SE436281B - ESTARS OF 6-TRIMETHYLSILYLOXICARBONYLAMINOPENICILLANIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF - Google Patents
ESTARS OF 6-TRIMETHYLSILYLOXICARBONYLAMINOPENICILLANIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOFInfo
- Publication number
- SE436281B SE436281B SE7904483A SE7904483A SE436281B SE 436281 B SE436281 B SE 436281B SE 7904483 A SE7904483 A SE 7904483A SE 7904483 A SE7904483 A SE 7904483A SE 436281 B SE436281 B SE 436281B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- added
- mixture
- formula
- trimethylsilyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 14
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 13
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 26
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 3
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 3
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 2
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GIPLLNWRTXVAHM-HQEXMQBPSA-N (2r,5r,6r)-6-[[2-(diaminomethylidenecarbamoylamino)-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(NC(=O)N=C(N)N)C1=CC=CC=C1 GIPLLNWRTXVAHM-HQEXMQBPSA-N 0.000 description 1
- CHEBXWARWMFQKF-MBNYWOFBSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-6-[(2-methyl-2-phenoxypropanoyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 CHEBXWARWMFQKF-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-(furan-2-carbonyloxy)-4-methylpentanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=CC=CO1 FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-[[2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-oxo-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C(C(C1=CN=2)=O)=CNC1=NC=2N1CCN(C=O)CC1 YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azaniumylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C)=O.CC(C)CC(C)=O KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl Chemical compound O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M apalcillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M azlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 description 1
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N fenbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N 0.000 description 1
- 229950002965 fenbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950001615 furbucillin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950010128 isopropicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
'ïâüäix-åš-Q 2 Användningen av aminosyraklorid-hydroklorider för framställ- ning av dylika penicilliner har avslöjats i patentlittera- turen, exempelvis i den brittiska patentskriften 938 321, i den brittiska patentskriften 959 853 under vattenfria beting- elser (i sistnämnda patent utnyttjas möjligheten att under acyleringen skydda karboxylgruppen i 6-aminopenicillansyran med en silylgrupp, vilket även har avslöjats i den brittiska patentskriften l 008 468 och i den amerikanska patentskrif- ten 3 249 622) och i den brittiska patentskriften 962 719 i i en kall vattenlösning av aceton. Dessa penicilliner är amfo- tera aminosyror och vid isolering därav (såsom avslöjas ex- empelvis i de amerikanska patentskrifterna 3 157 640 och 3 271 389) har man därför använt vissa alifatiska, osymmet- riska, grenkedjiga sekundära aminer (benämns ofta flytande aminhartser), som tidigare har använts vid isolering av 6- -aminopenicillansyra, som även är en amfoter aminosyra (se den amerikanska patentskriften 3 008 956). Förbättrade meto- der för isolering och rening av dylika penicilliner avslöjas exempelvis i den amerikanska patentskriften 3 l80 862 via [B -naftalensulfonater och i den amerikanska patentskriften 3 l98 804 via isolering och efterföljande,med lätthet utför- da hydrclys av mellanprodukten hetacillin. The use of amino acid chloride hydrochlorides for the preparation of such penicillins has been disclosed in the patent literature, for example in British Patent Specification 938,321, in British Patent Specification 959,853 under anhydrous conditions (in the latter patent used the possibility of protecting the carboxyl group of the 6-aminopenicillanic acid with a silyl group during the acylation, which has also been disclosed in British Patent Specification 1,008,468 and in U.S. Pat. No. 3,249,622) and in British Patent Specification 962,719 ii a cold aqueous solution of acetone. These penicillins are amphoteric amino acids, and in isolating them (as disclosed, for example, in U.S. Pat. Nos. 3,157,640 and 3,271,389), certain aliphatic, asymmetric, branched chain secondary amines have been used (often referred to as liquid amine resins). which has previously been used in the isolation of 6-aminopenicillanic acid, which is also an amphoteric amino acid (see U.S. Pat. No. 3,008,956). Improved methods for isolating and purifying such penicillins are disclosed, for example, in U.S. Pat. No. 3,180,862 via [B] -naphthalene sulfonates and in U.S. Pat. No. 3,198,804 via isolation and subsequent hydryclysis of the intermediate hetacillin.
Användningen av en silylgrupp för att skydda karboxylgruppen i ett naturligt penicillin under kemisk spjälkning till 6- -aminopenicillansyra avslöjas i den amerikanska patentskrif- ten 3 499 909. Användningen av silylerad 6-aminopenicillan- syra under vattenfri acylering med aminosyraklorid-hydroklo- rider avslöjas i talrika patentskrifter, exempelvis i de ame- rikanska patentskrifterna 3 479 018, 3 595 855, 3 654 266, 3 479 338 och 3 487 073. Vissa av dessa patentskrifter av- slöjar även användningen av flytande aminhartser. Hänvisning sker även till de amerikanska patentskrifterna 3 912 719, 3 980 637 och 4 128 547.The use of a silyl group to protect the carboxyl group of a natural penicillin during chemical cleavage to 6-aminopenicillanic acid is disclosed in U.S. Patent No. 3,499,909. The use of silylated 6-aminopenicillanic acid during anhydrous acylation with amino acid chloride hydrochlorides is disclosed in numerous patents, for example in U.S. Patents 3,479,018, 3,595,855, 3,654,266, 3,479,338 and 3,487,073. Some of these patents also disclose the use of liquid amine resins. Reference is also made to U.S. Pat. Nos. 3,912,719, 3,980,637 and 4,128,547.
Den brittiska patentskriften 1 339 605 innehåller olika spe- cifika och detaljerade exempel på framställning av amoxycil- 7904483~0 3 lin genom att man omsätter ett silylerat derivat av 6-ami- nopenicillansyra med ett reaktivt derivat (innefattande klorid-hydrokloriden) av D-(-)-då-amino-p~hydroxifenylättik- syra, vari aminogruppen är skyddad, därefter avlägsnar sil- ylgruppen eller silylgrupperna genom hydrolys eller alkoho- lys och om möjligt utvinner amoxycillinet, vanligtvis såsom det kristallina trihydratet. Således erhålls enligt exempel l kristallint amoxycillin genom isoelektrisk utfällning ur en vattenlösning, exempelvis vid pH 4,7. Man får förmoda att reningen enligt nämnda exempel har åstadkommits genom upplös- ning av râprodukten (före isoelektrisk utfällning) i vatten vid ett surt pH-värde, såsom 1,0 (exempelvis i en vattenlös- ning av klorvätesyra), i närvaro av ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, såsom metylisobutylketon (4-metylpentan-2-on). I stort sett samma förfarande används i den amerikanska patentskriften 3 674 776.British Patent Specification 1 339 605 contains various specific and detailed examples of the preparation of amoxycillin by reacting a silylated derivative of 6-aminopenicillanic acid with a reactive derivative (including the chloride hydrochloride) of D- (-) - then-amino-p-hydroxyphenylacetic acid, wherein the amino group is protected, then removes the silyl group or groups by hydrolysis or alcoholysis and, if possible, recovers the amoxycillin, usually as the crystalline trihydrate. Thus, according to Example 1, crystalline amoxycillin is obtained by isoelectric precipitation from an aqueous solution, for example at pH 4.7. It can be assumed that the purification according to the said example has been effected by dissolving the crude product (before isoelectric precipitation) in water at an acidic pH value, such as 1.0 (for example in an aqueous solution of hydrochloric acid), in the presence of a water immiscible organic solvent such as methyl isobutyl ketone (4-methylpentan-2-one). Substantially the same procedure is used in U.S. Pat. No. 3,674,776.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas nya för- eningar med formeln 0 c H /S\ / “ß cH si-o- _ _ _. ( 3)3 cNHcH cizn c\CH3 N--- ° c-o-B ll O vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgöres av trimetylsilyl, bensydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoxime- yl, 5-indanyl, 3~ftalidyl, l-¿7etoxikarbonyl)oxi7etyl, pi- valoyloximetyl eller acetoximetyl. För framställning av ett konventionellt penicillin omsättes en ny förening med ovan angivna formel i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel och företrädesvis i metylenklorid, företrädes- vis i närvaro av en svag bas, som företrädesvis är 'Wüëiiåšf-ü |S> propylenoxid, och företrädesvis vid en temperatur över -l0°C, speciellt inom intervallet från -8°C till 20°C och i synnerhet inom intervallet från 0°C till 20°C och speci- ellt företrädesvis vid ca 20°C, med ungefärligen en ekvimo- lär mängd av en syraklorid eller syraklorid-hydroklorid, varvid den sistnämnda reaktanten företrädesvis tillsätts portionsvis till lösningen av den förstnämnda reaktanten, och därefter, om så önskas, omvandlar grupp B till väte.According to the present invention there are provided novel compounds of the formula 0 c H / S \ / „ß cH si-o- _ _ _. (3) 3 cNHcH cizn c \ CH3 N --- ° coB 11 O wherein B is a readily cleavable ester protecting group consisting of trimethylsilyl, benzydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxime yl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1- (ethoxycarbonyl) oxyethyl, pivaloyloxymethyl or acetoxymethyl. To prepare a conventional penicillin, a novel compound of the above formula is reacted in an anhydrous, inert organic solvent and preferably in methylene chloride, preferably in the presence of a weak base, which is preferably propylene oxide, and preferably at a temperature above -10 ° C, especially in the range from -8 ° C to 20 ° C and especially in the range from 0 ° C to 20 ° C and especially preferably at about 20 ° C, with approximately an equim learn amount of an acid chloride or acid chloride hydrochloride, the latter reactant preferably being added portionwise to the solution of the former reactant, and then, if desired, converting group B to hydrogen.
Med “konventionellt penicillin" avses i föreliggande samman- hang ett sådant, som tidigare har beskrivits i patentlitte- raturen eller i den vetenskapliga litteraturen, innefattan- de sammandrag därav.By "conventional penicillin" in the present context is meant one which has been previously described in the patent literature or in the scientific literature, including summaries thereof.
Enligt uppfinningen tillhandahålls även ett förfarande för framställning av föreningen med formeln O | s (C215 ësi-ø-c-nrfl-CH-cf \c /CHs XCHB I N--_ ïx-I C vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgörs av trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximet- yl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-Åxetoxikarbonyl)oxiyetyl, pi- valoyloximetyl eller acetoximetyl, vilket förfarande Utmäïhä av att man sätter torr koldioxid till en 1ÖSnífl9 av en förening med formeln vsoauas-o 5 CCH3)3s1-mn=cns-câ'S“\Cf'Cë5 - j I \CI~I3 N--- CH . “ o I c-o-zs vari B har samma betydelse som ovan, i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid rumstemperatur eller vid en temperatur inom intervallet 0-l00°C till dess reaktionen har fullbordats.According to the invention there is also provided a process for the preparation of the compound of formula O wherein C is a readily cleavable ester protecting group, consisting of trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, ss (C215 εsi-ø-c-nr. fl- CH-cf \ c / CHs XCHB I N - ïx-I C p-methoxybenzyl, trichloroethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1-α-ethoxycarbonyl) oxyethyl, pivalovyloxymethyl or acetoxymethyl, which process is obtained by adding dry carbon dioxide to a 1N solution of formula vsoauas-o 5 CCH3) 3s1-mn = cns-câ'S “\ Cf'Cë5 - j I \ CI ~ I3 N --- CH. O in c-o-zs wherein B has the same meaning as above, in an anhydrous, inert organic solvent, preferably methylene chloride, at room temperature or at a temperature in the range 0-100 ° C until the reaction is complete.
För framställning av en 64¥taminoarylacetamidopenicillan- syra, företrädesvis ampicillin eller amoxiycillin, omsätt- er man således en förening med formeln c s (cflñksi-o-g-NH-cn-cf \c/c}% l |\<2H3 N--cs ° cl-o-sflcr ) s: 3 T* I H _' i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädes- vis metylenklorid, och företrädesvis i närvaro av en svag bas, som företrädesvis är propylenoxid, och företrädesvis vid en temperatur över -l00C, speciellt inom intervallet från -8°C till 20°C, i synnerhet inom intervallet från 0°C till 20°C och speciellt föredraget vid ca 20°C, med ungefär- 'ïßßlrårö3rü ligen en ekvimolär mängd D-(~)-Naminoarylacetylklorid- hydroklorid, företrädesvis D-(-)-2-fenylglycylklorid-hyd- roklorid respektive D-(-)-2-p~hydroxifenylglycylklorid- hydroklorid, varvid sistnämnda reaktant företrädesvis till- sätts portionsvis till lösningen av den förstnämnda reak- tanten.Thus, for the preparation of a 64 ¥ taminoarylacetamidopenicillanic acid, preferably ampicillin or amoxycillin, a compound of the formula cs (c fl-nxy-and-NH-cn-cf \ c / c}% l | \ <2H3 N - cs is reacted In anhydrous, inert organic solvent, preferably methylene chloride, and preferably in the presence of a weak base, which is preferably propylene oxide, and preferably at a temperature above -10 ° C. , especially in the range from -8 ° C to 20 ° C, especially in the range from 0 ° C to 20 ° C and especially preferably at about 20 ° C, with approximately an equimolar amount of D- (~) - Naminoarylacetyl chloride hydrochloride, preferably D - (-) - 2-phenylglycyl chloride hydrochloride and D - (-) - 2-p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride, respectively, the latter reactant being preferably added portionwise to the solution of the former.
Ett av de överraskande särdragen vid användning av de nya mellanprodukterna är den vattenfria acyleringslösningens stabilitet. Denna lösning kan förvaras under långa tids- perioder till och med i rumstemperatur utan att någon märk- bar sönderdelning av penicillinmolekylen inträder. Detta står i motsats till beteendet hos acyleringslösningar vid förfarandena enligt tekniknikens ståndpunkt. Fördelen med den ökade stabiliteten möjliggör att man kan utföra acy- leringsreaktionen vid mycket högre temperaturer (exempelvis vid rumstemperatur) än vad som normalt används vid fram- ställning av ampicillin, där temperaturen normalt under- stiger 0°C och typiskt är ca -l0°C.One of the surprising features of using the new intermediates is the stability of the anhydrous acylation solution. This solution can be stored for long periods of time even at room temperature without any noticeable decomposition of the penicillin molecule. This is in contrast to the behavior of acylation solutions in prior art processes. The advantage of the increased stability makes it possible to carry out the acylation reaction at much higher temperatures (for example at room temperature) than is normally used in the production of ampicillin, where the temperature is normally below 0 ° C and is typically about -10 °. C.
En föredragen utföringsform av förfarandet enligt upp- finningen avser framställning av föreningen med formeln ø s (CH3) si-o-g-NH-cn-cn/ \c/cH3 I CH3 N en | . âz-o-si (org )3 vilket förfarande innebär att man sätter torr koldioxid såsom gas till en lösning av trimetyl-6-trimetylsilyaminopenicillanat i ett vattenfritt, inert organiskt lösningsmedel, företrädes- vis metylenklorid, vid rumstemperatur eller vid en temperatur inomintervallet 0-l000C till dess reaktionen har fullbordats. 7904#83-0 Den föredragna föreningen enligt uppfinningen har formeln o 'I || 5 '" (Cfgßsi-ø-c-Nz-z-cn-cf \c/u13 '3 I |*\cH N---CH É-o-s1(cn¿)3 I det följande används för denna förening olika triviala namn, såsom bissilylerat karbamat av 6~APA, SCA, 6-tri- metylsilyloxikarbonylpenicillan-TMS~ester av TMSOZC.A preferred embodiment of the process according to the invention relates to the preparation of the compound of the formula øs (CH3) si-o-g-NH-cn-cn / \ c / cH3 I CH3 N en | . âz-o-si (org) 3 which process involves adding dry carbon dioxide as a gas to a solution of trimethyl-6-trimethylsilyaminopenicillanate in an anhydrous, inert organic solvent, preferably methylene chloride, at room temperature or at a temperature in the range 0- 1000C until the reaction is complete. 7904 # 83-0 The preferred compound of the invention has the formula o 'I || 5 '"(Cfgßsi-ø-c-Nz-z-cn-cf \ c / u13' 3 I | * \ cH N --- CH É-o-s1 (cn¿) 3 various trivial names, such as bissilylated carbamate of 6-APA, SCA, 6-trimethylsilyloxycarbonylpenicillan TMS ester of TMSOZC.
APA. TMS .MONKEY. TMS.
Blotta existensen av denna förening är överraskande mot bakgrund av det välkända faktumet att omsättning av 6-APA med koldioxid förstör 6-APA och producerar 8- hydroxipenicillansyra, såsom exempelvis avslöjas i den amerikanska patentskriften 3 225 033.The mere existence of this compound is surprising in view of the well-known fact that reaction of 6-APA with carbon dioxide destroys 6-APA and produces 8-hydroxypenicillanic acid, as disclosed, for example, in U.S. Pat. No. 3,225,033.
“Wülrlæâå-f-Û Nyckellösningen till att erhålla kvantitativa utbyten av 6-trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillansyra-trimetyl- silylester (TMSO2C.APA.TMS) ligger i att komplett produce- ra 6-APA-bis-TMS-förstadieföreningen i det första skedet.Wülrlæâå-f-Û The key solution to obtaining quantitative yields of 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillanic acid trimethylsilyl ester (TMSO2C.APA.TMS) lies in completely producing the 6-APA-bis-TMS precursor compound in the first stage.
Detta uppnås genom att man omsätter 6~APA med hexametyldi- silazan (HMDS) såsom åskâdliggörs schematiskt nedan: 6-APA + HMDS + imidazol- återloppskokn. fullständig katalysator 6-8 timmar karboxyl- “silylering“ l mol 1.11 H01. 3"5 mÛlsš och ca 6-NH2-"silyle- ring" Tillsätt s mo1% TMSNH _S (6-APAfbis-TMS) TMCS och åter- loppskoka över natten N '41 o ' ”co2TMs Fullbordandet av bis-trimetylsilyleringsreaktionen kan lätt följas genom användning av NMR. 3-trimetylsilyloxikarbonyl- gruppen uppvisar en metylsilyl-singlett vid 0,31 ppm (tetra- metylsilan = 0), medan 6-trimetylsilylamingruppen uppvisar en metylsilylsinglett vid 0,09 ppm. 6-APA-trimetylsilyleringsreaktionen utförs företrädesvis i metylenklorid. Andra lösningsmedel kan emellertid användas, exempelvis acetonitril, dimetylformamid och till och med HMDS självt.This is accomplished by reacting 6-APA with hexamethyldisilazane (HMDS) as schematically illustrated below: 6-APA + HMDS + imidazole reflux. complete catalyst 6-8 hours carboxyl silylation 1 mole 1.11 H01. 3 "5 moles and about 6-NH2-" silylation "Add s mo1% TMSNH _S (6-APAfbis-TMS) TMCS and reflux overnight N '41 o '” co2TMs The completion of the bis-trimethylsilylation reaction can be easily monitored using the NMR, the 3-trimethylsilyloxycarbonyl group exhibits a methylsilyl singlet at 0.31 ppm (tetramethylsilane = 0), while the 6-trimethylsilylamine group exhibits a methylsilylsinglet at 0.09 ppm. The 6-APA trimethylsilylene desylation reaction However, other solvents can be used, for example acetonitrile, dimethylformamide and even HMDS itself.
Omvandling av trimetylsilylaminogruppen till trimetylsilyl- oxikarbonylaminogruppen åstadkoms lätt genom att man bubb- lar torr C02 genom reaktionslösningen. Omvandlingen följs lätt medelst NMR, eftersom trimetylsilylaminosingletten vid 0,09 ppm försvinner allteftersom en ny singlett för tri- metylsilyloxikarbonylaminogruppen uppträder vid 0,27 ppm. 7904483-0 9 När man använder föreningarna enligt föreliggande uppfinning för framställning av ampicillin, ampicillinanhydrat, ampicil- lintrihydrat, amoxycillin och amoxycillintrihydrat isoleras och renas slutprodukterna i enlighet med inom tekniken väl- kända konventionella metoder, såsom åskâdliggörs i de ame- rikanska patentskrifterna 3 9l2 719, 3 980 637 och 4 128 547 och de övriga patent och publikationer vartill hänvisas däri.Conversion of the trimethylsilylamino group to the trimethylsilyloxycarbonylamino group is easily accomplished by bubbling dry CO 2 through the reaction solution. The conversion is easily monitored by NMR, since the trimethylsilylamino isletlet at 0.09 ppm disappears as a new singlet for the trimethylsilyloxycarbonylamino group appears at 0.27 ppm. When using the compounds of the present invention for the preparation of ampicillin, ampicillin anhydrate, ampicillin trihydrate, amoxycillin and amoxycillin trihydrate, the final products are isolated and purified according to conventional methods well known in the art, as illustrated in U.S. Patent Nos. 4,847,607; 719, 3,980,637 and 4,128,547 and the other patents and publications referred to therein.
De i utföringsexemplen nedan använda syrakloriderna kan er- sättas med en mångfald andra syraklorider för framställning av konventionella penicilliner.The acid chlorides used in the working examples below can be replaced by a variety of other acid chlorides for the preparation of conventional penicillins.
Således kan acylhaliden väljas för att införa varje önskad acylgrupp i 6-aminoställningen, såsom är väl känt inom tek- niken, exempelvis genom den amerikanska patentskriften 3 741 959.Thus, the acyl halide may be selected to introduce any desired acyl group into the 6-amino position, as is well known in the art, for example, by U.S. Patent No. 3,741,959.
När den acylgrupp som införs innehåller en aminogrupp kan det vara nödvändigt att skydda denna under de olika reak- tionsstegen. Skyddsgruppen är lämpligen en som kan avlägs- nas genom hydrolys utan att återstoden av molekylen påver- kas, speciellt laktam- och 7-amido-bindningarna. Aminskydds- gruppen och den förestrande gruppen i 4-COOH-ställningen kan avlägsnas under användning av samma reagens. Ett för- delaktigt förfarande innebär att man avlägsnar båda grup- perna i sista steget av reaktionssekvensen. Skyddade ami- nogrupper innefattar sådana av uretan-, arylmetyl (exempel- vis trityl) amino-, arylmetylenamino-, sulfenylamino- eller enamin-typ. Enamin-blockeringsgrupper är speciellt använd- bara när det gäller o-aminometylfenylättiksyra. Dylika grupper kan i allmänhet avlägsnas medelst ett eller flera reagens, som utgörs av utspädda mineralsyror, exempelvis utspädd klorvätesyra, koncentrerade organiska syror, exem- pelvis koncentrerad ättiksyra, trifluorättiksyra eller fly- ffšvüirlæíšå-Û 10 tande vätebromid vid mycket låga temperaturer, exempelvis -80°C. En lämplig skyddsgrupp är t-butoxikarbonylgruppen, som lätt avlägsnas genom hydrolys med utspädd mineralsyra, exempelvis utspädd klorvätesyra, eller företrädesvis med en stark organisk syra (exempelvis myrsyra eller trifluor- ättiksyra), exempelvis vid en temperatur av 0-40°C, företrä- desvis vid rumstemperatur (15-25°C). En annan lämplig skyddsgrupp är 2,2,2-trikloretoxikarbonylgruppen, som kan avspjälkas med ett medel såsom zink/ättiksyra, zink/myr- syra, zink/lägre alkoholer eller zink/pyridin.When the acyl group introduced contains an amino group, it may be necessary to protect it during the various reaction steps. The protecting group is suitably one which can be removed by hydrolysis without affecting the remainder of the molecule, especially the lactam and 7-amido bonds. The amine protecting group and the esterifying group in the 4-COOH position can be removed using the same reagent. An advantageous procedure involves removing both groups in the last step of the reaction sequence. Protected amino groups include those of the urethane, arylmethyl (e.g. trityl) amino, arylmethyleneamino, sulphenylamino or enamine type. Enamine blocking groups are especially useful for o-aminomethylphenylacetic acid. Such groups can generally be removed by means of one or more reagents consisting of dilute mineral acids, for example dilute hydrochloric acid, concentrated organic acids, for example concentrated acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid at high hydrogen bromide temperature, for example ° C. A suitable protecting group is the t-butoxycarbonyl group, which is easily removed by hydrolysis with dilute mineral acid, for example dilute hydrochloric acid, or preferably with a strong organic acid (for example formic acid or trifluoroacetic acid), for example at a temperature of 0-40 ° C, preferably preferably at room temperature (15-25 ° C). Another suitable protecting group is the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, which can be cleaved with an agent such as zinc / acetic acid, zinc / formic acid, zinc / lower alcohols or zinc / pyridine.
NH2~gruppen kan även skyddas såsom NH3+ genom användning av aminosyrahaliden såsom syraadditionssalt under betingelser, vid vilka aminogruppen förblir protonerad.The NH 2 group can also be protected as NH 3 + by using the amino acid halide as the acid addition salt under conditions in which the amino group remains protonated.
Den syra som används för bildning av syraadditionssaltet är företrädesvis en sådan med ett pKa-värde (i vatten vid 25°C) av större än X+l, där X är pKa-värdet (i vatten vid 25°C) för aminosyrans karboxigrupper; syran är företrädesvis en- värd. I praktiken har syran HQ (se nedan) ett pKa-värde un- der 3, företrädesvis under 1.The acid used to form the acid addition salt is preferably one having a pKa value (in water at 25 ° C) of greater than X + 1, where X is the pKa value (in water at 25 ° C) for the carboxy groups of the amino acid; the acid is preferably monovalent. In practice, the acid HQ (see below) has a pKa value below 3, preferably below 1.
Speciellt fördelaktiga resultat uppnås om acylhaliden är ett salt av en aminosyrahalid. Aminosyrahalider har formeln H N-Rl~COHal 2 vari Rl är en tvåvärd organisk grupp och Hal är klorid eller bromid. Salter av dylika aminosyrahalider har formeln ßsu-Rl-conafo' vari Rl och Hal har ovan angivna betydelser och Q- är anjo- nen av syran HQ med det ovan definierade pKa-värdet. Syran HQ är företrädesvis en stark mineralsyra, såsom exempelvis en halidvätesyra såsom klorvätesyra eller bromvätesyra. En viktig aminosyrahalid, till följd av de värdefulla penicil- linantibiotika som innehåller den därifrån härrörande grup- pen, är D-L-(qi-klorkarbonyl-ot~fenyl)-metylammoniumklorid, 79041483 '-0 ll D~[PhCH(NH3)COCl7+Cl", som i det följande för enkelhetens skull tecknas Dlfirfenylglycylklorid-hydroklorid.Particularly advantageous results are obtained if the acyl halide is a salt of an amino acid halide. Amino acid halides have the formula H N-R 1 -COHal 2 wherein R 1 is a divalent organic group and Hal is chloride or bromide. Salts of such amino acid halides have the formula ßsu-R1-conafo 'wherein R1 and Hal have the meanings given above and Q- is the anion of the acid HQ with the pKa value defined above. The acid HQ is preferably a strong mineral acid, such as, for example, a halide hydrochloric acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid. An important amino acid halide, due to the valuable penicillin antibiotics containing the group derived therefrom, is DL- (qi-chlorocarbonyl-ot-phenyl) -methylammonium chloride, 79041483 '-0 ll D ~ [PhCH (NH3) COCl7 + Cl ", hereinafter for the sake of simplicity, is denoted D1-phenylglycyl chloride hydrochloride.
Penicilliner, som erhålls medelst föreningarna enligt upp- finningen och innehåller acylamidogrupper RuCH(NH2)-CONH-, kan omsättas med en keton R2.R3CO, vari R2 och R3 är lägre alkylgrupper(ClC4), för erhållande av föreningar, som antas innehålla gruppen n“- H N- HN-f-az Rs Föreningar av denna typ innefattar hetacillin, sarpicillin, p~hydroxihetacillin och sarmoxicillin.Penicillins, obtained by the compounds of the invention and containing acylamido groups RuCH (NH 2) -CONH-, can be reacted with a ketone R 2, R 3 CO, wherein R 2 and R 3 are lower alkyl groups (C 1 Cl 4), to give compounds which are believed to contain the group n '- H N- HN-f-az Rs Compounds of this type include hetacillin, sarpicillin, p-hydroxyhetacillin and sarmoxicillin.
“Fåüifilfiåšflü 12 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- Ä exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.The invention is further illustrated by the following embodiments, in which the temperature indications refer to degrees Celsius.
Exemgel l Till en blandning EVG-aminopenicillansyra (6-APA) och 10 ml CD2Cl2 och 1,13 ml trimetylklorsilan vid en temperatur av 25“27O sattes droppvis 1,23 ml trietylamin under en tids- rymd av 30 minuter. Omröringen fortsattes under ytterligare ”" två timmar. Torr koldioxidgas fick därefter bubbla genom blandningen under ytterligare tre timmar. Mot slutet av nämnda period visade NMR (kärnmagnetresonans) närvaron av - 60% silylerad karboxi-6-APA (SCA) med strukturen O _ _ I c: (cffjësl-o-c-HN ...I/s \C;3 s N 3 __... ~o-=si (C143 )3' 0:26: Blandningen fick stå i kylskåp över natten. Följande morgon tillsattes 0,77 ml N,N-dimetylanilin och blandningen kyldes _ till -80. Man tillsatte därefter 1,2 g D-(')"P~hydroxi-2- -fenylglycylklorid-hydroklorid (79% renhet) portionsvis på följande sätt: Tidfminuter TemE.°C Tillsatt mängd i gram 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 +8 220 +15 310 +20 Mot slutet av den 310 minuter långa reaktionstiden antydde 7904483-0 13 tunnskiktskromatografi (TLC) närvaron av amoxycillin. Tunn- skiktskromatograferingen utfördes på ett prov av reaktions- blandningen under användning av ett lösningsmedelssystem, som utgjordes av 60% etylacetat, 20% ättiksyra och 20% vat- ten.Example 1 To a mixture of EVG-aminopenicillanic acid (6-APA) and 10 ml of CD2Cl2 and 1.13 ml of trimethylchlorosilane at a temperature of 25 ° C was added dropwise 1.23 ml of triethylamine over a period of 30 minutes. Stirring was continued for another two hours. Dry carbon dioxide gas was then bubbled through the mixture for a further three hours. Towards the end of said period NMR (nuclear magnetic resonance) showed the presence of -60% silylated carboxy-6-APA (SCA) having the structure I c: (cffjësl-oc-HN ... I / s \ C; 3 s N 3 __... ~ o- = si (C143) 3 '0:26: The mixture was allowed to stand in the refrigerator overnight. The following morning 0.77 ml of N, N-dimethylaniline was added and the mixture was cooled to -80. Then 1.2 g of D - (') "P-hydroxy-2-phenylglycyl chloride hydrochloride (79% purity) were added portionwise in the following manner : Time minutes TemE. ° C Added amount in grams 0 -8 0.30 20 -4 0.30 40 -4 0.30 60 -4 0.30 120 +8 220 +15 310 +20 Towards the end of the 310 minute long The reaction time indicated thin layer chromatography (TLC) the presence of amoxycillin The thin layer chromatography was performed on a sample of the reaction mixture using a solvent system consisting of 60% ethyl acetate, 20% acetic acid and h 20% water.
Till ett kallt prov och 2 ml av den slutliga reaktionsbland- ningen sattes 1,0 ml D20. Efter separation genom centrifuge- ring befanns vattenfasen vid NMR-analys innehålla 78% amoxy- cillin och 20% 6-APA. Närvaron av amoxycillin bekräftades även genom TLC-analys.To a cold sample and 2 ml of the final reaction mixture was added 1.0 ml of D 2 O. After separation by centrifugation, the aqueous phase was found by NMR analysis to contain 78% amoxicillin and 20% 6-APA. The presence of amoxycillin was also confirmed by TLC analysis.
Exemgel 2 En blandning av 5,4 g (0,025 mol) 6-aminopenicillansyra och 6,2 ml 93%-ig hexameqfldisilazan (HMDS: 0,0275 mol) och 0,07 g (ca 0,001 mol) imidazol i 40 ml CH2Cl2 återloppskokades un- der kväveatmosfär under ca 17,5 timmar. Mot slutet av denna tidsperiod tillsattes 0,13 ml (ca 0,001 mol) trimetylklor- silan (TMCS); lösningen blev därvid grumlig. Återloppskok- ningen fortsattes under ytterligare 7 timmar; man kunde kon- statera avsättningar av NH4C1 i kondensorn. I detta skede visade NMR-analys ca 100% silylering både av amino- och karboxylgrupperna i 6-APA. Man tillsatte därefter 0,2 ml HMns (o,oo125 mel; ca 5 mois) och 0,06 ml TMcs (ca o,ooos mol) och återloppskokningen under kväveatmosfär fortsattes under ytterligare 17 timmar. I detta skede var NMR-spektru- met detsamma som tidigare med tillskott av små mängder HMDS och TMCS. Torr koldioxid fick därefter bubbla genom reak- tionsblandningen under 75 minuter vid rumstemperatur; NMR- -analys visade därefter ingen närvaro av HMDS och mer än 92% silylerad karboxi-6-APA (SCA). Därefter tillsattes 4,45 ml N,N-dimetylanilin (DMA) (0,035 mol) och blandningen kyl- des till -30. I detta skede tillsattes 5,65 g D-(-)-2-fen- ylglycylklorid (95% renhet; 0,026 mol) portionsvis på föl- jande sätt: ïâülz-læßš-Û 14 Tid, minuter Temp.°C Tillsatt mängd i gram 0 -3 1,05 20 0 1,30 40 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00 Reaktionen följdes genom NMR, som visade mycket liten änd- ring ca 5 timmar efter reaktionens igångsättning; tempera- turen var då 3°. Reaktionsblandningen hölls därefter för- varad i is under de följande 16 timmarna. Blandningen av- lägsnades därefter ur isen och omrördes 3,5 timmar vid rums- temperatur (ca 20-240). En stor mängd fast material var fort- farande närvarande. Reaktionsblandningen omrördes nu vid rumstemperatur (22-240) under ca 63 timmar. Mot slutet av denna tidsperiod kunde man endast konstatera ringa grumlig- het. Vid D20-extraktion av ett prov visade NMR-analys ampi- cillin och 6-APA.Example 2 A mixture of 5.4 g (0.025 mol) of 6-aminopenicillanic acid and 6.2 ml of 93% hexamexidisilazane (HMDS: 0.0275 mol) and 0.07 g (about 0.001 mol) of imidazole in 40 ml of CH 2 Cl 2 was refluxed. under a nitrogen atmosphere for about 17.5 hours. Towards the end of this time period, 0.13 ml (about 0.001 mol) of trimethylchlorosilane (TMCS) was added; the solution then became cloudy. The reflux was continued for another 7 hours; deposits of NH4Cl could be ascertained in the condenser. At this stage, NMR analysis showed about 100% silylation of both the amino and carboxyl groups in 6-APA. 0.2 ml of HMns (0.1125 ml; about 5 mois) and 0.06 ml of TMcs (about 0 .000 mol) were then added and refluxing under a nitrogen atmosphere was continued for a further 17 hours. At this stage, the NMR spectrum was the same as before with the addition of small amounts of HMDS and TMCS. Dry carbon dioxide was then allowed to bubble through the reaction mixture for 75 minutes at room temperature; NMR analysis then showed no presence of HMDS and more than 92% silylated carboxy-6-APA (SCA). Then 4.45 ml of N, N-dimethylaniline (DMA) (0.035 mol) were added and the mixture was cooled to -30. At this stage, 5.65 g of D - (-) - 2-phenylglycyl chloride (95% purity; 0.026 mol) were added portionwise as follows: ïâülz-læßš-Û 14 Time, minutes Temp. ° C Added amount in grams 0 -3 1.05 20 0 1.30 40 0 1.30 50 0 1.00 60 0 1.00 The reaction was monitored by NMR, which showed very little change about 5 hours after the start of the reaction; the temperature was then 3 °. The reaction mixture was then kept in ice for the following 16 hours. The mixture was then removed from the ice and stirred for 3.5 hours at room temperature (about 20-240). A large amount of solid material was still present. The reaction mixture was now stirred at room temperature (22-240) for about 63 hours. Towards the end of this time period, only slight turbidity could be observed. Upon D20 extraction of a sample, NMR analysis showed ampicillin and 6-APA.
Reaktionsblandningen kyldes till ca 00 och omrördes 5 minu- ter i kyla efter tillsatsen av 35 ml isvatten. Efter klar- filtrering tvättades blandningen med kallt vatten och CH2Cl2.The reaction mixture was cooled to about 0 DEG C. and stirred for 5 minutes in the cold after the addition of 35 ml of ice water. After clear filtration, the mixture was washed with cold water and CH 2 Cl 2.
Efter separation uppvisade vattenfasen vid TLC-analys en stor zon, som rörde sig långsammare än ampicillin och 6-APA och som representerade den nya mellanprodukten X.After separation, the aqueous phase on TLC analysis showed a large zone, which moved more slowly than ampicillin and 6-APA and which represented the new intermediate X.
Vattenfasen inställdes på pH 3,0 med NHAOH och ympades med ampicillinkristaller. Metylisobutylketon (MIBK; 35 ml till- sattes och blandningen omrördes, inställdes på pH 5,2 med ytterligare NH4OH, omrördes vid 200 under en timme, omrör- des i isbad under ytterligare en timme och förvarades i kyl- skåp över natten. Precipitatet av ampicillin tillvaratogs genom filtrering, tvättades först med 25 ml kallt vatten och därefter med 40 ml MIBK och slutligen med 40 ml av en blandning av 85 delar isopropylalkohol och l5 delar vatten, torkades vid 500 och befanns väga 4,5 g. Ampicillinets iden- titet bekräftades genom TLC-analys. 7904483-0 15 Exemgel 3 En blandning av 5,4 g 6-APA, 6,2 ml HMDS (93%) och 0,06 g imidazol i 50 ml CH2 fär 18 timmar. Därefter tillsattes 0,1 ml TMCS, vilket gav upphov till grumlighet. Återloppskokning under ytterligare C12 återloppskokades under kväveatmos- 2 timmar gav en klar lösning med NH4Cl i kondensorn. Ytter- ligare 0,1 ml TMCS tillsattes, varvid endast mycket ringa grumlighet erhölls. Återloppskokningen fortsattes under kväveatmosfär ytterligare 65 timmar och blandningen kyldes därefter till ca 220, varefter tillsatsen av torr koldiox- id igångsattes. Efter 75 minuter visade NMR-analys bild- ningen av över 99 % bis-silylerat karbamat (SCA). 4,45 ml DMA tillsattes därefter och vidare 5,6 g D-(-)-2-fenylgly- cylklorid-hydroklorid (97% renhet) portionsvis på följande sätt: fria, minuter TemEPc Tilisatt mängd i gram 0 20 1,35 20 20 1,30 32 20 1,00 48 20 1,00 75 20 1,00 Efter det att denna blandning hade omrörts ytterligare 17 timmar utfördes TLC-analys på ett prov av reaktionsbland- ningen och på en utspädd reaktionsblandning (l ml reak- tionsblandning späddes med 2 ml CH2Cl2). I båda fallen er- hölls därvid en liten zon av ampicillin och en stor zon av den nya mellanprodukten X.The aqueous phase was adjusted to pH 3.0 with NHAOH and seeded with ampicillin crystals. Methyl isobutyl ketone (MIBK; 35 ml was added and the mixture was stirred, adjusted to pH 5.2 with additional NH 4 OH, stirred at 200 for one hour, stirred in an ice bath for another hour and stored in a refrigerator overnight. ampicillin was collected by filtration, washed first with 25 ml of cold water and then with 40 ml of MIBK and finally with 40 ml of a mixture of 85 parts of isopropyl alcohol and 15 parts of water, dried at 500 and weighed 4.5 g. Identity of the ampicillin 7904483-0 Example 9 A mixture of 5.4 g of 6-APA, 6.2 ml of HMDS (93%) and 0.06 g of imidazole in 50 ml of CH 2 for 18 hours. 1 ml of TMCS, which gave rise to turbidity, refluxing under additional C12 was refluxed under a nitrogen atmosphere for 2 hours to give a clear solution of NH 4 Cl in the condenser, an additional 0.1 ml of TMCS was added, whereby only very slight turbidity was obtained. outer 65 hours and the mixture was then cooled to about 220, after which the addition of dry carbon dioxide was started. After 75 minutes, NMR analysis showed the formation of over 99% bis-silylated carbamate (SCA). 4.45 ml of DMA were then added and further 5.6 g of D - (-) - 2-phenylglycyl chloride hydrochloride (97% purity) portionwise as follows: free, minutes TemEPc Added amount in grams 0 1.35 20 1.30 32 20 1.00 48 20 1.00 75 20 1.00 After stirring this mixture for a further 17 hours, TLC analysis was performed on a sample of the reaction mixture and on a dilute reaction mixture (1 ml of reaction mixture). The mixture was diluted with 2 ml of CH 2 Cl 2). In both cases, a small zone of ampicillin and a large zone of the new intermediate X were obtained.
Reaktionsblandningen kyldes därefter till 00, 40 ml isvatten tillsattes och blandningen omrördes 5 minuter, klarfiltre- rades och tvättades med vatten och med CH2Cl2. Vattenfasen avskiljdes, 10% avlägsnades för provtagning och återstoden inställdes på pH 3,0 med NH4OH, ympades med ampicillin- kristaller och omrördes. Efter tillsats av ytterligare 40 ml ?904483~0 16 MIBK omrördes blandningen och pH inställdes på 5,2 med NH40H och omrördes därefter vid rumstemperatur under l timme och därefter i ett isbad under ytterligare l timme. Kristaller utfälldes. Efter förvaring i kylskåp över natten tillvara- togs den kristallina produkten genom filtrering, tvättades i tur och ordning med MIBK, vatten och MIBK 0Ch därefter med 40 ml av en blandning av ísopropanol och vatten i förhål- landet 85:15 och torkades vid 450 för erhållande av 6,25 g ampicillin (6,8 g efter korrigering för provtagning motsva- rande ett utbyte av 68%).The reaction mixture was then cooled to 0 DEG, 40 ml of ice water were added and the mixture was stirred for 5 minutes, filtered clear and washed with water and with CH 2 Cl 2. The aqueous phase was separated, 10% was removed for sampling and the residue was adjusted to pH 3.0 with NH 4 OH, seeded with ampicillin crystals and stirred. After adding another 40 ml of MIBK, the mixture was stirred and the pH was adjusted to 5.2 with NH 4 OH and then stirred at room temperature for 1 hour and then in an ice bath for a further 1 hour. Crystals precipitated. After refrigeration overnight, the crystalline product was collected by filtration, washed successively with MIBK, water and MIBK 0Ch then with 40 ml of a mixture of isopropanol and water in a ratio of 85:15 and dried at 450 for obtaining 6.25 g of ampicillin (6.8 g after correction for sampling corresponding to a yield of 68%).
Exemgel 4 Till en blandning av 1,0 g 6-APA och 1,13 ml TMCS i 10 ml CD2Cl2 sattes droppvis 1,23 ml TEA under 30 minuter och blandningen omrördes under ytterligare 2 timmar. Torr kol- dioxid fick därefter bubbla genom lösningen under 4 timmar.Example 4 To a mixture of 1.0 g of 6-APA and 1.13 ml of TMCS in 10 ml of CD 2 Cl 2 was added dropwise 1.23 ml of TEA over 30 minutes and the mixture was stirred for a further 2 hours. Dry carbon dioxide was then allowed to bubble through the solution for 4 hours.
I detta skede visade NMR-analys ca 55-600 karboxisilylering.At this stage, NMR analysis showed about 55-600 carboxysilylation.
Blandningen fick därefter stå i kylskåp över natten. Efter- följande morgon tillsattes 0,77 ml DMA, blandningen omrör- des och kyldes till -80, varefter 1,2 g D-(-)-p-hydroxi-2- -fenylglycylklorid-hydroklorid tillsattes portionsvis på följande sätt: Tid, minuter Temg. C Tillsatt mängd i gram 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 8 220 15 310 20 Mot slutet av den 310 minuter långa reaktionsperioden visa- de NMR-analys ca 78% amoxycillin och ca 20% 6-APA. 7'90l+483-0 17 .sremtel ä 10,0 g (46,24 mmol; 1,0 ekvivalenter) 6~aminopenicillansyra suspenderades i 175 ml vattenfri metylenklorid under omröring vid 250. 10,76 g (l06,36 mmol; 2,30 ekvivalenter) trietyl- amin tillsattes vid 250, följt av en tillsats av 11,70 g (l07,75 mmol; 2,33 ekvivalenter) trimetylklorsilan under en tidsrymd av 10-15 minuter, varvid temperaturen hölls under ca 320 genom reglering av den hastighet varmed trimetyl- klorsilanet tillsattes. Efter omröring 20-30 minuter ana- lyserades blandningen innehållande utfälld trietylamin- hydroklorid medelst 80 MHz NMR-analys, som visade fullstän- dig silylering. Blandningen försattes därefter med koldi- oxid vid 20° under ca 2 timmar och analyserades genom 80 MHz NMR-analys, som visade fullständig karboxylering. Yt- terligare inledning av koldioxidgas kunde eventuellt krävas.The mixture was then allowed to stand in the refrigerator overnight. The following morning 0.77 ml of DMA was added, the mixture was stirred and cooled to -80, after which 1.2 g of D - (-) - p-hydroxy-2-phenylglycyl chloride hydrochloride was added portionwise as follows: Time, minutes Temg. C Amount added in grams 0 -8 0.30 20 -4 0.30 40 -4 0.30 60 -4 0.30 120 8 220 15 310 20 Towards the end of the 310 minute reaction period, NMR analysis showed approx. 78% amoxycillin and about 20% 6-APA. 7'90l + 483-0 17% 10.0 g (46.24 mmol; 1.0 equivalents) of 6-aminopenicillanic acid was suspended in 175 ml of anhydrous methylene chloride with stirring at 250. 10.76 g (106.36 mmol; 2.30 equivalents) of triethylamine was added at 250, followed by the addition of 11.70 g (107.75 mmol; 2.33 equivalents) of trimethylchlorosilane over a period of 10-15 minutes, keeping the temperature below about 320 by control of the rate at which the trimethylchlorosilane was added. After stirring for 20-30 minutes, the mixture containing precipitated triethylamine hydrochloride was analyzed by 80 MHz NMR analysis, which showed complete silylation. The mixture was then charged with carbon dioxide at 20 ° for about 2 hours and analyzed by 80 MHz NMR analysis, which showed complete carboxylation. Further introduction of carbon dioxide gas could possibly be required.
Volymen av karboxyleringsblandningen inställdes, om så er- fordrades, på ca 175 ml med torr metylenklorid. Efter full- bordad karboxylering behandlades uppslamningen med 2,95 g (3,56 ml; 50,87 mmol; 1,1 ekvivalenter) propylenoxid och kyldes till 0-50. D-(-)-2-(p-hydroxifenyl)glycylklorid- -hydroklorid-hemidioxansolvat tillsattes i 5 portioner om 2,71 g vardera via ca z° (totalt 13,54 q; 50,87 mmol; 1,1 ekvivalenter tillsattes). Man tillsåg att varje portion av syrakloriden upplöstes innan nästa portion tillsattes (om- röringen avbröts och blandningen undersöktes med avseende på eventuellt fast material på kolvens botten; vid denna undersökning fick uppslamningen icke uppvärmas till en tem- peratur över 50, eftersom resultaten i så fall blev felak- tiga). Detta krävde ca 20 minuter per portion. Denna por- tionsvisa tillsats var mycket väsentlig. Den slutliga acy- leringsblandningen undersöktes med avseende på eventuellt oupplöst syraklorid-hydroklorid. Blandningen hölls vid 0- -50 under 30 minuter och behandlades medkallt(0-5°) av- joniserat vatten (100 ml) under höghastighetsomröring 10 minuter. Blandningen tilläts separera och den undre metylen- kloridfasen avlägsnades. Den anrikade vattenfasen klarfil- 790411-3341 18 trerades (mycket ringa mängd fast substans) genom ett tunt (Dicalite) filter av diatomacëjord och filterkakan tvätta- des med kallt (0-50) avjoniserat vatten (15 ml). En eventu- ellt närvarande undre organisk fas avlägsnades före kristal- lisering. Den klara, ljusgula vattenlösningen (pH 2-2,5) in- ställdes på pH 3,5 vid 0-50 och försattes med groddkristal- ler, om så erfordrades. Uppslamningen hölls vid 0-50 under 40 minuter och pH inställdes på 4,8-5,0 med 6N ammonium- hydroxid och kristalliserades under 2 timmar. Uppslamningen filtrerades och det på så sätt tillvaratagna fasta amoxycil- linet tvättades med en kall (0-50) blandning av isopropan- ol och vatten i förhållandet l:l och filterkakan tvättades med 30 ml metylenklorid, varvid man erhöll ca 13,5 g (ca 70%) snövitt amoxycillintrihydrat.The volume of the carboxylation mixture was adjusted, if necessary, to about 175 ml with dry methylene chloride. After complete carboxylation, the slurry was treated with 2.95 g (3.56 mL; 50.87 mmol; 1.1 equivalents) of propylene oxide and cooled to 0-50. D - (-) - 2- (p-hydroxyphenyl) glycyl chloride hydrochloride hemidioxane solvate was added in 5 portions of 2.71 g each via about 2 ° (total 13.54 q; 50.87 mmol; 1.1 equivalents were added ). It was ensured that each portion of the acid chloride was dissolved before the next portion was added (stirring was stopped and the mixture was examined for any solids on the bottom of the flask; in this test the slurry was not allowed to warm to a temperature above 50, otherwise the results became incorrect). This required about 20 minutes per serving. This portionwise addition was very significant. The final acylation mixture was examined for any undissolved acid chloride hydrochloride. The mixture was kept at 0-50 for 30 minutes and treated with cold (0-5 °) deionized water (100 ml) with high speed stirring for 10 minutes. The mixture was allowed to separate and the lower methylene chloride phase was removed. The enriched aqueous phase was clearly filtered (very small amount of solid) through a thin (Dicalite) filter of diatomaceous earth and the filter cake was washed with cold (0-50) deionized water (15 ml). Any lower organic phase present was removed prior to crystallization. The clear, light yellow aqueous solution (pH 2-2.5) was adjusted to pH 3.5 at 0-50 and added with seed crystals, if required. The slurry was maintained at 0-50 for 40 minutes and the pH was adjusted to 4.8-5.0 with 6N ammonium hydroxide and crystallized for 2 hours. The slurry was filtered and the solid amoxycillin thus obtained was washed with a cold (0-50) mixture of isopropanol and water in a ratio of 1: 1 and the filter cake was washed with 30 ml of methylene chloride to give about 13.5 g ( about 70%) snow white amoxycillin trihydrate.
Exempel 6 108 g (0,5 mol) 6-aminopenicillansyra, 1,0 g (0,0l7 mol) imidazol, 800 ml torr metylenklorid och 120 ml (0,56 mol) HMDS (ca 98% renhet) omrördes och återloppskokades under 3,3 timmar. I reaktionskärlet inleddes torr kvävgas under återloppskokningen för att avlägsna den vid reaktionen bildade ammoniaken. Därefter tillsattes 2,0 ml (0,0l6 mol) trimetylklorsilan (TMCS). Återloppskokningen fortsattes under kvävegenomblåsning under ytterligare 19 timmar och därefter avlägsnades den i kondensorn sublimerade ammo- niumkloriden och 2,6 ml (0,0206 mol) TMCS sattes till re- aktionsblandningen. Återloppskokningen under kvävegenom- blåsning fortsattes under ytterligare 34 timmar. Reakticns- blandningens volym inställdes på 1000 ml med torr metylen- klorid. NMR-analys visade därvid 100% silylering av amino- och karboxylgrupperna i 6-aminopenicillansyran. Lösningen förvarades 9 dagar under kvävgasatmosfär. NMR-analys be- kräftade produkten och stabiliteten. Lösningen omrördes och koldioxid fick bubbla genom lösningen under 90 minuter.Example 6 108 g (0.5 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 1.0 g (0.017 mol) of imidazole, 800 ml of dry methylene chloride and 120 ml (0.56 mol) of HMDS (about 98% purity) were stirred and refluxed under 3.3 hours. Dry nitrogen gas was introduced into the reaction vessel during reflux to remove the ammonia formed in the reaction. Then 2.0 ml (0.016 mol) of trimethylchlorosilane (TMCS) was added. Refluxing was continued under nitrogen purge for an additional 19 hours and then the ammonium chloride sublimed in the condenser was removed and 2.6 ml (0.0206 mol) of TMCS was added to the reaction mixture. The reflux under nitrogen purge was continued for another 34 hours. The volume of the reaction mixture was adjusted to 1000 ml with dry methylene chloride. NMR analysis showed 100% silylation of the amino and carboxyl groups in the 6-aminopenicillanic acid. The solution was stored for 9 days under a nitrogen atmosphere. NMR analysis confirmed the product and the stability. The solution was stirred and carbon dioxide was allowed to bubble through the solution for 90 minutes.
Temperaturen var 20-220. NMR-analvs visade l00% omvandling av bis-trimetylsilyl-6-aminopenicillansyran till bis-tri- metylsilylkarboxi-6-aminopenicillansyra (SCA). 7904483-0 19 Denna huvudblandning användes för nedan beskrivna acyle- ringsförsök. Föreningen i denna lösning hade formeln fiï© (cnšäsi-o- .fm /_ N c o sJ _ _ _.. . c å) 1( 13); 0 v-w- NMR-analys visade att bis-trimetylsilylkarboxi-6-aminopeni- cillansyran var stabil efter 9 dagar. 100 ml av huvudblandningen (SCA ekvivalent med 10,8 g 6-ami- nopenicillansyra; 0,05 mol) omrördes vid 220 och 8,0 g (0,058 mol) TEA.HC1 och 4,2 ml propylenoxid (0,06 mol) (se den amerikanska patentskriften 3 741 959) tillsattes. Viss mängd TEA.HCl utföll. Blandningen omrördes och kyldes till +30. 15,5 g D-(-)-p-hydroxifenylglycy1k1orid-hydroklorid- -hemidioxansolvat (79% renhet; 0,055 mol) sattes till reak- tionsblandningen portionsvis på följande sätt: Eid, minuter TemE.°C Tillsatt mängd i gram 0 +3 3,0 7 +2 3,0 20 +2 3,0 33 +2 i 15,5 Efter ytterligare 70 minuter sattes ca 50 ml torr metylen- klcrid till reaktionsblandningen för att nedbringa visko- siteten.The temperature was 20-220. NMR analysis showed 100% conversion of the bis-trimethylsilyl-6-aminopenicillanic acid to bis-trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillanic acid (SCA). 7904483-0 19 This main mixture was used for the acylation experiments described below. The compound in this solution had the formula fi ï © (cnšäsi-o- .fm / _ N c o sJ _ _ _ ... C å) 1 (13); 0 v-1 NMR analysis showed that the bis-trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillanic acid was stable after 9 days. 100 ml of the main mixture (SCA equivalent to 10.8 g of 6-aminopenicillanic acid; 0.05 mol) were stirred at 220 and 8.0 g (0.058 mol) of TEA.HCl and 4.2 ml of propylene oxide (0.06 mol) (see U.S. Pat. No. 3,741,959) was added. Some amount of TEA.HCl precipitated. The mixture was stirred and cooled to +30. 15.5 g of D - (-) - p-hydroxyphenylglycyl chloride hydrochloride-hemidioxane solvate (79% purity; 0.055 mol) were added to the reaction mixture portionwise as follows: Eid, minutes TemE. ° C Added amount in grams 0 + 3 3.0 7 +2 3.0 20 +2 3.0 33 +2 in 15.5 After a further 70 minutes, about 50 ml of dry methylene chloride was added to the reaction mixture to reduce the viscosity.
Efter ytterligare 160 minuter avlägsnades ett prov om 2 ml och sattes till 1,0 ml D20. Efter centrifugering antydde ?9Ü4483~0 20 NMR-analys av vattenfasen ca 6% icke-acylerad 6-aminopeni- cillansyra. l0 minuter senare överfördes reaktionsblandningen till en 600-ml-bägare och det hela kompletterades med en tvättning med 50 ml metylenklorid. Under omröring i isbad tillsattes 60 ml kallt avjoniserat isvatten för tillhandahållande av en lösning med två faser, som icke innehöll något fast ma- terial och ett pH-värde av l,0. l5,0 ml flytande jonbytarharts ("LA-l") sattes till tvåfas- systemet under omröring och tillsats av groddkristaller vid pH 2,0. Kristallisation inträdde. Ytterligare 10,0 ml LA-l tillsattes långsamt under ca 5 minuter. pH-värdet var 3,0.After an additional 160 minutes, a 2 mL sample was removed and added to 1.0 mL of D 2 O. After centrifugation, NMR analysis of the aqueous phase indicated about 6% non-acylated 6-aminopenicillanic acid. 10 minutes later, the reaction mixture was transferred to a 600 ml beaker and the whole was supplemented with a wash with 50 ml of methylene chloride. While stirring in an ice bath, 60 ml of cold deionized ice water was added to provide a two phase solution which did not contain any solid material and a pH of 1.0. 1.05 ml of liquid ion exchange resin ("LA-1") was added to the two-phase system with stirring and addition of seed crystals at pH 2.0. Crystallization occurred. An additional 10.0 mL of LA-1 was added slowly over about 5 minutes. The pH was 3.0.
Därefter tillsattes 0,15 g NaBH4. I detta skede tillsattes nu 5,0 ml LA-l; pH-värdet var 4,5. Omröringen fortsattes och man tillsatte l,0 g NaHSO3 (natriumbisulfit) i 4,0 ml vatten droppvis. Därefter tillsattes l0,0 ml LA~l; PH“Vär' det fortsatte att stiga. Totalt tillsattes 40 ml LA-l och det slutliga pH-värdet var 5,6. Nu tillsattes 5 ml aceton.Then 0.15 g of NaBH 4 was added. At this stage, 5.0 ml of LA-1 was now added; The pH was 4.5. Stirring was continued and 1.0 g of NaHSO 3 (sodium bisulfite) in 4.0 ml of water was added dropwise. Then 1.0.0 ml of LA ~ 1 was added; PH “Weather continued to rise. A total of 40 ml of LA-1 was added and the final pH was 5.6. Now 5 ml of acetone were added.
I detta skede tillsattes 1,5 g NaHSO3, upplöst i 6,0 ml vat- ten, under en tidsperiod av 30 minuter. Omröringen i isba- det fortsattes. Den utfällda produkten tillvaratogs genom filtrering och filterkakan tvättades i tur och ordning med 50 ml metylenklorid, 40 ml vatten, 100 ml isopropylalkohol- -vatten i ett förhållande av 80:20 och 100 ml metylenklorid.At this stage, 1.5 g of NaHSO 3, dissolved in 6.0 ml of water, were added over a period of 30 minutes. Stirring in the ice bath continued. The precipitated product was collected by filtration and the filter cake was washed successively with 50 ml of methylene chloride, 40 ml of water, 100 ml of isopropyl alcohol water in a ratio of 80:20 and 100 ml of methylene chloride.
Filterkakan tvättades därefter vid atmosfärstryck och 450 för erhållande av l8,2 g amoxycillintrihydrat, vilket mot- svarade ett utbyte av 87%, räknat på 6-aminopenicillansyra; efter korrigering för 1% provtagning blev totalutbytet ca “LA-l" flytande anjonbytarharts åren blandning av sekundära aminer, vari varje sekundär amin har formeln Rl ' | °H3C (CH3 ) QCHQC (cnš )2cH2c1-I=cH-c1¶21~11¶<|:-R2 RÖ 7901M83- 0 21 vari var och en av substituenterna Rl, R2 och 33 är en ali- fatisk kolvätegrupp och vari Rl, R2 och R3 tillsammans in- nehåller ll-14 kolatomer; denna speciella blandning av se- kundära aminer, som ibland benämns "flytande aminblandning nr. I", är en klar bärnstensfärgad vätska med följande fysi- kaliska egenskaper: viskositet 70 cps vid 250; specifik vikt 0,845 via 2o°; brytningsindex 1,467 via 25°; destil- latlonslntervall vid lo mm; upp till leo° - 4%, leo till 2lo° - 5%, zlo till 22o° - 74%, över 22o° - 17%.The filter cake was then washed at atmospheric pressure and 450 to give 18.2 g of amoxycillin trihydrate, which corresponded to a yield of 87%, calculated on 6-aminopenicillanic acid; after correction for 1% sampling, the total yield of about "LA-1" liquid anion exchange resin over the years was a mixture of secondary amines, wherein each secondary amine has the formula R1 '| ° H3C (CH3) QCHQC (cnš) 2cH2c1-I = cH-c1¶21 ~ Wherein each of the substituents R 1, R 2 and 33 is an aliphatic hydrocarbon group and wherein R 1, R 2 and R 3 together contain 11-14 carbon atoms; this particular mixture of se customer amines, sometimes referred to as "liquid amine mixture no. I ", is a clear amber liquid with the following physical properties: viscosity 70 cps at 250; specific gravity 0.845 via 20 °; refractive index 1,467 via 25 °; distillation interval at 10 mm; up to leo ° - 4%, leo to 2lo ° - 5%, zlo to 22o ° - 74%, over 22o ° - 17%.
Exempel 7 5,0 ml av en metylenkloridlösning av 0,54 g (2,497 mmol) trimetylsilyl-6-trimetylsilyloxikarbonylaminopenicillinat behandlades med 0,20 g (l,45 mmol) trietylaminhydroklorid, följt av 0,l62 g (2,75 mmol) propylenoxid, vid 250. Bland- ningen omrördes vid 25° under 20 minuter för att underlät- ta upplösningen av större delen av trietylaminhydroklori- den. 0,43 g (2,75 mmol) fenoxiacetylklorid tillsattes droppvis vid 250 och blandningen omrördes 30 minuter vid 250. Ett prov avlägsnades och analyserades medelst CMR vid 20,0 MHz. CMR-(kol-l3-kärnmagnetresonansspektroskopi)-da- ta visade fullständig frånvaro av fenoxiacetylklorid och APA-karbamat och närvaro av penicillin V-trimetylsilylester.Example 7 5.0 ml of a methylene chloride solution of 0.54 g (2.497 mmol) of trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillinate was treated with 0.20 g (1.45 mmol) of triethylamine hydrochloride, followed by 0.62 g (2.75 mmol) of propylene oxide , at 250. The mixture was stirred at 25 ° for 20 minutes to facilitate the dissolution of most of the triethylamine hydrochloride. 0.43 g (2.75 mmol) of phenoxyacetyl chloride was added dropwise at 250 and the mixture was stirred for 30 minutes at 250. A sample was removed and analyzed by CMR at 20.0 MHz. CMR (carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy) data showed complete absence of phenoxyacetyl chloride and APA carbamate and presence of penicillin V-trimethylsilyl ester.
Närvaron av penicillin V-trimetylsilylester bekräftades ge- nom spektral jämförelse med ett identiskt prov, som hade framställts genom silylering av penicillin V i form av den fria syran med trietylamin och trimetylklorsilan. Det med led- ning av CMR-spektrumet beräknade utbytet var 85-90%.The presence of penicillin V-trimethylsilyl ester was confirmed by spectral comparison with an identical sample prepared by silylation of penicillin V in the form of the free acid with triethylamine and trimethylchlorosilane. The yield calculated on the basis of the CMR spectrum was 85-90%.
På liknande sätt framställdes cloxacillin, dicloxacillin, staphcillin och nafcillin under användning av samma molära förhållanden av reagensen och den lämpliga syrakloriden ifrå- ga. CMR-data med avseende på dessa acyleringsblandningar vi- sade en ytterst ren acyleringsblandning med uppskattade ut- byten av minst 85%. 79044834) 22 Exemgel 8 Omsättning i enlighet med ovan angivna förfaranden av en förening med formeln o š 3 (GH ) si-o-cli-wfa E š CH3 3 3 1A N C33 0 449 \o-B vari B är en lätt spjälkningsbar esterskyddande grupp, som utgörs av trimetylsilyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, trikloretyl, fenacyl, acetonyl, metoximet- yl, 5-indanyl, 3-ftalidyl, l-Åfletoxikarbonyl)oxi7etyl, pi- valoyloximetyl.¿B¿macetoximetyl, med ett reagens, som ut- gjordes av den lämpliga syrakloriden eller syraklorid- -hydrokloriden ifråga och som eventuellt innehöll blocke- ringsgrupper, följt av avlägsnande av eventuellt närvaran- de blockeringsgrupper, gav följande föreningar: almecillin; armecillin, azidocillin; azlocillin; bacampicillin; Föreningen Bay K4999 med formeln H0 CH3 f CHfCONH S I N CH3 NH 0 E COOH 0:a i \N/ N-rncn-w \__/ 790lr483-0 l\) b) Föreningen BL-Pl654 med formeln cH. ca - coNH S J I ;l::N ' C-æ NH o coon vx o=c-NH-cåâl *SNHQ Föreningen BL-Pl908 med formeln Ho c -_K::::L-ïx - conn S H3 N CH3 NH OH O coon Ö=C I \ f Y NLQ H carfecillin; carindacillin; cyclacillin; clometocillin; cloxacillin; dicloxacillin; Föreningen EMD-32412 med formeln Ho cH5 cH-coNH S _ I N cH3 NH o _ | on coon o=c-NH “7904lr83-U 24 epicillin; floxacillin (flucloxacillin); furbucillin; he- tacillin; Föreningen I.S.F.-2664 med formeln N* ° n H3 _ o=c-ocH2oc-C(CH5 )3 isopropicillin; methicillin; mezlocillin; nafcillin; oxa- cillin; phenbenicillin; Föreningen PC-455 med formeln W HO (III-I - COIVH _'SÃ lim OO .coofl 4 O=C Föreningen anarcillin (PC-904) med formeln S m3 öïfilwßfiwN Lï-I O COOH ?90h483-0 25 piperacillin; 3,4-dihydroxipiperacillin; pirbenicillin; pivampicillin; Föreningen PL-385 med formeln cflâ cH-coNH ~ S l ' oH N CH; NH 0 l / \N H0 coon o=c I - \N Nèßv - cHo prazocillin; sarmoxicillin; sarpicillin; natriumkresylti- carcillin; ticarcillin; carbenicillin; carfecillin; fibra- cillin och föreningen Bay-e-6905 med formeln s Cd? CH - CONH O | NH 0 COOH Föreliggande uppfinning kan utnyttjas industriellt.In a similar manner, cloxacillin, dicloxacillin, staphcillin and nafcillin were prepared using the same molar ratios of the reagents and the appropriate acid chloride. CMR data for these acylation mixtures showed an extremely pure acylation mixture with estimated yields of at least 85%. 79044834) 22 Example gel Reaction according to the above procedures of a compound of the formula o š 3 (GH) si-o-cli-wfa E š CH3 3 3 1A N C33 0 449 \ oB wherein B is an easily cleavable ester protecting group , which consists of trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, 1-α-ethoxycarbonyl) oxy7ethyl, pivalovoyloxymethyl. , with a reagent consisting of the appropriate acid chloride or acid chloride hydrochloride in question and optionally containing blocking groups, followed by removal of any blocking groups present, gave the following compounds: almecillin; armecillin, azidocillin; azlocillin; bacampicillin; The compound Bay K4999 of the formula H0 CH3 f CHfCONH S I N CH3 NH 0 E COOH 0: a i \ N / N-rncn-w \ __ / 790lr483-0 l \) b) The compound BL-P1654 of the formula cH. ca - coNH SJI; l :: N 'C-æ NH o coon vx o = c-NH-cåâl * SNHQ Compound BL-P1908 with the formula Ho c -_K :::: L-ïx - conn S H3 N CH3 NH OH O coon Ö = CI \ f Y NLQ H carfecillin; carindacillin; cyclacillin; clometocillin; cloxacillin; dicloxacillin; Compound EMD-32412 of the formula Ho cH5 cH-coNH S _ I N cH3 NH o _ | on coon o = c-NH “7904lr83-U 24 epicillin; floxacillin (flucloxacillin); furbucillin; hetacillin; The compound I.S.F.-2664 of the formula N * ° n H3 - o = c-ocH2oc-C (CH5) 3 isopropicillin; methicillin; mezlocillin; nafcillin; oxacillin; phenbenicillin; The compound PC-455 of the formula W HO (III-I - COIVH _'SÃ lim OO .coo fl 4 O = C The compound anarcillin (PC-904) of the formula S m3 öï fi lwß fi wN Lï-IO COOH? 90h483-0 piperacillin; 4-dihydroxypiperacillin; pirbenicillin; pivampicillin; Compound PL-385 of the formula c - C sodium cresylticarcillin; ticarcillin; carbenicillin; carfecillin; fibrocillin and the compound Bay-e-6905 of the formula s Cd? CH - CONH O | NH 0 COOH The present invention can be used industrially.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97070478A | 1978-12-18 | 1978-12-18 | |
| US478079A | 1979-01-19 | 1979-01-19 | |
| US06/021,852 US4240960A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Trimethylsilyl substituted penicillins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7904483L SE7904483L (en) | 1980-06-19 |
| SE436281B true SE436281B (en) | 1984-11-26 |
Family
ID=27357705
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7904483A SE436281B (en) | 1978-12-18 | 1979-05-22 | ESTARS OF 6-TRIMETHYLSILYLOXICARBONYLAMINOPENICILLANIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF |
| SE8401182A SE448630B (en) | 1978-12-18 | 1984-03-02 | PROCEDURE FOR PENICILLIN PREPARATION |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8401182A SE448630B (en) | 1978-12-18 | 1984-03-02 | PROCEDURE FOR PENICILLIN PREPARATION |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR225898A1 (en) |
| AT (1) | AT364849B (en) |
| AU (1) | AU531779B2 (en) |
| CA (1) | CA1141752A (en) |
| CH (1) | CH642972A5 (en) |
| DK (2) | DK160613C (en) |
| ES (2) | ES482986A1 (en) |
| FI (1) | FI69846C (en) |
| FR (1) | FR2444683A1 (en) |
| GB (1) | GB2037275B (en) |
| GR (1) | GR73899B (en) |
| IE (1) | IE48521B1 (en) |
| IL (1) | IL57909A (en) |
| IT (1) | IT1117760B (en) |
| LU (1) | LU81432A1 (en) |
| NL (1) | NL171271C (en) |
| NO (1) | NO158541C (en) |
| PH (1) | PH16327A (en) |
| SE (2) | SE436281B (en) |
| YU (1) | YU221082A (en) |
-
1979
- 1979-05-22 SE SE7904483A patent/SE436281B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DK DK213779A patent/DK160613C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 CA CA000328553A patent/CA1141752A/en not_active Expired
- 1979-05-29 GR GR59209A patent/GR73899B/el unknown
- 1979-05-30 FI FI791732A patent/FI69846C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 NO NO791823A patent/NO158541C/en unknown
- 1979-06-01 GB GB7919231A patent/GB2037275B/en not_active Expired
- 1979-06-05 AU AU47774/79A patent/AU531779B2/en not_active Ceased
- 1979-06-12 FR FR7915037A patent/FR2444683A1/en active Granted
- 1979-06-13 AT AT0421579A patent/AT364849B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-13 CH CH554179A patent/CH642972A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 NL NLAANVRAGE7904805,A patent/NL171271C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 LU LU81432A patent/LU81432A1/en unknown
- 1979-07-16 PH PH22784A patent/PH16327A/en unknown
- 1979-07-26 AR AR277486A patent/AR225898A1/en active
- 1979-07-27 IL IL57909A patent/IL57909A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482986A patent/ES482986A1/en not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49919/79A patent/IT1117760B/en active
- 1979-08-08 IE IE1283/79A patent/IE48521B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490644A patent/ES490644A0/en active Granted
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02210/82A patent/YU221082A/en unknown
-
1984
- 1984-03-02 SE SE8401182A patent/SE448630B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-13 DK DK143990A patent/DK162055C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| US6552186B2 (en) | β-lactam production | |
| EP0011513B1 (en) | Process for preparing beta-lactam antibiotics | |
| SE436281B (en) | ESTARS OF 6-TRIMETHYLSILYLOXICARBONYLAMINOPENICILLANIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| US4351766A (en) | Production of penicillins | |
| SE445554B (en) | TRIMETHYLSILYL ESTERS OR OTHER LIGHT-HYDROLYZING ESTERS OF 7-TRIMETHYLSYLOXICARBONYLAMINODECEPHALOSPORIC ACID AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| US4240960A (en) | Trimethylsilyl substituted penicillins | |
| US4310458A (en) | Production of penicillins | |
| JPS6183188A (en) | Manufacture of penicillin | |
| US4278600A (en) | Production of penicillins | |
| JP3834798B2 (en) | Method for producing azetidinone compound | |
| US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound | |
| EP0445822A1 (en) | Thiazolinoazetidinone derivative and process for preparing 2-exo-methylene-penam derivative thereform | |
| KR100472048B1 (en) | Novel method for producing Aztreonam | |
| KR850001229B1 (en) | Process for preparing 6- -aminoarylacetamido penicillanic acid | |
| CA1071189A (en) | Chemical compounds, process for preparing said compounds and process for preparing 6-(p-hydroxyphenylglycylamido)-penam or 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)-cephem compounds | |
| NO160210B (en) | N-TRIMETHYLSILYLOXYCARBONYL-6-AMINOPENICILLIN INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF A PENICILLIN. | |
| HU185445B (en) | Process for preparing panam-carboxylic acid derivatives | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| KR810000858B1 (en) | Process for preparing -lactam antibiotics | |
| SE436360B (en) | N, N-DIMETHYLACETAMIDE ADDUCTS OF 7- / D (-) - ALFA- (4-ETHYL-2,3-DIOXO-1-PIPERAZINE CARBOXAMIDO) -ALFA- (4-HYDROXIFENYL) ACETAMIDO / -3- / 5- (1- Methyl 1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl / -Delta? 723-cephem-4-carboxylic acid | |
| NO160922B (en) | PROCEDURE TE FOR PREPARING A CEPHALOSPORIN. | |
| IE50135B1 (en) | Process for the preparation of a(d-a-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)cephalosporanic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904483-0 Effective date: 19941210 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904483-0 Format of ref document f/p: F |