KR800000789B1

KR800000789B1 - 신규 아미노산류의 제조방법

Info

Publication number: KR800000789B1
Application number: KR7902124A
Authority: KR
Inventors: 구니히꼬 다나까; 데이지 기시모도; 게이지 다까이; 요시하루 나까이; 다까시 가미야; 요시히사 사이또; 쓰도무 데라지
Original assignee: 하야까와 사부로오; 후지사와 야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
Priority date: 1979-06-28
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1980-08-11

Abstract

내용 없음.

Description

신규 아미노산류의 제조방법

본 발명은 신규의 아미노산을 제조하는 방법 및 그의 이용에 관한 것이다. 더 특징있게 말하면 본 발명은 세팔로스 포린계의 화합물류 및 세팔로스포린계의 항생제류이 분자내 제7포지션에 이들 신규의 아미노산으로 측쇄(사이드채인)를 형성시킨 유용한 항생제를 얻기 위한 신규의 아미노산 및 이 아미노산을 이용한 항생제의 제조방법에 관한 것이다.

이 명세서에서 알킬기 또는 분자내의 부분적 결합기에 관련하여 사용하는 “저급”이라는 용어는 하나의 원자단(기) 속의 탄소수 1-8 바람직하게는 1-5로 하는 원자단을 의미함에 사용한 용어이다.

현재까지의 대단히 많은 수효 및 종류의 세팔로스포린 화합물이 제조되었다. 그러나 그들 중에서 실제로 이용되는 것은 다만 및 종류에 불과한 반면 실제적으로 이용가치성 있는 신규의 세팔로스포린계 항생제의 필요성은 제한 없이 늘어가고 있다.

그러한 때문에 허다한 연구의 결과 본 발명에서는 다음의 일반식(a)으로 표시한 아실아미노기를 분자내 제7포지션에 결합한 세팔로스포린 화합물류가 그람 양성 및 그람 음성의 세균을 포함하는 광범위의 세균에 대하여 대단히 강력한 항균작용을 발휘한다는 것을 알게 되었다. 특히 주목할 것은 이와 같은 화합물의 항균작용이 어떤 종류의 병원성균종에 대하여는 종래에 세팔로스포린계의 항균제로 잘 알려진 세팔렉신(Cepholexin) 보다 더 고도하다는 점이다. 또 주목하 것은 이들 화합물을 포유동물에 경구투여 하는 때는 그들 화합물이 장시일간에 긍하여 고도한 항균작용도를 체내에서 유지하는 점이다. 따라서 이들 화합물은 지속성 경구투여식 항균제(항생제)로 되는 것이다.

위에서 말한 세팔로스포린화합물의 제7포지션에 아실아미노기(A)를 결합형성시키기 위한 신규의 아실아미노기는 다음의 일반식(A)으로 표시되는 것이다.

이 일반식(A)에서 R₁은 수소 또는 히드록실이며, R₂는 저급알킬기(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 등)이고, R₃는 수소 또는 저급알칸술포닐기(예 : 메탄설포닐, 에탄설포닐 등)이며, Y는 -SO₂-, -NHSO₂-이고, Y가 -NHSO₂-인 경우는 R₃가 수소원자로 되는 것이다.

위에서 말한 아실아미노기(A) 즉 세팔로스포린핵의 제7포지션에 아실아미노기(A)를 결합형성시키는데 사용되는 신규의 아미노산류(Ⅰ)는 다음의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물이다.

위의 일반식(Ⅰ) R₁,R₂,R₃및 Y는 상술함과 같다. 부호 R₃가 저급알칸술포닐기를 표시하는 경우는 일반적으로 R₂-Y-로 표시함에 해당한다.

본 발명의 목적은 이들 아미노산류(Ⅰ) 및 그 유도체류와 그들의 제조방법을 제공하는데 있다.

여기서 말하는 아미노산의 유도체류라고 하는 용어는 광범위한 의미로 사용하는 것이고 또 그 아미노산(Ⅰ)의 모든 종류의 변형물을 포함하는 것이며 그 카르복실기의 화합적 반응성을 증대시키기 위하여 이용되는 아미노산 유도체(이는 통상 말하는 반응성 유도체임) 또는 화학반응의 영향력으로 부터 카르복실기 및/또는 α-아미노기를 보호(이는 “보호유도체”로 불리우고 있음)하기 위하여 구성시킨 유도체류 등의 모든 유도체를 포함하는 것이다. 유도체를 예시하면 카르복실기에서의 유도체류로는 염류, 에스테르류, 할로겐화물류, 아미드류, 산무수물류 등을 들 수 있다. α-아미노기의 유도체로는 염류, 아실아미노화합물류, 쉬프염기류(Schiff bases) 등을 예시할 수 있다.

위에서 말한 신규의 아미노산류(Ⅰ)를 제조함에 관해 본 발명의 방법을 설명하면 제1단계(1) : 다음의 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물과

〔위 일반식(Ⅳ)에서 R₁은 전술한 바와 같다.〕

일반식(Ⅲ)이 R₂-Y-Z(Ⅲ)〔이 일반식에서, Z는 산의 잔기이고, R₂및 Y는 전술함과 같다〕로 표시되는 아실화제(Ⅲ)와를 반응시키는 것이다.

제2단계(2) : 제1단계에서 얻은 다음의 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물(Ⅴ)에

〔위 일반식(Ⅴ)에서 R₁,R₂,R₃및 Y는 전술한 바와 같다.〕

암모니아의 죤재하에서 시안화수소(HCN)를 반응시켜서 결과적으로 얻는 다음 일반식(Ⅵ) 표시의 생성물(Ⅵ)을 얻으며

〔위 일반식(Ⅵ)에서 R₁,R₂,R₃및 Y는 전술한 바와 같다.〕

제3단계(3) : 위의 제2단계(2)에서 얻은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해 한다.

위에서 말한 제1단계(1)의 반응은 화합물(Ⅳ)을 불활성용매(예 : 물, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에에테르) 중에서 필요에 따라 염기류(예 : 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린)의 존재하에 반응시킴으로서 원활히 또 쉽게 반응이 진행 완결되는 것이다. 이 반응의 출발물질(Ⅳ)을 상거래로 얻는 경우는 그것이 때로는 중합물 형태인바 이와 같은 것은 모노메릭형(monomeric) 화합물을 반응용으로 사용하는 것과 같이 이 반응에 사용할 수 있다.

제2단계(2)의 반응은 유명한 “스트렉커어의 아미노산 합성법”으로 잘 알려진 수법에 따라 진행시키는 것이다. 예를 들면 이 반응은 화합물(Ⅴ)을 암모니아수 중에서 알카리금속의 시안화염(예 : 시안화나트륨, 시안화칼륨)과 할로겐화 암모늄(예 : 염화암모늄, 브롬화암모늄)으로 처리하여 진행시킬 수 있다.

제3단계(3)의 가수분해 반응을 잘 알려진 수법으로 수행하는바 이를 예시하면 화합물(Ⅵ)을 물속에서 산(예 : 염산, 질산, 황산)으로 처리하여 진행시키는 것이다. 이 처리를 비교적 강한 조건 예를 들면 농도가 강한 산 및/또한 높은 반응온도에서 처리하면 단일과정으로도 시안기가 카르복실기에로 가수분해한다. 그러한 반면 비교적 온화한 중도적인 처리 예를 들면 저도한 농도의 산 및/또는 낮은 농도조건으로 처리하면 시안기는 다만 카르바모일기 이상으로 가수분해하여 다음의 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물(Ⅶ)이 주 생성물로 되는 것이다.

위 일반식(Ⅶ)에서 R₁,R₂,R₃및 Y는 이미 설명한 그것과 같다.

후자인 경우 비교적 강한 조건으로 이를 처리함에 의하여 카아바모일기가 전술한 바와 같이 쉽게 가수 분해하여 카르복실기로 되는 것이다. 이 같이 하여 가수분해는 2단계로 수행할 수 있다.

이와 같이 하여 얻은 아미노산(Ⅰ)의 보호원자단은 미리 정제분리하였거나 또는 정제과정을 생략한 것에 대하여 필요하면 잘 알려진 방법을 적용하여 그 보호원자단을 제거할 수 있다.

α-아미노기에 결합된 보호원자단을 제거함에 관한 하나의 대표적 방법은 산으로 처리하는 것인바 이는 벤질옥시카르보닐, 치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐, 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 아랄콕시카르보닐, 아다민틸옥시카르보닐, 트리틸, 치환 페닐티오, 치환 아랄킬리덴, 치환 알킬리덴, 치환 시클로알킬리덴을 처리하는데 통상적으로 이용한다. 이 목적에 사용하는 산으로서는 여러가지가 있고 특히 감압하에 쉽게 증류되는 산(예 : 포름산, 트리플루오로아세트산) 등은 적당하다.

보호원자단의 제거반응을 때로는 불활성용매 통상적으로는 물에 잘 혼화하는 용매 또는 물 또는 이들의 혼합물 속에서 수행한다.

다른 대표적 수법은 촉매화학적 전원법인바 이는 치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐 등에 대하여 통상적으로 응용하는 것이다. 이 경우 촉매로서 가장 번번히 사용되는 것은 팔라듐 촉매인바 기타의 촉매도 사용할 수 있다.

기타의 대표적인 수법 중 트리플루오로아세틸기에 대하여 적용할 수 있는 물로 처리하는 방법이 있고 또 할로알콕시 카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 처리에 적합한 중금속(예 : 등, 아연) 처리의 방법등이 포함된다.

α-아미노기가 산부가염의 형태로 보호된 경우 이를 제거처리하는 것은 유기염기(예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페라딘, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘) 또는 무기염기(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산암모늄)로 처리하는 것이다.

α-아미노기가 카르복실기와 더불어 킬레이트형으로 보호되고 있는 경우는 그 킬레이트화에 사용된 금속화합물의 제거는 예를 들면 황화수소 또는 이온교환수지 등으로 처리하는 종래의 일반적인 방법을 적용할 수 있다.

실리에스테르로 부터 카르복실기를 재생시키기 위하여 실릴에스테르를 분해하는 조작은 물의 죤재하에서 처리함으로서 지극히 손쉽게 이루워진다. 이를 들면 카르복실기가 실릴에스테르의 형태로 보호되고 있는 α-아미노산(Ⅰ)이 혼죤하는 반응혼합물은 물의 존재하에 처리하는 종래의 방법에 의하여 쉽게 실릴 원자단이 제거되는 것이다. 따라서 실릴에스테르를 분해하기 위하여 어떤 특별한 조작법이 따로 필요한 것 아니다.

카르복실기가 실릴에스테르 이외의 다른 종류의 형태로 보호된 경우에도 그 보호그룹을 제거하는 것은 종래의 어느 방법으로도 이를 수행할 수 있다.

상술한 바와 같이 본 발명의 α-아미노산(Ⅰ)이 세팔로스포린화합물의 제7포지션에 아실아미노기를 결합시키는데 유용한 것이기는 하나 이와 같은 용도에서 α-아미노기의 보호원자단을 제기하는 것도 통상적으로 필수적인 것이 아니다.

이 신규의 α-아미노산(Ⅰ)은 D-이성체 또는 L-이성체 또는 라세미형의 이성체로 되어 존재할 수 있다. 이것이 라세미형의 것으로 얻어지는 때는 제조과정 중의 어느 과정에서 이에 대한 라세미분해분리를 수행할 수 있다. 예를 들면 이미 설명한 3단계방법으로 α-아미노산(Ⅰ)을 제조함에 있어서 위에서 설명한 제1단계(1)의 반응과 제2단계(2)의 반응 및 제3단계(3)의 가수분해반응(3)을 경유한 최종 생성물은 통상 라세미형의 것으로 얻어지나 제2단계(2)의 반응후〔예 : 화합물(Ⅵ)에 대하여〕 또는 제3단계(3)의 가수분해반응후〔예 : 화합물(Ⅰ)〕에 라세미분해 분리의 수법을 수행한다. 통상적으로 라세미체의 분해분리는 제2단계(2)의 반응 이후 수행하는 편이 더 좋은 결과를 얻는다.

위와 같이 하여 얻는 몇가지 종류의 아미노산류(Ⅰ)를 사용하여 제7포지션에 아실아미노기(A)를 결합한 몇가지 종류의 세팔로스화합물을 제조하기 위하여는 다음의 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 7-아미노-3-치환-3-세펨-4-카르복실화합물(Ⅷ)

(위 일반식에서 R₄는 저급의 알카노일옥시기 또는 그 아미노기 및 카르복실기에서의 유도체이다.)과 전술한 아미노산(Ⅰ) 또는 그 카르복실기에서의 반응성유도체와를 공지의 아미드결합법인 캅플링법으로 반응시켜서 다음의 일반식으로 표시되는 세팔로 스포린화합물(Ⅸ)을 얻는다.

〔위 일반식(Ⅸ)위 화합물에서 R₁,R₂,R₃및 Y는 전술한 바와 같은 것 또는 그 유도체이다.〕

아미노산(Ⅰ)의 아미노기에서의 유도체로는 그 아미노기에 결합된 하나 또는 둘의 수소원자가 치환 또는 비치환의 아실기 예를 들면 벤질옥시카르보닐〔예 : 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-(페닐아조) 벤질옥시카르보닐, 4-(4-메톡시페닐아조) 벤질옥시카르보닐〕, 치환 또는 비치환의 알콕시카르보닐 또는 시클로알콕시카르보닐〔예 : t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리보로모에톡시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 3-요오프로폭시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐〕, (해태로고리) 옥시카르보닐〔예 : 8-퀴놀릴옥시카르보닐〕, 또는 치환 알카노일〔예 : 트리플루오로아세틸〕, 트리틸, 트리알킬실릴〔예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴〕, 또는 치환 페닐티오〔예 : 2-니트로 페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오〕 등의 아실기로 치환된 것의 어느 하나를 포괄하는 것이다. 그리고 아미노기가 쉬프염기의 형태로 보호된 것도 이에 포괄되는 바 이 경우 그 두개의 수소원자가 치환알킬리덴〔예 : 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 1-메톡시카르보닐-2-프로필리덴, 1-에톡시카르보닐-2-프로필리덴, 3-에톡시카르보닐-2-부틸리덴, 1-아세틸-2-프로필리덴, 1-프로피오닐-2-프로필리덴, 1-벤조일-2-프로필리덴, 1,3-비스(에톡시카르보닐)-2-프로필리덴, 1-(N-메틸카아바모일)-2-프로필리덴, 1-(N,N-디메틸카르바모일)-2-프로필리덴, 1-〔N-(2-메톡시페닐)-카르바모일〕-2-프로필리덴, 1-〔N-(4-메톡시페닐) 카르바모일)〕-2-프로필리덴, 1-(N-페닐카르바모일)-프리필리덴, 2-에톡시카르보닐시클로펜틸리덴, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리덴, 2-아세톡시시클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥소시클로헥실리덴〕에 의하여 치환되는 것을 또한 포괄한다. 뿐만 아니라 아미노기가 산부가염의 형태 예를 들면 염화수소, 브롬화수소, 요오도화수소 등의 산을 부가한 산부가염 형태로 보호되고 있는 것들의 어느 하나가 또한 포괄되는 것이다.

아미노산(Ⅰ)의 카르복실기에서의 반응성 유도체로는 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등을 예시할 수 있다. 이들 중 적당한 것의 예로는 산 염화물 ; 산 아지드 ; 산을 첨가한 산 무수물 예를 들면 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 확로겐화인산, 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬탄산, 지방족 카르카실산(예 : 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸 부티르산, 트리클로로아세트산) 또는 방향족 카르복실산(예 : 벤조산), 또는 대칭산의 무수물 등의 산을 첨가한 산 무수물 ; 이미다졸을 첨가한 산아미드, 4-치환이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸 ; 등을 첨가한 산아미드 또는 에스테르(예 : 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, P-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클노로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메틸술포닐페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, P-니크로페닐티오 에스테르, P-크레질티오 에스테르, 카르복시메틸 티오 에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴티오 에스테르, 또는 에스테르를 첨가한 N,N-디메틸하이드록시실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드 등의 어느 하나를 예시할 수 있다.

다음에 본 발명의 실시예를 든다. 다음에서 말하는 “Nujol”은 등록상표이다.

[실시예 1]

(1) 3-아미노벤즈알데히드(중합형임 ; 수분함량 3wt %) 5.16g과 물 3.3ml를 테트라히드로푸란 80ml에 첨가하고 이를 5 내지 15℃로 냉각한다. 이에 피리딘 7.9g을 첨가하고 메탄술포닐 클로리드 11.45g을 같은 온도에서 15분간에 적가하고 실온에서 3.5시간 동안 계속 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고 5% 염산 120ml, 아세트산에틸 60ml 및 염화나트륨을 이에 첨가하여 침전물을 여과분취하여 수집하고 아세트산에틸로부터 재결정하여 결정형의 3-메실아미노벤즈알데히드 1.8g을 얻었다. 녹는 점 142 내지 144℃, 아세트산 에틸층은 이를 분취하여 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 탈수한 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축한다. 농축잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 상술의 것과 동일의 물질 4.36g을 얻는다. 아세트산에틸의 모액으로부터 상술의 동일물질 0.83g을 얻는다. 총합수량 6.96g이다.

I.R.(Nujol) γcm^-1: 3,120, 1,670, 1,600, 1,580, 1,320, 1,240, 1,160, 1,143, 997, 970, 890, 788, 753, 670, N.M.R.(DMSO-d₆)δppm : 3.03(3H,s), 7.4-7.8(4H,m), 9.95(1H,s), 10.07(1H, broads).

(2) 시안화나트륨 2.18g, 염화암모늄 2.19g 및 28% 암모니아수 17ml의 혼합물을 10℃로 냉각하여 이에 3-메실아미노 벤즈 알데히드 3.98g을 10 내지 15℃에서 교반하면서 첨가한다. 15℃에서 감압하여 과잉량의 암모니아를 제거하고 잔류물을 진한 황산으로 pH 7로 조절한 후 아세트산에틸 30ml로 5회 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액 30ml로 세척하고 탈수한 황산마그네슘으로 건조 후에 농축하여 DL-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴을 유상물의 형태로 4.19g을 얻는다. I.R.(film) cm^-1: 3,270, 1,608, 1,595, 1,477, 1,400, 1,327, 1,148, 972, 890, 795, 768, 697 N.M.R.(DMSO-d₆)δppm : 3.00(3H,s), 5.01(1H,m), 7.0-7.7(4H,m).

(3) DL-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴 2.10g에 아세트산(giacial) 7ml를 첨가하고 이에 미분말화 L(+)-타르타르산 1.56g을 첨가한다. 이 용액을 교반하면서 아세트산에틸 4.7ml를 소량식 첨가하고 실온에서 1약간 계속 교반한다. 침전한 결정을 여과로 수집하고 아세트산 에틸과 아세트산의 혼합액으로 또 아세트산에틸로 순차적으로 세척하고서 건조하여 D-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴 L(+)-타르타르산염(1분자량비 해당의 아세트산 함유) 3.25g을 얻는다. 녹는점 97 내지 98℃. I.R.(Nujol) γcm^-1: 3,220, 2,670, 1,735, 1,629, 1,593, 1,542, 1,520, 1,422, 1,405, 1,310, 1,262, 1,237, 1,220, 1,165, 1,133, 1,070, 978, 903, 800, 782, 663, 602, N.M.R.(D₂O-DCL) δppm : 2.13(3H.s), 3.20(3H,s), 4.78(2H,s), 5.87(2H,s), 7.3-7.7(4H,s). 〔α〕_D=+31)염산용액 중 C=1).

(4) D-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴 L(+)-타르타르산염(1분자량비 해당의 아세트산 함유) 434mg을 23.2% 염산 1.9ml에 첨가한 액체를 4시간 동안 환류한다.

감압하여 염산을 제거하고 잔류물에 에탄올 약 5ml를 첨가한다. 이 용액의 pH를 암모니아성 메탄올(메탄올성 암모니아)로 6으로 조절하고 1야간 냉장기 내에 방치한다. 침전한 결정은 여과로 수집한다. 수집한 결정을 물0.5ml에 가열상태에서 용해하고 메탄올 2ml를 이에 첨가한 다음 1야간 냉장기 내에 방치한다. 침전한 결정을 여과로 수집하여 메탄올 세척하고 D-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐)-글리씬 54.3mg을 얻는다. 녹는 점 : 193 내지 194℃(분해). I.R.(Nujol) γcm^-1: 3,230, 2720, 2,500, 1,610, 1508, 1,400, 1,310, 1,260, 1,145, 985, 783, 1,330, 695, 662, N.M.R.(D₂O-HCL) δppm : 3.20(3H,s), 6.38(1H,s), 7.3-7.7(4H,m). 〔α〕_D=-100°(1N 염산 C=1)

(5) 시안화나트륨(순도 : 90%) 1.08g과 염화암모늄(순도 : 98.5%) 1.18g을 30% 암모니아수 17ml에 용해하여 m-아미노벤즈알데히드 1.99g을 온도 15℃에서 첨가한 용액을 같은 온도에서 4.5시간 교반하고 과잉의 암모니아를 35℃에서 감압하여 제거한다. 잔류액은 10% 염산으로 pH를 7로 조절하고 아세트산에틸 15ml로 4회 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 감압농축하여 용적 10ml로 한다. 이 농축액을 10% 염산 5ml로 4회 추출한다.

추출물을 아세트산에틸 5ml로 세척하고 35% 염산 8.6ml와 혼합하여 3시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 활성탄소로 처리하여 건고하기까지 감압농축한다. 건고한 잔류물을 메탄올 20ml에 가열용해하여 메탄올성 암모니아로 pH5로 조절 후 방치한다. 방치하여 침전한 결정을 1야간 냉장기 내에 방치 후 여과하여 잔사를 수집건조하여 D-α-(3-메실아미노페닐) 글리씬 0.98g을 얻는다.

I.R.(Nujol) γcm^-1: 3,260, 1,695, 1,590, 1,477, 1,400, 1,330, 1,250, 1,150, 973, 890, 790, 760. N.M.R.(D₂O-DCl) δppm : 3.18(1H,s), 5.38(1H,s), 7.2-7.6(4H,m).

[실시예 2]

(1) D-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴 L(+)-타르타르산염(1분자량 해당의 아세트산 함유) 435mg을 진한 염산 1.5ml에 용해하여 이를 가열하여 환류한다.

반응혼합물에서 염산을 감압증류로 제거한다. 잔류물을 이온 교환수지(“Amberlit IR-120B”, H+, Rohm and Haas Co. 제품)가 충전된 탑에 통과시키고 중성화될 때까지 수세한다.

다음에는 탑에 7% 암모니아수를 주가하여 침출한다. 침출액을 합쳐서 감압농축한다. 농축잔사를 메탄올로부터 결정하여 -D-α(3-메실아미노페닐)글리씬 220mg을 결정물로 얻는다. 녹는 점 : 207℃. (분해) 〔α〕_D=-100°(1N 염산 C=1)

(2) 위에서 얻은 D-α-(3-메실아미노페닐) 글리씬 3.0g을 무수 메탄올 60ml에 현탁시켜서 어름물로 냉각한 것에 건조한 염화수소 기체를 충입하여 포화시킨다. 이 결과물을 4 내지 5℃에서 40시간 방치한다. 감압종류로 메탄올을 제거한 후 침전물을 여과수집하여 감압건조한 다음 아세톤으로 세척하고 다시 건조하여 D-α-(3-메실아미노페닐) 글리씬 메틸에스테르염산염(1/2 분자량 해당의 아쎄톤 함유) 3.8g을 얻는다. N.M.R.(CD₃OD-D₂O) ppm : 2.16(3H,s), 3.05(3H,s), 3.18(3H,s), 5.23(1H,s), 7.16-7.5(4H,m).

[실시예 3]

D-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴 L(+)-타르타르산염 (1분자량 해당의 아세트산 함유) 1.3g을 진한 염산 10ml에 용해한 용액을 실온에서 1.5시간 동안 방치한다. 반응혼합물을 감압농축하고 진공 속에서 건조한다.

얻는 점성고체를 아세톤 10ml로 세척하고 수집하여 D-α-(3-메실아미노페닐) 글리씬아미드 염산염 550mg을 녹청백색의 분말로 얻는다. 녹는 점 236 내지 240℃, I.R.(Nujol) γcm^-1: 3,450-3,350, 3,240, 3,180, 1,605, 1,695, 1,590, 1,150.

이 화합물 중의 염산을 염기성 물질로 처리하는 공지의 방법에 의하여 D-α-(3-메실아미노페닐) 글리신 아미드를 자유형 아민으로 얻는다.

[실시예 4]

염화수소로 포화된 메틸올용액 10ml에 물 한방울을 적가하고 D-α-아미노-α-(3-메실아미노페닐) 아세토니트릴 L(+)-타르타르산염(1분자량 해당의 아세트산 함유) 435mg을 첨가하여 1시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물은 감압농축하여 이에 물 20ml를 첨가하고 중탄산나트륨 수용액으로 중화한다. 중화한 액체를 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 감압농축하여 D-α-(3-메실아미노페닐) 글리씬 메틸에스테르 230mg을 얻는다. 녹는 점 101 내지 153℃. I.R.(Nujol) γcm^-1: 3,370, 3,300, 1,740, 1,605, 1,590.

Claims

일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물에 다음의 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아실화제를 반응시켜서 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 얻은 다음 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물에 스트렉커식의 아미노산 합성법을 적용하여 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 얻고 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하여 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 아미노산으로 합성함을 특징으로 하는 신규 아미노산류의 제조방법.

위의 일반식에서 R₁은 수소 또는 히드록실이며, R₂는 저급알킬이고, Y는 -SO₂-기이고, Z는 산의 잔기이다.