Production de céphalosporines.
La présente invention concerne un nouveau procédé de production d'agents antibactériens appartenant à la classe des céphalosporines ou d'intermédiaires se prêtant à cette production.
De nombreux brevets décrivent la production de céphalosporines par réaction d'un noyau silylé [par exemple d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique] .avec un acide de chaîne latérale sous forme de son chlorure d'acide. Lorsque cet acide contient un radical amino libre, ce dernier est de prelerence protège, par exemple par protonation,et on utilise ainsi pour produire la céphalexine, par exemple, le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle. Le radical carboxyle en position 4 du noyau peut être bloqué par silylation ou estérification. Quelques exemples de ces brevets sont les brevets des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.671.449, 3.694.437, 3.741.959, 3.957.773
3.965.098, 4.051.131 et le brevet anglais n[deg.] 1.073.530.
Souvent,le radical acétoxy en position 3 de l'acide 7-aminocéphalosporanique est déplacé avant l'acylation par un thiol hétérocyclique, comme dans le cas du céforanide (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.100.346 décrivant aussi l'état antérieur de la technique), de la céfatrizine (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.867.380), du céfaparole (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.641.021), de la céfazoline
(brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.516.997 et 3..819.623)
et du céfazaflur -(brevet des Etats-Unis d'Amérique
n[deg.] 3.828.037) notamment, de même qu'au moyen d'autres thiols mentionnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
n[deg.] 3.928.336.
L'invention a donc pour objet un composé de formule :
<EMI ID=1.1>
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CH2E;
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer,qui est de préférence choisi parmi les radicaux benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle et l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, et
E représente un atome d'hydrogène ou un radical <EMI ID=2.1>
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal,comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant,choisis parmi les atomes
<EMI ID=3.1>
sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et l'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thiadiazole.
Des composés particuliers préférés faisant l'objet de l'invention sont ceux dans la formule desquels A
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
L'invention a aussi pour objet le procédé de production d'un composé de formule .
<EMI ID=6.1>
où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou
-CH2E;
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer;
<EMI ID=7.1>
pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et
<EMI ID=8.1> sente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, suivant lequel on ajoute du dioxyde de carbone séc à une solution d'un composé de formule
<EMI ID=9.1>
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy
ou -CH2E;
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer qui est de préférence choisi parmi les radicaux benzhydroxyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, 3-phtalidyle, pivaloyloxy,méthyle, acétoxyméthyle et l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, et
E représente un atome d'hydrogène ou un radical
<EMI ID=10.1>
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant,choisis parmi les atomes
<EMI ID=11.1>
sente 1, 2 ou 3, mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et l'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thidiazole, dans
un solvant organique inerte anhydre,qui est de préférence
le chlorure de méthylène,à une température de 0 à 100[deg.]C,
de préférence de 0 à 20[deg.]C, jusqu'à achèvement de la réaction de carbonylation.
Dans des formes de réalisation préférées particulières du procédé, A représente un radical (CH3)3Si, B repré-
<EMI ID=12.1>
E représente,
<EMI ID=13.1>
L'invention a de plus pour objet un procédé perfectionné de production d'une céphalosporine classique de formule :
<EMI ID=14.1>
0
où R-G représente le reste subsistant après l'élimination du radical hydroxyle d'un acide carboxylique organique de 2 à 20 atomes de carbone,
B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou
-CH2E,
E représente un atome d'hydrogène ou un radical
<EMI ID=15.1>
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, mais de préférence pentagonal,comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, mais de préférence un substituant)choisis parmi les atomes
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1>
sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et l'hétérocycle aromatique étant de préférence le triazole, le tétrazole, l'oxadiazole ou le thiadiazole,
suivant lequel, en succession, on acyle au moyen du chlorure d'acide issu de cet acide carboxylique organique un noyau silylé de formule :
<EMI ID=18.1>
où A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer,de préférence choisi parmi les radicaux benzhydryle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, trichloroéthyle, phénacyle, acétonyle, méthoxyméthyle, 5-indanyle, l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, 3-phtalidyle, p ivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle, et
B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, puis on convertit le radical A en un atome d'hydrogène et, si la chose est désirée, on élimine les radicaux protecteurs éventuels en A et B,
caractérisé, en ce qu'avant l'acylation, on convertit le noyau silylé en un composé de formule :
<EMI ID=19.1>
où A et B ont les significations ci-dessus, par addition de dioxyde de carbone . sec à une' solution du noyau silylé
dans un solvant organique inerte anhydre, qui est de préférence le chlorure de méthylène,à une température de 0 à
100[deg.]C, et de préférence de 0 à 20[deg.]C, jusqu'à achèvement de
la réaction de carbonylation.
Dans des formes de réalisation préférées de ce procédé, A représente un radical (CH3)3Si, B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou -CH2E et E représente,
<EMI ID=20.1>
Une céphalosporine classique est aux fins de l'invention une céphalosporine qui a déjà été décrite dans les brevets et la littérature scientiques,y compris les résumés qui en paraissent.
Préparation des réactifs.
Les procédés spécifiques ci-après sont généralement applicables à la préparation des acides 7-amino-3- <EMI ID=21.1> thiométhyl)-3-céphèm-4-carboxylique
<EMI ID=22.1>
1. On introduit dans un ballon à 3 cols muni d'un agitateur, d'un régulateur de température, d'un thermomètre
et d'un tube d'admission d'azote, 18 g (0,066 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique (qui a de préférence été recristallisé suivant le procédé à l'acide toluènesulfonique) et 300 ml de tampon au phosphate 0,1 M d'un pH de 6,4 (20,7 g de phosphate de sodium, monobasique monohydraté et 8,5 g de phosphate de sodium dibasique anhydre,plus de l'eau en quantité suffisante pour faire 2 litres).
2. Sous agitation du mélange décrit en 1, on
ajoute 1,5 g de bisulfite de sodium et 16 g (0;078 mole) de l-carboxyméthyl-5-mercaptotétrazole disodique.
3. Poursuivant l'agitation, on fait barboter de l'azote dans le mélange pendant 10 minutes.
4.- En entretenant l'agitation et le barbotage d'azote, on chauffe la suspension en 20 minutes à 56[deg.]C. Pendant cette durée, on ajoute, peu à peu, 6,5 g de bicarbonate de sodium.
5. En entretenant l'agitation et le barbotage d'azote, on maintient la température de la solution à 5'6[deg.]C pendant 4 heures. Le pH doit rester à une valeur de 6,2 à 6,6.
6. On refroidit le mélange de réaction au bain de glace jusqu'à 5[deg.]C.
7.- On ajoute 50 ml d'un mélange 1:1 d'acide phosphorique et d'eau au mélange ou bien on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH de 2,0 à 3,0.
8.- On recueille le produit par filtration et on lave le gâteau de filtration avec 20 ml d'eau froide, puis
200 ml d'éthanol froid.
b) 1. On met en suspension dans 14 ml d'acétonitrile anhydre, 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et <EMI ID=23.1>
diéthylique qu'on dissout. On chauffe la solution à 50[deg.]C pendant 2 heures pour assurer l'avancement de la réaction. On refroidit la solution de réaction, on y ajoute 14 ml d'eau et on ajuste le pH à 4,0 à l'aide d'ammoniaque aqueuse, sous refroidissement au moyen de glace. On recueille par filtration les cristaux déposés qu'on lave avec 5 ml d'eau, puis 5 ml d'acétone, après quoi on les sèche pour obtenir
<EMI ID=24.1>
tétrazolyl)thiométhyl]- A <3>-céphèm-4-carboxylique, fondant
à 224 - 226[deg.]C avec décomposition.
2. Le remplacement du complexe salin de trifluorure de bore et d'éther diéthylique utilisé en 1 ci-dessus par les autres complexes salins de trifluorure de bore ci-après, donne les résultats suivants :
<EMI ID=25.1>
3. Le remplacement de l'acétonitrile par le propionitrile en 1 ci-dessus, amène le rendement à 87,8%.
4. Le remplacement de l'acétonitrile par le sulfolane en 1 porte le rendement à 90,5% à la condition que la réaction soit poursuivie pendant 10 heures à 20[deg.]C.
5.- En opérant comme en 1, mais en ajoutant 1,25 ml d'acide chlorhydrique 12 N à la solution de réaction, en poursuivant .l'agitation pendant 2 heures sous refroidissement dans de la glace et en recueillant par filtration les cristaux déposés qu'on lave avec 2 aliquotes de 5 ml d'acétone avant de les sécher, on obtient 3,20 g (rendement de 88%) du
<EMI ID=26.1>
avec décomposition.
c) En opérant comme en b ci-dessus, on convertit le 5-mercapto-1-carboxyméthyl-1,2,3,4-tétrazole en acide <EMI ID=27.1>
céph-3-èm-4-carboxylique fondant à 183[deg.]C avec décomposition.
En opérant de même,mais en remplaçant_le thiol ci-dessus par des quantités équimolaires des thiols ci-après, on obtient les produits respectifs répondant aux formules indiquées :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
Les réactifs préférés obtenus de cette façon sont ceux dont le radical Z est de formule :
<EMI ID=32.1>
On utilise alors ces différents produits pour remplacer l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique dans l'exemple 1 ci-après et les opérations ultérieures.
On peut remplacer les chlorures d'acides utilisés dans les exemples ci-après par différents autres chlorures d'acides afin d'obtenir des céphalosporines classiques. Une telle réaction n'est limitée à l'acylation du produit de l'exemple 2, mais comprend l'acylation des produits obtenus par les procédés des exemples 1 à 8 à l'aide des thiols définis ci-dessus de manière générale et cités en exemple.
Ainsi, l'halogénure d'acyle peut être choisi pour introduire tout radical acyle désiré sur le radical amino en 7 ainsi qu'il est classique de le faire, comme il ressort, par exemple, du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.741.959. Il est dès -lors possible d'introduire des radicaux acyle spécifiques, notamment, mais non limitativement, ceux définis par les formules générales suivantes :
<EMI ID=33.1>
(carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué ou hétérocyclique non aromatique ou mésoionique, et n représente, 1, 2, 3 ou 4. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénylacétyle, phénylacétyle substitués, comme fluorophénylacétyle, nitrophénylacétyle, aminophénylacétyle, acétoxyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, méthylphénylacétyle ou hydroxyphénylacétyle;
N,N-bis(2-chloroéthyl)aminophénylpropionyle, thiène-3-acétyle
<EMI ID=34.1>
substitués;pyridylacétyle; tétrazolylacétyle ou sydnoneacétyle.
-Le radical 4-isoxazolyle substitué peut être un radical 3-aryl-5- <EMI ID=35.1>
radical phényle ou halogénophényle, comme chlorophényle ou bromophényle. Un radical acyle de ce genre est le radical 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol -4-ylacétique.
<EMI ID=36.1>
de 1 à 7. Le radical alkyle peut être en chaîne droite ou ramifiée et, si la chose est désirée, peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou porter un substituant tel qu'un radical cyano. Des exemples de tels radicaux sont notamment les radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle et butylthioacétyle.
<EMI ID=37.1>
de 2 à 7. Le radical peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut, si la chose est désirée, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical est le radical allylthioacétyle.
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phényléthyle ou alkyle inférieur. Des exemples de tels radicaux sont les radicaux phénoxyacétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxybutyryle, benzyloxycarbonyle, 2-méthyl-2phénoxypropionyle, p-crésoxyacétyle et p-méthylthiophénoxyacétyle.
<EMI ID=40.1>
où RU a la signification qui lui a été donnée sous (i) et
<EMI ID=41.1>
ont les significations qui leur ont été données sous (iv). Des exemples de tels radicaux sont les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle, S-fluorophénylthioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle.
<EMI ID=42.1>
lui a été donnée sous (i) et peut représenter, en outre, un radical benzyle, Z représente un atome d'oxygène ou de sou-
<EMI ID=43.1>
été donnée sous (i). Des exemples de tels radicaux sont no-tamment les radicaux benzoyle, benzoyle substitués (par exemple aminobenzoyle), 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitués, cyclopentanecarbonyle, sydnonecarbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitués (par exemple 2-éthoxynaphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substitués (par exemple 3-carboxy-2-qui-noxalinylcarbonyl.e). D'autres substituants possibles pour le radical benzoyle
sont notamment les radicaux alkyle, alkoxy, phényle
portant comme substituants un ou des radicaux carboxyle, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phényl(alkyle inférieur)amido, morpholinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfurylamido ou N-alkyl-N-anilino et leurs dérivés, de tels substituants pouvant occuper les positions 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels radicaux benzoyle substitués sont les radicaux 2,6diméthoxybenzoyle, 2-biphénylcarbonyle, 2-méthylamido-
<EMI ID=44.1>
dical 4-isoxazolyle substitué, les substituants peuvent
être tels que précisés sous (i). Les exemples de ces radicaux 4-isoxazolyle sont les radicaux 3-phényl-5-méthylisoxazol -
<EMI ID=45.1>
carbonyle.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
X représente un radical amino, amino substitué (par exemple acylamido ou un radical obtenu par réaction d'un radical
<EMI ID=48.1>
tion 7 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou l'acétoacétate d'éthyle), hydroxyle, carboxyle, carboxyle estérifié, triazolyle, tétrazolyle, cyano, acyloxy ( comme formyloxy ou alkanoloxy inférieur) ou hydroxyle éthérifié ou bien un atome d'halogène.
Des exemples de ces radicaux acyle sont les radicaux a-aminophénylacétyle, a-carboxyphénylacétyle et 2,2-diméthyl-5-oxo-4phényl-1-imidazolidinyle.
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
ter chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué. Un exemple d'un tel radical acyle est le radical triphénylcarbonyle.
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
représenter, en outre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alkyle inférieur halogène, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel radical
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
où X a la signification qui lui a été donnée sous (viii) cidessus et n représente 1, 2, 3 ou 4. Un exemple d'un tel radical est le radical 1-aminocyclohexanecarbonyle.
(xii) aminoacyle, par exemple un radical de formule
<EMI ID=55.1>
représente zéro ou un nombre entier de 1 à 10 et n repré- <EMI ID=56.1>
radical alkyle, aralkyle ou carboxyle ou un radical tel que
<EMI ID=57.1>
arylène, par exemple p-phénylène ou 1,4-naphtylène. Des exemples de tels radicaux sont-donnés dans le brevet anglais
n[deg.] 1.054.806. Un radical de ce genre est le radical p-aminophénylacétyle. D'autres radicaux acyle de ce genre sont notamment ceux, par exemple le radical -aminoadipolyle,qui dérivent des acides aminés naturels et de leurs dérivés, comme
<EMI ID=58.1>
(xiii) radicaux glyoxylyle substitués de formule
<EMI ID=59.1>
ou aromatique, par exemple thiényle, phényle ou phényle
mono-, di- ou trisubstitué, le ou les substituants étant, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I),
ou radicaux méthyle, méthoxy, amino ou un cycle benzène condensa.
Lorsque le radical acyle qui doit être introduit comprend un radical.amino,- il peut être nécessaire de protéger celui-ci pendant les différentes stades de réaction. Le radical protecteur est avantageusement un radical qui peut être éliminé par hydrolyse sans influencer le reste de la molécule, spécialement la liaison lactame et la liaison amido en position 7. Le radical protecteur de la fonction amine et le radical estérifiant du radical carboxyle en position 4 peuvent être éliminés à l'aide du même réactif. Un procédé avantageux consiste à éliminer les deux radicaux au dernier stade de la succession des opérations. Des radicaux aminé protégés sont notamment les radicaux uréthanne, arylméthylamino
(par exemple tritylamino), arylméthylèneamino, sul.fényl-
amino et énamine. Les radicaux de blocage énamine sont particulièrement utiles dans le cas de l'acide o-aminométhylphénylacétique. De tels radicaux peuvent, en général, être éliminés au moyen d'un ou plusieurs réactifs à choisir parmi les acides minéraux dilués, comme l'acide chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, comme l'acide acétique concentré, l'acide trifluoroacétique et le bromure d'hydrogène liquide à très basse température, par exemple
à -80[deg.]C. Un radical protecteur avantageux est le radical t-butoxycarbonyle qui est éliminé aisément par hydrolyse à l'aide d'un acide minéral dilué, comme l'acide chlorhydrique dilué,ou de préférence à l'aide d'un acide organique concentré, comme 11-acide formique ou trifluoroacétique, par
<EMI ID=60.1>
température ambiante (à savoir 15 à 25[deg.]C). Un autre radical protecteur commode est le radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut être éliminé à l'aide d'un système tel que le zinc avec l'acide acétique,;le zinc avec l'acide formique, le zinc avec un alcool inférieur ou le zinc avec la pyridine.
<EMI ID=61.1>
forme NH3+ par mise en oeuvre de l'halogénure d'aminoacide sous forme de sel d'addition d'acide dans des conditions où le radical amino reste-protoné.
L'acide utilisé pour la formation du sel d'addition d'acide est de préférence un acide ayant un pK a (dans
<EMI ID=62.1>
l'eau à 25[deg.]C) des radicaux carboxyle de l'aminoacide et l'acide est de préférence un acide monoprotonique. En pratique,
<EMI ID=63.1>
de moins de 3 et de préférence de moins de 1.
Le procédé de l'invention donne des résultats particulièrement favorables lorsque l'halogénure d'acyle est un sel d'un halogénure d'aminoacide. Les halogénures d'aminoacidesrépondent à la formule :
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
a la valeur définie ci-dessus. L'acide HQ est de préférence
un acide minéral fort, par exemple un acide halogénhydrique,. tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. Un halogénure d'aminoacide important en raison des antibiotiques intéressants
<EMI ID=68.1>
ci-après pour la commodité chlorhydrate de chlorure de D-a-phénylglycyle.
Les céphalosporines obtenues par le procédé de l'in-
<EMI ID=69.1>
où Ru a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, peuvent être mises à réagir avec une cétone de formule
<EMI ID=70.1>
croit-on, le radical de formule :
<EMI ID=71.1>
Des composés de ce type sont notamment l'hétasporine et l'hétacéphalexine.
Il convient de citer à ce propos également les radicaux acyle précisés aux colonnes 7 à 20 inclusivement du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.013.648.
Lorsque l'acylation conforme à l'invention est appliquée à la production de céphalosporines, les produits finals sont isolés et purifiés suivant les techniques habituelles.
Les chlorures d'acyle préférés utilisés aux fins de l'invention pour l'acylation d'un composé de formule :
<EMI ID=72.1>
où B représente un atome de chlore ou un radical méthoxy ou
<EMI ID=73.1>
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à-éliminer, et
E représente un atome d'hydrogène ou un radical
<EMI ID=74.1>
hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal, comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants, choisis parmi les
<EMI ID=75.1> sente 1, 2 ou 3 mais de préférence 1, l'atome de soufre du radical -S-Z- étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z, comprennent les suivants :
<EMI ID=76.1>
où A représente
<EMI ID=77.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou méthoxy et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et le radical amino est protégé, si la chose est désirée, par des radicaux protecteurs classiques, notamment, en particulier par protonation;
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
où R<1> représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène-1-yle;
<EMI ID=84.1>
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène-1-yle;
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexadiène-1-yle;
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
où R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexadiène-1-yle;
<EMI ID=92.1>
où A représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
de 1 à 4 atomes de carbone ou CH3S02-, X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-dihydroxyphényle ou cyclohexa-1,4-diène1-yle;
<EMI ID=93.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor;
<EMI ID=96.1>
où B représente
<EMI ID=97.1>
'où R<1> représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore
<EMI ID=98.1>
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
où B représente
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore
<EMI ID=105.1>
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque
<EMI ID=106.1>
et R représente un radical hydrogène ou un radical cyanométhyle;
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
où B représente
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
et le radical amino est bloqué, lorsque la chose est désirée, suivant une technique classique, notamment, en particulier, par protonation;
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
sous forme du chlorhydrate, si désiré,
<EMI ID=119.1>
où B représente
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de chlore
<EMI ID=122.1>
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque <EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
où B représente
<EMI ID=125.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène lorsque
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
où B représente
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
xyle ou acétoxy et R<2> représente un atome d'hydrogène ou de
<EMI ID=132.1>
dical hydroxyle ou bien R<2> représente un atome d'hydrogène
<EMI ID=133.1>
acétoxy;
<EMI ID=134.1>
Les chlorures d'acides sont normalement préparés dans des conditions énergiques, par exemple par réaction
de l'acide au reflux avec le chlorure de thionyle, mais en présence de radicaux sensibles, notamment de radicaux protecteurs sensibles, les chlorures d'acides peuvent être préparés en milieu pratiquement neutre par réaction d'un sel de l'acide avec le chlorure d'oxalyle.
SCHEMA DE REACTION.
Notes : Les symboles ont les significations suivantes :
7-ADCA = acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique ou
acide aminodécéphalosporanique
TEA triéthylamine
TMCS triméthylchlorosilane.
<EMI ID=135.1>
(ci-après ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécé-
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
(ci-après ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7-aminodécéphalosporanique)
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 1. -
Préparation.de l'ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécéphalosporanique.
A une suspension de 10 g (46,48 millimoles) d'acide 7-aminodécéphalosporanique dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 11,8 g (1�,7 ml soit 108 millimoles) de triméthylchlorosilane,puis 10,86 g (14,4 ml soit
107 millimoles) de triéthylamine, goutte à goutte, en
30 minutes. On agite le mélange de réaction pendant encore
2 heures à 25[deg.]C. On vérifie alors la silylation complète
du mélange de réaction par examen du spectre de résonance magnétique nucléaire. Le spectre de résonance magnétique .nucléaire indique que le rapport des intégrales de <EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1> EXEMPLE 2.-
Préparation de l'ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7-aminodécéphalosporanique.
On fait barboter du dioxyde de carbone à 25[deg.]C pendant 2 heures sous agitation dans le mélange de réaction contenant l'ester bis-triméthylsilylique d'acide 7-aminodécéphalosporanique et on vérifie que la carbonylation est achevée par examen du spectre de résonance magnétique nucléaire. La conversion atteint 95%.
EXEMPLE 3.-
Préparation du complexe formé par le diméthylformamide avec l'acide 7(D-a-amino-p-hydroxyphénylacétamido)-3-méthyl-3-
<EMI ID=142.1>
triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-7aminodécéphalosporanique.
On agite et on refroidit à 5[deg.]C, 46,68 millimoles d'ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl7-aminodécéphalosporanique contenant du chlorhydrate de triéthylamine. A la suspension on ajoute, goutte à goutte, 3,7 ml (52,7 millimoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en cinq fractions à 5[deg.]C en 3 heures et sous bonne agitation,
13,7 g (48,7 millimoles) du produit de solvatation formé
par 0,5 mole de dioxanne avec 1 mole de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-2-(4'-hydroxyphényl)glycyle: On poursuit l'agitation du mélange à 5[deg.]C pendant 2 heures. Aucune quantité de chlorure d'acide solide ne subsiste dans le mélange de réaction. On ajoute au mélange d'acylation final, 5 ml
de méthanol,puis 60 ml d'eau.glacée. On ajuste le pH à 2,3
à l'aide de triéthylamine tandis qu'on maintient la température à 5[deg.]C. On sépare la phase aqueuse qu'on clarifie
par filtration sur un filtre garni d'une couche de terre
de diatomées (vendue sous le nom de "Dicalite"), puis on lave les. solides avec 15 ml d'eau. On amène le mélange de filtrat et d'eau de lavage à pH 4,5 à l'aide de triéthylamine
et on y ajoute 100 ml d'isopropanol et 220 ml de N,N-diméthylformamide. On ensemence le mélange avec 10 mg de complexe formé par le diméthylformamide et le céfadroxyl et
on laisse le mélange cristalliser à 25[deg.]C pendant 7 heures sous agitation. On recueille le produit et on le lave avec
20 ml de diméthylformamide et 2 fois 20 ml d'acétone pour obtenir en quantité de 11,51 g, soit avec un rendement de
55,96/,des cristaux blancs du complexe formé par le diméthylformamide avec le céphadroxyl . Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont identiques
à ceux d'un échantillon authentique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire révèle la présence de 1,9 mole de diméthylformamide par mole de céphadroxyl .
EXEMPLE 4.-
<EMI ID=143.1>
On agite et on refroidit à 5[deg.]C, 46,48 millimoles d'ester triméthylsilylique d'acide triméthylsilyloxycarbonyl-
<EMI ID=144.1>
éthylamine. On ajoute à la suspension 3,7 ml (52,7 millimoles) d'oxyde de propylène. On ajoute en cinq fractions à 5[deg.]C en
5 heures-et sous bonne agitation, 10,2 g (47,5 millimoles)
de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-phénylglycyle. On poursuit l'agitation-du mélange pendant . 2 .heures à 5[deg.]C. La chromatographie en couche mince révèle que l'acylation
est incomplète. On chauffe le mélange de réaction à 25[deg.]C et on l'agite pendant 1 heure. On ajoute 50 ml d'eau au mélange
<EMI ID=145.1>
agitation à 25[deg.]C pendant 20 minutes. On sépare la phase aqueuse qu'on clarifie par filtration sur de la terre de diatomées (vendue sous le nom de "Dicalite"),puis on lave le gâteau de filtration avec 15.ml d'eau. On ajoute 10 ml de diméthylformamide à la fraction aqueuse clarifiée contenant le composé recherché. On chauffe la solution aqueuse alors à 60 - 63[deg.]C et on y ajoute 11 ml de triéthylamine en
15 minutes pour maintenir le pH à 4,0. On agite la suspension de cristaux ainsi obtenue pendant 1 heure à 5 -
10[deg.]C. On recueille le produit par filtration et on le lave
<EMI ID=146.1>
d'eau. On obtient ainsi 4,40 g de céphalexine monohydratée. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont comparables à ceux d'un échantillon authentique.
<EMI ID=147.1>
On prépare la céphaloglycine comme dans les exemples 1, 2 et 3 en remplaçant l'acide 7-aminodécéphalosporanique par une quantité équimolaire d'acide 7-aminocéphalosporanique. EXEMPLE 5.-
On prépare la céphalosporine de formule :
<EMI ID=148.1>
en opérant comme dans les exemples 1, 2 et 3 et en remplaçant l'acide 7-aminodécéphalosporanique par une quantité équimolaire du composé de formule :
<EMI ID=149.1>
EXEMPLE 7 . -
On prépare la céphalothine en opérant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure de 2-phénylglycyle par une quantité équimolaire de chlorure de 2-thiénylacétyle.
EXEMPLE 8.-
En opérant comme dans les exemples précédents, en faisant réagir un composé de formule :
<EMI ID=150.1>
où A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant protecteur facile à éliminer, et
<EMI ID=151.1>
pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
à un atome de carbone de l'hétérocycle Z et E représentant.le radical convenable.pour le produit final, avec le chlorure ou chlorhydrate de chlorure diacide approprié contenant, sinécessaire, des radicaux protecteurs, puis en éliminant les radicaux protecteurs éventuels, y compris le radical A dont la suppression est désirée, on prépare les composés suivants:
le composé BRL-16931 de formule :
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
la céfazédone, le céforanide, le ceftézole, la céfuroxime, la-céphalothine, la céphanone, le céfaloram, la céphapirin, la céphradine, le céfaclor,
le composé FR-10612 de formule :
<EMI ID=156.1>
le composé HR-580 de formule :
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
le composé SCE-1365 de formule :
<EMI ID=160.1>
le sigmacef (ST-21);
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
le composé SQ-67590 de formule :
<EMI ID=163.1>
le composé SQ-69613 de configuration L(S),de formule :
<EMI ID=164.1>
le composé T-1551 de formule :
<EMI ID=165.1>
et les composés des formules :
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
Les procédés de l'invention se prêtent à des applications industrielles.
REVENDICATIONS
1.- Composé de formule :
<EMI ID=168.1>
où B représente un atome de chlore, ou un radical méthoxy ou
-CH2E;
A représente un radical (CH3)3Si- ou un radical estérifiant. protecteur facile à éliminer;
<EMI ID=169.1>
pentagonal ou hexagonal comprenant deux, trois ou quatre atomes d'azote et zéro ou un atome d'oxygène ou de soufre, lequel hétérocycle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle et
<EMI ID=170.1>
sente 1, 2 ou 3, l'atome de soufre du radical -S-Z étant uni à un atome de carbone de l'hétérocycle Z.
Cephalosporin production.
The present invention relates to a new process for the production of antibacterial agents belonging to the class of cephalosporins or of intermediates suitable for this production.
Numerous patents describe the production of cephalosporins by the reaction of a silylated nucleus [for example 7-aminocephalosporanic acid or 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid] with a side chain acid in the form of its acid chloride. When this acid contains a free amino radical, the latter is preferably protected, for example by protonation, and thus cephalexin is used to produce, for example, 2-phenylglycyl chloride hydrochloride. The carboxyl radical in position 4 of the nucleus can be blocked by silylation or esterification. Some examples of these patents are the patents of the United States of America n [deg.] 3,671,449, 3,694,437, 3,741,959, 3,957,773
3,965,098, 4,051,131 and the English patent n [deg.] 1,073,530.
Often, the acetoxy radical in position 3 of 7-aminocephalosporanic acid is displaced before acylation by a heterocyclic thiol, as in the case of ceforanide (United States patent n [deg.] 4,100,346 describing also the prior art), cefatrizine (United States patent n [deg.] 3,867,380), cefaparole (United States patent n [deg.] 3,641. 021), cefazolin
(United States patents n [deg.] 3,516,997 and 3..819,623)
and cefazaflur - (patent of the United States of America
n [deg.] 3,828,037) in particular, as well as by means of other thiols mentioned in the patent of the United States of America
n [deg.] 3,928,336.
The subject of the invention is therefore a compound of formula:
<EMI ID = 1.1>
where B represents a chlorine atom or a methoxy radical or -CH2E;
A represents a radical (CH3) 3Si- or an easy-to-remove protective esterifying radical, which is preferably chosen from the benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloroethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl radicals, 3-phthalidyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl and 1 - [(ethoxycarbonyl) oxy] ethyl, and
E represents a hydrogen atom or a radical <EMI ID = 2.1>
pentagonal or hexagonal aromatic heterocycle, but preferably pentagonal, comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents, but preferably a substituent, chosen from atoms
<EMI ID = 3.1>
feels 1, 2 or 3 but preferably 1, the sulfur atom of the radical -SZ- being united to a carbon atom of heterocycle Z and the aromatic heterocycle preferably being triazole, tetrazole, oxadiazole or thiadiazole.
Particular preferred compounds forming the subject of the invention are those in the formula of which A
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
The invention also relates to the process for the production of a compound of formula.
<EMI ID = 6.1>
where B represents a chlorine atom, or a methoxy radical or
-CH2E;
A represents a radical (CH3) 3Si- or an easily esterifying protective radical;
<EMI ID = 7.1>
pentagonal or hexagonal comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals and
<EMI ID = 8.1> feels 1, 2 or 3, the sulfur atom of the -SZ radical being united to a carbon atom of heterocycle Z, according to which dry carbon dioxide is added to a solution of compound of formula
<EMI ID = 9.1>
where B represents a chlorine atom or a methoxy radical
or -CH2E;
A represents a radical (CH3) 3Si- or an easy-to-remove protective esterifying radical which is preferably chosen from the radicals benzhydroxyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloroethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3 -phthalidyl, pivaloyloxy, methyl, acetoxymethyl and 1 - [(ethoxycarbonyl) oxy] ethyl, and
E represents a hydrogen atom or a radical
<EMI ID = 10.1>
pentagonal or hexagonal aromatic heterocycle, but preferably pentagonal comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents, but preferably a substituent, chosen from atoms
<EMI ID = 11.1>
has 1, 2 or 3, but preferably 1, the sulfur atom of the radical -SZ- being united to a carbon atom of heterocycle Z and the aromatic heterocycle preferably being triazole, tetrazole, l ' oxadiazole or thidiazole, in
an anhydrous inert organic solvent, which is preferably
methylene chloride, at a temperature of 0 to 100 [deg.] C,
preferably from 0 to 20 [deg.] C, until completion of the carbonylation reaction.
In particular preferred embodiments of the process, A represents a radical (CH3) 3Si, B represents
<EMI ID = 12.1>
E represents,
<EMI ID = 13.1>
The invention further relates to an improved process for producing a classic cephalosporin of formula:
<EMI ID = 14.1>
0
where R-G represents the remainder remaining after the elimination of the hydroxyl radical of an organic carboxylic acid of 2 to 20 carbon atoms,
B represents a chlorine atom or a methoxy radical or
-CH2E,
E represents a hydrogen atom or a radical
<EMI ID = 15.1>
pentagonal or hexagonal aromatic heterocycle, but preferably pentagonal, comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents, but preferably a substituent) chosen from atoms
<EMI ID = 16.1> <EMI ID = 17.1>
feels 1, 2 or 3 but preferably 1, the sulfur atom of the radical -SZ- being united to a carbon atom of heterocycle Z and the aromatic heterocycle preferably being triazole, tetrazole, oxadiazole or thiadiazole,
according to which, in succession, a silylated nucleus of the formula is acylated by means of the acid chloride derived from this organic carboxylic acid:
<EMI ID = 18.1>
where A represents a radical (CH3) 3Si- or an easy-to-remove protective esterifying radical, preferably chosen from the radicals benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichloroethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, l - [(ethoxycarbonyl) oxy] ethyl, 3-phthalidyl, p ivaloyloxymethyl and acetoxymethyl, and
B has the meaning given to it above, then the radical A is converted into a hydrogen atom and, if desired, the possible protective radicals are eliminated in A and B,
characterized in that before the acylation, the silylated nucleus is converted into a compound of formula:
<EMI ID = 19.1>
where A and B have the above meanings, by adding carbon dioxide. dry to a solution of the silylated nucleus
in an anhydrous inert organic solvent, which is preferably methylene chloride, at a temperature of 0 to
100 [deg.] C, and preferably from 0 to 20 [deg.] C, until completion of
the carbonylation reaction.
In preferred embodiments of this process, A represents a (CH3) 3Si radical, B represents a chlorine atom or a methoxy radical or -CH2E and E represents,
<EMI ID = 20.1>
A classic cephalosporin is for the purposes of the invention a cephalosporin which has already been described in patents and scientific literature, including the summaries which appear therefrom.
Preparation of reagents.
The specific methods below are generally applicable to the preparation of 7-amino-3- acids <EMI ID = 21.1> thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic
<EMI ID = 22.1>
1. Introduced into a 3-necked flask fitted with a stirrer, a temperature regulator, a thermometer
and a nitrogen inlet tube, 18 g (0.066 mole) of 7-aminocephalosporanic acid (which has preferably been recrystallized according to the toluenesulfonic acid method) and 300 ml of 0.1 phosphate buffer M with a pH of 6.4 (20.7 g of sodium phosphate, monobasic monohydrate and 8.5 g of anhydrous dibasic sodium phosphate, plus water in sufficient quantity to make 2 liters).
2. While stirring the mixture described in 1,
1.5 g of sodium bisulfite and 16 g (0.078 mole) of disodium 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazole are added.
3. Continuing stirring, nitrogen is bubbled through the mixture for 10 minutes.
4.- By maintaining the agitation and the nitrogen bubbling, the suspension is heated in 20 minutes to 56 [deg.] C. During this time, 6.5 g of sodium bicarbonate is added little by little.
5. Maintaining the agitation and the nitrogen bubbling, the temperature of the solution is maintained at 5'6 [deg.] C for 4 hours. The pH should remain at 6.2 to 6.6.
6. The reaction mixture is cooled in an ice bath to 5 [deg.] C.
7.- Add 50 ml of a 1: 1 mixture of phosphoric acid and water to the mixture or else add concentrated hydrochloric acid to a pH of 2.0 to 3.0.
8.- The product is collected by filtration and the filter cake is washed with 20 ml of cold water, then
200 ml of cold ethanol.
b) 1. Suspended in 14 ml of anhydrous acetonitrile, 2.72 g of 7-aminocephalosporanic acid and <EMI ID = 23.1>
diethyl which is dissolved. The solution is heated to 50 ° C. for 2 hours to ensure the progress of the reaction. The reaction solution is cooled, 14 ml of water are added thereto and the pH is adjusted to 4.0 using aqueous ammonia, while cooling with ice. The deposited crystals are collected by filtration and washed with 5 ml of water, then 5 ml of acetone, after which they are dried to obtain
<EMI ID = 24.1>
tetrazolyl) thiomethyl] - A <3> -cephem-4-carboxylic, fondant
at 224 - 226 [deg.] C with decomposition.
2. The replacement of the saline complex of boron trifluoride and of diethyl ether used in 1 above with the other saline complexes of boron trifluoride below gives the following results:
<EMI ID = 25.1>
3. The replacement of acetonitrile by propionitrile in 1 above, brings the yield to 87.8%.
4. The replacement of acetonitrile by sulfolane in 1 brings the yield to 90.5% on condition that the reaction is continued for 10 hours at 20 [deg.] C.
5.- Operating as in 1, but adding 1.25 ml of 12 N hydrochloric acid to the reaction solution, continuing the stirring for 2 hours under cooling in ice and collecting the crystals by filtration. deposited and washed with 2 aliquots of 5 ml of acetone before drying, 3.20 g are obtained (88% yield) of
<EMI ID = 26.1>
with decomposition.
c) By operating as in b above, the 5-mercapto-1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazole is converted to acid <EMI ID = 27.1>
ceph-3-èm-4-carboxylic melting at 183 [deg.] C with decomposition.
By operating in the same way, but by replacing the above thiol by equimolar amounts of the following thiols, the respective products corresponding to the formulas indicated are obtained:
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
The preferred reagents obtained in this way are those in which the radical Z has the formula:
<EMI ID = 32.1>
These different products are then used to replace the 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid in Example 1 below and the subsequent operations.
The acid chlorides used in the examples below can be replaced by various other acid chlorides in order to obtain conventional cephalosporins. Such a reaction is not limited to the acylation of the product of Example 2, but includes the acylation of the products obtained by the methods of Examples 1 to 8 using the thiols defined above in general and cited as an example.
Thus, the acyl halide can be chosen to introduce any desired acyl radical on the amino radical at 7 as it is conventional to do, as is apparent, for example, from United States patent n [deg.] 3.741.959. It is therefore possible to introduce specific acyl radicals, in particular, but not limited to, those defined by the following general formulas:
<EMI ID = 33.1>
(carbocyclic or heterocyclic), cycloalkyl, substituted aryl, substituted cycloalkyl or non-aromatic or mesoionic heterocyclic, and n represents, 1, 2, 3 or 4. Examples of such radicals are the phenylacetyl, phenylacetyl substituted radicals, such as fluorophenylacetyl, nitrophenylacetyl, aminophenylacetyl, acetoxyphenylacetyl, methoxyphenylacetyl, methylphenylacetyl or hydroxyphenylacetyl;
N, N-bis (2-chloroethyl) aminophenylpropionyl, thiene-3-acetyl
<EMI ID = 34.1>
substituted; pyridylacetyl; tetrazolylacetyl or sydnoneacetyl.
-The substituted 4-isoxazolyl radical can be a 3-aryl-5- radical <EMI ID = 35.1>
phenyl or halophenyl radical, such as chlorophenyl or bromophenyl. One such acyl radical is the 3-o-chlorophenyl-5-methylisoxazol -4-ylacetic radical.
<EMI ID = 36.1>
from 1 to 7. The alkyl radical can be in a straight or branched chain and, if desired, can be interrupted by an oxygen or sulfur atom or carry a substituent such as a cyano radical. Examples of such radicals are in particular the cyanoacetyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl and butylthioacetyl radicals.
<EMI ID = 37.1>
from 2 to 7. The radical can be in a straight or branched chain and can, if desired, be interrupted by an oxygen or sulfur atom. An example of such a radical is the allylthioacetyl radical.
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
identical or different, each represents a hydrogen atom or a phenyl, benzyl, phenylethyl or lower alkyl radical. Examples of such radicals are phenoxyacetyl, 2-phenoxy-2-phenylacetyl, 2-phenoxypropionyl, 2-phenoxybutyryl, benzyloxycarbonyl, 2-methyl-2phenoxypropionyl, p-cresoxyacetyl and p-methylthiophenoxyacetyl.
<EMI ID = 40.1>
where RU has the meaning given to it under (i) and
<EMI ID = 41.1>
have the meanings given to them under (iv). Examples of such radicals are the S-phenylthioacetyl, S-chlorophenylthioacetyl, S-fluorophenylthioacetyl, pyridylthioacetyl and S-benzylthioacetyl radicals.
<EMI ID = 42.1>
was given to it under (i) and can represent, in addition, a benzyl radical, Z represents an oxygen or sulfur atom
<EMI ID = 43.1>
was given under (i). Examples of such radicals are, in particular, the benzoyl, substituted benzoyl (for example aminobenzoyl), 4-isoxazolylcarbonyl and 4-isoxazolylcarbonyl, substituted cyclopentanecarbonyl, sydnonecarbonyl, naphthoyl and substituted naphthoytyloxycarbonyl and quinoxyloxycarbonyl radicals. (for example 3-carboxy-2-qui-noxalinylcarbonyl.e). Other possible substituents for the benzoyl radical
are in particular the alkyl, alkoxy, phenyl radicals
having as substituents one or more carboxyl, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phenyl (lower alkyl) amido, morpholinocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido or N-alkyl-N-anilino radicals and their derivatives, such substituents which may occupy the positions 2 or 2 and 6. Examples of such substituted benzoyl radicals are 2,6dimethoxybenzoyl, 2-biphenylcarbonyl, 2-methylamido-
<EMI ID = 44.1>
substituted 4-isoxazolyl dical, the substituents can
be as specified in (i). Examples of these 4-isoxazolyl radicals are the 3-phenyl-5-methylisoxazol radicals -
<EMI ID = 45.1>
carbonyl.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
X represents an amino radical, substituted amino (for example acylamido or a radical obtained by reaction of a radical
<EMI ID = 48.1>
tion 7 with an aldehyde or a ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or ethyl acetoacetate), hydroxyl, carboxyl, esterified carboxyl, triazolyl, tetrazolyl, cyano, acyloxy (as formyloxy or lower alkanoloxy) or etherified hydroxyl or well a halogen atom.
Examples of these acyl radicals are the α-aminophenylacetyl, a-carboxyphenylacetyl and 2,2-dimethyl-5-oxo-4phenyl-1-imidazolidinyl radicals.
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
each has a lower alkyl, phenyl or substituted phenyl radical. An example of such an acyl radical is the triphenylcarbonyl radical.
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
represent, in addition, a hydrogen atom or a lower alkyl or lower halogenated alkyl radical, and Y represents an oxygen or sulfur atom. An example of such a radical
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
where X has the meaning given to it under (viii) above and n represents 1, 2, 3 or 4. An example of such a radical is the 1-aminocyclohexanecarbonyl radical.
(xii) aminoacyl, for example a radical of formula
<EMI ID = 55.1>
represents zero or an integer from 1 to 10 and n represents <EMI ID = 56.1>
alkyl, aralkyl or carboxyl radical or a radical such as
<EMI ID = 57.1>
arylene, for example p-phenylene or 1,4-naphthylene. Examples of such radicals are given in the English patent.
n [deg.] 1.054.806. One such radical is the p-aminophenylacetyl radical. Other such acyl radicals are in particular those, for example the -aminoadipolyl radical, which are derived from natural amino acids and their derivatives, such as
<EMI ID = 58.1>
(xiii) substituted glyoxylyl radicals of formula
<EMI ID = 59.1>
or aromatic, for example thienyl, phenyl or phenyl
mono-, di- or trisubstituted, the substituent (s) being, for example, one or more halogen atoms (F, Cl, Br or I),
or methyl, methoxy, amino or a benzene condensed ring.
When the acyl radical which is to be introduced comprises an amino radical, - it may be necessary to protect this during the various reaction stages. The protective radical is advantageously a radical which can be eliminated by hydrolysis without influencing the rest of the molecule, especially the lactam bond and the amido bond in position 7. The radical protecting the amine function and the esterifying radical of the carboxyl radical in position 4 can be removed using the same reagent. An advantageous method consists in eliminating the two radicals at the last stage of the sequence of operations. Protected amino radicals are in particular the urethane, arylmethylamino radicals
(e.g. tritylamino), arylmethyleneamino, sul.fenyl-
amino and enamine. Enamine blocking radicals are particularly useful in the case of o-aminomethylphenylacetic acid. Such radicals can, in general, be eliminated by means of one or more reagents to be chosen from dilute mineral acids, such as dilute hydrochloric acid, concentrated organic acids, such as concentrated acetic acid, trifluoroacetic acid and liquid hydrogen bromide at very low temperatures, for example
at -80 [deg.] C. An advantageous protective radical is the t-butoxycarbonyl radical which is easily eliminated by hydrolysis using a dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid, or preferably using a concentrated organic acid, such as 11 -formic or trifluoroacetic acid, for
<EMI ID = 60.1>
room temperature (ie 15 to 25 [deg.] C). Another convenient protective radical is the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical which can be removed using a system such as zinc with acetic acid, zinc with formic acid, zinc with a lower alcohol or zinc with pyridine.
<EMI ID = 61.1>
NH3 + form by using the amino acid halide in the form of an acid addition salt under conditions in which the amino radical remains protonated.
The acid used for the formation of the acid addition salt is preferably an acid having a pK a (in
<EMI ID = 62.1>
water at 25 deg. C) of the carboxyl radicals of the amino acid and the acid is preferably a monoprotonic acid. In practice,
<EMI ID = 63.1>
less than 3 and preferably less than 1.
The process of the invention gives particularly favorable results when the acyl halide is a salt of an amino acid halide. Amino acid halides have the following formula:
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
has the value defined above. HQ acid is preferably
a strong mineral acid, for example a hydrohalic acid ,. such as hydrochloric or hydrobromic acid. An important amino acid halide due to interesting antibiotics
<EMI ID = 68.1>
below for convenience D-a-phenylglycyl chloride hydrochloride.
The cephalosporins obtained by the process of the
<EMI ID = 69.1>
where Ru has the meaning given to it above, can be reacted with a ketone of formula
<EMI ID = 70.1>
we believe, the radical of formula:
<EMI ID = 71.1>
Compounds of this type are, in particular, hetasporin and hetacephalexin.
Mention should also be made in this connection of the acyl radicals specified in columns 7 to 20 inclusive of United States patent n [deg.] 4,013,648.
When the acylation according to the invention is applied to the production of cephalosporins, the final products are isolated and purified according to the usual techniques.
The preferred acyl chlorides used for the purposes of the invention for the acylation of a compound of formula:
<EMI ID = 72.1>
where B represents a chlorine atom or a methoxy radical or
<EMI ID = 73.1>
A represents a radical (CH3) 3Si- or an easy-to-remove protective esterifying radical, and
E represents a hydrogen atom or a radical
<EMI ID = 74.1>
pentagonal or hexagonal aromatic heterocycle, comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents, chosen from
<EMI ID = 75.1> has 1, 2 or 3 but preferably 1, the sulfur atom of the radical -S-Z- being united to a carbon atom of the heterocycle Z, include the following:
<EMI ID = 76.1>
where A represents
<EMI ID = 77.1>
where R represents a hydrogen atom or a hydroxyl or methoxy radical and R 'represents a hydrogen atom or a methyl radical, and the amino radical is protected, if desired, by conventional protective radicals, in particular by particularly by protonation;
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
where R <1> represents a hydrogen atom or a hydroxyl or acetoxy radical and R <2> represents a hydrogen or chlorine atom
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
where R represents a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-diene-1-yl radical;
<EMI ID = 84.1>
where R represents a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-diene-1-yl radical;
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
where R represents a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexadiene-1-yl radical;
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
a hydrogen atom or a hydroxyl radical;
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
where R represents a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexadiene-1-yl radical;
<EMI ID = 92.1>
where A represents a hydrogen atom or an alkyl radical
from 1 to 4 carbon atoms or CH3SO2-, X represents an oxygen or sulfur atom and R represents a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-diene1-yl radical;
<EMI ID = 93.1>
where R represents a hydrogen atom or a methyl radical;
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
where R and R each represent a hydrogen, chlorine or fluorine atom;
<EMI ID = 96.1>
where B represents
<EMI ID = 97.1>
'where R <1> represents a hydrogen atom or a hydroxyl or acetoxy radical and R <2> represents a hydrogen or chlorine atom
<EMI ID = 98.1>
hydroxyl or R <2> represents a hydrogen atom when
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
where B represents
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
or acetoxy and R <2> represents a hydrogen or chlorine atom
<EMI ID = 105.1>
hydroxyl or R <2> represents a hydrogen atom when
<EMI ID = 106.1>
and R represents a hydrogen radical or a cyanomethyl radical;
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
where B represents
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
and the amino radical is blocked, when the thing is desired, according to a conventional technique, in particular, in particular, by protonation;
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
in the form of the hydrochloride, if desired,
<EMI ID = 119.1>
where B represents
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
or acetoxy and R <2> represents a hydrogen or chlorine atom
<EMI ID = 122.1>
hydroxyl or R <2> represents a hydrogen atom when <EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
where B represents
<EMI ID = 125.1>
where R represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
hydroxyl or R <2> represents a hydrogen atom when
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
where B represents
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
xyl or acetoxy and R <2> represents a hydrogen atom or
<EMI ID = 132.1>
dical hydroxyl or R <2> represents a hydrogen atom
<EMI ID = 133.1>
acetoxy;
<EMI ID = 134.1>
Acid chlorides are normally prepared under vigorous conditions, for example by reaction
acid at reflux with thionyl chloride, but in the presence of sensitive radicals, in particular sensitive protective radicals, the acid chlorides can be prepared in practically neutral medium by reaction of a salt of the acid with the chloride of oxalyl.
REACTION DIAGRAM.
Notes: The symbols have the following meanings:
7-ADCA = 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid or
aminodecephalosporanic acid
TEA triethylamine
TMCS trimethylchlorosilane.
<EMI ID = 135.1>
(hereinafter bis-trimethylsilyl ester of 7-aminodecide acid
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
(hereinafter trimethylsilyl ester of trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodécéphalosporanique)
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
EXAMPLE 1. -
Preparation of the bis-trimethylsilyl ester of 7-aminodecephalosporanic acid.
To a suspension of 10 g (46.48 millimoles) of 7-aminodecephalosporanic acid in 100 ml of dry methylene chloride, 11.8 g (1,, 7 ml or 108 millimoles) of trimethylchlorosilane are added, then 10 , 86 g (14.4 ml i.e.
107 millimoles) of triethylamine, drop by drop,
30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further
2 hours at 25 [deg.] C. We then check the complete silylation
of the reaction mixture by examining the nuclear magnetic resonance spectrum. The nuclear magnetic resonance spectrum indicates that the ratio of the integrals of <EMI ID = 140.1> <EMI ID = 141.1> EXAMPLE 2.-
Preparation of the trimethylsilyl ester of trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporanic acid.
Carbon dioxide is bubbled at 25 [deg.] C for 2 hours with stirring in the reaction mixture containing the bis-trimethylsilyl ester of 7-aminodecephalosporanic acid and it is verified that the carbonylation is completed by examination of the spectrum of nuclear magnetic resonance. The conversion reaches 95%.
EXAMPLE 3.-
Preparation of the complex formed by dimethylformamide with acid 7 (D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido) -3-methyl-3-
<EMI ID = 142.1>
trimethylsilylic acid trimethylsilyloxycarbonyl-7aminodécéphalosporanique.
The mixture is stirred and cooled to 5 ° C., 46.68 millimoles of trimethylsilyl ester of trimethylsilyloxycarbonyl7-aminodecephalosporanic acid containing triethylamine hydrochloride. To the suspension is added dropwise 3.7 ml (52.7 millimoles) of propylene oxide. Five fractions are added at 5 [deg.] C over 3 hours and with good stirring,
13.7 g (48.7 millimoles) of the solvate formed
with 0.5 mole of dioxane with 1 mole of D - (-) - 2- (4'-hydroxyphenyl) glycyl chloride hydrochloride: Stirring of the mixture is continued at 5 [deg.] C for 2 hours. No amount of solid acid chloride remains in the reaction mixture. 5 ml are added to the final acylation mixture
methanol, then 60 ml of ice water. The pH is adjusted to 2.3
using triethylamine while maintaining the temperature at 5 [deg.] C. The aqueous phase is separated and clarified
by filtration on a filter with a layer of soil
of diatoms (sold under the name of "Dicalite"), then we wash them. solids with 15 ml of water. The mixture of filtrate and washing water is brought to pH 4.5 using triethylamine
and 100 ml of isopropanol and 220 ml of N, N-dimethylformamide are added thereto. The mixture is inoculated with 10 mg of complex formed by dimethylformamide and cefadroxyl and
the mixture is allowed to crystallize at 25 [deg.] C for 7 hours with stirring. The product is collected and washed with
20 ml of dimethylformamide and twice 20 ml of acetone to obtain an amount of 11.51 g, that is to say with a yield of
55.96 /, white crystals of the complex formed by dimethylformamide with cephadroxyl. The nuclear magnetic resonance spectrum and the infrared spectrum are identical
to those of an authentic sample. The nuclear magnetic resonance spectrum reveals the presence of 1.9 moles of dimethylformamide per mole of cephadroxyl.
EXAMPLE 4.-
<EMI ID = 143.1>
The mixture is stirred and cooled to 5 ° C., 46.48 millimoles of trimethylsilyl ester of trimethylsilyloxycarbonyl-
<EMI ID = 144.1>
ethylamine. 3.7 ml (52.7 millimoles) of propylene oxide are added to the suspension. We add in five fractions to 5 [deg.] C in
5 hours - and with good stirring, 10.2 g (47.5 millimoles)
of D - (-) - phenylglycyl chloride hydrochloride. The stirring is continued for the mixture. 2 .hours at 5 [deg.] C. Thin layer chromatography reveals that acylation
is incomplete. The reaction mixture is heated to 25 [deg.] C and stirred for 1 hour. 50 ml of water are added to the mixture
<EMI ID = 145.1>
stirring at 25 [deg.] C for 20 minutes. The aqueous phase is separated and clarified by filtration on diatomaceous earth (sold under the name "Dicalite"), then the filter cake is washed with 15.ml of water. 10 ml of dimethylformamide are added to the clarified aqueous fraction containing the desired compound. The aqueous solution is then heated to 60 - 63 [deg.] C and 11 ml of triethylamine are added thereto.
15 minutes to maintain the pH at 4.0. The suspension of crystals thus obtained is stirred for 1 hour at 5 -
10 [deg.] C. The product is collected by filtration and washed
<EMI ID = 146.1>
of water. 4.40 g of cephalexin monohydrate are thus obtained. The nuclear magnetic resonance spectrum and the infrared spectrum are comparable to those of an authentic sample.
<EMI ID = 147.1>
The cephaloglycine is prepared as in Examples 1, 2 and 3 by replacing the 7-aminodecephalosporanic acid with an equimolar amount of 7-aminocephalosporanic acid. EXAMPLE 5.-
The cephalosporin is prepared of formula:
<EMI ID = 148.1>
by operating as in Examples 1, 2 and 3 and by replacing 7-aminodecephalosporanic acid with an equimolar amount of the compound of formula:
<EMI ID = 149.1>
EXAMPLE 7. -
The cephalothin is prepared by operating as in Example 5, but replacing the 2-phenylglycyl chloride hydrochloride with an equimolar amount of 2-thienylacetyl chloride.
EXAMPLE 8.-
By operating as in the previous examples, by reacting a compound of formula:
<EMI ID = 150.1>
where A represents a radical (CH3) 3Si- or a protective esterifying radical which is easy to remove, and
<EMI ID = 151.1>
pentagonal or hexagonal comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals and
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
to a carbon atom of the heterocycle Z and E representing.the radical suitable.for the final product, with the appropriate chloride or hydrochloride of diacid chloride containing, if necessary, protective radicals, then eliminating any protective radicals, including the radical A, the suppression of which is desired, the following compounds are prepared:
compound BRL-16931 of formula:
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
cefazedone, ceforanide, ceftezole, cefuroxime, la-cephalothin, cephanone, cefaloram, cephapirin, cephradine, cefaclor,
the compound FR-10612 of formula:
<EMI ID = 156.1>
compound HR-580 of formula:
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
compound SCE-1365 of formula:
<EMI ID = 160.1>
sigmacef (ST-21);
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
compound SQ-67590 of formula:
<EMI ID = 163.1>
the compound SQ-69613 of configuration L (S), of formula:
<EMI ID = 164.1>
compound T-1551 of formula:
<EMI ID = 165.1>
and the compounds of the formulas:
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
The methods of the invention lend themselves to industrial applications.
CLAIMS
1.- Compound of formula:
<EMI ID = 168.1>
where B represents a chlorine atom, or a methoxy radical or
-CH2E;
A represents a (CH3) 3Si- radical or an esterifying radical. easy to remove protector;
<EMI ID = 169.1>
pentagonal or hexagonal comprising two, three or four nitrogen atoms and zero or one oxygen or sulfur atom, which heterocycle optionally carries one or two substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals and
<EMI ID = 170.1>
feels 1, 2 or 3, the sulfur atom of the -S-Z radical being united to a carbon atom of the heterocycle Z.