NL7904805A - Process for the preparation of penicillins. - Google Patents
Process for the preparation of penicillins. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7904805A NL7904805A NL7904805A NL7904805A NL7904805A NL 7904805 A NL7904805 A NL 7904805A NL 7904805 A NL7904805 A NL 7904805A NL 7904805 A NL7904805 A NL 7904805A NL 7904805 A NL7904805 A NL 7904805A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- compound
- cooh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title description 9
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 114
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 13
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 13
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 3
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 2
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 2
- FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-(furan-2-carbonyloxy)-4-methylpentanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=CC=CO1 FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- XRCKXULNIUSXFZ-HYSWKAIVSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)C=NN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl XRCKXULNIUSXFZ-HYSWKAIVSA-N 0.000 description 1
- YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-[[2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-oxo-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C(C(C1=CN=2)=O)=CNC1=NC=2N1CCN(C=O)CC1 YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(NCC(Cl)=O)C=C1 RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azaniumylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M azlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229950001615 furbucillin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007249 prazocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
VV
V.O. 7873 sV.O. 7873 s
Bristol-Myers Ccmpany Hew YorkBristol-Myers Ccmpany Hew York
Verenigde Staten van .Amerika Werkwijze ter bereiding ran penicillinenUnited States of America. Method of preparation of penicillins
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe werkwijzen ter bereiding van anti-bacteriële middelen van de groep die gewoonlijk semi-synthetische penicillinen wordt genoemd en bij voorkeur van de subgroep gekarakteriseerd door een α-aminogroep aan de acylzijketen 5 op de 6-plaats, zoals in ampieilline en amoxicilline.The invention relates to new methods of preparing antibacterial agents from the group commonly referred to as semi-synthetic penicillins and preferably from the subgroup characterized by an α-amino group at the acyl side chain at the 6-position, such as in ampieillin and amoxicillin.
Het eerste commerciële penicilline met een α-aminogroep aan de 6-acylamidozijketen was ampieilline, nl. 6-(D-a-amïno-a-fenylaceet-amido)penicillaanzuur (zie Amerikaans octrooischrift 2.985.6WS).The first commercial penicillin with an α-amino group on the 6-acylamido side chain was ampieillin, viz. 6- (D-α-amino-α-phenylacetamido) penicillanic acid (see U.S. Patent 2,985.6WS).
Amoxicilline is een antibacterieel middel dat op de markt wordt 10 gebracht als het trihydraat van het vrije zuur (d.w.z. het zwitterion).Amoxicillin is an antibacterial agent that is marketed as the trihydrate of the free acid (ie, the zwitterion).
Het wordt bij voorbeeld beschreven in het Britse octrooischrift 978.178, J. Chem. Soc. (tonden), blz. 1920-1922 (1971) en Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970 blz. ^07-^30 (1971). De chemische naam ervan is 6- [D-a-amino-a-(p-hydroxyf enyl) aeeetamido] penicillaanzuur.It is described, for example, in British Patent 978,178, J. Chem. Soc. (tonden), p. 1920-1922 (1971) and Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970 p. ^ 07- ^ 30 (1971). Its chemical name is 6- [D-α-amino-α- (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanic acid.
15 Het gebruik van aminozuur chloride hydrochloriden ter bereiding van dergelijke penicillinen wordt beschreven in bij voorbeeld de Britse octrooischriften 938.321 en 959*853, onder anhydrische omstandigheden (in laatstgenoemd octrooischrift wordt gedurende aeylering de carboxylgroep van het 6-aminopenicillaamzuur beschermd met een 20 silylgroep, zoals tevens wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1.008Λ68 en het Amerikaanse octrooischrift 3.2^9.622) en in het Britse octrooischrift 962.719, in koud waterig aceton. Deze penicillinen zijn am^fotere aminozuren, waarbij voor het isoleren daarvan tot nu toe gebruik werd gemaakt, (zoals bij voorbeeld beschreven 25 in de Amerikaanse octrooischriften 3.157.6^0 en 3.271.389) van bepaalde alifatische, onsymmetrische, vertakte secondaire aminen (dikwijls vloeibare amineharsen genoemd), die eerder waren toegepast voor het isoleren van 6-aminopenicillaanzuur, hetgeen tevens een amfoteer 7904805 -· * * . P-» ï ___ 2 aminozuur is (zie .Amerikaans octrooischrift 3.008.956).The use of amino acid chloride hydrochlorides to prepare such penicillins is described in, for example, British Pat. Nos. 938,321 and 959 * 853, under anhydric conditions (in the latter patent, during carylation, the carboxyl group of the 6-aminopenicillic acid is protected with a silyl group, such as it is also described in British Patent 1,008,668 and U.S. Patent 3,2,6,622) and in British Patent 962,719, in cold aqueous acetone. These penicillins are amphoteric amino acids which have hitherto been used to isolate them (as described, for example, in U.S. Pat. Nos. 3,157,630 and 3,271,389) of certain aliphatic, unsymmetrical branched secondary amines ( often referred to as liquid amine resins) previously used to isolate 6-aminopenicillanic acid, which is also an amphoter 7904805 - * *. P is 2 amino acid (see U.S. Pat. No. 3,008,956).
Verbeterde methoden voor het isoleren en zuiveren van dergelijke penicillinen worden bij voorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.180.802 via β-naftaleensulfonaten en in het 5 Amerikaanse octrooischrift 3.198.8oU via tussenprodukt isolatie en aansluitende gemakkelijke hydrolyse van het acilline.Improved methods for isolating and purifying such penicillins are described, for example, in U.S. Patent 3,180,802 via β-naphthalene sulfonates and in U.S. Patent 3,198,880 via intermediate isolation and subsequent easy hydrolysis of the acillin.
Het gebruik van een silylgroep ter bescherming van de carboxyl-groep van een natuurlijk penicilline gedurende chemische splitsing in 6-aminopenicillaanzuur wordt beschreven in het Amerikaanse octrooi-10 schrift 3.^99*909· Het gebruik van gesilyleerd 6-aminopenicillaanzuur gedurende anhydrische aeylering met aminozuurchloride hydrochloriden wordt beschreven in talrijke octrooischriften bij voorbeeld in de Amerikaanse octrooischriften 3.^-79.018; 3.595*855; 3.65^.266; 3A79.338 en 3A87.073. Sommige van deze octrooischriften beschrijven tevens 15 het gebruik van vloeibare aminoharsen. Zie tevens de Amerikaanse octrooischriften 3.912.719, 3.980.637 en ^.128.5^7.The use of a silyl group to protect the carboxyl group of a natural penicillin during chemical cleavage in 6-aminopenicillanic acid is described in U.S. Pat. No. 3,999 * 909. The use of silylated 6-aminopenicillanic acid during anhydric aylation with amino acid chloride hydrochlorides are described in numerous patents, for example, in U.S. Pat. Nos. 3 - 79,018; 3,595 * 855; 3.65 ^ 266; 3A79.338 and 3A87.073. Some of these patents also describe the use of liquid amino resins. See also U.S. Pat. Nos. 3,912,719, 3,980,637, and ^ .128.5 ^ 7.
Het Britse octrooischrift 1.339.605 bevat verschillende specifieke en gedetailleerde voorbeelden ter bereiding van amoxicilline door de reactie van een gesilyleerd derivaat van 6-aminopenicillaan-20 zuur met een reactief derivaat (met inbegrip van het chloride hydrochloride) van D-(-)-a-amino-p-hydroxyfenylazijnzuur, waarin de amino-groep beschermd is, gevolgd door verwijderen van de silylgroep(en) door hydrolyse of alcoholyse en daarna zo mogelijk, winning van het amoxicilline, gewoonlijk als kristallijn trihydraat.British patent 1,339,605 contains several specific and detailed examples for the preparation of amoxicillin by the reaction of a silylated derivative of 6-aminopenicillanic acid with a reactive derivative (including the chloride hydrochloride) of D - (-) - a amino-p-hydroxyphenylacetic acid, in which the amino group is protected, followed by removal of the silyl group (s) by hydrolysis or alcoholysis and then recovery, if possible, of the amoxicillin, usually as crystalline trihydrate.
25 Aldus werd in voorbeeld I kristallijn amoxicilline verkregen door iso-elektrisch neerslaan uit een waterige oplossing, bij voorbeeld bij pH U,7 - Zuivering werd in dit voorbeeld vermoedelijk bereikt door het ruwe produkt (vóór iso-elektrisch neerslaan) in water bij een zure pH, zoals 1,0 (bij voorbeeld in waterig zoutzuur) in aan-30 wezigheid van een water-onmengbaar organisch oplosmiddel, zoals methyl-isobutylketon (U-methylpentaan-2-on), op te lossen. Een soortgelijke procedure wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.67^.776.Thus, in Example 1, crystalline amoxicillin was obtained by isoelectric precipitation from an aqueous solution, for example at pH U, 7. Purification was presumably achieved in this example by the crude product (before isoelectric precipitation) in water at an acidic Dissolve pH, such as 1.0 (for example, in aqueous hydrochloric acid) in the presence of a water-immiscible organic solvent, such as methyl isobutyl ketone (U-methylpentan-2-one). A similar procedure is described in U.S. Pat. No. 3,767,776.
Volgens de uitvinding wordt nu voorzien in een werkwijze ter bereiding van een gebruikelijk penicilline waarbij een verbinding 35 volgens formule 1 van het formuleblad, waarin B een gemakkelijk af-splitsbare ester-beschermende groep is gekozen uit trimethylsilyl, 7904805 3 benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloorethyl, fenaeyl, acetonyl, metboxymetbyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 1-[(ethoxy-carbonyljoxy]ethyl, pivaloyloxymethyl en acetoxymethyl, in een anhydrisch inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in methyleen-5 chloride, bij voorkeur in aanwezigheid van een zwakke base, zoals in het bijzonder propyleenoxyde en bij voorkeur bij een temperatuur boven -10°C, met de meeste voorkeur -8 tot +20, in het bijzonder 0-20 en speciaal bij ongeveer 20°C, wordt omgezet met een nagenoeg equimolaire hoeveelheid van een zuurchloride of chloride-hydrochloride, 10 welk laatste bij voorkeur in gedeelten aan de voornoemde oplossing wordt toegevoegd, waarna desgewenst groep B in waterstof wordt omgezet.According to the invention there is now provided a process for the preparation of a conventional penicillin, wherein a compound of formula 1 of the formula sheet, wherein B is an easily cleavable ester protecting group is selected from trimethylsilyl, 7904805, benzhydryl, benzyl, p- nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenaeyl, acetonyl, metboxymetbyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1 - [(ethoxy-carbonyljoxy] ethyl, pivaloyloxymethyl, and acetoxymethyl, in an anhydrous inert organic solvent, preferably in methylene-5 chloride , preferably in the presence of a weak base, such as in particular propylene oxide and preferably at a temperature above -10 ° C, most preferably -8 to +20, especially 0-20 and especially at about 20 ° C , is reacted with a substantially equimolar amount of an acid chloride or chloride hydrochloride, the latter preferably being added in portions to the aforementioned solution, and optionally group B in water substance is converted.
Een gebruikelijk penicilline zoals hierin gedefinieerd is reeds eerder in de octrooi- en wetenschappelijke literatuur beschreven. 15 Volgens de uitvinding wordt tevens voorzien in een werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 1, waarin B een gemakkelijk afsplitsbare ester-beschermende groep is gekozen uit .trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloorethyl, fenacyl, acetonyl, ethoxymethyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 20 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl, pivaloyloxymethyl en acetoxymethyl, waarbij droog kooldioxyde als gas wordt toegevoegd aan een oplossing van een verbinding volgens formule 2 van het formuleblad, waarin B de voomoemde betekenissen heeft, in een anhydrisch inert organisch oplosmiddel, bij. voorkeur methyleenchloride, bij kamertemperatuur 25 of bij een temperatuur in het traject van 0-100°C tot de reactie is voltooid.A conventional penicillin as defined herein has been previously described in the patent and scientific literature. According to the invention there is also provided a method of preparing a compound of formula 1, wherein B is an easily cleavable ester protecting group selected from trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, ethoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 20 L - [(ethoxycarbonyl) oxy] ethyl, pivaloyloxymethyl and acetoxymethyl, adding dry carbon dioxide as a gas to a solution of a compound of formula 2 of the formula sheet, wherein B is the has the aforementioned meanings, in an anhydrically inert organic solvent. preferably methylene chloride, at room temperature or at a temperature in the range of 0-100 ° C until the reaction is complete.
Volgens de uitvinding wordt verder in een voorkeursuitvoeringsvorm voorzien in een werkwijze ter bereiding van een 6-a-amino-arylaceetamidopenicillaanzuur, bij voorbeeld ampicilline of amoxicilline, 30 waarbij een verbinding volgens formule 3 van het formuleblad, in een anhydrisch inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride, bij voorkeur in aanwezigheid van een zwakke base, in het bijzonder propyleenoxyde, en bij voorkeur bij een temperatuur boven -10°C, met de meeste voorkeur -8 tot 20°C, in het bijzonder 0-20°C 35 en. speciaal ongeveer 20°C, met nagenoeg een equimolaire hoeveelheid van D-(-)-a-aminoarylacetylchloride hydrochloride, bij voorkeur 7904805 * k D-(-)-2-fenylglycylchloride hydrochloride of D-(-)-2-p-hydroxyfenyl-glycylchloride hydrochloride wordt omgezet, waarbij het laatste gewoonlijk in gedeelten aan de voornoem.de oplossing wordt toegevoegd.In a preferred embodiment of the invention, there is further provided a method of preparing a 6-a-amino-arylacetamidopenicillanic acid, eg ampicillin or amoxicillin, wherein a compound of formula 3 of the formula sheet, in an anhydrous inert organic solvent, preferably methylene chloride, preferably in the presence of a weak base, especially propylene oxide, and preferably at a temperature above -10 ° C, most preferably -8 to 20 ° C, especially 0-20 ° C and. especially about 20 ° C, with substantially equimolar amount of D - (-) - α-aminoarylacetyl chloride hydrochloride, preferably 7904805 * k D - (-) - 2-phenylglycyl chloride hydrochloride or D - (-) - 2-p-hydroxyphenyl glycyl chloride hydrochloride is reacted, the latter usually being added in portions to the aforementioned solution.
Eén van de onverwachte bijzonderheden van de nieuwe werkwijze 5 is de stabiliteit van de anhydrische acyleringsoplossing. Deze kan gedurende lange tijdsperioden zelfs bij kamertemperatuur worden gehandhaafd zonder waarneembare ontleding van het penicillinemolecuul. Dit staat in tegenstelling tot het gedrag van acyleringsoplossingen in tot nu toe beschreven processen. Dit stabiliteitsvoordeel maakt \ 10 het mogelijk de acyleringsreactie bij veel hogere temperatuur (volgens de uitvinding bij voorbeeld kamertemperatuur) uit te voeren dan normaal voor de bereiding van ampicilline wordt toegepast, die gewoonlijk minder dan 0 en meestal ongeveer -10°C is.One of the unexpected features of the new process 5 is the stability of the anhydric acylation solution. It can be maintained for long periods of time even at room temperature without detectable decomposition of the penicillin molecule. This is in contrast to the behavior of acylation solutions in processes described so far. This stability advantage allows the acylation reaction to be carried out at a much higher temperature (according to the invention, for example, room temperature) than is normally used for the preparation of ampicillin, which is usually less than 0 and usually about -10 ° C.
Een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de werkwijze ter bereiding 15 van een verbinding volgens formule 3 van het formuleblad, waarbij droog kooldioxyde als gas wordt toegevoegd aan een oplossing van trimethylsilyl-6-trimethylsilylamino-penicillanaat in een anhydrisch inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride, bij kamertemperatuur of bij een temperatuur van0-100°C tot de reactie 20 _ is voltooid.A preferred embodiment comprises the method of preparing a compound of formula 3 of the formula sheet, wherein dry carbon dioxide is added as a gas to a solution of trimethylsilyl-6-trimethylsilylamino penicillanate in an anhydrous inert organic solvent, preferably methylene chloride, at room temperature or at a temperature of 0-100 ° C until the reaction is completed.
Een andere verbinding van de uitvinding is die volgens formule h van het formuleblad, waarin B een gemakkelijk af splitsbare esterbeschermende groep, of bij voorkeur een gemakkelijk afsplitsbare esterbeschermende groep gekozen uit trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, 25 p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloorethyl, fenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl,· pivaloyloxymethyl en acetoxymethyl is.Another compound of the invention is that of formula h of the formula sheet wherein B is an easily cleavable ester protecting group, or preferably an easily cleavable ester protecting group selected from trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl , phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1 - [(ethoxycarbonyl) oxy] ethyl, pivaloyloxymethyl and acetoxymethyl.
Een voorkeursverbinding is de verbinding, volgens formule 3 van het formuleblad. Deze verbinding wordt hierin aangeduid door 30 diverse triviale namen zoals bis-gesilyleerd carbamaat van 6-APZ, SCZ, 6-trimethylsilyloxycarbonylpenicillaanzuur TMS-ester en TMSOgC. APZ.TMS.A preferred compound is the compound, according to formula 3 of the formula sheet. This compound is referred to herein by various trivial names such as bis-silylated carbamate of 6-APZ, SCZ, 6-trimethylsilyloxycarbonylpenicillanic acid TMS ester and TMSOgC. APZ.TMS.
Het loutere bestaan van deze verbindingen is verrassend met het oog op het bekende feit dat de reactie van 6-APZ met kooldioxyde 35 het 6-APZ vernietigt en 8-hydroxypenicillaanzuur vormt, zoals bij voorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.225.033.The mere existence of these compounds is surprising in view of the known fact that the reaction of 6-APZ with carbon dioxide destroys the 6-APZ to form 8-hydroxypenicillanic acid, as described, for example, in U.S. Patent 3,225,033.
7904805 < 57904805 <5
Ter verkrijging van kwantitatieve opbrengsten van 6-trimethyl-silyloxycarbonylaminopenicillaanzuur trimethylsilylester (TMSOgC.APZ.TMS) is het gewenst in de eerste trap volledig de β-ΑΡΖ bis TMS voorloper te bereiden. Dit is bereikt door 6-APZ om te zetten 5 met hexaanmethyldisilazaam (HMDS) zoals aangetoond in reactieschema A van het formuleblad.In order to obtain quantitative yields of 6-trimethyl-silyloxycarbonylaminopenicillanic acid trimethylsilyl ester (TMSOgC.APZ.TMS), it is desirable to completely prepare the β-ΑΡΖ bis TMS precursor in the first step. This has been achieved by reacting 6-APZ with hexane-methyl-disilazame (HMDS) as shown in reaction scheme A of the formula sheet.
Het voltooien van de bis-trimethylsilyleringsreaetie kan gemakkelijk worden gevolgd via 3SFMR. De 3-trimethylsilyloxycarbonyl-groep vertoont een methylsilyl-singlet bij 0,31 dpm (tetramethyl-10 silaan = 0), terwijl de 6-trimethylsilylaminegroep een methylsilyl-singlet bij 0,09 dpm vertoont.Completing the bis-trimethylsilylation reaction can be easily monitored via 3SFMR. The 3-trimethylsilyloxycarbonyl group shows a methylsilyl singlet at 0.31 ppm (tetramethyl-10 silane = 0), while the 6-trimethylsilylamine group shows a methylsilyl singlet at 0.09 ppm.
De 6-APZ-trimethylsilyleringsreactie is tot nu toe slechts in methyleenchloride uitgevoerd. Echter kunnen andere oplosmiddelen worden toegepast, bij voorbeeld acetonitril, dimethylformamide en 15 zelfs HMDS zelf.The 6-APZ trimethylsilylation reaction has hitherto been conducted only in methylene chloride. However, other solvents can be used, for example acetonitrile, dimethylformamide and even HMDS itself.
Omzetting van de trimethylsilylaminogroep in de trimethylsilyl-carbonylaminogroep wordt gemakkelijk bereikt door droog CO^ in de reactieoplossing te borrelen. De omzetting wordt gemakkelijk via NMR gevolgd aangezien het trimethylsilylamino-singlet bij 0,9 dpm zwakker 20 wordt naarmate een nieuw singlet voor de trimethylsilylcarbonylamino-groep bij 0,27 dpm verschijnt.Conversion of the trimethylsilylamino group to the trimethylsilylcarbonylamino group is easily accomplished by bubbling dry CO 2 into the reaction solution. The conversion is easily monitored by NMR as the trimethylsilylamino singlet at 0.9 ppm weakens as a new trimethylsilylcarbonylamino group singlet appears at 0.27 ppm.
Wanneer de werkwijze volgens de uitvinding wordt toegepast ter vorming van ampicilline, ampicilline anhydraat, ampicilline trihy-draat, amoxicilline en amoxicilline trihydraat, worden de eindprodukten 25 geïsoleerd en gezuiverd volgens bekende methoden zoals bij voorbeeld beschreven in de .Amerikaanse octrooischriften 3.912.719, 3.900.637 en U.I28.5U7, alsmede andere octrooischriften en daarin geciteerde publicaties .When the process of the invention is used to form ampicillin, ampicillin anhydrate, ampicillin trihydrate, amoxicillin, and amoxicillin trihydrate, the final products are isolated and purified by known methods such as, for example, in U.S. Pat. Nos. 3,912,719, 3,900 .637 and U.I28.5U7, as well as other patents and publications cited therein.
De in de hierna volgende voorbeelden toegepaste zuurchloriden 30 ter vorming van bekende penicillinen kunnen worden vervangen door een verscheidenheid van andere zuurchloriden.The acid chlorides used in the examples below to form known penicillins can be replaced by a variety of other acid chlorides.
Aldus kan het acylhalogenide worden gekozen voor het introduceren van elke gewenste acylgroep op de 6-aminoplaats, zoals bekend is, zie bij voorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 3.7^-1 -959· Het is 35 aldus mogelijk specifieke acylgroepen te introduceren met inbegrip van, zonder daartoe beperkt te zijn, die welke in de volgende algemene 7904805 > _ 6 formules worden gedefinieerd: (i) R^C^Hp^CQ- waarin RU een aryl- (carboxyl of heterocyclisch), cycloalkyl-, gesubstitueerde aryl-, gesubstitueerde cycloalkyl- of een niet aromatische of mesoionische heterocyclische groep is en n 5 een geheel getal is van 1-4.Thus, the acyl halide can be selected to introduce any desired acyl group at the 6-amine site, as is known, see, for example, U.S. Pat. No. 3,7 ^ -1 -959. Thus, it is possible to introduce specific acyl groups including, without to be limited thereto, those defined in the following general 7904805> 6 formulas: (i) R ^ C ^ Hp ^ CQ- wherein RU is an aryl (carboxyl or heterocyclic), cycloalkyl, substituted aryl, substituted cycloalkyl - or a non-aromatic or mesoionic heterocyclic group and n 5 is an integer from 1 to 4.
Voorbeelden hiervan omvatten fenylacetyl, gesubstitueerde fenylacetyl, bij voorbeeld fluorfenylacetyl, nitro-fenylacetyl, aminofenylacetyl, acetoxyfenylacetyl, methoxyfenylacetyl, methafenylacetyl of hydroxy-fenylacetyl; ÜT,ϋΓ-bis (2-chloorethyl) aminofenylpropionyl; thieen-3-ylen-3-10 acetyl; U-isoxazolyl erfgesubstitueerde U-isoxazolylacetyl; pyridyl- acetyl; tetrazolylacetyl en een sydnonacetylgroep. De gesubstitueerde isoxazolylgroep kan een 3-aryl-5-methyl-izoxazool-^-ylgroep zijn, waarbij de arylgroep bij voorbeeld fenyl of halogeenfenyl, bij voorbeeld chloor- of broom-fenyl is. Een acylgroep van dit type is 15 3-o-chloorfenyl-5-methyl-isoxazool-^-yl-acetyl.Examples of these include phenylacetyl, substituted phenylacetyl, e.g., fluorophenylacetyl, nitrophenylacetyl, aminophenylacetyl, acetoxyphenylacetyl, methoxyphenylacetyl, methaphenylacetyl or hydroxyphenylacetyl; ,T, ϋΓ-bis (2-chloroethyl) aminophenylpropionyl; thien-3-ylen-3-10 acetyl; U-isoxazolyl inherited U-isoxazolylacetyl; pyridyl acetyl; tetrazolylacetyl and a sydnonacetyl group. The substituted isoxazolyl group can be a 3-aryl-5-methyl-isoxazole-yl group, the aryl group being, for example, phenyl or halophenyl, for example chloro or bromo-phenyl. An acyl group of this type is 3-o-chlorophenyl-5-methyl-isoxazole-yl-acetyl.
(ii) C L 1CO—, waarin n een geheel getal is van 1-7. De alkyl-groep kan recht of vertakt zijn en desgewenst onderbroken door een zuurstof- of zwavelatoom of gesubstitueerd met bij voorbeeld een cyanogroep. Voorbeelden van dergelijke groepen omvatten cyanoacetyl, 20 hexanonyl, heptanonyl, octanonyl en butylthioacetyl.(ii) C L 1CO—, where n is an integer from 1 to 7. The alkyl group can be straight or branched and optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or substituted with, for example, a cyano group. Examples of such groups include cyanoacetyl, hexanonyl, heptanonyl, octanonyl and butylthioacetyl.
(iii) 0^Ηρη ^ CO-, waarin n een geheel getal is van 2-7· De groep kan recht of vertakt zijn en desgewenst onderbroken door een zuurstof- of zwavelatoom. Een voorbeeld van een dergelijke groep is allylthioac ety1.(iii) 0 ^ Ηρη ^ CO-, where n is an integer from 2 to 7 · The group may be straight or branched and interrupted, if desired, by an oxygen or sulfur atom. An example of such a group is allylthioac ety1.
25 (iv) een groep volgens formule 5 van het formuleblad, waarin(Iv) a group of formula 5 of the formula sheet, wherein
Ru de betekenissen vermeld onder (i) heeft en bovendien benzyl kan zijn en RT en Rw,'die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk waterstof, een fenyl-, benzyl-, fenethyl- of lagere alkylgroep voorstellen. Voorbeelden van dergelijke groepen omvatten fenoxyacetyl, 2-fenoxy-2-30 fenylacetyl, 2-fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, benzyloxycarbonyl, 2-methyl-2-fenoxypropionyl, p-eresoxyacetyl en p-methylthiofenoxy-acetyl.Ru has the meanings mentioned under (i) and may additionally be benzyl and RT and Rw, which may be the same or different, each represent hydrogen, a phenyl, benzyl, phenethyl or lower alkyl group. Examples of such groups include phenoxyacetyl, 2-phenoxy-2-30 phenylacetyl, 2-phenoxypropionyl, 2-phenoxybutyryl, benzyloxycarbonyl, 2-methyl-2-phenoxypropionyl, p-eresoxyacetyl and p-methylthiophenoxyacetyl.
(v) een groep volgens formule 5 waarin RU de betekenissen heeft vermeld onder (i) en bovendien ben-35 zyl kan zijn, RV en RW de betekenissen hebben vermeld onder (iv).(v) a group of formula 5 wherein RU has the meanings listed under (i) and may additionally be benzyl, RV and RW have the meanings listed under (iv).
Voorbeelden van dergelijke groepen omvatten S-fenylthioacetyl, S-chloor- 7904805 τ fenylthioacetyl, S-fluorfenylthioacetyl, pyridylthioacetyl en S-benzyl-thioacetyl.Examples of such groups include S-phenylthioacetyl, S-chloro-7904805-phenylthioacetyl, S-fluorophenylthioacetyl, pyridylthioacetyl and S-benzylthioacetyl.
(vi) RUZ(CH,J GO-, waarin RU de betekenissen beeft als vermeld 2 m onder (i) en bovendien benzyl kan zijn, Z een zuurstof- of zwavel-5 atoom en m een geheel getal is van 2-5· Een voorbeeld van een dergelijke groep is S-benzylthiopropionyl.(vi) RUZ (CH, J GO-, where RU denotes the meanings listed 2 m under (i) and may additionally be benzyl, Z is an oxygen or sulfur-5 atom and m is an integer from 2-5 · An example of such a group is S-benzylthiopropionyl.
(vii) RuCO-, waarin RU de betekenissen heeft zoals vermeld onder (i). Voorbeelden van dergelijke groepen omvatten benzoyl, gesubstitueerd benzoyl (bij voorbeeld aminobenzoyl), U-isoxazolyl- en 10 gesubstitueerde ii-isoxazolylcarbonyl, cyclopentaancarbonyl, sydon- carbonyl, naftoyl en gesubstitueerde naftoyl (bij voorbeeld 2-ethoxy-naftoyl) chinoxalinylcarbonyl en gesubstitueerde chinoxalinylcarbonyl (bij voorbeeld 3-carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Andere mogelijke substituenten voor benzoyl omvatten alkyl, alkoxy, fenyl of fenyl 15 gesubstitueerd met carboxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, fenyl (lager)- alkylamido, morfolinocarbonyl, pyrrolidoncarbonyl, piperidinocarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido of M-alkyl-N-anilino, of derivaten daarvan, en dergelijke substituenten kunnen op de 2- of 2- en 6-plaatsen aanwezig zijn. Voorbeelden van dergelijke 20 gesubstitueerde benzoylgroepen zijn 2,6-dimethoxybenzoyl, 2-difenyl-carbonyl, 2-methylamidobenzoyl en 2-carboxybenzoyl. Wanneer de RU groep een gesubstitueerde ^-isoxazolylgroep voorstelt, kunnen de substituenten zijn zoals vermeld onder (i). Voorbeelden van dergelijke U-isoxazoolgroepen omvatten '3-fenyl-5-methy1-isoxazooi-U-yl-carbonyl, 25 3-chloorfenyl-5-methylisoxazool-4-yl-carbonyl en 3-(2,6-dichloorfenyl)- 5-methylisoxazool-U-ylcarbonyl.(vii) RuCO-, in which RU has the meanings stated under (i). Examples of such groups include benzoyl, substituted benzoyl (for example aminobenzoyl), U-isoxazolyl and substituted ii-isoxazolylcarbonyl, cyclopentanecarbonyl, sydoncarbonyl, naphthoyl (for example 2-ethoxy-naphthoyl] quinoxalinylcarbonyl-oxycarbonyl) for example 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyl). Other possible substituents for benzoyl include alkyl, alkoxy, phenyl, or phenyl substituted with carboxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phenyl (lower) -alkylamido, morpholinocarbonyl, pyrrolidone carbonyl, piperidinocarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido or M-anilino-anilino-M-anilino derivatives thereof, and such substituents may be in the 2 or 2 and 6 positions. Examples of such substituted benzoyl groups are 2,6-dimethoxybenzoyl, 2-diphenyl-carbonyl, 2-methylamidobenzoyl and 2-carboxybenzoyl. When the RU group represents a substituted -isoxazolyl group, the substituents may be as mentioned under (i). Examples of such U-isoxazole groups include 3-phenyl-5-methyl-1-isoxazoo-U-yl-carbonyl, 3-chlorophenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl and 3- (2,6-dichlorophenyl) -5 -methylisoxazole-U-ylcarbonyl.
(viii) een groep volgens formule 6 van het formuleblad, waarin RU de betekenissen als vermeld onder (i) en X een amino-, gesubstitueerde amino-, (bij voorbeeld acetylamino of een groep verkregen 30 door de aminogroep en/of groepen van de 7-zijketen met een aldehyde of keton, zoals aceton, methylethylketon of ethylaceto-acetaat, om te zetten), hydroxy-, carboxy-, veresterde carboxy-, triazolyl-, tetra-zolyl-, cyano-, halogeen-, acyloxy- (bij voorbeeld formyloxy of lagere alkanoyloxy) of een veretherde hydroxygroep is. Voorbeelden van der-35 gelijke acylgroepen omvatten α-aminofenylacetyl, a-carboxyfenyl-acetyl en 2,2-dimethyl-5-oxo-^-fenyl-1-imidazoly-'dinyl.(viii) a group according to formula 6 of the formula sheet, wherein RU has the meanings given under (i) and X an amino-, substituted amino- (eg acetylamino or a group obtained by the amino group and / or groups of the 7 side chain to be converted with an aldehyde or ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or ethyl acetoacetate), hydroxy, carboxy, esterified carboxy, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogen, acyloxy ( for example, formyloxy or lower alkanoyloxy) or an etherified hydroxy group. Examples of such acyl groups include α-aminophenylacetyl, α-carboxyphenyl-acetyl and 2,2-dimethyl-5-oxo-phenyl-1-imidazolydinyl.
7904805 8 (ix) een groep volgens formule 7 van het formuleblad, waarin E , ff en E gelijk of verschillend kunnen zijn en elk een lagere alkyl-, fenyl- of gesubstitueerde fenylgroep voorstellen. Een voorbeeld van een dergelijke acylgroep is trifenylcarbonyl.7904805 (ix) a group of formula 7 of the formula sheet, wherein E, ff and E may be the same or different and each represents a lower alkyl, phenyl or substituted phenyl group. An example of such an acyl group is triphenylcarbonyl.
5 (x) een groep volgens formule. 8 van het formuleblad, waarin5 (x) a group of the formula. 8 of the formula sheet, in which
Ru de betekenissen heeft als vermeld onder (1) en bovendien waterstof, een lager alkyl- of halogeen gesubstitueerde lagere alkylgroep kan zijn en Y zuurstof of zwavel voorstelt. Een voorbeeld van een dergelijk groep is ClCCH^^MCO.Ru has the meanings mentioned under (1) and in addition can be hydrogen, a lower alkyl or halo substituted lower alkyl group and Y represents oxygen or sulfur. An example of such a group is ClCCH ^^ MCO.
10 (xi) een groep volgens formule 9 van het formuleblad, waarin X10 (xi) a group according to formula 9 of the formula sheet, wherein X
de betekenissen heeft als vermeld onder (viii) en n een geheel getal is van 1-1+. Een voorbeeld van een dergelijke acylgroep is 1-amino-cyclohexaancarbonyl.has the meanings specified in (viii) and n is an integer from 1 to 1 +. An example of such an acyl group is 1-amino-cyclohexanecarbonyl.
(xii) Aminoacyl, bij voorbeeld (CHg^Co, waarin n 15 een geheel getal is van 1-10, of NHp. C Ar(CHp) CO, waarin m nul is of een geheel getal van 1-10, en n 0, 1 of 2 is, R een waterstofatoom of een alkyl-, aralkyl- of carboxygroep is of een groep als gedefinieerd onder RU, en Ar een aryleengroep is, bij voorbeeld p-fenyleen of 1,1+-naftyleen. Voorbeelden van dergelijke groepen 20 zijn beschreven in het Britse octrooischrift 1.05^·-8o6. Een groep van dit type is de p-aminofenylacetylgroep. Andere acetylgroepen van dit type omvatten die zoals £-aminoadipoyl verkregen uit natuurlijk voorkomende aminozuren en derivaten daarvan, bij voorbeeld N-benzoyl-$ aminoadipoyl.(xii) Aminoacyl, for example (CHg ^ Co, where n 15 is an integer from 1-10, or NHp. C Ar (CHp) CO, where m is zero or an integer from 1-10, and n 0 1 is 2 or R is a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or carboxy group or a group as defined under RU, and Ar is an arylene group, for example p-phenylene or 1,1 + naphthylene. 20 are described in British Patent Specification 1,05-1806 A group of this type is the p-aminophenylacetyl group Other acetyl groups of this type include such as β-amino adipoyl derived from naturally occurring amino acids and derivatives thereof, for example N-benzoyl- $ aminoadipoyl.
25 (xiii) Gesubstitueerde glyoxylylgroepen met de formule Y Y .(Xiii) Substituted glyoxylyl groups of the formula Y Y.
R .CO.CO-, waarin R een alifatische, aralifatische of aromatische groep is, bij voorbeeld een thienylgroep, een fenylgroep of. een mono-, di- of tri-gesubstitueerde fenylgroep, waarbij de substituenten bij voorbeeld worden gevormd door een of meer halogeenatomen (F, Cl, 30 Br of I), methoxygroepen, methylgroepen of aminogroepen, of een gecondenseerde benzeenring.R. CO.CO-, wherein R is an aliphatic, araliphatic or aromatic group, for example a thienyl group, a phenyl group or. a mono-, di- or tri-substituted phenyl group, the substituents being, for example, one or more halogen atoms (F, Cl, 30 Br or I), methoxy groups, methyl groups or amino groups, or a condensed benzene ring.
Wanneer de geïntroduceerde acylgroep een aminogroep bevat, kan het noodzakelijk zijn deze gedurende de diverse reactietrappen te beschermen. De beschermende groep is gewoonlijk een groep die door 35 hydrolyse kan worden verwijderd zonder dat de rest van het molecuul wordt aangetast, in het bijzonder de lactam en 7-aminobindingen.When the introduced acyl group contains an amino group, it may be necessary to protect it during the various reaction steps. The protecting group is usually one which can be removed by hydrolysis without affecting the rest of the molecule, especially the lactam and 7-amino bonds.
7904805 97904805 9
De amino-beschermende groep en de veresterende groep op de k-C00H-plaats kunnen worden verwijderd onder toepassing van dezelfde reactant. Een voordelige procedure is "beide groepen in de laatste trap in de reeks te verwijderen. Beschermende aminogroepen omvatten urethaan, 5 arykaethyl (hij voorbeeld trityl) amino, arylmethyleenamino, sulfonylamino en enamine-typen. Enamine blokkerende groepen zijn bijzonder geschikt in het geval van o-aminomethylfenylazijnzuur. Dergelijke groepen kunnen in het algemeen worden verwijderd door een of meer reactanten gekozen uit verdunde minerale zuren, bij voorbeeld 10 verdund zoutzuur, geconcentreerde organische zuren, bij voorbeeld geconcentreerd azijnzuur, trifluorazijnzuur, en vloeibaar waterstof-bromide, bij zeer lage temperaturen zoals -80°C. Een geschikte beschermende groep is de t-butoxycarbonylgroep, die gemakkelijk wordt verwijderd door hydrolyse met een verdund mineraal zuur, bij voor-15 beeld zoutzuur, of bij voorkeur met een sterk organisch zuur (bij voorbeeld mierezuur of trifluorazijnzuur), bij voorbeeld bij een temperatuur van Q-ij-O, bij voorkeur kamertemperatuur (15-25°C). Een andere geschikte beschermende groep is de 2,2,2-trichloorethoxycarbonylgroep die afgesplitst kan worden door middel zoals zink/azijnzuur, zink/mie-20 rezuur, zink/lagere alcoholen of zink/pyridine.The amino protecting group and the esterifying group at the k-C00H site can be removed using the same reactant. An advantageous procedure is to "remove both groups in the last step in the series. Protective amino groups include urethane, arykaethyl (he example trityl) amino, arylmethyleneamino, sulfonylamino and enamine types. Enamine blocking groups are particularly useful in the case of o aminomethylphenylacetic acid Such groups can generally be removed by one or more reactants selected from dilute mineral acids, for example, dilute hydrochloric acid, concentrated organic acids, for example concentrated acetic acid, trifluoroacetic acid, and liquid hydrogen bromide, at very low temperatures such as -80 ° C. A suitable protecting group is the t-butoxycarbonyl group, which is easily removed by hydrolysis with a dilute mineral acid, for example hydrochloric acid, or preferably with a strong organic acid (eg formic acid or trifluoroacetic acid), for example at a temperature of Q-ij-O, preferably room temperature (15-25 ° C) . Another suitable protecting group is the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group which can be cleaved by means such as zinc / acetic acid, zinc / formic acid, zinc / lower alcohols or zinc / pyridine.
De UHg-groep kan tevens beschermd zijn als door toepassing van het aminozuurhalogenide als een zuuradditiezout onder omstandigheden waarin de aminogroep geprotoneerd blijft.The UHg group may also be protected as using the amino acid halide as an acid addition salt under conditions in which the amino group remains protonated.
Het zuur toegepast ter vorming van het zuuradditiezout is bij 25 voorkeur een zuur met een pK (in water bij 25°C) van ^ X+1, waarin XThe acid used to form the acid addition salt is preferably an acid with a pK (in water at 25 ° C) of ^ X + 1, wherein X
3» de pE waarde (in water bij 25 C) van de carboxygroepen van het amino- Q» zuur is; het zuur is bij voorkeur eenwaardig. In de praktijk zal het zuur HQ (zie beneden) in het algemeen een pK <3, bij voorkeur < 1 hebben.3 »is the pE value (in water at 25 ° C) of the carboxy groups of the amino-Q» acid; the acid is preferably monovalent. In practice, the acid HQ (see below) will generally have a pK <3, preferably <1.
30 Gebleken is dat met de werkwijze volgens de uitvinding bijzonder voordelige resultaten bereikt kunnen worden wanneer het aeylhalogenide een zout van een aminozuurhalogenide is. Aminozuurhalogeniden hebben de formule H^H-R^-COHal, waarin R een divalente organische groep en Hal een chloride of bromide is. Zouten van dergelijke aminozuur-35 halogeniden hebben de formule [H^H-R^-COHal] +Q-, waarin R1 en Hal de voomoemde betekenissen hebben en Q” het anion van het zuur is, 7904805 10 waarbij HQ een pK heeft als boven gedefinieerd. Het zuur HQ is bij Q* voorkeur een sterk mineraal zuur zoals bij voorbeeld een halogeen-waterstofzuur zoals chloorwaterstofzuur of brocmwaterstofzuur. Een belangrijk aminozuurhalogenide, vanwege de waardevolle penicilline 5 antibiotica die de daarvan verkregen groep omvat, is D-N-(a-chloor- carbonyl-a-fenyl)methylammoniumchloride, D- [PhCHiNH^) G0C1] +C1 , hierin gemakshalve aangeduid als D-ct-fenylglycylchloride hydrochloride.It has been found that particularly advantageous results can be obtained with the method according to the invention when the ethyl halide is a salt of an amino acid halide. Amino acid halides have the formula H ^ H-R ^ -COHal, where R is a divalent organic group and Hal is a chloride or bromide. Salts of such amino acid-halides have the formula [H ^ HR ^ -COHal] + Q-, wherein R1 and Hal have the aforementioned meanings and Q ”is the anion of the acid, 7904805 wherein HQ has a pK as defined above . The acid HQ is preferably a strong mineral acid such as, for example, a hydrogen halide such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. An important amino acid halide, due to the valuable penicillin antibiotics comprising the group obtained therefrom, is DN- (α-chlorocarbonyl-α-phenyl) methyl ammonium chloride, D- [PhCHiNH ^) G0C1] + C1, referred to herein as D- for convenience. ct-phenylglycyl chloride hydrochloride.
Penicillinen verkregen volgens de werkwijze van de uitvinding die de acylamidogroep RUCH(NH0) COM- bevatten, waarin RU de voor- d 2 3 10 noemde betekenissen heeft, kunnen worden omgezet met een keton R .R CO, 2 3 waarin R en R lagere alkylgroepen met 1-U koolstof atomen zijn en die verbindingen leveren waarvan wordt verondersteld dat zij de groep volgens formule 10 van het formuleblad bevatten.Penicillins obtained according to the method of the invention containing the acylamido group RUCH (NH0) COM-, in which RU has the aforementioned meanings, can be reacted with a ketone R. R CO, 2-3 in which R and R are lower alkyl groups having 1-U carbon atoms and providing those compounds which are believed to contain the group of formula 10 of the formula sheet.
Verbindingen van dit type omvatten heracilline, sarpicilline, 15 p-hydroxyhetacilline en sarmoxicillihe.Compounds of this type include heracillin, sarpicillin, p-hydroxyhetacillin, and sarmoxicillin.
Hieronder vallen tevens de acylgroepen zoals vermeld in het Amerikaanse octrooischrift ^-.013.6^8 in kolommen 7-20.Also included are the acyl groups disclosed in U.S. Pat. No. 013.6.6 in columns 7-20.
Wanneer de acyleringswerkwijze volgens de uitvinding wordt toegepast ter vorming van penicillinen worden de eindprodukten geiso-20 leerd en gezuiverd volgens gebruikelijke bekende methoden.When the acylation process of the invention is used to form penicillins, the end products are isolated and purified by conventional known methods.
Voorkeursacylchloriden toegepast volgens de uitvinding ter acylering van een verbinding met de formule 11 van het formuleblad, waarin A = (CH^^Si- of een gemakkelijk of splitsbare esterbeschermende groep omvatten, 25 a) A-CHgCioJ-Cl, waarin A een groep is volgens formules 12, 13 of 1U van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy of methoxy en R' waterstof of· methyl is en de aminogroep desgewenst door bekende blokkerende groepen is geblokkeerd, in het bijzonder door protonering; b) B-CH(Mp)-C(0)-Cl.HCl, waarin B een groep voorstelt van 30 formules 16, 17 of 18 van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy 2 . 1 of acetoxy en R waterstof, chloor of hydroxy xs wanneer R hydroxy 2.1 is, en R waterstof is wanneer R waterstof of acetoxy is; c) een groep volgens formule 19 van het formuleblad; 35 d) een groep volgens formule 20 van het formuleblad; 7904805 11 e) een groep volgens formule 21 van het formuleblad, waarin E fenyl, it-hydroxyf enyl, 3,it-dihydrof enyl of cyclohexa-13k-dieen-1-yl is; f) een groep volgens formule 22 5 van het formuleblad, waarin E fenyl, it-hydroxyfenyl, 3,it-dihydroxy-fenyl of cyclohexa-1 ,it-dieen-1-yl .is; g) een groep volgens formule 23 van het formuleblad, h) een groep volgens formule 2k 10 van het formuleblad, waarin E fenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,it-dihydroxy-fenyl of cyclohexadieen-1-yl is; i) een groep volgens formule 25 van het formuleblad, waarin E** fenyl, it-hydroxyfenyl, 3,it-dihydroxy- 2 fenyl of cyclohexadieen-1-yl is en R waterstof of hydroxy is; 15 j) een groep volgens formule 26 van het formuleblad; k) een groep volgens formule 2T van het formuleblad; l) een groep volgens formule 28 20 van het formuleblad; m) een groep volgens formule 29 van het foimuleblad; n) een groep volgens formule 30 van het formuleblad; 25 o) een groep volgens formule 31 van het formuleblad; p) een groep volgens formule 32 van het formuleblad; q.) een groep volgens formule 33 30 van het formuleblad; r) een groep volgens formule 3it van het formuleblad, waarin E fenyl, it-hydroxyfenyl, 3, it-dihydroxy-fenyl of cyclohexadieen-1-yl is; s) een groep volgens formule 35 35 van het formuleblad, waarin A waterstof of een alkylgroep met 1—i+ koolstof atomen of CH^SOg- is, X zuurstof of zwavel en 7904805 12 R fenyl, 1+-hydroxyfenyl, 3, U-dihydroxyfenyl of cyclohexa-1,l+-dieen-1-yl is; t) een groep volgens formule 36 van het formuleblad, waarin R waterstof of methyl is; 5 u) een groep volgens formule 37 van het formuleblad; v) een groep volgens formule 38 1 2 van het formuleblad, waarin R en R elk waterstof, chloor of fluor voorstellen; 10 w) een groep volgens formule 39 van het formuleblad; x) een groep volgens formule 1+0 van het formuleblad, waarin B een groep voor stelt volgens de for- mies 16, 17 of 18 van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy 2 . 1 15 of acetoxy en R waterstof, chloor of hydroxy is wanneer R hydroxy 2.1 is en R waterstof is wanneer R waterstof of acetoxy is; y) een groep volgens formule 1+1 van het formuleblad; z) een groep volgens formule 1+2 . 20 van het formuleblad'; aa) een groep volgens formule 1+3 van het formuleblad; bb) een groep volgens formule 1+1+ van het formuleblad; 25 cc) een groep volgens formule 1+5 van het formuleblad; dd) een groep volgens formule 1+6 van het formuleblad; ee) een groep volgens formule 1+7 30 van het formuleblad, waarin B een groep voor stelt volgens formules l6, 17 of 18 van het formuleblad, waarin r"' waterstof, hydroxy of acetoxy 2 1 en R waterstof, chloor of hydroxy is wanneer R waterstof is, 2 1 en R waterstof xs wanneer R waterstof of acetoxy is, en R waterstof of cyanomethyl is; 35 ff) een groep volgens formule 1+8 van het formuleblad; 7904805 13 % gg) een groep volgens formule h9 van het formuleblad; hh) een groep volgens formule 50 van het formuleblad; 5 ii) een groep volgens formule 51 van het formuleblad, waarin B een groep voor stelt volgens formules 16, 17 of 18 van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy of 2 1 acetoxy en R waterstof, chloor of hydroxy is wanneer R hydroxy xs 2 1 en waarin R waterstof is wanneer R waterstof of acetoxy is; 10 j j) een groep volgens formule 52 van het formuleblad, waarin R waterstof of methyl is; kk) een groep volgens formule 53 van het formuleblad; 11) een groep volgens formule 5^ 15 van het formuleblad, waarin de aminogroep desgewenst door bekende blokkerende groepen is geblokkeerd, in het bijzonder door protonering; mm) een groep volgens formule 55 van 'het formuleblad; nn) een groep volgens formule 56 20 van het formuleblad; 00) een groep volgens formule 57 van het formuleblad; pp) een groep volgens formule 58 van het formuleblad; 25 qcj.) een groep volgens formule 59 van het formuleblad, desgewenst als het hydrochloride;Preferred acyl chlorides used in accordance with the invention to acylate a compound of the formula 11 of the formula sheet, wherein A = (CH 2 Si or comprise an easily or cleavable ester protecting group, a) A-CH 3 Cl 10 J-Cl, wherein A is a group according to formulas 12, 13 or 1U of the formula sheet, wherein R is hydrogen, hydroxy or methoxy and R 'is hydrogen or methyl and the amino group is optionally blocked by known blocking groups, in particular by protonation; b) B-CH (Mp) -C (O) -Cl.HCl, wherein B represents a group of formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein R is hydrogen, hydroxy 2. 1 or acetoxy and R is hydrogen, chlorine or hydroxy xs when R is hydroxy 2.1, and R is hydrogen when R is hydrogen or acetoxy; c) a group of formula 19 of the formula sheet; D) a group of formula 20 of the formula sheet; 7904805 11 e) a group of formula 21 of the formula sheet, wherein E is phenyl, it-hydroxyphenyl, 3, it dihydrophenyl or cyclohexa-13k-dien-1-yl; f) a group of formula 22 of the formula sheet wherein E is phenyl, it-hydroxyphenyl, 3, it-dihydroxy-phenyl or cyclohexa-1, it-dien-1-yl; g) a group of formula 23 of the formula sheet, h) a group of formula 2k 10 of the formula sheet, wherein E is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3, it-dihydroxy-phenyl or cyclohexadien-1-yl; i) a group of formula 25 of the formula sheet, wherein E ** is phenyl, it-hydroxyphenyl, 3, it-dihydroxy-2-phenyl or cyclohexadien-1-yl and R is hydrogen or hydroxy; J) a group of formula 26 of the formula sheet; k) a group of formula 2T of the formula sheet; l) a group of formula 28 of the formula sheet; m) a group according to formula 29 of the foil sheet; n) a group of formula 30 of the formula sheet; O) a group according to formula 31 of the formula sheet; p) a group of formula 32 of the formula sheet; q.) a group of formula 33 of the formula sheet; r) a group of formula III of the formula sheet, wherein E is phenyl, it-hydroxyphenyl, 3, it-dihydroxy-phenyl or cyclohexadien-1-yl; s) a group of formula 35 of the formula sheet, wherein A is hydrogen or an alkyl group having 1-i + carbon atoms or CH 2 SO 5 -, X oxygen or sulfur and 7904805 12 R phenyl, 1 + -hydroxyphenyl, 3, U- dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,1 + dien-1-yl; t) a group of formula 36 of the formula sheet, wherein R is hydrogen or methyl; 5 u) a group of formula 37 of the formula sheet; v) a group of formula 38-12 of the formula sheet, wherein R and R each represent hydrogen, chlorine or fluorine; W) a group of formula 39 of the formula sheet; x) a group of formula 1 + 0 of the formula sheet, wherein B represents a group of the formations 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein R represents hydrogen, hydroxy 2. 1 or acetoxy and R is hydrogen, chlorine or hydroxy when R is hydroxy 2.1 and R is hydrogen when R is hydrogen or acetoxy; y) a group of formula 1 + 1 of the formula sheet; z) a group of formula 1 + 2. 20 of the formula sheet '; aa) a group of formula 1 + 3 of the formula sheet; bb) a group of formula 1 + 1 + of the formula sheet; 25 cc) a group of formula 1 + 5 of the formula sheet; dd) a group of formula 1 + 6 of the formula sheet; ee) a group of formula 1 + 7 of the formula sheet, wherein B represents a group of formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein r '' is hydrogen, hydroxy or acetoxy 2 1 and R is hydrogen, chlorine or hydroxy when R is hydrogen, 2 1 and R is hydrogen xs when R is hydrogen or acetoxy, and R is hydrogen or cyanomethyl; 35 ff) a group of formula 1 + 8 of the formula sheet; 7904805 13% gg) a group of formula h9 of the formula sheet; hh) a group of formula 50 of the formula sheet; ii) a group of formula 51 of the formula sheet, wherein B represents a group of formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein R is hydrogen, hydroxy or 2 1 acetoxy and R is hydrogen, chlorine or hydroxy when R hydroxy xs 2 1 and wherein R is hydrogen when R is hydrogen or acetoxy; 10 jj) a group of formula 52 of the formula sheet, wherein R is hydrogen or methyl; kk) a group according to formula 53 of the formula sheet; 11) a group according to formula 5 ^ 15 va n the formula sheet, in which the amino group is optionally blocked by known blocking groups, in particular by protonation; mm) a group of formula 55 of the formula sheet; nn) a group of formula 56 of the formula sheet; 00) a group of formula 57 of the formula sheet; pp) a group of formula 58 of the formula sheet; Qcj.) A group of formula 59 of the formula sheet, optionally as the hydrochloride;
rr) een groep volgens formule 60 van het formuleblad, waarin Brr) a group of formula 60 of the formula sheet, wherein B
een groep voorstelt volgens formules 16, 17 of 18 van het formuleblad, . 1 2 waarin R waterstof, hydroxy of acetoxy en R waterstof, chloor of . 1.2 . 1 30 hydroxy is wanneer R hydroxy is en R waterstof is wanneer R waterstof of acetoxy is; ss) een groep volgens formule 61 van het formuleblad, waarin B een groep voorstelt volgens de formules 16, 17 of 18 van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy of 2 .1 35 acetoxy xs en R waterstof, chloor of hydroxy is wanneer R hydroxy 2.1-is, en R waterstof is wanneer R waterstof acetoxy is; 7904805 iu tt) een groep volgens formule 62 van het formuleblad, waarin B een groep voorstelt volgens formules 16, 17 of 18 van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy of acetoxy 2 . 1 .represents a group according to formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet,. 1 2 wherein R is hydrogen, hydroxy or acetoxy and R is hydrogen, chlorine or. 1.2. 1 is hydroxy when R is hydroxy and R is hydrogen when R is hydrogen or acetoxy; ss) a group of formula 61 of the formula sheet, wherein B represents a group of formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein R is hydrogen, hydroxy or 2.13 acetoxy xs and R is hydrogen, chlorine or hydroxy when R hydroxy is 2.1, and R is hydrogen when R hydrogen is acetoxy; 7904805 iu tt) a group of formula 62 of the formula sheet, wherein B represents a group of formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein R is hydrogen, hydroxy or acetoxy 2. 1.
is en R waterstof chloor of hydroxy is wanneer R hydroxy is en 2.1 5 R waterstof is wanneer R waterstof of acetoxy is; uu) een groep volgens formule 63 van het formuleblad; w) een groep volgens formule 6k van het formuleblad, waarin R waterstof of methyl is; 10 ww) een groep volgens formule 65 van het formuleblad, waarin B een groep voorstelt volgens formules 16, 17 of 18 van het formuleblad, waarin R waterstof, hydroxy of acetoxy 2 . 1 is en R waterstof, chloor of hydroxy is wanneer R waterstof is, en 2.1 R waterstof is wanneer R waterstof of acetoxy is.and R is hydrogen chlorine or hydroxy when R is hydroxy and R 2 is hydrogen when R is hydrogen or acetoxy; uu) a group of formula 63 of the formula sheet; w) a group of formula 6k of the formula sheet, wherein R is hydrogen or methyl; Ww) a group of formula 65 of the formula sheet, wherein B represents a group of formulas 16, 17 or 18 of the formula sheet, wherein R represents hydrogen, hydroxy or acetoxy 2. 1 and R is hydrogen, chlorine or hydroxy when R is hydrogen, and 2.1 R is hydrogen when R is hydrogen or acetoxy.
15 Zuurchloriden worden normaal onder krachtige omstandigheden bereid, zoals door koken onder terugvloeikoeling van het zuur met thionylchloride, maar wanneer gevoelige groepen aanwezig zijn met inbegrip van gevoelige blokkerende groepen, kruinen zij worden bereid onder praktisch neutrale omstandigheden, door reactie van een zout 20 van het zuur met oxalylchloride.Acid chlorides are normally prepared under vigorous conditions, such as by refluxing the acid with thionyl chloride, but when sensitive groups, including sensitive blocking groups, are present, they are prepared under practically neutral conditions, by reaction of a salt of the acid with oxalyl chloride.
Beschrijving van voorkeursuitvoeringsvormen Voorbeeld IDescription of Preferred Embodiments Example I
Aan een mengsel van 6-aminopenicillaanzuur (6-APZ) en 10 ml CDgCl^ en 1,13 ml trimethylchloorsilaan werd bij een temperatuur 25 van 25-27°C druppelsgewijze 1,23 ml triethylamine gedurende een periode van 30 min toegevoegd. Het roeren werd gedurende een verdere 2 uur voortgezet. Vervolgens werd gedurende ongeveer 3 uur droog kooldioxyde-gas in het mengsel geborreld. Aan het eind van deze periode toonde HMR de aanwezigheid van 60% gesilyleerde carboxy 6APZ (SCZ) met een 30 struktuur volgens formule 3' van het formuleblad. Het mengsel werd gedurende de nacht in een koelkast bewaard. De volgende morgen werd 0,77 ml Η,Η-dimethylaniline toegevoegd en het mengsel tot -8°C gekoeld. Hieraan werd 1,2 g D-(-)-p-hydroxy-2-fenylglycylchloride hydrochloride (79$ zuiver) in gedeelten als volgt toegevoegd: 35 7904805 15To a mixture of 6-aminopenicillanic acid (6-APZ) and 10 ml CDgCl 2 and 1.13 ml trimethylchlorosilane was added dropwise 1.23 ml triethylamine at a temperature of 25-27 ° C over a period of 30 min. Stirring was continued for a further 2 hours. Dry carbon dioxide gas was then bubbled into the mixture for about 3 hours. At the end of this period HMR showed the presence of 60% silylated carboxy 6APZ (SCZ) with a structure according to formula 3 'of the formula sheet. The mixture was kept in a refrigerator overnight. The following morning, 0.77 ml of Η, Η-dimethylaniline was added and the mixture cooled to -8 ° C. To this was added 1.2 g of D - (-) - p-hydroxy-2-phenylglycyl chloride hydrochloride (79 $ pure) in portions as follows: 35 7904805 15
Tijd in Temp. Toegevoegde minuten C grammen_ nul -8 0,30 20 -U 0,30 5 to -U 0,30 6θ -U 0,30 120 +8 220 +15 310 +20 10 Aan het einde van de 310 min reactie gaf dunnelaagchromatografie uitgevoerd op een monster van het reactiemengsel met een oplosmiddel-systeem bestaande uit 60% ethylacetaat, 20% azijnzuur en 20% water de aanwezigheid van amoxieilline aan.Time in Temp. Added minutes C grams_ zero -8 0.30 20 -U 0.30 5 to -U 0.30 6θ -U 0.30 120 +8 220 +15 310 +20 10 At the end of the 310 min reaction thin layer chromatography was performed the presence of amoxieillin on a sample of the reaction mixture with a solvent system consisting of 60% ethyl acetate, 20% acetic acid and 20% water.
Aan een koud, 2 ml monster van het eindreactiemengsel werd ^ 1,0 ml D^O toegevoegd. Ha afscheiden door centrifugeren bleek de water fase volgens HMR 78% amoxieilline en ongeveer 2P % 6-APZ te bevatten.To a cold, 2 ml sample of the final reaction mixture, 1,0 1.0 ml of D ^O was added. After separation by centrifugation, the water phase according to HMR was found to contain 78% amoxieillin and about 2P% 6-APZ.
De aanwezigheid van amoxieilline werd tevens bevestigd door TLC. Voorbeeld IIThe presence of amoxieillin was also confirmed by TLC. Example II
'Een mengsel van 5 Λ g (0,025 mol) 6-aminopenicillaanzuur en 20 6,2 ml 93% hexamethyldisilazaan (HMDS; 0,0275 mol) en 0,07 g (ongeveer 0,001 mol) imidazool in to ml CH^Cl^ werd gedurende ongeveer 17,5 uur onder doorblazing met stikstof onder terugvloeikoeling gekookt.A mixture of 5 µg (0.025 mol) 6-aminopenicillanic acid and 6.2 ml 93% hexamethyldisilazane (HMDS; 0.0275 mol) and 0.07 g (about 0.001 mol) imidazole in ml CH 2 Cl Refluxed with nitrogen purge for about 17.5 hours.
Aan het einde van deze periode werd 0,13 ml (0,001 mol) trimethylchloor- silaan (TMCS) toegevoegd; waarna de oplossing troebel werd. Het koken 25 onder terugvloeikoeling werd gedurende een verdere 7 uur voortgezet;At the end of this period, 0.13 ml (0.001 mol) of trimethylchlorosilane (TMCS) was added; after which the solution became cloudy. Reflux was continued for a further 7 hours;
In de condensor werden neerslagen van HH^Cl waargenomen. Op dit punt toonde HMR ongeveer 100% silylering van zowel de amino- als de carboxyl- groep van het 6-APZ. Hierna werd 0,2 min HMDS (0,00125 mol; ongeveer 5 mol %) en 0,06 ml TMCS (ongeveer 0,005 mol) toegevoegd en de behande-30 ling onder terugloop onder doorblazen met stikstof gedurende een verdere 17 uur voortgezet. Op dit punt was het HMR-spectrum hetzelfde als voor de toevoeging van kleine hoeveelheden HMDS en TMCS. Vervolgens werd bij kamertemperatuur gedurende 75 min door het reactiemengsel droog kooldioxyde geborreld; en HMR toonde hierbij geen HMDS en ^ meer dan 92% gesilyleerde carboxy 6-APZ (SCZ) aan. Aan het mengsel werd U,+5 ml Ν,Η-dimethylaniline (DMA) (0,035 mol) toegevoegd en het mengsel tot -3°C gekoeld. Hierna werd 5,65 g (D-(-)-2-fenylglycyl- 7904805 16 chloride (95$ zuiver; 0,0256 mol) in gedeelten als volgt toegevoegd:Precipitations of HHCl were observed in the condenser. At this point, HMR showed approximately 100% silylation of both the amino and carboxyl groups of the 6-APZ. After this, 0.2 min HMDS (0.00125 mol; about 5 mol%) and 0.06 ml TMCS (about 0.005 mol) were added and the treatment was continued under reflux with nitrogen purge for a further 17 hours. At this point, the HMR spectrum was the same as for the addition of small amounts of HMDS and TMCS. Then, carbon dioxide was bubbled through the reaction mixture at room temperature for 75 min; and HMR did not demonstrate HMDS and greater than 92% silylated carboxy 6-APZ (SCZ). To the mixture were added U + 5 ml Ν, Η-dimethylaniline (DMA) (0.035 mol) and the mixture cooled to -3 ° C. After this, 5.65 g (D - (-) - 2-phenylglycyl) 7904805 16 chloride (95 $ pure; 0.0256 mol) was added in portions as follows:
Tijd in Temp. Toegevoegde minuten °C grammen nul -3 1,05 5 20 0 1,30 HO 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00Time in Temp. Added minutes ° C grams zero -3 1.05 5 20 0 1.30 HO 0 1.30 50 0 1.00 60 0 1.00
De reactie werd gevolgd door NMR, dat ongeveer 5 uur na de start van de reactie zeer weinig verandering aangaf; de temperatuur was toen 3°C. Het reactiemengsel werd gedurende de volgende 16 uur gepakt in ijs bewaard. Hierna werd het uit de vrieskast verwijderd en gedurende 3,5 uur bij kamertemperatuur (ongeveer 20—2l+°C) geroerd.The reaction was followed by NMR, which indicated very little change about 5 hours after the start of the reaction; the temperature was then 3 ° C. The reaction mixture was packed in ice for the next 16 hours. It was then removed from the freezer and stirred at room temperature (about 20-21 + ° C) for 3.5 hours.
Er was nog een grote hoeveelheid vast materiaal aanwezig. Het reactie- 15 J mengsel werd vervolgens gedurende ongeveer 63 uur bij kamertemperatuur (22-2lj°C) geroerd. Aan het eind van deze periode was slechts een lichte troebelheid aanwezig. Na D^O extractie van een mQnster toonde NMR ampicilline en 6-APZ aan.A large amount of solid material was still present. The reaction mixture was then stirred at room temperature (22-21 ° C) for about 63 hours. At the end of this period, only a little cloudiness was present. NMR showed ampicillin and 6-APZ after extraction of a mQnster.
Het reactiemengsel werd tot ongeveer 0°C gekoeld en gedurende 20 . .The reaction mixture was cooled to about 0 ° C and for 20. .
5 mm m de koude geroerd na toevoeging van 35 ml ijswater. Na polxjst- filtratie werd het mengsel met koud water en CH^Cl^ gewassen.' De waterfase vertoonde na afscheiding volgens TLC een grote zone trager dan ampicilline en 6-APZ dat het nieuwe tussenprodukt X voorstelde.Stirred 5 mm in the cold after adding 35 ml of ice water. After filter filtration, the mixture was washed with cold water and CH 2 Cl 2. After separation by TLC, the aqueous phase showed a large zone slower than ampicillin and 6-APZ representing the new intermediate X.
De waterfase werd met NHi OH op pH 3,0 ingesteld en met J ampicilline geënt. Methylisobutylketon (MEBK; 35 ml) werd toegevoegd en het mengsel geroerd, met meer NH^OH op pH 5,2 ingesteld, gedurende een uur bij 20°C geroerd, gedurende een verder uur in een ijsbad geroerd en gedurende de nacht in de vrieskast geplaatst. Het neerslag van ampicilline werd door filtratie verzameld, eerst met 25 ml 30 koud water, vervolgens met lj-0 ml MIBK en tenslotte met bO ml van een mengsel van 85 delen isopropylalcohol en 15 delen water gewassen, bij 50°C gedroogd en bleek een gewicht te hebben van ^,5 g en volgens TLC identiek te zijn aan ampicilline.The water phase was adjusted to pH 3.0 with NH 1 OH and inoculated with J ampicillin. Methyl isobutyl ketone (MEBK; 35 ml) was added and the mixture stirred, adjusted to pH 5.2 with more NH 2 OH, stirred at 20 ° C for one hour, stirred in an ice bath for an additional hour and frozen overnight placed. The ampicillin precipitate was collected by filtration, first with 25 ml of cold water, then with 1 L-0 ml of MIBK and finally with bO ml of a mixture of 85 parts of isopropyl alcohol and 15 parts of water, dried at 50 ° C and found to be a have weight of 0.5 g and are identical to ampicillin by TLC.
Voorbeeld XIIExample XII
^ Een mengsel van 5,b g 6-APZ, 6,2 ml HMDS (93#’s) en 0,06 g imidazool in 50 ml GH^Cl^ werd onder doorblazen met stikstof gedurende 790 48 05 17 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd 0,1 ml TMCS toegevoegd, hetgeen troebelheid veroorzaakte. Ha gedurende een verdere 2 uur koken onder terugloop verkreeg men een heldere oplossing in de condensor met IH^Cl. Hierna werd een verdere hoeveelheid van 0,1 ml 5 üMCS toegevoegd, waarbij slechts een zeer geringe troebelheid ontstond. Het koken onder terugvloeikoeling werd gedurende de volgende 65 uur voortgezet zonder doorblazen met stikstof. Het mengsel werd tot ongeveer 22°C gekoeld en een aanvang werd gemaakt met het toevoegen met droog kooldioxyde. Ia 25 min toonde IMR de vorming van 10 meer dan 90% bisgesilyleerd carbamaat (SCZ) aan. Vervolgens werd 1*,1*5 ml DMA. en daarna 556 g D-(-)-2-fenylglycylchloride hydrochloride (97# zuiver) in gedeelten als volgt toegevoegd:^ A mixture of 5, bg 6-APZ, 6.2 ml HMDS (93 #'s) and 0.06 g imidazole in 50 ml GH ^ Cl ^ was refluxed with nitrogen purge for 790 48 05 17 18 hours . Then 0.1 ml TMCS was added, causing turbidity. After boiling under reflux for a further 2 hours, a clear solution was obtained in the condenser with 1HCl. After this, a further 0.1 ml of 5 µMCS was added, with only very little turbidity. Reflux was continued for the next 65 hours without purging with nitrogen. The mixture was cooled to about 22 ° C and the addition of dry carbon dioxide was started. After 25 minutes, IMR showed the formation of more than 90% bis-silylated carbamate (SCZ). Then 1 *, 1 * 5 ml of DMA. and then added 556 g of D - (-) - 2-phenylglycyl chloride hydrochloride (97 # pure) in portions as follows:
Tijd in Temp. Tegevoegde minuten °C grammen 15 nul 20 1,35 20 20 1 ,30 32 20 1 ,00 1*8 20 1,00 75 20 1,00 2Q ladat dit mengsel gedurende een verdere 17 uur was geroerd werd TLC uitgevoerd op monsters van het reactiemengsel en op een verdund reactiemengsel (1 ml reactiemengsel verdund met 2 ml CH^Cl^) waarbij in elk een kleine zone ampicilline in een grote zone van het nieuwe tussenprodukt X werd aangegeven.Time in Temp. Added minutes ° C grams 15 zero 20 1.35 20 20 1.30 32 20 1.00 1 * 8 20 1.00 75 20 1.00 2Q until this mixture was stirred for a further 17 hours, TLC was performed on samples of the reaction mixture and on a dilute reaction mixture (1 ml reaction mixture diluted with 2 ml CH 2 Cl 2) each indicating a small zone of ampicillin in a large zone of the new intermediate X.
Het reactiemengsel werd op 0°C gekoeld, 1*0 ml ijswater toege-25 voegd en het mengsel gedurende 5 min geroerd, gefiltreerd en met water en CH^Cl^ gewassen. De waterfase werd afgescheiden, 10# werd verwijderd voor het nemen van monsters en de rest met IH^OH ingesteld op pH 3j0, met ampicilline geënt en geroerd. Onder toevoeging van 1*0 ml extra MIBK werd het mengsel geroerd, de pH met ÏÏH^OÏÏ op 5j2 in-30 gesteld en het mengsel gedurende een uur bij kamertemperatuur en gedurende een verder uur in een ijsbad geroerd. Hierbij werden kristallen neergeslagen. Ia een nacht in de vrieskast werd het kristallijne produkt in de filtratie verzameld, achtereenvolgens met MIBK, water en MIBK vervolgens 1*0 ml isopropanol water (85-15) gewassen en bij 1*5°C 35 gedroogd, waarbij 6,25 g ampicilline werd gevormd (6,8 g gecorrigeerd 7904805 18 op monsterneming of een opbrengst van 68%).The reaction mixture was cooled to 0 ° C, added 1 * 0 ml of ice water and the mixture was stirred for 5 min, filtered and washed with water and CH 2 Cl 2. The aqueous phase was separated, 10 # removed to take samples and the residue adjusted to pH 3/10 with 1H-OH, inoculated with ampicillin and stirred. With the addition of 1 * 0 ml of additional MIBK, the mixture was stirred, the pH adjusted to 5 1/2 with 1HH 4 OI, and the mixture was stirred in an ice bath for an hour at room temperature and for an additional hour. Crystals were precipitated. In the freezer overnight, the crystalline product was collected in the filtration, washed successively with MIBK, water and MIBK, then 1 * 0 ml of isopropanol water (85-15) and dried at 1 * 5 ° C, yielding 6.25 g. ampicillin was generated (6.8 g corrected 7904805 18 for sampling or 68% yield).
Voorbeeld IVExample IV
Aan een mengsel van 1,0 g 6-APZ en 1,13 ml TMCS in 10 ml CD^Cl^ werd druppelsgewijze gedurende 30 min 1,23 ml TEA toegevoegd en het 5 mengsel gedurende een verdere 2 uur geroerd. Vervolgens werd gedurende 1)· uur droog kooldioxyde ingeborreld. Op dit punt toonde HMR ongeveer 55-60% carboxysilylering aan. Het mengsel werd gedurende de nacht in de vrieskast bewaard. In de ochtend werd 0,77 ml DMZ toegevoegd, het mengsel geroerd, op -8°C gekoeld en in gedeelten als volgt 1,2 g 10 D-(-)-p-hydroxy-2-fenylglycylchloride hydrochloride toegevoegd:To a mixture of 1.0 g of 6-APZ and 1.13 ml of TMCS in 10 ml of CD 2 Cl 2 was added dropwise 1.23 ml TEA over 30 min and the mixture stirred for a further 2 hours. Dry carbon dioxide was then bubbled in for 1 hour. At this point, HMR demonstrated about 55-60% carboxysilylation. The mixture was stored in the freezer overnight. In the morning, 0.77 ml of DMZ was added, the mixture was stirred, cooled to -8 ° C and 1.2 g of 10 D - (-) - p-hydroxy-2-phenylglycyl chloride hydrochloride was added in portions as follows:
Tijd in Temp. Toegevoegde minuten °C grammen nul -8 0,30 20 -1 0,30 15 Uo -k 0,30 60 -4 0,30 ' 120 8 220 15 310 20 20 Aan het einde van 310 min toonde HMR ongeveer J8% amoxycilline en ongeveer 20% 6-APZ aan.Time in Temp. Added minutes ° C grams zero -8 0.30 20 -1 0.30 15 Uo -k 0.30 60 -4 0.30 '120 8 220 15 310 20 20 At the end of 310 min HMR showed approximately J8% amoxycillin and about 20% 6-APZ.
Voorbeeld VExample V
Droog 6-aminopenicillaanzuur (10,0 g, k6,2k mmol, 1,0 eq.) werd in anhydrisch methyleenchloride (175 ml) onder roeren bij 25°C 25 gesuspendeerd. Triethylamine (10,76 g, 106,36 mmol, 2,30 eq.) werd bij 25°C toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van trimethylchloor-silaan (11,70 g) 10,7,75 mmol, 2,33 eq.) gedurende eenperiode van 10-15 min, waarbij de temperatuur door de snelheid van toevoeging van trimethylchloorsilaan op beneden ongeveer 32°C werd gehouden. Ha ge-30 durende 20-30 min roeren werd een mengsel dat neergeslagen tri^ethyl-amine hydrochloride bevatte door 80 MHz HMR op volledige silylering geanalyseerd. Het mengsel werd gedurende ongeveer 2 uur bij 20°C met kooldioxyde behandeld en door 80 MHz HMR op volledige carboxylering geanalyseerd. Soms was verdere behandeling met gas noodzakelijk. Het 35 volume van het carboxyleringsmengsel werd zonodig met droog methyleenchloride opnieuw op 175 ml ingesteld. Hadat de carboxylering was voltooid werd de suspensie behandeld met propyleenoxyde (2,95 g, 3,56 ml, 7904805 19 50,87 mol, 1,1 eq..) en op 0-5°C gekoeld. D-(-)-2-(p-hy droxyfenyl) glycylehioride hydrochloride hemidioxaan solvaat werd in delen van 5 x 2,71 g "bij ongeveer 2°C [in totaal 13,54 mol, 1,1 eq..)] toegevoegd. Men liet elk deel zuurchloride oplossen1 voor dat het volgende 5 deel werd toegevoegd. Dit vereiste ongeveer 20 min per deel. Deze por-tiegewijze toevoeging was zeer belangrijk. Het eindacyleringsmengsel werd op eventueel niet-opgelost zuurchloride hydrochloride onderzocht. Het mengsel werd gedurende 30 min op 0-5°C gehouden en met koud (0,5°C) gedeïoniseerd (Dl) water (100 ml) behandeld, waarbij het mengsel 10 gedurende 10 min met hoge snelheid werd geroerd. Men liet het mengsel bezinken en de onderste fase, methyleenchloride, werd verwijderd.Dry 6-aminopenicillanic acid (10.0 g, k6.2k mmol, 1.0 eq.) Was suspended in anhydrous methylene chloride (175 ml) with stirring at 25 ° C. Triethylamine (10.76 g, 106.36 mmol, 2.30 eq.) Was added at 25 ° C, followed by the addition of trimethylchlorosilane (11.70 g) 10.75.75 mmol, 2.33 eq. .) over a 10-15 minute period, keeping the temperature below about 32 ° C by the rate of addition of trimethylchlorosilane. After stirring for 20-30 min, a mixture containing precipitated triethyl amine hydrochloride by 80 MHz HMR was analyzed for complete silylation. The mixture was treated with carbon dioxide at 20 ° C for about 2 hours and analyzed by 80 MHz HMR for complete carboxylation. Sometimes further treatment with gas was necessary. The volume of the carboxylation mixture was adjusted to 175 ml with dry methylene chloride, if necessary. After the carboxylation was complete, the suspension was treated with propylene oxide (2.95 g, 3.56 ml, 7904805, 50.87 mol, 1.1 eq ..) and cooled to 0-5 ° C. D - (-) - 2- (p-hydroxyphenyl) glycylehioride hydrochloride hemidioxane solvate was added in portions of 5 x 2.71 g "at about 2 ° C [total 13.54 mol, 1.1 eq.)] Each part of acid chloride was allowed to dissolve before the next 5 parts were added, this required about 20 minutes per part This portionwise addition was very important The final acylation mixture was tested for any undissolved acid chloride hydrochloride. Maintained at 0-5 ° C for 30 min and treated with cold (0.5 ° C) deionized (Dl) water (100 ml), stirring the mixture at high speed for 10 min, the mixture was allowed to settle and the bottom phase, methylene chloride, was removed.
Het rijke waterige mengsel werd met een polijstfilter (zeer weinig vaste stof) behandeld door een dunne (Dicalite) voorfilterlaag van diatomeënaarde waarna de koek met koud (0-5°C) Dl water (15 ml) werd 15 gewassen. Eventuele onderste fase van organisch materiaal werd v66r kristallisatie verwijderd. De heldere, lichtgele waterige oplossing (pH 2-2,5) werd bij 0-5°C op pH 3,5 ingesteld en zonodig geënt.The rich aqueous mixture was treated with a polishing filter (very little solid) through a thin (Dicalite) pre-filter layer of diatomaceous earth, after which the cake was washed with cold (0-5 ° C) Dl water (15 ml). Any lower phase of organic material was removed before crystallization. The clear, light yellow aqueous solution (pH 2-2.5) was adjusted to pH 3.5 at 0-5 ° C and seeded if necessary.
De dispersie werd gedurende 40 min op 0-5°C gehouden, waarbij de pH met 6ïï ammoniumhydroxyde op 4,8-5,0 werd ingesteld; er werd gedurende 20 2 uur gekristalliseerd. De suspensie werd gefiltreerd en het aldus verzamelde vaste amoxicilline gewassen met een mengsel van koud (0-5°C) 1:1 isopropanol/water en de koek gewassen met methyleenchloride (30 ml), waarbij ongeveer 13,5 g (ongeveer J0%) sneeuwwit amoxicilline trihydraat werd verkregen.The dispersion was kept at 0-5 ° C for 40 min, adjusting the pH to 4.8-5.0 with 6I ammonium hydroxide; crystallization was carried out for 2 hours. The suspension was filtered and the solid amoxicillin thus collected washed with a mixture of cold (0-5 ° C) 1: 1 isopropanol / water and the cake washed with methylene chloride (30 ml), yielding about 13.5 g (about J0% snow white amoxicillin trihydrate was obtained.
25 Voorbeeld VIExample VI
6-aminopenicillaanzuur (108 g; 0,5 mol), 1,0 g imidazool (0,017 mol), 800 ml droog methyleenchloride en 120 ml (0,56 mol) HMDS (ongeveer 98$ zuiver) werden geroerd en gedurende 3,3 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd gedurende de gehele 30 behandeling onder terugloop met droog stikstof gas doorgeblazen ten- 790 4 8 056-aminopenicillanic acid (108 g; 0.5 mol), 1.0 g imidazole (0.017 mol), 800 ml dry methylene chloride and 120 ml (0.56 mol) HMDS (about 98% pure) were stirred and kept for 3.3 heated to reflux for hours. The reaction mixture was purged with dry nitrogen gas throughout the treatment at 790 4 8 05
Het roeren werd gestopt en het mengsel op eventuele aanwezigheid van vaste stof op de bodem van de kolf onderzocht. Voor deze proef mag de suspensie niet boven 5°0 worden verwarmd of de resultaten worden onjuist.Stirring was stopped and the mixture examined for any presence of solid at the bottom of the flask. For this test, the suspension should not be heated above 5 ° 0 or the results will be false.
20 einde het in de reactie gevormde NH^ te verwijderen. Vervolgens werd 2,0 ml trimethylchloorsilaan (TMCS) (0,016 mol) toegevoegd. Het koken onder terugvloeikoeling werd onder doorblazen van N^ gedurende een verdere 19 uur voortgezet, waarna het in de condensor gesublimeerde 5 Hïïj^Cl werd verwijderd en 2,6 ml TMCS (0,0206 mol) aan de reactie werd toegevoegd. De behandeling onder terugloop onder doorblazing met werd gedurende een verdere 3U uur voortgezet. Het volume in het reactiemengsel werd met droog methyleenchloride op 1000 ml gebracht. NMR toonde op dit punt 100% silylering van de amino- en 10 carboxylgroep een het 6-aminopenicillaanzuur aan. De oplossing werd met N^-gas afgedekt en gedurende 9 dagen bewaard. Het bovengenoemde en stabiliteit werden door NMR bevestigd. De oplossing werd geroerd en gedurende ongeveer 90 min C0g ingeborreld. Temperatuur 20-22°C.20 to remove the NH4 formed in the reaction. Then 2.0 ml of trimethylchlorosilane (TMCS) (0.016 mol) was added. Refluxing was continued with N 2 purging for a further 19 hours, then the condenser sublimed 5 H 1 Cl was removed and 2.6 ml TMCS (0.0206 mol) added to the reaction. Refluxing treatment was continued for a further 3 hours. The volume in the reaction mixture was adjusted to 1000 ml with dry methylene chloride. NMR at this point demonstrated 100% silylation of the amino and carboxyl groups and the 6-aminopenicillanic acid. The solution was covered with N 2 gas and stored for 9 days. The above and stability were confirmed by NMR. The solution was stirred and bubbled in COg for about 90 min. Temperature 20-22 ° C.
NMR toonde 100% omzetting van het bistrimethylsilyl-6-aminopenicil-.15 laanzuur in het bistrimethylsilylcarboxy 6-aminopenicillaanzuur (SCZ) aan.NMR showed 100% conversion of the bistrimethylsilyl-6-aminopenicil-15 lanoic acid to the bistrimethylsilylcarboxy 6-aminopenicillanic acid (SCZ).
Dit hoofdmengsel werd toegepast voor de acyleringsproeven zoals hierna beschreven. De chemische verbinding in deze oplossing had de foimule 3' van het formuleblad. NMR toonde aan dat het bis-20 trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillaanzuur na 9 dagen nog stabiel was.This main mixture was used for the acylation tests as described below. The chemical compound in this solution had the formula 3 'of the formula sheet. NMR showed that the bis-20 trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillanic acid was still stable after 9 days.
100 ml van het hoofdmengsel (SCZ equivalent met 10,8 g 6-amino-penicillaanzuur; 0,05 mol) werd bij 22°C geroërd en hieraan 8,0 g TEA.HOI (0,058 mol) en h-,2 ml propyleenoxyde (0,06 mol) toegevoegd 25 (zie Amerikaans octrooischrift-3*7^1-959)· Hierbij werd enig TEA.HC1 neergeslagen. Het mengsel werd geroerd en tot +3°C gekoeld, waarna 15,5 g D-(-)-p-hydroxyfenylglycyl chloride hydrochloride hemidioxaan solvaat (79% zuiver; 0,055 mol) in gedeelten als volgt aan de reactie werd toegevoegd: 30 Toegevoegde Tijd in Temp.100 ml of the main mixture (SCZ equivalent to 10.8 g of 6-amino-penicillanic acid; 0.05 mol) was stirred at 22 ° C to which 8.0 g of TEA.HOI (0.058 mol) and h-, 2 ml of propylene oxide (0.06 mol) added (see US patent -3 * 7 ^ 1-959). Some TEA.HCl was precipitated. The mixture was stirred and cooled to + 3 ° C, then 15.5 g of D - (-) - p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride hemidioxane solvate (79% pure; 0.055 mol) were added portionwise to the reaction: 30 Added Time in Temp.
grammen minuten °Cgrams minutes ° C
3.0 nul +3 3.0 7 +2 3.0 20 +2 35 6,5 .33 +2 15,5 7904805 213.0 zero +3 3.0 7 +2 3.0 20 +2 35 6.5 .33 +2 15.5 7904805 21
Ha een verdere JO min werd ongeveer 50 ml droog methyleen-chloride aan het reactiemengsel toegevoegd cm. de viscositeit te verlagen.After a further JO min, about 50 ml of dry methylene chloride was added to the reaction mixture. decrease the viscosity.
Ha een verdere 170 min werd een monster van 2 ml verwijderd 5 en aan 1,0 ml D^O toegevoegd. Ha centrifugeren gaf HMR analyse van de waterige fase ongeveer 8% niet-geacyleerd 6-aminopenicillaanzuur aan.After a further 170 min, a 2 ml sample was removed and added to 1.0 ml D 2 O. After centrifugation, HMR analysis of the aqueous phase indicated about 8% unacylated 6-aminopenicillanic acid.
Tien min later werd het reactiemengsel overgehraeht in een 600 ml beker en de overdracht voltooid met een 50 ml methyleenchloride was-10 sing. Onder roeren in een ijsbad werd 600 ml koud gedeioniseerd ijswater toegevoegd, waardoor een oplossing werd verkregen van twee fasen die geen vaste materialen bevatten, waarvan de pH 1,0 was.Ten minutes later, the reaction mixture was transferred into a 600 ml beaker and the transfer was completed with a 50 ml methylene chloride wash. While stirring in an ice bath, 600 ml of cold deionized ice water was added to give a solution of two phases containing no solids, the pH of which was 1.0.
15,0 ml vloeibare anionuitwisselingshars ("LA.-1") werd onder roeren aan het tweefasensysteem toegevoegd en het mengsel bij een.pH 15 van 2,0 geënt. Kristallisatie begon. Een verdere hoeveelheid van 10,0 ml LA.-1 werd langzaam gedurende ongeveer 5 min toegevoegd.15.0 ml of liquid anion exchange resin ("LA.-1") was added to the two-phase system with stirring and the mixture was seeded at 2.0 pH. Crystallization started. An additional 10.0 ml of LA.-1 was added slowly over approximately 5 min.
De pH was 3,0. Vervolgens werd 0,15 g HaJBH^ toegevoegd en hierna 5,0 ml LA.-1; de-pH was U,5. Het roeren werd voortgezet en 1,0 g HaHSO^ (natriumbisulfiet) in k,0 ml water werd druppelsgewijze toegevoegd.The pH was 3.0. Then 0.15 g of HaJBH4 was added and then 5.0 ml of LA.-1; de-pH was U.5. Stirring was continued and 1.0 g of HaHSO4 (sodium bisulfite) in 0.1 ml of water was added dropwise.
20 Hierna werd 10,0 ml LA.-1 toegevoegd; waarbij de pH bleef stijgen.After this, 10.0 ml of LA.-1 was added; the pH continuing to rise.
Totaal LA-1 Ho ml, eind pH 5,6. Vervolgens werd 5 ml aceton toegevoegd. Op dit punt werd gedurende 30 min 1,5 g HaHSO^ opgelost in 6,0 ml water toegevoegd. Het roeren in het ijsbad werd voortgezet. Het neergeslagen produkt werd door filtratie verzameld en de koek achtereenvolgens met 25 50 ml methyleenchloride, Ho ml water, 100 ml isopropylalcohol-water (8θ:20) en 10 ml methyleenchloride gewassen. De koek werd bij atmosferische druk en H5°C gedroogd, waarbij 18,2 g amoxieilline trihydraat werd gevormd in een opbrengst van 8l%, gebaseerd op 6-aminopenicillaanzuur, rekening houdend met bemonstering, totale opbrengst onge-30 veer 88%.Total LA-1 Ho ml, end pH 5.6. Then 5 ml of acetone was added. At this point 1.5 g of HaHSO4 dissolved in 6.0 ml of water was added for 30 min. Stirring in the ice bath was continued. The precipitated product was collected by filtration and the cake washed successively with 50 ml of methylene chloride, Ho ml of water, 100 ml of isopropyl alcohol water (8:20) and 10 ml of methylene chloride. The cake was dried at atmospheric pressure and H5 ° C to form 18.2 g of amoxieillin trihydrate in a yield of 8%, based on 6-aminopenicillanic acid, taking into account sampling, total yield about 88%.
"LA.-!" vloeibare anionen uitwisselingshars is een mengsel van secondaire aminen, waarin elk secondair amine de formule 66 heeft, . 12 3 ."LA.-!" liquid anion exchange resin is a mixture of secondary amines in which each secondary amine has the formula 66. 12 3.
waarin R , R en R elk een alxfatische koolwaterstofgroep zijn en 12 3.wherein R, R and R are each an aliphatic hydrocarbon group and 12 3.
waarin R , R en R in het aggregaat 11-1H koolstof at omen bevatten; 35 dit bepaalde mengsel van secondaire aminen dat soms wordt aangeduid als "vloeibaar aminemengsel no. I,f is een heldere amberkleurige vloei- 7904805 22wherein R, R and R in the aggregate contain 11-1H carbon atoms; This particular mixture of secondary amines sometimes referred to as "liquid amine mixture No. I, f is a clear amber liquid 7904805 22
Aa
stof met de volgende fysische eigenschappen: viscositeit hij 25°C JO cps; soortelijk gewicht hij 20°C 0,8h^; brekingsindex hij 25°C T,k6j; distillatietrajekt hij 10 mm: tot 160°C - k%'9 160-210°C - 5%, 210-220°C - 72%, hoven 220°C-17%.substance with the following physical properties: viscosity he 25 ° C JO cps; specific gravity he 20 ° C 0.8h ^; refractive index he 25 ° C T, k6j; distillation range 10 mm: up to 160 ° C - k% 9 160-210 ° C - 5%, 210-220 ° C - 72%, elevations 220 ° C-17%.
5 Voorbeeld VIIExample VII
Een methyleenchloride-oplossing (5,0 ml) van trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylamino penicillinaat (0,5^ g, 2,^97 mmol) werd hij 25°C met triethylamine hydrochloride (0,20 g, 1 mmol) behandeld gevolgd door propyleenoxyde (0,1β2 g, 2,75 mmol). Het mengsel 10 werd gedurende 25 min hij 25°C geroerd om het oplossen van de grootste hoeveelheid diethylaminehydrochloride te bespoedigen. Fenoxyacetyl-chloride (0,^-3 g, 2,75 mmol) werd druppelsgewijze hij 25°C toegevoegd en het mengsel gedurende 30 min hij 25°C geroerd. Een monster werd verwijderd en door CMR hij 20,0 MHz geanalyseerd. CMR (koolstof-13 ’ 15 magnetische kernresonantie spectroscopie) gegevens toonden de volle dige verdwijning van fenoxyacetylchloride en het ATZ carbamaat en het verschijnen van penicilline V trimethylsilylester aan. De aanwezigheid van penicilline V trimethylsilylester werd bewezen door spectrale vergelijking met een identiek monster bereid door silylering van 20 penicilline V vrij zuur met triethylamine en trimethylchloorsilaan.A methylene chloride solution (5.0 ml) of trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylamino penicillinate (0.5 ^ g, 2. ^ 97 mmol) was treated at 25 ° C with triethylamine hydrochloride (0.20 g, 1 mmol) followed by propylene oxide (0.1β2 g, 2.75 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C for 25 min to accelerate the dissolution of the largest amount of diethylamine hydrochloride. Phenoxyacetyl chloride (0.3 g, 2.75 mmol) was added dropwise at 25 ° C and the mixture was stirred at 25 ° C for 30 min. A sample was removed and analyzed by CMR at 20.0 MHz. CMR (carbon-13, 15 magnetic nuclear resonance spectroscopy) data showed the complete disappearance of phenoxyacetyl chloride and the ATZ carbamate and the appearance of penicillin V trimethylsilyl ester. The presence of penicillin V trimethylsilyl ester was proven by spectral comparison with an identical sample prepared by silylation of penicillin V free acid with triethylamine and trimethylchlorosilane.
De geschatte opbrengst volgens het CMR spectrum was 85-90%.The estimated yield according to the CMR spectrum was 85-90%.
Op soortgelijke wijze bereid met dezelfde molaire hoeveelheden reactanten en het geschikte zuurchloride werden cloxacilline, dicloxa-cilline, staphcilline en nafcilline. CMR gegevens betreffende deze 25 acyleringsmengsels vertoonden een bijzonder schoon acyleringsmengsel met opbrengsten van naar schatting tenminste 85%.Similarly prepared with the same molar amounts of reactants and the appropriate acid chloride were cloxacillin, dicloxacillin, staphcillin and nafcillin. CMR data regarding these 25 acylation mixtures showed a very clean acylation mixture with yields estimated to be at least 85%.
Voorbeeld VIIIExample VIII
Reactie volgens de voornoemde procedures van een verbinding met de formule U, waarin B een gemakkelijk afsplitsbare ester be-30 schermende groep is gekozen uit trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloorethyl, fenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl, pivaloyloxymethyl en acetoxymethyl, met een reactiecomponent- in de vorm van het geschikt zuurchloride of zuurchloride hydrochloride, 35 waarbij genoemde reactiecomponent zonodig blokkerende groepen bevat, gevolgd door verwijdering van eventuele blokkerende groepen waarvan 790 4 8 05 23 de verwijdering gewenst, is levert de volgende verbindingen: almecilline; armecilline, azidoeilline; azloeilline; bacampicilline;Reaction according to the aforementioned procedures of a compound of the formula U, wherein B is an easily cleavable ester protecting group selected from trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5 indanyl, 3-phthalidyl, 1 - [(ethoxycarbonyl) oxy] ethyl, pivaloyloxymethyl and acetoxymethyl, with a reactant in the form of the appropriate acid chloride or hydrochloride hydrochloride, said reactant containing blocking groups, if necessary, followed by removal of any blocking groups whose removal is desired 790 4 8 05 23 provides the following compounds: almecillin; armecillin, azidoeillin; azloeillin; bacampicillin;
Bay K ^4-99 net de formule 67 van het formuleblad, BL-P165I; met de formule 68 van het formuleblad, 5 B1-P1908 met de formule 69 van het formuleblad, carfecilline; carindacilline; . eyclacilline; clometoeilline; cloxacilline; dicloxazilline; EMD-32U12 met de formule 70 van het formuleblad, epieilline; floxacilline (flucloxaeilline); furbucilline; hetacilline; 10 I.S.F.-266k met de formule 71 van het formuleblad, isopropieilline; methicilline; mezlocilline; nafeilline; oxacilline; fenbenieilline; PC-^55 net de formule 72 van het formuleblad; apareilline (PC-90U) met de formule 73 van het formuleblad, piperaeilline; 3, dihydroxypiperacilline; pirbeni eilline; 15 pivampieilline; PL-385 met de formule 7^· van het formuleblad; prazocilline; sarmoxieilline; sarpieilline; tieareilline; cresylnatrium; ticarcilline; earbenieilline; carf ecilline; fibraciUine en Bay-e-6905 met de formule 75 van het formuleblad.Bay K ^ 4-99 with formula 67 of the formula sheet, BL-P165I; of the formula 68 of the formula sheet, B1-P1908 of the formula 69 of the formula sheet, carfecillin; carindacillin; . eyclacillin; clometoeillin; cloxacillin; dicloxazillin; EMD-32U12 of the formula 70 of the formula sheet, epieillin; floxacillin (flucloxaeillin); furbucillin; hetacillin; I.S.F.-266k of the formula 71 of the formula sheet, isopropieillin; methicillin; mezlocillin; nafeillin; oxacillin; fenbenieillin; PC-55 with formula 72 of the formula sheet; apareillin (PC-90U) of the formula 73 of the formula sheet, piperaeillin; 3, dihydroxypiperacillin; pirbeni eilline; Pivampieillin; PL-385 with the formula 7 ^ of the formula sheet; prazocillin; sarmoxieillin; sarpieillin; tieareillin; cresyl sodium; ticarcillin; earbenieillin; carf ecillin; fibraculin and Bay-e-6905 of the formula 75 of the formula sheet.
Deze uitvinding is geschikt voor industriële doeleinden.This invention is suitable for industrial purposes.
790 4 8 05790 4 8 05
Claims (18)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97070478A | 1978-12-18 | 1978-12-18 | |
| US97070478 | 1978-12-18 | ||
| US478079A | 1979-01-19 | 1979-01-19 | |
| US06/021,852 US4240960A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Trimethylsilyl substituted penicillins |
| US2185279 | 1979-03-19 | ||
| US478079 | 1990-02-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7904805A true NL7904805A (en) | 1980-06-20 |
| NL171271B NL171271B (en) | 1982-10-01 |
| NL171271C NL171271C (en) | 1983-03-01 |
Family
ID=27357705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7904805,A NL171271C (en) | 1978-12-18 | 1979-06-19 | PROCESS FOR PREPARING AMOXYCILLIN. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR225898A1 (en) |
| AT (1) | AT364849B (en) |
| AU (1) | AU531779B2 (en) |
| CA (1) | CA1141752A (en) |
| CH (1) | CH642972A5 (en) |
| DK (2) | DK160613C (en) |
| ES (2) | ES482986A1 (en) |
| FI (1) | FI69846C (en) |
| FR (1) | FR2444683A1 (en) |
| GB (1) | GB2037275B (en) |
| GR (1) | GR73899B (en) |
| IE (1) | IE48521B1 (en) |
| IL (1) | IL57909A (en) |
| IT (1) | IT1117760B (en) |
| LU (1) | LU81432A1 (en) |
| NL (1) | NL171271C (en) |
| NO (1) | NO158541C (en) |
| PH (1) | PH16327A (en) |
| SE (2) | SE436281B (en) |
| YU (1) | YU221082A (en) |
-
1979
- 1979-05-22 SE SE7904483A patent/SE436281B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DK DK213779A patent/DK160613C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 GR GR59209A patent/GR73899B/el unknown
- 1979-05-29 CA CA000328553A patent/CA1141752A/en not_active Expired
- 1979-05-30 FI FI791732A patent/FI69846C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 NO NO791823A patent/NO158541C/en unknown
- 1979-06-01 GB GB7919231A patent/GB2037275B/en not_active Expired
- 1979-06-05 AU AU47774/79A patent/AU531779B2/en not_active Ceased
- 1979-06-12 FR FR7915037A patent/FR2444683A1/en active Granted
- 1979-06-13 CH CH554179A patent/CH642972A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-13 AT AT0421579A patent/AT364849B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 NL NLAANVRAGE7904805,A patent/NL171271C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 LU LU81432A patent/LU81432A1/en unknown
- 1979-07-16 PH PH22784A patent/PH16327A/en unknown
- 1979-07-26 AR AR277486A patent/AR225898A1/en active
- 1979-07-27 IL IL57909A patent/IL57909A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482986A patent/ES482986A1/en not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49919/79A patent/IT1117760B/en active
- 1979-08-08 IE IE1283/79A patent/IE48521B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490644A patent/ES8104301A1/en not_active Expired
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02210/82A patent/YU221082A/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 SE SE8401182A patent/SE448630B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-13 DK DK143990A patent/DK162055C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6354717B2 (en) | ||
| EP0035689B1 (en) | 4-substituted-2-oxoazetidine compounds, processes for their preparation, and their use for preparing antibiotics | |
| US4351766A (en) | Production of penicillins | |
| NL7904805A (en) | Process for the preparation of penicillins. | |
| JPH0137394B2 (en) | ||
| US4223135A (en) | Production of cephalosporins | |
| US4240960A (en) | Trimethylsilyl substituted penicillins | |
| US4310458A (en) | Production of penicillins | |
| KR850001229B1 (en) | Process for preparing 6- -aminoarylacetamido penicillanic acid | |
| US4278600A (en) | Production of penicillins | |
| US4316017A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4316016A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| EP0253507B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporins | |
| HU185445B (en) | Process for preparing panam-carboxylic acid derivatives | |
| NO160210B (en) | N-TRIMETHYLSILYLOXYCARBONYL-6-AMINOPENICILLIN INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF A PENICILLIN. | |
| BE879784A (en) | PRODUCTION OF CEPHALOSPORINS | |
| CA2011656A1 (en) | Compounds | |
| NL8302286A (en) | METHOD FOR PREPARING ANTIBIOTICS. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |