sätter torr koloxid till en lösning av en förening med formeln 5 H 5 E CH3 (ca ) sina ' ' 3 3 CH3 0 4;o vari B har ovan angivna betydelse, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur inom intervallet 0°-l00°C till dess reaktionen har fullbordats.According to the invention there is provided a process for the preparation of penicillins of the formula § H R_g_NH E.š CH3 N. CH 3 O 2 - α 2 O 3 wherein R-α- constitutes the residue after removal of the hydroxyl group from an organic carboxylic acid containing 2-20 carbon atoms, by acylating with the acid chloride of said organic carboxylic acid a silylated core having wherein B is a readily cleavable ester protecting group, and then the group B is converted to hydrogen, the process being characterized in that, prior to acylation, said silylated core is converted to a molar in CH3 (en) sin 3 3 cH - 3 0 440 448 ÖÉÛ 4 wherein B a compound of the formula OH (cH3) 3s1-oc-NH '' N cH3 O% O \ ø_ß wherein B has the meaning given above, by adding dry carbon monoxide to a solution of a compound of the formula 5 H 5 E CH3 ( ca) its CH 3 0 4; wherein B is as defined above, in an anhydrous, inert organic solvent at a temperature in the range of 0 ° -100 ° C until the reaction is complete.
Såsom en föredragen utföringsform tillhandahåller föreliggan- de uppfinning ett förfarande_för framställning av en 6fl- -aminoarylacetamidopenicillansyra, företrädesvis ampicillin eller amoxycillin, varvid man omsätter en förening med formeln o i Il /S\ /C (CH¿)3s1-o-c-NH-on-on ï\\c:: N--CH ' ° Å-o-s1(cn¿) ~ u 3 5 o 35 5 448 630 i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädes- vis metylenklorid¿ och företrädesvis i närvaro av en svag bas, som företrädesvis är propylenoxid, och företrädesvis vid en temperatur över -l0°C, speciellt inom intervallet från -8°C till 20°C, isynnerhet inom intervallet från 0°C till 20°C och speciellt föredraget vid ca 20°C, med ungefär- ligen en ekvimolär mängd D-(-)-WPaminoarylacetylklorid-hydro- klorid, företrädesvis D-(-)-2-fenylglycylklorid-hydroklorid respektive D-(-)~2-p-hydroxifenylglycylklorid-hydroklorid, varvid sistnämnda reaktant företrädesvis tillsätts portions- vis till lösningen av den förstnämnda reaktanten; denna ut- föringsform utmärkes därvid av att man för framställningen av föreningen med formeln o H S (cnjësi-o-c-NH-CH-gfl/ \<|:< 3 J-N cH oh :Lo-si (cr-ä) ä 3 sätter torr koldioxid såsom gas till en lösning av trimetyl- -6-trimetylsilylaminopenicillanat i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid rums- temperatur eller vid en temperatur inom intervallet 0-l00°C till dess reaktionen har fullbordats.As a preferred embodiment, the present invention provides a process for the preparation of a 6fl- -aminoarylacetamidopenicillanic acid, preferably ampicillin or amoxycillin, reacting a compound of the formula II / S \ / C (CH2) 3s1-oc-NH-one. in an anhydrous inert organic solvent, preferably methylene chloride and preferably in the presence of a weak base, which is preferably propylene oxide, and preferably at a temperature above -10 ° C, especially in the range from -8 ° C to 20 ° C, especially in the range from 0 ° C to 20 ° C and especially preferably at about 20 ° C, with approximately an equimolar amount of D - (-) - WPaminoarylacetyl chloride hydrochloride, preferably D - (-) - 2-phenylglycyl chloride hydrochloride and D - (-) - 2-p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride, respectively, the latter reactant is preferably added portionwise to the solution of the former reactant; this embodiment is characterized in that for the preparation of the compound of the formula o HS (cnjësi-oc-NH-CH-g fl / \ <|: <3 JN cH oh: Lo-si (cr-ä) ä 3 is added dry carbon dioxide as a gas to a solution of trimethyl-6-trimethylsilylaminopenicillanate in an anhydrous inert organic solvent, preferably methylene chloride, at room temperature or at a temperature in the range of 0-100 ° C until the reaction is complete.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls föreningar med formeln 0 ä *š (czääsl-o-ö-Nníšfs (m3 N cH3 O ççg \o-B 448 650 6 vari B företrädesvis är trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenaxyl, acet- onyl, metoximetyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-¿Tetoxikarbon- Y1)0Xi7etyl, pivaloyloximetyl eller acetoximetyl.According to the present invention there are provided compounds of the formula 0 ä * š (czääsl-o-ö-Nníšfs (m3 N cH3 O ççg \ oB 448 650 6 wherein B is preferably trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloroethyl, phenaxyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1-β-ethoxycarbon-Y1) oxyethyl, pivaloyloxymethyl or acetoxymethyl.
Speciellt tillhandahålls föreningen med formeln c s ' (cnyjsi-o-Icl-NH-cn-cn/ \c/°H3 k; lya O' cl-o-si (sig) g 3 I det följande används för denna förening olika triviala namn, såsom bissilylerat karbamat av 6~APA, SCA, 6-trimet- ylsilyloxikarbonylpenicillan-TMS~ester och TMSO C.APA.TMS. 2 Blotta existensen av denna förening är överraskande mot bak- grund av det välkända faktumet att omsättning av 64APA med koldioxid förstör 6-APA och producerar 8-hydroxípenicillan- syra, såsom exempelvis avslöjas i den amerikanska patent- skriften_3 225 033. 448 630 Nyckellösningen till att erhålla kvantitativa utbyten av 6-trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillansyra-trimetyl- silylester (TMS02C.APA.TMS) ligger i att komplett produce- ra 6-APA-bis-TMS-förstadieföreningen i det första skedet.In particular, there is provided the compound of the formula cs '(cnyjsi-o-Icl-NH-cn-cn / \ c / ° H3 k; lya O' cl-o-si (sig) g 3 In the following, various trivial names are used for this compound , such as bissilylated carbamate of 6-APA, SCA, 6-trimethylsilyloxycarbonylpenicillan TMS ester and TMSO C.APA.TMS.2 The mere existence of this compound is surprising given the well-known fact that the reaction of 64APA with carbon dioxide destroys 6-APA and produces 8-hydroxypenicillanic acid, as disclosed, for example, in U.S. Patent No. 3,225,033. 448,630 The key solution to obtaining quantitative yields of 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillanic acid trimethylsilyl ester (TMS02C.APMSTA.TMS completely produce the 6-APA-bis-TMS precursor compound in the first stage.
Detta uppnås genom att man omsätter 6-APA med hexametyldi- silazan (HMDS) såsom åskådliggörs schematiskt nedan: 6-APA + HMDS + imidazol- âterloppskokn. fullständig katalysator 6-8 timmar karboxyl- "silylering" 1 mOl 1,1 mOl 3-5 111013: och ca 40-653; 6-NH2-"silyle- ring" Tillsätt 5 mol% TMSNH _______________ .S TMcs och åter- loppskoka över natten N /f/ 0 O C02TMS_ (ó-.arAfbis-trns) Fullbordandet av bis-trimetylsilyleringsreaktionen kan lätt följas genom användning av NMR. 3-trimetylsilyloxikarbonyl- gruppen uppvisar en metylsilyl-singlett vid 0,31 ppm (tetra- metylsilan = 0), medan 6~trimetylsilylamingruppen uppvisar en metylsilylsinglett vid 0,09 ppm. 6-APA-trimetylsilyleringsreaktionen utförs företrädesvis i metylenklorid. Andra lösningsmedel kan emellertid användas, exempelvis acetonitril, dimetylforrnamid och till och med HMDS självt.This is achieved by reacting 6-APA with hexamethyldisilazane (HMDS) as schematically illustrated below: 6-APA + HMDS + imidazole reflux. complete catalyst 6-8 hours carboxyl "silylation" 1 mOl 1.1 mOl 3-5 111013: and about 40-653; 6-NH 2 - "silylation" Add 5 mol% TMSNH _______________ .S TMcs and reflux overnight N / f / 0 O CO 2 TMS_ (δ-.arAfbis-trns) The completion of the bis-trimethylsilylation reaction can be easily monitored using NMR. The 3-trimethylsilyloxycarbonyl group exhibits a methylsilyl singlet at 0.31 ppm (tetramethylsilane = 0), while the 6-trimethylsilyylamine group exhibits a methylsilyl singlet at 0.09 ppm. The 6-APA trimethylsilylation reaction is preferably carried out in methylene chloride. However, other solvents can be used, for example acetonitrile, dimethylformamide and even HMDS itself.
Omvandling av trimetylsilylaminogruppen till trimetylsilyl- oxikarbonylaminogruppen âstadkoms lätt genom att man bubb- lar torr C02 genom reaktionslösningen. Omvandlingen följs lätt medelst NMR, eftersom trimetylsilylaminosingletten vid 0,09 ppm försvinner allteftersom en ny singlett för tri- metylsilyloxikarbonylaminogruppen uppträder vid 0,27 ppm. 448 650 När förfarandet enligt föreliggande uppfinning används för framställning av ampicillin, ampicillinanhydrat, ampicil- lintrihydrat, amoxycillin och amoxycillintrihydrat isoleras och renas slutprodukterna i enlighet med inom tekniken väl- kända konventionella metoder, såsom âskâdliggörs i de ame- rikanska patentskrifterna 3 912 719, 3 980 637 och 4 128 547 och de övriga patent och publikationer vartill hänvisas däri.Conversion of the trimethylsilylamino group to the trimethylsilyloxycarbonylamino group is easily accomplished by bubbling dry CO 2 through the reaction solution. The conversion is easily monitored by NMR, since the trimethylsilylamino isletlet at 0.09 ppm disappears as a new singlet for the trimethylsilyloxycarbonylamino group appears at 0.27 ppm. 448 650 When the process of the present invention is used for the preparation of ampicillin, ampicillin anhydrate, ampicillin trihydrate, amoxycillin and amoxycillin trihydrate, the final products are isolated and purified according to conventional methods well known in the art, as illustrated in U.S. Pat. 980,637 and 4,128,547 and the other patents and publications referred to therein.
De i utföringsexemplen nedan använda syrakloriderna kan er- sättas med en mångfald andra syraklorider för framställning av konventionella penicilliner,_ in Således kan acylhaliden väljas för att införa varje önskad acylgrupp i 6-aminoställningen, såsom är väl känt inom tek- niken, exempelvis genom den amerikanska patentskriften 3 741 959. Det är således möjligt att införa specifika acyl- grupper, vilka innefattar men icke begränsas till nedan an- givna acylgrupper: (i) RuCnH2nCO-, vari Ru är aryl (karboxylisk eller hetero- cyklisk), cykloalkyl, substituerad aryl, substituerad cyklo- alkyl eller en icke-aromatisk eller mesojonisk heterocyklisk grupp och n är ett heltal l-4. Exempel på denna grupp inne- fattar fenylacetyl, substituerad fenylacetyl, exempelvis flu- orfenylacetyl, nitrofenylacetyl, aminofenylacetyl, acetoxi- fenylacetyl, metoxifenylacetyl, metfenylacetyl och hydroxi- fenylacetyl, N,N-bis(2-kloretyl)aminofenylpropionyl, tien-3- och -3-acetyl, 4-isooxazolyl och substituerad 4'iS0Xa2QlYl" acetyl, pyridylacetyl, tetrazolylacetyl eller en sydnonacet- ylgrupp. Den substituerade 4-isoxazolylgruppen kan vara en 3-aryl-5-metyl-isoxazol-4-yl-grupp, varvid arylgruppen är exempelvis fenyl eller halofenyl, såsom klor- eller brom- fenyl. En acylgrupp av denna typ är 3-o-klorfenyl-5-metyl- isoxazol-4-yl-acetyl. (ii) C H CO-, vari n är ett heltal l-7. Alkylgruppen kan n 2n+l vara rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en 448 650 syre- eller svavelatom eller vara substituerad med exempel- vis en cyanogrupp. Exempel på dylika grupper innefattar cya- noacetyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl och butyltioacetyl. (iii) CnH2n_lCO-, vari n är ett heltal 2-7. Gruppen kan va- ra rak eller grenad och kan, om så önskas, innehålla en sy- re- eller svavelatom. Ett exempel på en dylik grupp är al1Yl“ tioacetyl. (lv) lív Rus-cš-co- RW vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och RV och RW, som kan vara lika eller oli- ka, vardera är väte, fenyl, bensyl, fenetyl eller lägre al- kyl. Exempel på dylika grupper innefattar fenoxiacetyl, 2- -fenoxi-2-fenylacetyl, 2-fenoxipropionyl, 2-fenoxibutyryl, bensyloxikarbonyl, 2-metyl-2-fenoxipropionyl, p-kresoxi- acetyl och p-metyltiofenoxiacetyl. (v) vari Ru har den under (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara bensyl och Rv och RW har de under (iv) angivna be- tydelserna. Exempel på dylika grupper innefattar S-fenyltio- acetyl, S-klorfenyltioacetyl, S-fluorfenyltioacetyl, pyri- dyltioacetyl och S-bensyltioacetyl. 448 650 10 (vi) R“z(cH2)mco-, där R” har den under (1) angivna bety- delsen och dessutom kan vara bensyl, Z är en syre- eller svavelatom och n är ett heltal 2-5. Ett exempel på en dy- lik grupp är S-bensyltiopropionyl. (vii) RuCO-, där Ru har den under (i) angivna betydelsen.The acid chlorides used in the working examples below can be replaced by a variety of other acid chlorides for the preparation of conventional penicillins. Thus, the acyl halide can be selected to introduce any desired acyl group into the 6-amino position, as is well known in the art, e.g. U.S. Pat. No. 3,741,959. It is thus possible to introduce specific acyl groups which include, but are not limited to, the acyl groups listed below: (i) RuCnH2nCO-, wherein Ru is aryl (carboxylic or heterocyclic), cycloalkyl, substituted aryl, substituted cycloalkyl or a non-aromatic or mesoionic heterocyclic group and n is an integer 1-4. Examples of this group include phenylacetyl, substituted phenylacetyl, for example fluorophenylacetyl, nitrophenylacetyl, aminophenylacetyl, acetoxyphenylacetyl, methoxyphenylacetyl, metphenylacetyl and hydroxyphenylacetyl, N, N-chlorophenyl (3-n-propyl) -3-acetyl, 4-isooxazolyl and substituted 4'iSOXa2QlYl "acetyl, pyridylacetyl, tetrazolylacetyl or a sydnonacetyl group. The substituted 4-isoxazolyl group may be a 3-aryl-5-methyl-isoxazol-4-yl-group the aryl group is, for example, phenyl or halophenyl, such as chloro- or bromophenyl, An acyl group of this type is 3-o-chlorophenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-acetyl. integer 1- 7. The alkyl group may n 2n + 1 be straight or branched and may, if desired, contain a 448,650 oxygen or sulfur atom or be substituted by, for example, a cyano group Examples of such groups include cyanoacetyl, hexanoyl , heptanoyl, octanoyl and butylthioacetyl. (iii) CnH2n_lCO-, wherein n is an integer 2 -7. The group may be straight or branched and may, if desired, contain an oxygen or sulfur atom. An example of such a group is al1Yl thioacetyl. (lv) lív Rus-cš-co- RW wherein Ru has the meaning given under (i) and in addition may be benzyl and RV and RW, which may be the same or different, each being hydrogen, phenyl, benzyl, phenethyl or lower alkyl. Examples of such groups include phenoxyacetyl, 2-phenoxy-2-phenylacetyl, 2-phenoxypropionyl, 2-phenoxybutyryl, benzyloxycarbonyl, 2-methyl-2-phenoxypropionyl, p-cresoxyacetyl and p-methylthiophenoxyacetyl. (v) wherein Ru has the meaning given under (i) and may also be benzyl and Rv and RW have the meanings given under (iv). Examples of such groups include S-phenylthioacetyl, S-chlorophenylthioacetyl, S-fluorophenylthioacetyl, pyridylthioacetyl and S-benzylthioacetyl. 448 650 10 (vi) R "z (cH2) mco-, where R" has the meaning given under (1) and may also be benzyl, Z is an oxygen or sulfur atom and n is an integer 2-5. An example of such a group is S-benzylthiopropionyl. (vii) RuCO-, where Ru has the meaning given in (i).
Exempel på dylika grupper innefattar bensoyl, substitue- rad bensoyl (exempelvis aminobensoyl), 4-isoxazolyl- och substituerad 4-isoxazolylkarbonyl, cyklopentankarbonyl, sydonkarbonyl, naftoyl och substituerad naftoyl (exempel- vis 2-etoxinaftoyl), kinoxalinylkarßonyl och substituerad kinoxalinylkarbonyl (exempelvis 3-karboxi-2-kinoxalinyl- karbonyl). Andra möjliga substituenter för bensoyl inne- fattar alkyl, alkoxi, fenyl eller fenyl-substituerad med karboxi, alkylamido, cykloalkylamido, allylamido, fenyl- (lägre alkyl)amido, morfolinokarbonyl, pyrrolidinokarbon- yl, piperidinokarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido eller N-alkyl-N-anilino eller derivat därav och dylika sub- stituenter kan föreligga i 2- eller 2- och 6-ställningar- na. Exempel på dylika substituerade bensoylgrupper är 2,6- -dimetoxibensoyl, 2-bifenylkarbonyl, 2-metylamidobensoyl och 2-karboxibensoyl. I det fall Ru är en substituerad 4- -isoxazolylgrupp kan substituenterna vara de som ovan har angivits under (i). Exempel på dylika 4-isoxazolgrupper är 3-fenyl-5-metylisoxazol-4-yl-karbonyl, 3-o-klorfenyl-S- -metylisoxazol-4-yl-karbonyl och 3-(2,6-diklorfenyl)-5-met- ylisoxazol-4-yl-karbonyl. (viii) Ru- H-co- i där Ru har den under (i) angivna betydelsen och X är amino, substituerad amino (exempelvis acylamido eller en grupp er- hållen genom omsättning av aminogruppen och/eller -grupper- 448 630 ll na i 7-sidokedjan med en aldehyd eller keton, exempelvis aceton, metyletylketon eller etylacetoacetat), hydroxi, karboxi, förestrad karboxi, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogen, acyloxi (exempelvis formyloxi eller lägre alkan- oyloxi) eller en företrad hydroxigrupp. Exempel på dylika acylgrupper är Gi-aminofenylacetyl, GL-karboxifenylacetyl och 2,2-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl. (ix) vari Rx, Ry och Rz, som kan vara lika eller olika; vardera är lägre alkyl, fenyl eller substituerad fenyl. Ett exempel på en dylik acylgrupp är trifenylkarbonyl.Examples of such groups include benzoyl, substituted benzoyl (for example aminobenzoyl), 4-isoxazolyl and substituted 4-isoxazolylcarbonyl, cyclopentanecarbonyl, sydonecarbonyl, naphthoyl and substituted naphthoyl (for example 2-ethoxynaphthoyl) or quinoxylalkylalkinoalkylcarbonyl -carboxy-2-quinoxalinyl-carbonyl). Other possible substituents for benzoyl include alkyl, alkoxy, phenyl or phenyl substituted with carboxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phenyl- (lower alkyl) amido, morpholinocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido N-anilino or derivatives thereof and such substituents may be present in the 2- or 2- and 6-positions. Examples of such substituted benzoyl groups are 2,6-dimethoxybenzoyl, 2-biphenylcarbonyl, 2-methylamidobenzoyl and 2-carboxybenzoyl. In case Ru is a substituted 4-isoxazolyl group, the substituents may be those listed above under (i). Examples of such 4-isoxazole groups are 3-phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-chlorophenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl and 3- (2,6-dichlorophenyl) -5- methyl-isoxazol-4-yl-carbonyl. (viii) Ru- H-co- i where Ru has the meaning given in (i) and X is amino, substituted amino (for example acylamido or a group obtained by reacting the amino group and / or groups). in the 7-side chain with an aldehyde or ketone (for example acetone, methyl ethyl ketone or ethyl acetoacetate), hydroxy, carboxy, esterified carboxy, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogen, acyloxy (eg formyloxy or lower alkanoyloxy) or etherified hydroxy group. Examples of such acyl groups are G 1 -aminphenylacetyl, GL-carboxyphenylacetyl and 2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl. (ix) wherein Rx, Ry and Rz, which may be the same or different; each is lower alkyl, phenyl or substituted phenyl. An example of such an acyl group is triphenylcarbonyl.
(X) - ä n“-Nn-c- vari Ru har den finder (i) angivna betydelsen och dessutom kan vara väte, lägre alkyl eller halogensubstituerad lägre alkyl och Y är syre eller svavel. Exempel på en dylik-grupp är Cl (CI-Iz) 2NHCO .(X) - ä n “-Nn-c- wherein Ru has the meaning given in (i) and may also be hydrogen, lower alkyl or halogen-substituted lower alkyl and Y is oxygen or sulfur. An example of such a group is Cl (CI-Iz) 2NHCO.
( ') .»*'/CH xi (CH2 r1j:É:;>f_C0_ X _ cflz vari X har den under (viii) angivna betydelsen och n är ett heltal l-4. Ett exempel på en dylik acylgrupp är l-amino- -cyklohexankarbonyl. (xii) Aminoacyl, exempelvis RwCH(NH2).(CH2)nCO, vari n är R 448 630 12 ett heltal 1-10, eller NH2.CnH2nAr(CH2)mC0, vari m är 0 el- ler ett heltel 1-10 een n är o, 1 eller 2, RW är en väte- atom eller en alkyl-, aralkyl- eller karboxigrupp eller en grupp av det slag som ovan har definierats för Ru och Ar är en arylengrupp, exempelvis p-fenylen eller 1,4-naftylen. Ex- empel pâ dylika grupper avslöjas i den brittiska patent- skriften 1 054 806. En grupp är denna typ är p-aminofenyl- acetylgruppen. Andra acylgrupper av denna typ innefattar sådana, exempelvis 6 -aminoadipoyl, som härrör från natur- ligt förekommande aminosyror och derivat därav, exempelvis N-bensoyl- 5 -aminoadipoyl . 7 (xiii) Substituerade glyoxylylgrupper med formeln RY.CO.CO-, vari Ry är en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk grupp, exempelvis en tienylgrupp, en fenylgrupp eller en mono-, di- eller tri-substituerad fenylgrupp, varvid substituenterna exempelvis är en eller flera halogenatomer (F, Cl, Br eller I), metoxigrupper, metylgrupper eller aminogrupper, eller en kondenserad bensenring.('). »*' / CH xi (CH2 r1j: É:;> f_C0_ X _ c fl z wherein X has the meaning given under (viii) and n is an integer 1-4. An example of such an acyl group is 1- amino-cyclohexanecarbonyl. (xii) Aminoacyl, for example RwCH (NH 2). (CH 2) n CO, wherein n is an integer 1-10, or NH 2 .CnH 2 nAr (CH 2) m CO, wherein m is 0 or an integer 1-10 een n is 0, 1 or 2, RW is a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or carboxy group or a group of the type defined above for Ru and Ar is an arylene group, for example p- Phenylene or 1,4-naphthylene Examples of such groups are disclosed in British Patent Specification 1,054,806. One group of this type is the p-aminophenylacetyl group Other acyl groups of this type include those, for example 6-aminoadipoyl, derived from naturally occurring amino acids and derivatives thereof, for example N-benzoyl-5-aminoadipoyl.7 (xiii) Substituted glyoxylyl groups of the formula RY.CO.CO-, wherein Ry is an aliphatic, araliphatic or aromatic group, e.g. for example a thienyl group, a phenyl group or a mono-, di- or tri-substituted phenyl group, the substituents being, for example, one or more halogen atoms (F, Cl, Br or I), methoxy groups, methyl groups or amino groups, or a fused benzene ring.
När den acylgrupp som införs innehåller en aminogrupp kan det vara nödvändigt att skydda denna under de olika reak- tionsstegen. Skyddsgruppen är lämpligen en som kan avlägs- nas genom hydrolys utan att återstoden av molekylen pâver- kas, speciellt laktam- och 7-amido-bindningarna. Aminskydds- gruppen och den förestrande gruppen i 4-COOH-ställningen kan avlägsnas under användning av samma reagens. Ett för- delaktigt förfarande innebär att man avlägsnar båda grup- perna i sista steget av reaktionssekvensen. Skyddade ami- nogrupper innefattar sådana av uretan-, arylmetyl (exempel- vis trityl) amino-, arylmetylenamino-, sulfenylamino- eller enamin-typ. Enamin-blockeringsgrupper är speciellt använd- bara när det gäller o~aminometylfenylättiksyra. Dylika grupper kan i allmänhet avlägsnas medelst ett eller flera reagens, som utgörs av utspädda mineralsyror, exempelvis utspädd klorvätesyra, koncentrerade organiska syror, exem- pelvis koncentrerad ättiksyra, trifluorättiksyra eller fly- 448 630 13 tande vätebromid vid mycket låga temperaturer, exempelvis -80°C. En lämplig skyddsgrupp är t-butoxikarbonylgruppen, som lätt avlägsnas genom hydrolys med utspädd mineralsyra, exempelvis utspädd klorvätesyra, eller företrädesvis med en stark organisk syra (exempelvis myrsyra eller trifluor- ättiksyra), exempelvis vid en temperatur av O-40°C, företrä- desvis vid rumstemperatur (15-25°C). En annan lämplig skyddsgrupp är 2,2,2-trikloretoxikarbonylgruppen, som kan avspjälkas med ett medel såsom zink/ättiksyra, zink/myr- syra, zink/lägre alkoholer eller zink/pyridin.When the acyl group introduced contains an amino group, it may be necessary to protect it during the various reaction steps. The protecting group is suitably one which can be removed by hydrolysis without affecting the remainder of the molecule, especially the lactam and 7-amido bonds. The amine protecting group and the esterifying group in the 4-COOH position can be removed using the same reagent. An advantageous procedure involves removing both groups in the last step of the reaction sequence. Protected amino groups include those of the urethane, arylmethyl (e.g. trityl) amino, arylmethyleneamino, sulphenylamino or enamine type. Enamine blocking groups are especially useful for o-aminomethylphenylacetic acid. Such groups can generally be removed by one or more reagents consisting of dilute mineral acids, for example dilute hydrochloric acid, concentrated organic acids, for example concentrated acetic acid, trifluoroacetic acid or liquid hydrobromide at very low temperatures, for example -80 ° C. A suitable protecting group is the t-butoxycarbonyl group, which is easily removed by hydrolysis with dilute mineral acid, for example dilute hydrochloric acid, or preferably with a strong organic acid (for example formic acid or trifluoroacetic acid), for example at a temperature of 0-40 ° C, preferably preferably at room temperature (15-25 ° C). Another suitable protecting group is the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, which can be cleaved with an agent such as zinc / acetic acid, zinc / formic acid, zinc / lower alcohols or zinc / pyridine.
NH2-gruppen kan även skyddas såsom NH3+ genom användning av aminosyrahaliden såsom syraadditionssalt under betingelser, vid vilka aminogruppen förblir protonerad.The NH 2 group can also be protected as NH 3 + by using the amino acid halide as the acid addition salt under conditions in which the amino group remains protonated.
Den syra som används för bildning av syraadditionssaltet är företrädesvis en sådan med ett pKa-värde (i vatten vid 25°C) av större än X+l, där X är pKa-värdet (i vatten vid 25°C) för aminosyrans karboxigrupper; syran är företrädesvis en- värd. I praktiken har syran HQ (se nedan) ett pKa-värde un- der 3, företrädesvis under l.The acid used to form the acid addition salt is preferably one having a pKa value (in water at 25 ° C) of greater than X + 1, where X is the pKa value (in water at 25 ° C) for the carboxy groups of the amino acid; the acid is preferably monovalent. In practice, the acid HQ (see below) has a pKa value below 3, preferably below 1.
Speciellt fördelaktiga resultat uppnås vid förfarandet en- ligt uppfinningen om acylhaliden är ett salt av en amino- syrahalid. Aminosyrahalider har formeln HZN-Rl~COHal vari Rl är en tvåvärd organisk grupp och Hal är klorid eller bromid. Salter av dylika aminosyrahalider har formeln ßän-Rl-conaifg' vari Rl och Hal har ovan angivna betydelser och Q- är anjo- nen av syran HQ med det ovan definierade pKa-värdet. Syran HQ är företrädesvis en stark mineralsyra, såsom exempelvis en halidvätesyra såsom klorvätesyra eller bromvätesyra. En viktig aminosyrahalid, till följd av de värdefulla penicil- linantibiotika som innehåller den därifrån härrörande grup- pen, är D-L-(el-klorkarbonyl-ut-fenyl)-metylammoniumklorid, 448 650 l4 n-¿PhcH(NH3)coc;7+c1', sam 1 det följande för enkelhetens skull tecknas D-0!-fenylglycylklorid-hydroklorid.Particularly advantageous results are obtained in the process according to the invention if the acyl halide is a salt of an amino acid halide. Amino acid halides have the formula HZN-R1-COHal where R1 is a divalent organic group and Hal is chloride or bromide. Salts of such amino acid halides have the formula ßen-R1-conaifg 'wherein R1 and Hal have the meanings given above and Q- is the anion of the acid HQ with the pKa value defined above. The acid HQ is preferably a strong mineral acid, such as, for example, a halide hydrochloric acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. An important amino acid halide, due to the valuable penicillin antibiotics that contain the group derived therefrom, is DL- (el-chlorocarbonyl-out-phenyl) -methylammonium chloride, 448 650 l4 n-¿PhcH (NH3) coc; 7+ c1 ', in the following, for the sake of simplicity, D-O1-phenylglycyl chloride hydrochloride is drawn.
Penicilliner, som erhålls medelst förfarandet enligt uppfin- ningen och innehâller acylamidogruppen RuCH(NH2)-CONH-, vari Ru har ovan angivna betydelser, kan omsättas med en keton R2.R3CO, vari R2 och R3 erhållande av föreningar, som antas innehålla gruppen är lägre alkylgrupper (CïC4), för Föreningar av denna typ innefattar hetacillin, sarpicillin, p-hydroxihetacillin och sarmoxicillin.Penicillins obtained by the process of the invention and containing the acylamido group RuCH (NH 2) -CONH-, wherein Ru has the meanings given above, can be reacted with a ketone R 2, R 3 CO, wherein R 2 and R 3 to give compounds which are believed to contain the group are lower alkyl groups (C 1 -C 4), for Compounds of this type include hetacillin, sarpicillin, p-hydroxyhetacillin and sarmoxicillin.
Inom ramen för föreliggande uppfinning faller även de acyl- grupper som återges i den amerikanska patentskriften 4 013 648 i spalterna 7-20.Also within the scope of the present invention are the acyl groups disclosed in U.S. Patent 4,013,648 in columns 7-20.
I det fall acyleringsförfarandet enligt föreliggande upp- finning används för framställning av penicilliner isoleras och renas slutprodukterna medelst inom tekniken välkända konventionella metoder.In the case where the acylation process of the present invention is used for the preparation of penicillins, the final products are isolated and purified by conventional methods well known in the art.
Föredragna acylklorider, som används vid föreliggande upp- finning för acylering av en förening med formeln 0 H3 (CH3)3s1-0-3-NH 5 5 S CH3 N CH3 0 ' 6,0 448 630 15 vari A är (CH3)3Si- eller en lätt spjälkningsbar esterskyd- dande gruPPf innefattar följande föreningar: O 'N a) A-CHZC-Cl, vari A är HZNHR' - CH R eller signera' e-ner I I: arma' - s vari R är väte, hydroxi eller metoxi och R' är väte eller metyl och aminogruppen eventuellt är blockerad medelst kon- ventionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protone- ring; U b) B-?H-C-CL'HCl, vari B är NH2 H2 NHZ R .eller eller I I s/_' vari R är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; I e) h 11 ä? - S CHZC-Cl; O d) K C-g-Cl; Q H N-ocH3 H u II ) / \ -Na-oH-c-cl e . \ ( _ R -448 630 16 vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; _ ä, ' s) ©- çn-c-cl ; 0.. _. ff H O O ' O ï H HN/N\\ C-NH-CH-C-Cl h) ' l R _ 0 N H 0 vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl; vari Rl är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl och R2 är väte eller hydroxi; 448 eso~' 17 u J) F30-s-cH2c-cl; =\ ~ R) Å=Ny-cxzg-cl; o 1) Nc-cgzä-cl; __ 0 , _ u H H) Br-CH2C-cl; "2f7==n 0) s\==L ? ; I C520-Cl = H P) N-c-caz-s-cx2-C_Cl.Preferred acyl chlorides used in the present invention for acylating a compound of the formula O H 3 (CH 3) 3s1-O-3-NH 5 5 S CH 3 N CH 3 O '6.0 448 630 wherein A is (CH 3) 3 Si or a readily cleavable ester protecting group includes the following compounds: O 'N a) A-CH 2 Cl -Cl, wherein A is HZNHR' - CH R or sign 'e-ner II: arma' - s wherein R is hydrogen, hydroxy or methoxy and R 'is hydrogen or methyl and the amino group is optionally blocked by conventional blocking groups, in particular by protonation; U b) B-? HC-CL'HCl, wherein B is NH 2 H 2 NH 2 R 1 or or s 2 - wherein R is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R 2 is hydrogen, chlorine or hydroxy, in case R 1 is hydroxy , and R 2 is hydrogen, in case R 1 is hydrogen or acetoxy; I e) h 11 ä? - S CH 2 Cl-Cl; O d) K C-g-Cl; Q H N-ocH3 H u II) / \ -Na-oH-c-cl e. Wherein R is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-dien-1-yl; wherein R is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-dien-1-yl; _ ä, 's) © - çn-c-cl; 0 .. _. wherein H is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexadien-1-yl; wherein R 1 is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexadien-1-yl and R 2 is hydrogen or hydroxy; 448 eso ~ '17 u J) F30-s-cH2c-cl; = \ ~ R) Å = Ny-cxzg-cl; o 1) Nc-cgzä-cl; __ 0, _ u H H) Br-CH 2 C-cl; "2f7 == n 0) s \ == L?; I C520-Cl = H P) N-c-caz-s-cx2-C_Cl.
I NH S Q) är, I Q HN - » 3-c-cl = N- OCH3 I 'r'_"“l O r) L O Ü C¿=N-N\ïf,N-É-NH-cfl-ä-cl 0 å vari R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl eller cyklohexadien-l-yl; 448 650 18 g a s) A-N/N -g-NrMfH-c-cl \__/ R vari A är väte eller alkyl med l-4 kolatomer eller CH3SO2-, X är syre eller svavel och R är fenyl, 4-hydroxifenyl, 3,4- -dihydroxifenyl eller cyklohexa-1,4-dien-l-yl; R v t) - . a r \ / O-ÉITC-Cl 3 _ vari R är väte eller metyl; OCd3 u) u C-Cl , O CH3 v) vari Rl och R2 2 3 0 x) B-âfi-g-Cl'HCl, vari B är §H ç=NH NH 2 l9 \ I l - eller eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydrexi, i det fall nl är hydroxi, och az är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; o u y) <::::>_§H-c-cl; N3 _ .v ) H2N3 Z cxzï-c1 . o fi==° C-N-CH u ß bb) o Cl CH2-C-Cl I dä) N' i 0 ' N Hzc-cl e n 448 630 20 ee) B-QH-g-Cl, vari B är I;1H §= ° NHR R_ 2 vari Rl är väte, hydroxi eller. acetóxí och R är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och Rz är väte, i - det fall Rl är väte eller acetoxi, och R är väte eller cya- nometyl; ' __ o ff) I N-cnàä-cl ' u ss) cH2=cH-cH2-s-cna-0-01 un) ' ><°6H5 _ c-cl n o O ' vari B är 11) B~§H-3-cl NH 1 - NH *\ Nfié .I NH SQ) är, IQ HN - »3-c-cl = N- OCH3 I 'r' _" “l O r) LO Ü C¿ = NN \ ïf, N-É-NH-c fl- ä-cl Wherein R is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexadien-1-yl; 448 650 18 gas) AN / N -g-NrMfH-c-cl \ __ / R wherein A is hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms or CH 3 SO 2 -, X is oxygen or sulfur and R is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-dien-1-yl; R vt) -. -EITC-Cl 3 - wherein R is hydrogen or methyl; OCd 3 u) u C-Cl, O CH 3 v) wherein R 1 and R 2 are x) B-â fi- g-Cl'HCl, wherein B is §H ç Wherein NH 1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R 2 is hydrogen, chlorine or hydrexy, in case nl is hydroxy, and az is hydrogen, in case R 1 is hydrogen or acetoxy; ouy) <::::> _ §Hc-cl; N3 _ .v) H2N3 Z cxzï-c1. o fi == ° CN-CH u ß bb) o Cl CH2-C-Cl I dä) N 'i Ee) B-QH-g-Cl, wherein B is I; 1H § = ° NHR R 2 2 wherein R 1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R is hydrogen, chlorine or hydroxy, in case R 1 is hydroxy, and R 2 is hydrogen, i - in case R1 is hydrogen or acetoxy, and R is hydrogen or cyanomethyl; '__ o ff) I N-cnàä-cl' u ss) cH2 = cH-cH2-s-cna-0-01 un) '> <° 6H5 _ c-cl no O' vari B är 11) B ~ § H-3-cl NH 1 - NH * \ N fi é.
R2 H1-<: :}-f _ H Ü i eller eller S eller eller S /- 448 630 21 vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klør eller hyarexi, 1 ae: fall nl är hydrexi, een az är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; O ' JJ) en-c-cl H ffMOR 0 3 me) H-c-cl I o=co c-cl 1” CX NH2 cch aminogruppen är blockerad, om så önskas, medelst konven- vari R är väte eller metyl tionella blockeringsgrupper, i synnerhet genom protonering; mm) Cl n CH-És-cl m; cl nn) HO o u ena-cl ¥H R NH o=c-cH2-NH-c-rn-c°” \*NH 448 650 22 oo) H0 ïf cIJH-c-cl Ifzi OH o=c-NH / N\ N pp) (CH) ) 2CHCH2CHC-Cl å-fi-U . h) o qq) Q-çn-c-cl Iíï-CHB _ NH - såsom hydroklorid, om 2 så önskas O H rr) B-clzn-c-cl, å” 0=C vari B är % - I i S H2 1 Il I] l R eller eller S vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och Rz är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och RZ är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; 448 630 23 N ss) B-CH-C-Cl , _ u I varl B ar lm llH \ H2 _ eller . eller ES 1- vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroåci, och Rz är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; I tt) B-cH-c-cl ) vari B är l , on o=c X \ l l / \ \N N/ N N-cHo vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller nydroxi, i det fan Rl är hydroxi, øch RZ är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; Cl Cl nl ll ll eller eller S 24 VV) H:-:H--?H§_C1 l ÄÉÉÉIR är väte eller s ff=° 0 R Il - ww) B-?H-C-Cl, '- ~ vari B är ¥H _ <.==° H_C- - p (f CH: O Cl 9 H- Rl. eller eller E S EL- - vari Rl är väte, hydroxi eller acetoxi och R2 är väte, klor eller hydroxi, i det fall Rl är hydroxi, och R2 är väte, i det fall Rl är väte eller acetoxi; Syraklorider framställs normalt under kraftiga betingelser, såsom genom behandling av syran under återloppskokning med tionylklorid. När känsliga grupper är närvarande, innefat- tande känsliga blockeringsgrupper, kan syrakloriderna fram- ställas under praktiskt taget neutrala betingelser genom omsättning av ett salt av syran med oxalylklorid. 448 630 25 Uppfinningen âskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.R 2 H 1 - <::} - f _ H Ü i or or S or or S / - 448 630 21 wherein R 1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R 2 is hydrogen, chlorine or hyarexi, 1 ae: case nl is hydrexi, een az is hydrogen, in case R1 is hydrogen or acetoxy; O 'JJ) en-c-cl H ffMOR 0 3 me) Hc-cl I o = co c-cl 1 ”CX NH2 and the amino group are blocked, if desired, by means of conventions wherein R is hydrogen or methyl thionic blocking groups, in particular by protonation; mm) Cl n CH-És-cl m; cl nn) HO ou ena-cl ¥ HR NH o = c-cH2-NH-c-rn-c ° ”\ * NH 448 650 22 oo) H0 ïf cIJH-c-cl Ifzi OH o = c-NH / N \ N pp) (CH)) 2CHCH2CHC-Cl å- fi- U. h) o qq) Q-çn-c-cl Iiï-CHB _ NH - such as hydrochloride, if 2 is desired OH rr) B-clzn-c-cl, å "0 = C where B is% - I in S H2 R 11 or or S wherein R 1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R 2 is hydrogen, chlorine or hydroxy, in case R 1 is hydroxy, and R 2 is hydrogen, in case R 1 is hydrogen or acetoxy; 448 630 23 N ss) B-CH-C-Cl, _ u I varl B ar lm llH \ H2 _ eller. or ES 1- wherein R 1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R 2 is hydrogen, chlorine or hydroxy, in case R 1 is hydroaci, and R 2 is hydrogen, in case R 1 is hydrogen or acetoxy; Wherein b1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R2 is hydrogen, chlorine or hydroxy, i bt - b-cH-c-cl) wherein B is l, on o = c X \ ll / \ \ NN / N N-cHo wherein R the fan R1 is hydroxy, and RZ is hydrogen, in case R1 is hydrogen or acetoxy; Cl Cl nl ll ll or or S 24 VV) H: -: H -? H§_C1 l ÄÉÉÉIR is hydrogen or s ff = ° 0 R Il - ww) B-? HC-Cl, '- ~ where B is ¥ H _ <. == ° H_C- - p (f CH: O Cl 9 H- R1. Or or ES EL- - wherein R1 is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R2 is hydrogen, chlorine or hydroxy, in case R1 acid hydroxy, and R 2 is hydrogen, in case R 1 is hydrogen or acetoxy; The invention is further illustrated by the following exemplary embodiments, in which the temperature indications refer to degrees Celsius.
Exemgel l Till en blandning aV6-aminopenicillansyra (6-APA) och 10 ml CD2Clå och 1,13 ml trimetylklorsilan vid en temperatur av 25-27 sattes droppvis 1,23 ml trietylamin under en tids- rymd av 30 minuter. Omröringen fortsattes under ytterligare två timmar. Torr koldioxidgas fick därefter bubbla genom blandningen under ytterligare tre timmar. Mot slutet av nämnda period visade NMR (kärnmagnetresonans) närvaron av 60% silylerad karboxi-6-APA (SCA) med strukturen o (CH3 Esi-o-g-HN M5 ~ I NI en; ' o S ñ-o-si (cgš )3' O Blandningen fick stå i kylskåp över natten. Följande morgon tillsattes 0,77 ml N,N-dimetylanilin och blandningen kyldes :in -s°. men tillsatte därefter 1,2 g D-(fl-p-hyarexi-z- -fenylglycylklorid-hydroklorid (79% renhet) portionsvis på följande sätt: Tidfminuter Temg. C Tillsatt mängd i gram 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 +8 220 ' +15 310 +20 Mot slutet av den 310 minuter långa reaktionstiden antydde '448 630 26 tunnskiktskromatografi (TLC) närvaron av amoxycillin. Tunn- skiktskromatograferingen utfördes på ett prov av reaktions- blandningen under användning av ett lösningsmedelssystem, som utgjordes av 60% etylacetat, 20% ättiksyra och 20% vat- ten.Example 1 To a mixture of αV6-aminopenicillanic acid (6-APA) and 10 ml of CD2Cl1 and 1.13 ml of trimethylchlorosilane at a temperature of 25-27 was added dropwise 1.23 ml of triethylamine over a period of 30 minutes. Stirring was continued for another two hours. Dry carbon dioxide gas was then bubbled through the mixture for an additional three hours. Towards the end of said period, NMR (nuclear magnetic resonance) showed the presence of 60% silylated carboxy-6-APA (SCA) with the structure o (CH3 Esi-og-HN M5 ~ I NI en; 'o S ñ-o-si (cgš) The mixture was allowed to stand in a refrigerator overnight, the following morning 0.77 ml of N, N-dimethylaniline was added and the mixture was cooled: in -s °, but then added 1.2 g of D- (fl-p-hyarexi-z- -phenylglycyl chloride-hydrochloride (79% purity) portionwise as follows: Time minutes Temperature C Added amount in grams 0 -8 0.30 20 -4 0.30 40 -4 0.30 60 -4 0.30 120 +8 220 '+15 310 +20 Towards the end of the 310 minute reaction time, thin layer chromatography (TLC) indicated the presence of amoxycillin. The thin layer chromatography was performed on a sample of the reaction mixture using a solvent system consisting of 60% ethyl acetate. , 20% acetic acid and 20% water.
Till ett kallt prov och 2 ml av den slutliga reaktionsbland- ningen sattes 1,0 ml D20. Efter separation genom centrifuge- ring befanns vattenfasen vid NMR-analys innehålla 78% amoxy- cillin och 20% 6-APA. Närvaron av amoxycillin bekräftades även genom TLC-analys. " Exemgel 2 En blandning av 5,4 g (0,025 mol) 6-aminopenicillansyra och 6,2 m1 93%~ig hexarnetyläisilazan (HMDS: o,o275 mol) och o,o7 g (ca 0,001 mol) imidazol i 40 ml CH2Cl2 återloppskokades un- der kväveatmosfär under ca 17,5 timmar. Mot slutet av denna tidsperiod tillsattes 0,13 ml (ca 0,001 mol) trimetylklor- silan (TMCS); lösningen blev därvid grumlig. Återloppskok- ningen fortsattes under ytterligare 7 timmar; man kunde kon- statera avsättningar av NH4Cl i kondensorn. I detta skede visade NMR-analys ca 100% silylering både av amino- och karboxylgrupperna i 6-APA. Man tillsatte därefter 0,2 ml Hmns (o,oo125 moi; ca 5 mois) och 0,06 ml 'mcs (ca o,ooo5 mol) och återloppskokningen under kväveatmosfär fortsattes under ytterligare l7 timmar. I detta skede var NMR-spektru- met detsamma som tidigare med tillskott av små mängder HMDS och TMCS. Torr koldioxid fick därefter bubbla genom reak- tionsblandningen under 75 minuter vid rumstemperatur; NMR- -analys visade därefter ingen närvaro av HMDS och mer än 92% silylerad karboxi-6-APA (SCA). Därefter tillsattes 4,45 ml N,N-dimetylanilin (DMA) (0,035 mol) och blandningen kyl- des till -30. I detta skede tillsattes 5,65 g D-(-)-2-fen- ylglycylklorid (95% renhet; 0,026 mol) portionsvis på föl- jande sätt: 27 448 630 Tid, minuter Temg. C Tillsatt mängd i gram 0 -3 ~ 1,05 20 0 l,30 40 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00 Reaktionen följdes genom NMR, som visade mycket liten änd- ring ca 5 timmar efter reaktionens igângsättning; tempera- turen var dâ 30. Reaktionsblandningen hölls därefter för- varad i is under de följande l6_timmarna. Blandningen av- lägsnades därefter ur isen och omrördes 3,5 timmar vid rums- temperatur (ca 20-240). En stor mängd fast material var fort- farande närvarande. Reaktionsblandningen omrördes.nu vid rumstemperatur (22-240) under ca 63 timmar. Mot slutet av denna tidsperiod kunde man endast konstatera ringa grumlig- het. Vid D20-extraktion av ett prov visade NMR-analys ampi- cillin och 6-APA.To a cold sample and 2 ml of the final reaction mixture was added 1.0 ml of D 2 O. After separation by centrifugation, the aqueous phase was found by NMR analysis to contain 78% amoxicillin and 20% 6-APA. The presence of amoxycillin was also confirmed by TLC analysis. Example 2 A mixture of 5.4 g (0.025 mol) of 6-aminopenicillanic acid and 6.2 ml of 93% hexarnetylisilazane (HMDS: 0.27 mol) and 0.7 g (about 0.001 mol) of imidazole in 40 ml of CH 2 Cl 2 At the end of this time period, 0.13 ml (about 0.001 mol) of trimethylchlorosilane (TMCS) was added, the solution becoming cloudy, the reflux was continued for a further 7 hours; At this stage, NMR analysis showed about 100% silylation of both the amino and carboxyl groups in 6-APA, then 0.2 ml of Hmns (0.0125 moi; about 5 mois) were added and 0.06 ml 'mcs (about 0, o05 mol) and refluxing under a nitrogen atmosphere was continued for a further 17 hours, at which point the NMR spectrum was the same as before with the addition of small amounts of HMDS and TMCS. Dry carbon dioxide was then bubbled through the reaction mixture for 75 minutes at room temperature, then NMR analysis showed no presence of HMDS and more than 92% silylated carboxy-6-APA (SCA). Then 4.45 ml of N, N-dimethylaniline (DMA) (0.035 mol) were added and the mixture was cooled to -30. At this stage, 5.65 g of D - (-) - 2-phenylglycyl chloride (95% purity; 0.026 mol) were added portionwise as follows: 27 448 630 Time, minutes Temg. C Amount added in grams 0 -3 ~ 1.05 20 0 1.30 40 0 1.30 50 0 1.00 60 0 1.00 The reaction was monitored by NMR, which showed very little change about 5 hours after the start of the reaction. ; the temperature was then 30. The reaction mixture was then kept in ice for the following 16 hours. The mixture was then removed from the ice and stirred for 3.5 hours at room temperature (about 20-240). A large amount of solid material was still present. The reaction mixture was stirred at room temperature (22-240) for about 63 hours. Towards the end of this time period, only slight turbidity could be observed. Upon D20 extraction of a sample, NMR analysis showed ampicillin and 6-APA.
Reaktionsblandningen kyldes till ca 00 och omrördes 5 minu- ter i kyla efter tillsatsen av 35 ml isvatten. Efter klar- filtrering tvättades blandningen med kallt vatten och CH2Cl2.The reaction mixture was cooled to about 0 DEG C. and stirred for 5 minutes in the cold after the addition of 35 ml of ice water. After clear filtration, the mixture was washed with cold water and CH 2 Cl 2.
Efter separation uppvisade vattenfasen vid TLC-analys en stor zon, som rörde sig långsammare än ampicillin och 6-APA och som representerade den nya mellanprodukten X.After separation, the aqueous phase on TLC analysis showed a large zone, which moved more slowly than ampicillin and 6-APA and which represented the new intermediate X.
Vattenfasen inställdes på pH 3,0 med NH4OH och ympades med ampicillinkristaller. Metylisobutylketon (MIBK; 35 ml till- sattes och blandningen omrördes, inställdes på pH 5,2 med ytterligare NH4OH, omrördes vid 20° under en timme, omrör- des i isbad under ytterligare en timme och förvarades i kyl- skåp över natten. Precipitatet av ampicillin tillvaratogs genom filtrering, tvättades först med 25 ml kallt vatten och därefter med-40 ml MIBK och slutligen med 40 ml av en blandning av 85 delar isopropylalkohol och 15 delar vatten, torkades vid 500 och befanns väga 4,5 g. Ampicillinets iden- titet bekräftades genom TLC-analys. 448 630 28_ Exemgel 3 En blandning av 5,4 g 6-APA, 6,2 ml HMDS (93%) och 0,06 g imidazol i 50 ml CH2Cl2 återloppskokades under kväveatmos- får 18 timmar. Därefter tillsattes 0,1 ml TMCS, vilket gav upphov till grumlighet. Återloppskokning under ytterligare 2 timmar gav en klar lösning med NH4Cl i kondensorn. Ytter- ligare 0,1 ml TMCS tillsattes, varvid endast mycket ringa grumlighet erhölls. Återloppskokningen fortsattes under kväveatmosfär ytterligare 65 timmar och blandningen kyldes därefter till ca 22°, varefter tillsatsen av torr koldiox- id igângsattes. Efter 75 minuter visade NMR-analys bild- ningen av över 99 % bis-silylerat karbamat (SCA). 4,45 ml DMA tillsattes därefter och vidare 5,6 g D-(-)-2-fenylgly- cylklorid-hydroklorid (97% renhet) portionsvis på följande sätt: Tid, minuter TemE.°C Tillsatt mängd i gram 0 20 1,35 20 20 1,30 32 20 1,00 48 20 1,00 75 20 i 1,00 Efter det att denna blandning hade omrörts ytterligare 17 timmar utfördes TLC-analys på ett prov av reaktionsbland- ningen och på en utspädd reaktionsblandning (l ml reak- tionsblandning späddes med 2 ml CH2Cl2). I båda fallen er- hölls därvid en liten zon av ampicillin och en stor zon av den nya mellanprodukten X.The aqueous phase was adjusted to pH 3.0 with NH 4 OH and seeded with ampicillin crystals. Methyl isobutyl ketone (MIBK; 35 ml was added and the mixture was stirred, adjusted to pH 5.2 with additional NH 4 OH, stirred at 20 ° for one hour, stirred in an ice bath for another hour and stored in a refrigerator overnight. of ampicillin was collected by filtration, washed first with 25 ml of cold water and then with 40 ml of MIBK and finally with 40 ml of a mixture of 85 parts of isopropyl alcohol and 15 parts of water, dried at 500 and found to weigh 4.5 g. 448 630 28 Example 44 A mixture of 5.4 g of 6-APA, 6.2 ml of HMDS (93%) and 0.06 g of imidazole in 50 ml of CH 2 Cl 2 was refluxed under a nitrogen atmosphere for 18 hours. Then 0.1 ml of TMCS was added, which gave rise to turbidity. Refluxing for a further 2 hours gave a clear solution of NH4Cl in the condenser. An additional 0.1 ml of TMCS was added, whereby only very slight turbidity was obtained. The refluxing was continued under a nitrogen atmosphere. further 65 hours and the mixture was then cooled to about 22 °, after which the addition of dry carbon dioxide was started. After 75 minutes, NMR analysis showed the formation of over 99% bis-silylated carbamate (SCA). 4.45 ml of DMA were then added and further 5.6 g of D - (-) - 2-phenylglycyl chloride hydrochloride (97% purity) portionwise as follows: Time, minutes Theme E ° C Added amount in grams 0 20 1 After stirring this mixture for an additional 17 hours, TLC analysis was performed on a sample of the reaction mixture and on a dilute reaction mixture ( 1 ml of reaction mixture was diluted with 2 ml of CH 2 Cl 2). In both cases, a small zone of ampicillin and a large zone of the new intermediate X were obtained.
Reaktionsblandninqen kyldes därefter till 00, 40 ml isvatten tillsattes och blandningen omrördes 5 minuter, klarfiltre- rades och tvättades med vatten och med CH2C12. Vattenfasen avskiljdes, 10% avlägsnades för provtagning och återstoden inställdes på pH 3,0 med NH4OH, ympades med ampicillin- kristaller och omrördes. Efter tillsats av ytterligare 40 ml 448 630 29, MIBK omrördes blandningen och pH inställdes på 5,2 med NH OH och omrördes därefter vid rumstemperatur under l timme oc: därefter i ett isbad under ytterligare l timme. Kristaller utfälldes. Efter förvaring i kylskåp över natten tillvara- togs den kristallina produkten genom filtrering, tvättades i tur och ordning med MIBK, vatten och MIBK 0Ch däreffiër med 40 ml av en blandning av isopropanol och vatten i förhål- landet as=15 een terkedee vid 4s° för erhållande av 6,25 g ampicillin (6,8 g efter korrigering för provtagning motsva- rande ett utbyte av 68%).The reaction mixture was then cooled to 0 DEG, 40 ml of ice water were added and the mixture was stirred for 5 minutes, filtered clear and washed with water and with CH2 Cl2. The aqueous phase was separated, 10% was removed for sampling and the residue was adjusted to pH 3.0 with NH 4 OH, seeded with ampicillin crystals and stirred. After adding another 40 ml of 448 630 29, MIBK, the mixture was stirred and the pH was adjusted to 5.2 with NH 4 OH and then stirred at room temperature for 1 hour and then in an ice bath for a further 1 hour. Crystals precipitated. After storage in a refrigerator overnight, the crystalline product was collected by filtration, washed successively with MIBK, water and MIBK and then with 40 ml of a mixture of isopropanol and water in the ratio as = 15 one terkedee at 4s ° to obtain 6.25 g of ampicillin (6.8 g after correction for sampling corresponding to a yield of 68%).
Exempel 4 Till en blandning av 1,0 g 6-APA och l,l3 ml TMCS i l0 ml CD2Cl2 sattes droppvis 1,23 ml TEA under 30 minuter och blandningen omrördes under ytterligare 2 timmar. Torr kol- dioxid fick därefter bubbla genom lösningen under 4 timmar.Example 4 To a mixture of 1.0 g of 6-APA and 1.3 ml of TMCS in 10 ml of CD 2 Cl 2 was added dropwise 1.23 ml of TEA over 30 minutes and the mixture was stirred for a further 2 hours. Dry carbon dioxide was then allowed to bubble through the solution for 4 hours.
I detta skede visade NMR-analys ca 55-600 karboxisilylering.At this stage, NMR analysis showed about 55-600 carboxysilylation.
Blandningen fick därefter stå i kylskåp över natten. Efter- följande morgon tillsattes 0,77 ml DMA, blandningen omrör- des och kyldes till -80, varefter 1,2 g D-(-)-p-hydroxi-2- -fenylglycylklorid-hydroklorid tillsattes portionsvis på följande sätt: Tid, minuter Temp.°C Tillsatt mängd i gram 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 . 0,30 120 8 220 15 310 20 Mot slutet av den 310 minuter långa reaktionsperioden visa- de NMR-analys ca 78% amoxycillin och ca 20% 6-APA. 448 630 30 Exempel 5 10,0 g (46,24 mmol; 1,0 ekvivalenter) 6-aminopenicillansyra suspenderades i 175 ml vattenfri metylenklorid under omröring vid 2s°. 1o,7s g (1oe,3e mmol; 2,30 ekvivalenter) trietyl- amin tillsattes vid 2s°, följt av en tillsats av 11,70 g (l07,75 mmol; 2,33 ekvivalenter) trimetylklorsilan under en tidsrymd av 10-15 minuter, varvid temperaturen hölls under ca 320 genom reglering av den hastighet varmed trimetyl- klorsilanet tillsattes. Efter omröring 20-30 minuter ana- lyserades blandningen innehållande utfälld trietylamin- hydroklorid medelst 80 MHz NMR-analys, som visade fullstän- dig silylering. Blandningen försattes därefter med koldi- oxid vid 200 under ca 2 timmar och analyserades genom 80 MHz NMR-analys, som visade fullständig karboxylering. Yt- terligare inledning av koldioxidgas kunde eventuellt krävas.The mixture was then allowed to stand in the refrigerator overnight. The following morning 0.77 ml of DMA was added, the mixture was stirred and cooled to -80, after which 1.2 g of D - (-) - p-hydroxy-2-phenylglycyl chloride hydrochloride was added portionwise as follows: Time, minutes Temp. ° C Added amount in grams 0 -8 0.30 20 -4 0.30 40 -4 0.30 60 -4. 0.30 120 8 220 15 310 20 Towards the end of the 310 minute reaction period, NMR analysis showed about 78% amoxycillin and about 20% δ-APA. Example 5 10.0 g (46.24 mmol; 1.0 equivalents) of 6-aminopenicillanic acid were suspended in 175 ml of anhydrous methylene chloride with stirring at 2 °. 10.7 g (10.0, 3e mmol; 2.30 equivalents) of triethylamine were added at 2.5 ° C, followed by the addition of 11.70 g (107.75 mmol; 2.33 equivalents) of trimethylchlorosilane over a period of 10 15 minutes, keeping the temperature below about 320 by controlling the rate at which the trimethylchlorosilane was added. After stirring for 20-30 minutes, the mixture containing precipitated triethylamine hydrochloride was analyzed by 80 MHz NMR analysis, which showed complete silylation. The mixture was then charged with carbon dioxide at 200 for about 2 hours and analyzed by 80 MHz NMR analysis, which showed complete carboxylation. Further introduction of carbon dioxide gas could possibly be required.
Volymen av karboxyleringsblandningen inställdes, om så er- fordrades, på ca 175 ml med torr metylenklorid. Efter full- bordad karboxylering behandlades uppslamningen med 2,95 g (3,56 ml; 50,87 mmol; l,l ekvivalenter) propylenoxid och kyldes till o-s°. n-(-)-2-(p-nyaroxifenyl)glycylkloria- -hydroklorid-hemidioxansolvat tillsattes i 5 portioner om 2,71 g vardera vid ca 2° (totalt 13,54 g; 50,87 mmol; 1,1 ekvivalenter tillsattes). Man tillsåg att varje portion av syrakloriden upplöstes innan nästa portion tillsattes (om- röringen avbröts och blandningen undersöktes med avseende på eventuellt fast material på kolvens botten; vid denna undersökning fick uppslamningen icke uppvärmas till en tem- peratur över 50, eftersom resultaten i så fall blev felak- tiga). Detta krävde ca 20 minuter per portion. Denna por- tionsvisa tillsats var mycket väsentlig. Den slutliga acy- leringsblandningen undersöktes med avseende på eventuellt oupplöst syraklorid-hydroklorid. Blandningen hölls vid 0- -50 under 30 minuter och behandlades med.kallt (0-50) av- joniserat vatten (100 ml) under höghastighetsomröring 10 minuter. Blandningen tilläts separera och den undre metylen- kloridfasen avlägsnades. Den anrikade vattenfasen klarfil- 448 630 31 trerades (mycket ringa mängd fast substans) genom ett tunt (Dicalite) filter av diatomacëjord och filterkakan tvätta- des med kallt.(0-SO) avjoniserat vatten (15 ml). En eventu- ellt närvarande undre organisk fas avlägsnades före kristal- lisering. Den klara, ljusgula vattenlösningen (pH 2-2,5) in- stäliaes på pH 3,5 vid o-s° och försattes med grodakristai- ler, om så erfordrades. Uppslamningen hölls vid_0-50 under 40 minuter och pH inställdes på 4,8-5,0 med 6N ammonium- hydroxid och kristalliserades under 2 timmar. Uppslamningen filtrerades och det på så sätt tillvaratagna fasta amoxycil- linet tvättades med en kall (0-SO) blandning av isopropan- ol och vatten i förhållandet l:l och filterkakan tvättades med 30 ml metylenklorid, varvid man erhöll ca 13,5 g (ca 70%) snövitt amoxycillintrihydrat.The volume of the carboxylation mixture was adjusted, if necessary, to about 175 ml with dry methylene chloride. After complete carboxylation, the slurry was treated with 2.95 g (3.56 mL; 50.87 mmol; 1.1 equivalents) of propylene oxide and cooled to 0 ° C. n - (-) - 2- (p-nyaroxyphenyl) glycyl chloride hydrochloride hemidioxane solvate was added in 5 portions of 2.71 g each at about 2 ° (total 13.54 g; 50.87 mmol; 1.1 equivalents were added ). It was ensured that each portion of the acid chloride was dissolved before the next portion was added (stirring was stopped and the mixture was examined for any solids on the bottom of the flask; in this test the slurry was not allowed to warm to a temperature above 50, otherwise the results became incorrect). This required about 20 minutes per serving. This portionwise addition was very significant. The final acylation mixture was examined for any undissolved acid chloride hydrochloride. The mixture was kept at 0-50 for 30 minutes and treated with cold (0-50) deionized water (100 ml) with high speed stirring for 10 minutes. The mixture was allowed to separate and the lower methylene chloride phase was removed. The enriched aqueous phase was clearly filtered (very small amount of solid) through a thin (Dicalite) filter of diatomaceous earth and the filter cake was washed with cold (0-SO) deionized water (15 ml). Any lower organic phase present was removed prior to crystallization. The clear, light yellow aqueous solution (pH 2-2.5) is adjusted to pH 3.5 at o-s ° and fitted with frog crystals, if required. The slurry was maintained at 0-50 for 40 minutes and the pH was adjusted to 4.8-5.0 with 6N ammonium hydroxide and crystallized for 2 hours. The slurry was filtered and the solid amoxycillin thus obtained was washed with a cold (0-SO) mixture of isopropanol and water in a ratio of 1: 1 and the filter cake was washed with 30 ml of methylene chloride to give about 13.5 g ( about 70%) snow white amoxycillin trihydrate.
Exemgel 6 108 g (0,5 mol) 6-aminopenicillansyra, 1,0 g (0,0l7 mol) imidazol, 800 ml torr metylenklorid och 120 ml (0,56 mol) HMDS (ca 98% renhet) omrördes och âterloppskokades under 3,3 timmar. I reaktionskärlet inleddes torr kvävgas under äterloppskokningen för att avlägsna den vid reaktionen bildade ammoniaken. Därefter tillsattes 2,0 ml (0,0l6 mol) trimetylklorsilan (TMCS). Aterloppskokningen fortsattes under kvävegenomblåsning under ytterligare 19 timmar och därefter avlägsnades den i kondensorn sublimerade ammo- niumkloriden och 2,6 ml (0,0206 mol) TMCS sattes till re- aktionsblandningen. Återloppskokningen under kvävegenom- blåsning fortsattes under ytterligare 34 timmar. Reaktions- blandningens volym inställdes på l000 ml med torr metylen- klorid. NMR-analys visade därvid 100% silylering av amino- och karboxylgrupperna i 6-aminopenicillansyran. Lösningen förvarades 9 dagar under kvävgasatmosfär. NMRïanalys be- kräftade produkten och stabiliteten. Lösningen omrördes och koldioxid fick bubbla genom lösningen under 90 minuter.Example 6 108 g (0.5 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 1.0 g (0.07 mol) of imidazole, 800 ml of dry methylene chloride and 120 ml (0.56 mol) of HMDS (about 98% purity) were stirred and refluxed under 3.3 hours. In the reaction vessel, dry nitrogen gas was introduced during the reflux to remove the ammonia formed in the reaction. Then 2.0 ml (0.016 mol) of trimethylchlorosilane (TMCS) was added. Refluxing was continued under nitrogen purge for an additional 19 hours and then the ammonium chloride sublimed in the condenser was removed and 2.6 ml (0.0206 mol) of TMCS was added to the reaction mixture. The reflux under nitrogen purge was continued for another 34 hours. The volume of the reaction mixture was adjusted to 1000 ml with dry methylene chloride. NMR analysis showed 100% silylation of the amino and carboxyl groups in the 6-aminopenicillanic acid. The solution was stored for 9 days under a nitrogen atmosphere. NMR analysis confirmed the product and the stability. The solution was stirred and carbon dioxide was allowed to bubble through the solution for 90 minutes.
Temperaturen var 20-220. NMR-analys visade 100% omvandling av bis-trimetylsilyl-6-aminopenicillansyran till bis-tri- metylsilylkarboxi-6-aminopenicillansyra (SCA). 448 630 32 Denna huvudblandning användes för nedan beskrivna acyle- ringsförsök. Föreningen i denna lösning hade formeln O _ _ ' Ü s CH; ((395 .êi-o-c-flj/j/ i . ' N . z - 0 .The temperature was 20-220. NMR analysis showed 100% conversion of the bis-trimethylsilyl-6-aminopenicillanic acid to bis-trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillanic acid (SCA). 448 630 32 This main mixture was used for the acylation experiments described below. The compound in this solution had the formula O ((395 .êi-o-c- fl j / j / i. 'N. Z - 0.
E-o_$i(CH3)3 NMR-analys visade att bis-trimetylsilylkarboxi-6-aminopeni- cillansyran var stabil efter 9 dagar. 100 ml av huvudblandningen (SCA ekvivalent med 10,8 g 6-ami- nopenicillansyra; 0,05 mol) omrördes vid 220 och 8,0 g (0,058 mol) TEA.HCl och 4,2 ml propylenoxid (0,06 mol) (se den amerikanska patentskriften 3 741 959) tillsattes. Viss mängd TEA.HCl utföll. Blandningen omrördes och kyldes till +30. 15,5 g D-(-)-p-hydroxifenylglycylklorid-hydroklorid- -hemidioxansolvat (79% renhet; 0,055 mol) sattes till reak- tionsblandningen portionsvis på följande sätt: frid, minuter 'remEPc tillsatt mängd i gram o +3 i 3,0 7 +2 3,0 2o +2 3,0 33 +z _&§_ 15,5 Efter ytterligare 70 minuter sattes ca 50 ml torr metylen~ klorid till reaktionsblandningen för att nedbringa visko- siteten.NMR analysis (CH3) 3 NMR analysis showed that the bis-trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillanic acid was stable after 9 days. 100 ml of the main mixture (SCA equivalent to 10.8 g of 6-aminopenicillanic acid; 0.05 mol) were stirred at 220 and 8.0 g (0.058 mol) of TEA.HCl and 4.2 ml of propylene oxide (0.06 mol) (see U.S. Pat. No. 3,741,959) was added. Some amount of TEA.HCl precipitated. The mixture was stirred and cooled to +30. 15.5 g of D - (-) - p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride-hemidioxane solvate (79% purity; 0.055 mol) were added to the reaction mixture portionwise as follows: peace, minutes, remEPc added amount in grams o + 3 in 3 .0 7 +2 3.0 2o +2 3.0 33 + z _ & §_ 15.5 After a further 70 minutes, about 50 ml of dry methylene chloride was added to the reaction mixture to reduce the viscosity.
Efter ytterligare 160 minuter avlägsnades ett prov om 2 ml och sattes till 1,0 ml D20. Efter centrifugering antydde 448 630 33 NMR-analys av vattenfasen ca 6% icke-acylerad 6-aminopeni- cillansyra. 10 minuter senare överfördes reaktionsblandningen till en 600-ml-bägare och det hela kompletterades med en tvättning med 50 ml metylenklorid. Under omröring i isbad tillsattes 60 ml kallt avjoniserat isvatten för tillhandahållande av en lösning med två faser, som icke innehöll något fast ma- terial och ett pH-värde av 1,0. 15,0 ml flytande jonbytarharts ("LA-1") sattes till tvåfas- systemet under omrörinq och tillsats av groddkristaller vid pH 2,0. Kristallisation inträdde. Ytterligare 10,0 ml LA-1 tillsattes långsamt under ca 5 minuter. pH-värdet var 3,0.After an additional 160 minutes, a 2 mL sample was removed and added to 1.0 mL of D 2 O. After centrifugation, 448 630 NMR analysis of the aqueous phase indicated about 6% non-acylated 6-aminopenicillanic acid. 10 minutes later, the reaction mixture was transferred to a 600 ml beaker and the whole was supplemented with a wash with 50 ml of methylene chloride. While stirring in an ice bath, 60 ml of cold deionized ice water was added to provide a two-phase solution which did not contain any solid material and a pH of 1.0. 15.0 ml of liquid ion exchange resin ("LA-1") was added to the two-phase system with stirring and addition of seed crystals at pH 2.0. Crystallization occurred. An additional 10.0 mL of LA-1 was added slowly over about 5 minutes. The pH was 3.0.
Därefter tillsattes 0,15 g NaBH4. I detta skede tillsattes nu 5,0 ml LA-1; pH-värdet var 4,5. Omröringen fortsattes och man tillsatte 1,0 g NaHS03 (natriumbisulfit) i 4,0 ml vatten droppvis. Därefter tillsattes 10,0 ml LA-1; PH'Vär“ det fortsatte att stiga. Totalt tillsattes 40 ml LA-l och det slutliga pH-värdet var 5,6. Nu tillsattes 5 ml aceton.Then 0.15 g of NaBH 4 was added. At this stage, 5.0 ml of LA-1 was now added; The pH was 4.5. Stirring was continued and 1.0 g of NaHSO 3 (sodium bisulfite) in 4.0 ml of water was added dropwise. Then 10.0 ml of LA-1 was added; PH'Vär “it continued to rise. A total of 40 ml of LA-1 was added and the final pH was 5.6. Now 5 ml of acetone were added.
I detta skede tillsattes 1,5 g NaHS03, upplöst i 6,0 ml vat- ten, under en tidsperiod av 30 minuter. Omröringen i isba- det fortsattes. Den utfällda produkten tillvaratogs genom filtrering och filterkakan tvättades i tur och ordning med 50 ml metylenklorid, 40 ml vatten, 100 ml isopropylalkohol- -vatten i ett förhållande av 80:20 och 100 ml metylenklorid.At this stage, 1.5 g of NaHSO 3, dissolved in 6.0 ml of water, were added over a period of 30 minutes. Stirring in the ice bath continued. The precipitated product was collected by filtration and the filter cake was washed successively with 50 ml of methylene chloride, 40 ml of water, 100 ml of isopropyl alcohol water in a ratio of 80:20 and 100 ml of methylene chloride.
Filterkakan tvättades därefter vid atmosfärstryok ooh 45° för erhållande av 18,2 g amoxycillintrihydrat, vilket mot- svarade ett utbyte av 87%, räknat på 6-aminopenicillansyra; efter korrigering för 1% provtagning blev totalutbytet ca 88%.The filter cake was then washed at atmospheric pressure at 45 ° to give 18.2 g of amoxycillin trihydrate, which corresponded to a yield of 87%, calculated on 6-aminopenicillanic acid; after correction for 1% sampling, the total yield was about 88%.
“LA-1" flytande anjonbytarharts ären.b1andning av sekundära aminer, vari varje sekundär amin har formeln Rl _ - | Cfïï? (CH3 )2CH2c (C115 )2cH2cH=cH-c1f12NH<':-R2 3 R 448 630 34 vari var och en av substituenterna Rl, R2 och R3 är en ali- 1, R2 och R3 tillsammans in- fatisk kolvätegrupp och vari R nehâller ll-14 kolatomer; denna speciella blandning av se- kundära aminer, som ibland benämns "flytande aminblandning nr. I", är en klar bärnstensfärgad vätska med följande fysi- kaliska egenskaper: viskositet 7o eps vid zs°; specifik vikt 0,845 vid 2o°; brytningsindex 1,467 vid zs°; aeeeii- iaeieasiaservaii via 10 mm; upp till 1eo° - 4%, 160 till 21o° - 5%, 21o till 22o° - 74%, över 22o° - 17%."LA-1" liquid anion exchange resin is a mixture of secondary amines, wherein each secondary amine has the formula R1 - (C3) (CH3) 2CH2c (C115) 2cH2cH = cH-c1f12NH <': - R2 3 R 448 630 34 wherein var and one of the substituents R 1, R 2 and R 3 is an ali 1, R 2 and R 3 together in-phatic hydrocarbon group and wherein R contains 11-14 carbon atoms, this particular mixture of secondary amines, sometimes referred to as "liquid amine mixture no. I ", is a clear amber liquid having the following physical properties: viscosity 7o eps at zs °; specific gravity 0,845 at 2o °; refractive index 1,467 at zs °; aeeeii- iaeieasiaservaii via 10 mm; up to 1eo ° - 4%, 160 to 21o ° - 5%, 21o to 22o ° - 74%, above 22o ° - 17%.
Exempel 7 5,0 ml av en metylenkloridlösning av 0,54 g (2,497 mmol) trimetylsilyl-6-trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillinat behandlades med 0,20 g (l,45 mmol) trietylaminhydroklorid, följt av 0,162 g (2,75 mmol) prepyienexia, vid 2s°. Biana- ningen omrördes vid 250 under 20 minuter för att underlät- ta upplösningen av större delen av trietylaminhydroklori- den. 0,43 g (2,75 mmol) fenoxiacetylklorid tillsattes droppvis vid 250 och blandningen omrördes 30 minuter vid 250. Ett prov avlägsnades och analyserades medelst CMR vid 20,0 MHz. CMR-(kol-l3-kärnmagnetresonansspektroskopi)-da- ta visade fullständig frånvaro av fenoxiacetylklorid och APA-karbamat och närvaro av penicillin V-trimetylsilylester.Example 7 5.0 ml of a methylene chloride solution of 0.54 g (2.497 mmol) of trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillinate was treated with 0.20 g (1.45 mmol) of triethylamine hydrochloride, followed by 0.162 g (2.75 mmol) of prepyienexia, at 2s °. The bianan was stirred at 250 for 20 minutes to facilitate the dissolution of most of the triethylamine hydrochloride. 0.43 g (2.75 mmol) of phenoxyacetyl chloride was added dropwise at 250 and the mixture was stirred for 30 minutes at 250. A sample was removed and analyzed by CMR at 20.0 MHz. CMR (carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy) data showed complete absence of phenoxyacetyl chloride and APA carbamate and presence of penicillin V-trimethylsilyl ester.
Närvaron av penicillin V-trimetylsilylester bekräftades ge- nom spektral jämförelse med ett identiskt prov, som hade framställts genom silylering av penicillin V i form av den fria syran med trietylamin och trimetylklorsilan. Det med led- ning av CMR-spektrumet beräknade utbytet var 85-90%.The presence of penicillin V-trimethylsilyl ester was confirmed by spectral comparison with an identical sample prepared by silylation of penicillin V in the form of the free acid with triethylamine and trimethylchlorosilane. The yield calculated on the basis of the CMR spectrum was 85-90%.
Pâ liknande sätt framställdes cloxacillin, dicloxacillin, staphcillin och nafcillin under användning av samma molära förhållanden av reagensen och den lämpliga syrakloriden ifrå- ga. CMR-data med avseende på dessa acyleringsblandningar vi- sade en ytterst ren acyleringsblandning med uppskattade ut- byten av minst 85%. 448 650 35 Exempel 8 Omsättning i enlighet med ovan angivna förfaranden av en förening med formeln e 0 H H H E E CH3 (CH3)3S1-0-c-NH ' ' O ¿¿0 p\o-B vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgörs av trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximet- yl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-Åïetoxikarbonyl)oxi7etyl, pi- valoyloximetylefikmacetoximetyl, med ett reagens, som ut- gjordes av den lämpliga syrakloriden eller syraklorid- -hydrokloriden ifråga och som eventuellt innehöll blocke- ringsgrupper, följt av avlägsnande av eventuellt närvaran- de blockeringsgrupper, gav följande föreningar: almecillin; armecillin, azidocillin; azlocillin; bacampicillin; ' Föreningen Bay K4999 med formeln HO CH3 S TH-CONH ”'T CH --N 3 NH 0/ ä COOH 0 5G \N/ “fw-Maxim \__f 448 630 36 Föreningen BL-Pl654 med formeln <í::>>\*ïH _ coNH;;l::š:í:]<:fE3 ffs NH 0 coon H =c -NH-cáN Xmxa Föreningen BL-Pl908 med formeln.f NHOHO -L\ .ø_ J Nfï:;° carfecillin; carindacillin; cyclacillin; clometocillin; cloxacillin; dicloxacillin; Föreningen EMD-32412 med formeln HO-K::;;L_ CH3 cH-coNH-í-f S _ _ Jm 02-* | on coon o=c-NH i /f N; ~\N ,/ 448 650 37 epicillin; floxacillin (flucloxacillin); furbucillin; he- tacillin; Föreningen I.S.F.-2664 med formeln O. V CH.In a similar manner, cloxacillin, dicloxacillin, staphcillin and nafcillin were prepared using the same molar ratios of the reagents and the appropriate acid chloride. CMR data for these acylation mixtures showed an extremely pure acylation mixture with estimated yields of at least 85%. Example 8 Reaction according to the above procedures of a compound of the formula e wherein H is a readily cleavable ester protecting group, which B is a readily cleavable ester protecting group, which consists of trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1-α-ethoxycarbonyl) oxy7ethyl, pivalovoyloxymethylene methyl, - was made from the appropriate acid chloride or acid chloride hydrochloride in question and which optionally contained blocking groups, followed by removal of any blocking groups present, gave the following compounds: almecillin; armecillin, azidocillin; azlocillin; bacampicillin; The compound Bay K4999 of the formula HO CH3 S TH-CONH '' T CH --N 3 NH 0 / ä COOH 0 5G \ N / “fw-Maxim \ __ f 448 630 36 The compound BL-Pl654 of the formula <í ::> > \ * ïH _ coNH ;; l :: š: í:] <: fE3 ffs NH 0 coon H = c -NH-cáN Xmxa The compound BL-P1908 with the formula.f NHOHO -L \ .ø_ J Nfï:; ° carfecillin; carindacillin; cyclacillin; clometocillin; cloxacillin; dicloxacillin; The compound EMD-32412 of the formula HO-K :: ;; L_ CH3 cH-coNH-í-f S _ _ Jm 02- * | on coon o = c-NH i / f N; ~ \ N, / 448 650 37 epicillin; floxacillin (flucloxacillin); furbucillin; hetacillin; The compound I.S.F.-2664 of the formula O. V CH.
CH - com: S 3 PII~CH3 o; NÅ- CH3 ff . I u . . Qà'C“ÜCH2QC..C(CH3 . m2 isopropicillin; methicillin; mezlocillin; nafcillin; oxa- cillin; phenbenicillin; Föreningen PC-455 med formeln Y MW * NH N - 0 ° coøH o=- Föreningen aoarcillin (PC-904) med formeln C213 ' (i :kcn-coxm-f-l/ s | cH --N NH 0/ ' 3 448 630 38 piperacillin; 3,4-dihydroxipiperacillin; pirbenicillin; pivampicillin; Föreningen PL-385 med fcrmeln HO CH cïn-CONH-'e-f S - OH OâLN CH; prazocillin; sarmoxicillin; sarpicillin; natriumkresylti- carcillin; ticarcillin; carbenicillin; carfecillin; fibra- cillin Qch föreningen Bay-e-6905 med formeln COOH Föreliggande uppfinning kan utnyttjas industriellt. .uCH - com: S 3 PII ~ CH3 o; NÅ- CH3 ff. I u. . Qa'C "ÜCH2QC..C (CH3. M2 isopropicillin; methicillin; mezlocillin; nafcillin; oxacillin; phenbenicillin; Compound PC-455 of the formula Y MW * NH N - 0 ° cooH ) with the formula C213 '(i: kcn-coxm-fl / s | cH --N NH 0 /' 3 448 630 38 piperacillin; 3,4-dihydroxypiperacillin; pirbenicillin; pivampicillin; Compound PL-385 with the formula HO CH cin- The compound of the present invention can be used industrially.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97070478A | 1978-12-18 | 1978-12-18 | |
| US478079A | 1979-01-19 | 1979-01-19 | |
| US06/021,852 US4240960A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Trimethylsilyl substituted penicillins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8401182L SE8401182L (en) | 1984-03-02 |
| SE8401182D0 SE8401182D0 (en) | 1984-03-02 |
| SE448630B true SE448630B (en) | 1987-03-09 |
Family
ID=27357705
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7904483A SE436281B (en) | 1978-12-18 | 1979-05-22 | ESTARS OF 6-TRIMETHYLSILYLOXICARBONYLAMINOPENICILLANIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF |
| SE8401182A SE448630B (en) | 1978-12-18 | 1984-03-02 | PROCEDURE FOR PENICILLIN PREPARATION |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7904483A SE436281B (en) | 1978-12-18 | 1979-05-22 | ESTARS OF 6-TRIMETHYLSILYLOXICARBONYLAMINOPENICILLANIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR225898A1 (en) |
| AT (1) | AT364849B (en) |
| AU (1) | AU531779B2 (en) |
| CA (1) | CA1141752A (en) |
| CH (1) | CH642972A5 (en) |
| DK (2) | DK160613C (en) |
| ES (2) | ES482986A1 (en) |
| FI (1) | FI69846C (en) |
| FR (1) | FR2444683A1 (en) |
| GB (1) | GB2037275B (en) |
| GR (1) | GR73899B (en) |
| IE (1) | IE48521B1 (en) |
| IL (1) | IL57909A (en) |
| IT (1) | IT1117760B (en) |
| LU (1) | LU81432A1 (en) |
| NL (1) | NL171271C (en) |
| NO (1) | NO158541C (en) |
| PH (1) | PH16327A (en) |
| SE (2) | SE436281B (en) |
| YU (1) | YU221082A (en) |
-
1979
- 1979-05-22 SE SE7904483A patent/SE436281B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DK DK213779A patent/DK160613C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 CA CA000328553A patent/CA1141752A/en not_active Expired
- 1979-05-29 GR GR59209A patent/GR73899B/el unknown
- 1979-05-30 FI FI791732A patent/FI69846C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 NO NO791823A patent/NO158541C/en unknown
- 1979-06-01 GB GB7919231A patent/GB2037275B/en not_active Expired
- 1979-06-05 AU AU47774/79A patent/AU531779B2/en not_active Ceased
- 1979-06-12 FR FR7915037A patent/FR2444683A1/en active Granted
- 1979-06-13 AT AT0421579A patent/AT364849B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-13 CH CH554179A patent/CH642972A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 NL NLAANVRAGE7904805,A patent/NL171271C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 LU LU81432A patent/LU81432A1/en unknown
- 1979-07-16 PH PH22784A patent/PH16327A/en unknown
- 1979-07-26 AR AR277486A patent/AR225898A1/en active
- 1979-07-27 IL IL57909A patent/IL57909A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482986A patent/ES482986A1/en not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49919/79A patent/IT1117760B/en active
- 1979-08-08 IE IE1283/79A patent/IE48521B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490644A patent/ES490644A0/en active Granted
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02210/82A patent/YU221082A/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 SE SE8401182A patent/SE448630B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-13 DK DK143990A patent/DK162055C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0001133B1 (en) | Process for the preparation of 6- d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido penicillanic acid | |
| SE445554B (en) | TRIMETHYLSILYL ESTERS OR OTHER LIGHT-HYDROLYZING ESTERS OF 7-TRIMETHYLSYLOXICARBONYLAMINODECEPHALOSPORIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| SE448630B (en) | PROCEDURE FOR PENICILLIN PREPARATION | |
| US4351766A (en) | Production of penicillins | |
| EP0531981A1 (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| US4240960A (en) | Trimethylsilyl substituted penicillins | |
| US4310458A (en) | Production of penicillins | |
| JPS6183188A (en) | Manufacture of penicillin | |
| CA1141753A (en) | Production of penicillins | |
| US4316017A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| CA1071189A (en) | Chemical compounds, process for preparing said compounds and process for preparing 6-(p-hydroxyphenylglycylamido)-penam or 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)-cephem compounds | |
| EP2213676A1 (en) | A Novel process for preparation of cefprozil | |
| HU185445B (en) | Process for preparing panam-carboxylic acid derivatives | |
| KR100472048B1 (en) | Novel method for producing Aztreonam | |
| SE436360B (en) | N, N-DIMETHYLACETAMIDE ADDUCTS OF 7- / D (-) - ALFA- (4-ETHYL-2,3-DIOXO-1-PIPERAZINE CARBOXAMIDO) -ALFA- (4-HYDROXIFENYL) ACETAMIDO / -3- / 5- (1- Methyl 1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl / -Delta? 723-cephem-4-carboxylic acid | |
| KR800000789B1 (en) | Process for the preparation of novel amino acids | |
| KR100650207B1 (en) | Glutaryl 7-amino-3-vinyl-cephalosporanic acid derivatives and process for preparing it | |
| KR840002160B1 (en) | Process for preparing penicillines | |
| NO160210B (en) | N-TRIMETHYLSILYLOXYCARBONYL-6-AMINOPENICILLIN INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF A PENICILLIN. | |
| JPH05148281A (en) | Cyclic acylphosphinic acid derivative and preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8401182-4 Effective date: 19941210 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8401182-4 Format of ref document f/p: F |