CH642972A5 - 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansaeureester und verfahren zur herstellung von penicillinen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 6-Trime-thylsilyloxycarbonylaininopenicillansäureester und auf ihre Verwendung in einem neuen Verfahren zur Herstellung antibakterieller semisynthetischer Penicilline, insbesondere aus der Unterklasse, die dadurch charakterisiert ist, dass in 60 6-Stellung der Acylseitenkette eine a-Aminogruppe steht, wie in Ampicillin und Amoxicillin.

Das erste kommerzielle Penicillin mit a-Aminogruppe in der 6-Acylamidoseitenkette war Ampicillin, welches die 6-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillansäure (siehe «s US-PS Nr.2.985.648) ist.

Amoxicillin ist ein antibakterielles Mittel, welches zur Therapie beim Menschen eingesetzt wird, und welches als Tri-hydrat der freien Säure (d.h. das Zwitterion) im Handel ist. Es

642972

4

wird z.B. beschrieben in GB-PS 978,178, J. ehem. Soc. (London), Seiten 1920-1922 (1971) und Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970, Seite 407-430 (1971). Sein chemischer Name ist 6-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj-penicillansäure.

Die Verwendung von Aminosäure-chlorid-hydrochloriden zur Herstellung solcher Penicilline ist in der Patentliteratur beschrieben, z.B. in GB-PS 938,321 und GB-PS 959,853 unter wasserfreien Bedingungen (die letztgenannten verwendeten den Schutz der 6-Aminopenicillansäure mit einer Silylgruppe während der Acylierung der Carboxylgruppe, wie dies auch beschrieben wird in GB-PS 1,008,468 und US-PS 3.249.622) und in GB-PS 962,719 in kaltem wässrigem Aceton. Diese Penicilline sind amphotere Aminosäuren und zur ihrer Isolation wurden deshalb einige aliphatische unsymmetrisch ver-zweigtkettige sekundäre Amine (z.B. beschrieben in US-PS 3.157 640 und US-PS 3 271 389) verwendet (oft als flüssige Aminharze bezeichnet), welche vorgängig zur Isolation der 6-Aminopenicillansäure verwendet wurden, welche auch eine amphotere Aminosäure darstellt (siehe US-PS 3.008.956).

Verbesserte Methoden zur Isolierung und Aufarbeitung solcher Penicilline wurden z.B. in US-PS 3 180 862 über ß-Naphthalinsulfonate und in US-PS 3 198 804 über Zwischenstufenisolierung und nachfolgende leichte Hydrolyse von Hetacillin beschrieben.

Die Verwendung einer Silylgruppe zum Schutz der Carboxylgruppe eines natürlichen Penicillins während der chemischen Spaltung zu 6-Aminopenicillansäure ist in US-PS 3 499 909 enthalten. Die Verwendung von silylierter 6-Aminopenicillansäure während wasserfreier Acylierung mit Ami-nosäurechlorid-hydrochloriden ist in verschiedenen Patenten enthalten, z.B. in US-PS 3 479 018, US-PS 3 595 855, US-PS 3 654 266, US-PS 3 479 338 und US-PS 3 487 073. Einige dieser Patente umfassen ebenfalls die Verwendung von flüssigen Aminharzen. Siehe auch US-PS 3 912 719,3 980 637 und 4 128 547.

GB-PS 1 339 605 enthält verschiedene spezifische und detaillierte Beispiele zur Herstellung von Amoxicillin durch Reaktion eines silylierten Derivats von 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven Derivat (inkl. dem Chlorid-hydrochlorid) von D-(-)-a-Amino-p-hydroxyphenyl-essig-säure bei der die Aminogruppe geschützt war, worauf die Silylgruppe(n) durch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten wurde und worauf wenn möglich das Amoxicillin normalerweise als kristallines Trihydrat isoliert wurde. So wurde kristallines Amoxicillin in Beispiel 1 durch isoelektrische Präzipitation aus einer wässrigen Lösung, z.B. bei pH 4,7, isoliert. Die Aufarbeitung erfolgte in diesem Beispiel durch Auflösen des Rohprodukts (vor isoelektrischer Präzipitation) in Wasser bei saurem pH wie 1,0 (z.B. in wässriger Salzsäure) in Gegenwart eines mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittels wie Methylisobutylketon (4-Methylpentan-2-on). Das praktisch gleiche Verfahren wurde in US-PS 3 674 776 eingesetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel

0

I!

(CH5 )^Si-0-C-NH-CH—CH

C-O-B

II

0

worin B eine abspaltbare Esterschutzgruppe ist. B ist z.B. Trimethylsilyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, l-[(Äthoxycarbonyl)-oxy]-äthyl, 5 Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel io

0

(CHj^Si-O-C-HH-CH-

35

20

worin B eine abspaltbare Esterschutzgruppe wie Trimethylsilyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl, 25 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, l[(Äthoxycarbonyl)-oxy]-äthyl, Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl, das dadurch gekennzeichnet ist, dass trockenes Kohlendioxid als Gas durch eine Lösung einer Verbindung der Formel

/CH3

(OHj)3Si-NH-ÇH—CH Ç.^

>

-N-

40

I

•CH

I

C-O-B

II

O

45 in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Zimmertemperatur oder einer Temperatur im Bereich von 0-100°C bis zum vollständigen Verlauf der Reaktion durchgeleitet wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein so Verfahren zur Herstellung von Penicillinen wie es im Anspruch 7 definiert ist. Die Reaktion wird bevorzugt in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, welche vorzugsweise Propylen-55 oxid ist und vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb — 10°C, inbesondere im Bereich von — 8°C bis 20°C, stärker bevorzugt im Bereich von 0-20°C und ganz besonders bevorzugt bei ca. 20°C mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil eines Säurechlorids oder Chlorid-hydrochlorids durchge-60 führt. Dieses letztere wird vorzugsweise portionenweise zur Lösung der erfmdungsgemässen Verbindung gegeben, worauf wahlweise die Gruppe B zu Wasserstoff umgesetzt wird. Es werden herkömmliche Penicilline erhalten, wie sie beispielsweise in der Patentliteratur oder in der wissenschaft-65 liehen Literatur inkl. in Abstracts davon beschrieben sind. 6-a-Aminoarylacetamidopenicillansäure wie Ampicillin oder Amoxicillin kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel

5

642972

Ö

II

(CH^ )^Si-0-C-NH-CH—C

}—t{

I^CH CH ?

I

C-O-Si(CH^ 0

in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Methylenchlorid, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, welche vorzugsweise Propylen-oxid ist und vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb - 10°C, insbesondere im Bereich von —8 bis 20°C, stärker bevorzugt im Bereich von 0-20°C und ganz besonders bevorzugt bei ca. 20°C mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil eines D-(-)-a-Aminoarylacetyl-chlorid-hydrochlorids, vorzugsweise D-(-)-2-Phenylglycyl-chlorid-hydrochlorid oder D-(-)-2-p-HydroxyphenyIglycyI-chlorid-hydrochlorid umgesetzt wird, wobei das letztere vorzugsweise portionenweise zur Lösung der erstgenannten Verbindung gegeben wird. Eine der überraschenden Eigenschaften des neuen Ver25

fahrens ist die Stabilität der wasserfreien Acylierungslösung. Diese kann während längerer Zeit bei Zimmertemperatur ohne merkliche Zersetzung des Penicillinmoleküls aufbewahrt werden. Diese Tatsache ist überraschend, da Acylie-rungslösungen in bisher bekannten Verfahren immer instabil waren. Die genannte Stabilität erlaubt die Durchführung der Acylierungsreaktion bei wesentlich höheren Temperaturen, (wir arbeiteten bei Zimmertemperatur) als normalerweise zur Herstellung von Ampicillin eingesetzt, wo normalerweise unterhalb 0°C und typischer Weise bei ca. -10° gearbeitet wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

0

(CH^ ^Si-O-C-NH-CH—CH

yx~

CH5

I CIL;

■CH

1 , ,

C-0-S1(CKJ)5

das dadurch gekennzeichnet ist, dass trockenes Kohlendioxid als Gas in eine Lösung von Trimethylsilyl-6-trimethylsilyl-aminopenicillanat in wasserfreiem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0-100°C bis zum vollständigen Verlauf der Reaktion eingeleitet wird. Die 45

bevorzugte Temperatur ist Zimmertemperatur und das bevorzugte Lösungsmittel Methylenchlorid.

Die bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist diejenige der Formel

0

il

(CH,),Si-0-C-HH-CH— CH

I I

-N-

•CH.

•CH

C-O-Si (CH-, )-,

II ^

0

Diese Verbindung wird mit den verschiedensten Trivialnamen bezeichnet wie bis-silyliertes Carbamat von 6-APA, SC A, 6-Trimethylsilyloxycarbonylpenicillan-TMS-ester und TMSO2C.APA.TMS.

Allein die Existenz dieser Verbindung ist überraschend, da die Reaktion von 6-APA mit Kohlendioxid die 6-APA zerstört und 8-Hydroxypenicillansäure liefert wie z.B. in US-PS 3 225 033 beschrieben.

Eine Methode um quantitative Ausbeuten von 6-Trime-thylsilyloxycarbonylaminopenicillansäure-trimethyl-silyl-ester (TMSChC.APA.TMS) zu erhalten, besteht in vollständiger Herstellung der 6-APA-bis-TMS-Vorläufer im ersten 65 Schritt. Dies wurde erreicht durch Umsetzen von 6-APA mit Hexamethyldisilazan (HMDS) wie im folgenden Schema wiedergegeben:

642972

6

6-APA + HMDS + Imidazolkatalysator

Zugabe 5 Mol %

TMSNH

TMCS und Riickflussieren über Nacht

Rückflussieren . [""77

6-8 h

0

— N ■

V

K

Vollständige Carboxyl-«Silylierung» + ca. 40-65% 6-NH2 «Silylierung».

(6-APA-bis-TMS)

CC„TMS

Der Verlauf der bis-Trimethylsilylierung kann unter Verwendung von NMR verfolgt werden. Die 3-Trimethylsilyl-oxycarbonylgruppen zeigen ein Methylsilyl-Singulett bei 0.31 ppm (Tetramethylsilan = 0) während die 6-Trimethyl-silylamingruppen ein Methylsilyl-Singulett bei 0,09 ppm zeigen.

Die 6-APA-trimethylsilylierung wurde bisher nur in Methylenchlorid durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden wie z.B. Acetonitril, Dime-thylformamid oder HMDS selbst.

Die Umwandlung der Trimethylsilylaminogruppe in die Trimethylsilyloxycarbonylaminogruppe erfolgt leicht durch Durchleiten von trockenem CO2 durch die Reaktionslösung. Die Umwandlung kann leicht mit NMR verfolgt werden, da das Trimethylsilylamino-Singulett bei 0,09 ppm abnimmt, während gleichzeitig ein neues Singulett der Trimethylsilyl-oxycarbonylaminogruppe bei 0,27 ppm erscheint.

Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Ampicillin, Ampicillinanhydrat, Ampi-cillin-trihydrat, Amoxicillin und Amoxicillintrihydrat werden die Endprodukte in herkömmlicher Weise isoliert und aufgearbeitet, wie dies in US-PS 3 912 719,3 980 637 und 4 128 547 und in anderen darin zitierten Patentschriften und Publikationen beschrieben wird.

Die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten Säurechloride können durch eine grosse Zahl anderen Säurechloride ersetzt werden, um herkömmliche Penicilline zu erhalten.

Das Acyl-halogenid kann gewählt werden, um irgendeine gewünschte Acylgruppe in 6-Amino-SteIlung einzuführen, wie dies gebräuchlich ist, siehe z.B. US-PS 3 741 959. Es ist deshalb möglich spezifische Acylradikale einzuführen, wie z.B. die folgenden:

(i) RuCnH2nCO-, worin Ru Aryl (Carbocyclisch oder hete-rocyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe darstellt und worin n eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet. Beispiele für solche Gruppen sind Phenyl-acetyl, substituiertes Phenylacetyl, z.B. Fluorphenylacetyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenyl-acetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl; N,N-bis-(2-Chloräthyl)-amino-phenyl-propionyl; Thien-3-und -3-acetyl; 4-Isoxazolyl und substituiertes 4-Isoxazolylacetyl; Pyridylacetyl; Tetrazolyl-acetyl oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Iso-xazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe sein, die Arylgruppe darin ist z.B. Phenyl oder Halo-genphenyl, z.B. Chlor- oder Bromphenyl. Eine Acylgruppe von diesem Typ ist 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl-acetyl.

(ii) CnH2n+iCO-, worin n eine ganze Zahl von 1-7 darstellt. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ls kann gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder z.B. durch eine Cyanogruppe substituiert sein. Beispiele für solche Gruppen sind Cyano-acetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthioacetyl.

20 (iii) CnHan-iCO-, worin n eine ganze Zahl von 2-7 darstellt. Diese Gruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist Allylthioacetyl.

25

Rv

RuS-C-CO-

RW

(iv)

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann und worin Rv und Rw gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl 35 oder Niederalkyl darstellen. Beispiele für solche Gruppen sind Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxy-propionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Kresoxyacetyl und p-Methylthio-phenoxyacetyl.

40

45

Rv

I

RuS-C-CO-

I

Rw

(v)

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann. Beispiele für solche Gruppen sind S-Phe-nylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthio-50 acetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.

(vi) RuZ(CH2)mCO-, worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und zusätzlich Benzyl sein kann, Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt und m eine ganze Zahl von 2-5

55 bedeutet. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist S-Benzyl-thiopropionyl.

(vii) RuCO-, worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat. Beispiele für solche Gruppen sind Benzoyl, substituiertes

60 Benzoyl (z.B. Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolyl-carbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydon-carbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (z.B. 2-Äthoxynaphthoyl) Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (z.B. 3-Carboxy-2-chinoxalinyl-65 carbonyl). Weitere mögliche Substituenten für Benzoyl sind Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido, Phenyl(nieder)-alkylamido, Morpholincarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Piperi-

7

642 972

dincarbonyl, Tetrahydropyridino, Furfurylamido oder N-AIkyl-N-anilino, oder Derivate davon und solche Substi-tuenten können in 2- oder 2- und 6-StelIung vorliegen. Beispiele für solche substituierte Benzoylgruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylami-dobenzoyl und 2-CarboxybenzoyI. Wenn die Gruppe Ru eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können dieselben Substituenten wie unter (i) genannt enthalten sein. Beispiele für solche 4-Isoxazol-Gruppen sind 3-Phenyl-5-methyliso-xazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl.

Ru-CH-CO- (viii)

X

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat und X Amino, substituiertes Amino (z.B. Acylamido oder eine Gruppe, erhalten durch Umsetzen der Aminogruppe und/oder gruppe(n) der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat, Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Triazolyl, Tetra-zolyl, Cyano, Halogeno, Acyloxy, (z.B. Formyloxy oder Niederalkanoyloxy) oder veräthertes Hydroxy darstellt. Beispiele für solche Acylgruppen sind a-Aminophenylacetyl, rx-Carboxyphenylacetyl und 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl.

R*

I

R>_C-CO- (ÌX)

I

Rz worin Rx, Ry und Rz gleich oder verschieden sind und Nieder-alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist Triphenylcarbonyl.

Y

II

RU-NH-C- (x)

worin Ru die unter (i) genannte Bedeutung hat oder Wasserstoff, Niederalkyl oder durch Halogen substituiertes Nieder-alkyl und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellen. Ein Beispiel dafür ist die Gruppe Cl(CH2)2NHCO.

(CH2)„ (xi)

— ch2 I

X

worin X die unter (viii) genannte Bedeutung hat und n eine ganze Zahl von 1-4 darstellt. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist 1-Amino-cyclohexancarbonyl.

(xii) Aminoacyl, z.B. RlvCH(NH2)-(CH2)nCO, worin n eine ganze Zahl von 1-10 darstellt oder NH2* CnH2nAr(CH2)mCO, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 und n 0,1 oder 2 darstellen, worin Rw Wasserstoff oder Alkyl, Aralkyl oder Carboxy darstellt oder die gleiche Bedeutung wie Ru hat und worin Ar eine Arylengruppe wie z.B. p-Phe~nylen oder 1,4-Naphthylen darstellt. Beispiele für solche Gruppen sind enthalten in GB-PS 1 054 806. Eine Gruppe von diesem Typus ist p-Aminophenylacetyl. Weitere Acylgruppen von diesem Typ umfassen z.B. 8-Aminoadipoyl, stammend aus natürlich vorkommenden Aminosäuren oder Derivaten davon, z.B. N-Benzoyl-8-aminoadipoyl.

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel Ry • CO • CO-, worin Ry eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, z.B. Thienyl, Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten z.B. ein oder mehrere Halogenatome, (F, Cl, Br oder I), Methoxy-gruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein ankondensierter Benzolring sind.

Wenn die einzuführende Acylgruppe eine Aminogruppe enthält, so muss diese Aminogruppe unter Umständen während den verschiedenen Reaktionsschritten geschützt werden. Als Schutzgruppe kommt vorzugsweise eine solche in Frage, welche ohne Beeinträchtigung des Moleküls leicht durch Hydrolyse abgespalten werden kann, wobei insbesondere weder die Lactam- oder 7-Amido-Bindungen beeinträchtigt werden dürfen. Die Aminoschutzgruppe und die Estergruppe in 4-COOH-Stellung können mit demselben Reagenz abgespalten werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin,

dass beide Gruppen in der letzten Reaktionsstufe abgespalten werden. Geschützte Aminogruppen sind Urethan, Aryl-methyl (z.B. Trityl), Amino, Arylmethylenamino, Sulfenyl-amino oder Enamingruppen. Enamin-Gruppen sind besonders geeignet im Fall von o-Aminomethylphenylessigsäure. Solche Gruppen können im allgemeinen mit Hilfe eines oder mehreren Reagenzien wie verdünnten Mineralsäuren, z.B. verdünnter Salzsäure, konzentrierten organischen Säuren, z.B. konzentrierter Essigsäure, Trifluoressigsäure oder flüssigem Bromwasserstoff bei sehr tiefen Temperaturen, z.B. bei —80°C, abgespalten werden. Eine besonders geeignete Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe, welche durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, z.B. verdünnter Salzsäure oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (z.B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure) z.B. bei einer Temperatur von 0-40°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, ( 15-25°C, abgespalten werden kann. Eine andere geeignete Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-gruppe, welche mit Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol oder Zink/Pyridin abgespalten werden kann.

Die NH2-Gruppe kann ebenfalls als NH3+ geschützt werden unter Verwendung des Aminosäurehalogenids als Säureadditionssalz unter Bedingungen, in denen die Aminogruppe protoniert bleibt.

Die Säure, welche zur Bildung des Säureadditionssalzes verwendet wird, ist vorzugsweise eine mit einem pKa (in Wasser von 25°C) von X +1, worin X den pKa-Wert (in Wasser von 25°C) der Carboxygruppen der Aminosäuren darstellt, wobei die Säure vorzugsweise monobasisch ist. Im allgemeinen weist die Säure HQ (siehe unten) einen pKa von <3, vorzugsweise von < 1 auf.

Besonders gute Ergebnisse konnten mit dem erfindungsge-mässen Verfahren erhalten werden, wenn das Acylhalogenid ein Salz eines Aminosäurehalogenids war. Die Aminosäurehalogenide entsprechen der Formel

H2N-Ri-COHal worin Ri eine divalente organische Gruppe und Hai Chlorid oder Bromid darstellen. Salze solcher Aminosäurehalogenide sind von der Formel

[H3N-Ri-COHal]+Q-

worin Q~ das Anion der Säure HQ mit dem genannten pKa darstellt. Die Säure HQ ist vorzugsweise eine starke Mineral-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642972

8

säure wie z.B. eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Ein wichtiges Aminosäurehalo-genid ist das D-N-(a-Chlorcarbonyl-a-phenyl)-methyl-ammonium-chlorid D-[PhCH(NH3)COCl]+Cl~, da die Penicillin-Antibiotika die davon derivierte Gruppe enthalten, welches im folgenden als D-a-Phenylglycylchlorid-hydro-chlorid bezeichnet werden soll.

Penicilline, erhalten nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit der Acylamidogruppe RuCH(NH2)-CONH-, können mit einem Keton R2- R3CO, worin R2 und R3 Nieder-alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen darstellen, zu Verbindungen enthaltend die nachfolgende Gruppe umgesetzt werden:

,U

p N-HN \-

R3

o b) B-CH-C-Cl • HCl

NH 2

worin B

n

15

I I

oder oder

Verbindungen von diesem Typ umfassen Hetacillin, Sarpi-cillin, p-Hydroxyhetacillin und Sarmoxicillin.

Ebenfalls umfasst werden die Acylgruppen, wie sie in US-PS 4 013 648 in Kolonnen 7-20 genannt werden.

Wenn das Acylierungsverfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Penicillinen dient, so werden die Endprodukte in herkömmlicher Weise isoliert und aufgearbeitet.

Bevorzugte Acylchloride der vorliegenden Erfindung zur Acylierung einer Verbindung der Formel

0

(CH^Si-O-C-NK-

K H

a) A-CHiC-Cl darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy, wenn R1 Hydroxy darstellt und Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff 25 oder Acetoxy darstellt, bedeutet;

30

40

worin A (CH3)3Si- oder eine leicht abspaltbare Esterschutz-Gruppe darstellt, sind die folgenden:

O

c)

d)

e)

0 Ii g^-CHgC-Cl;

0 II

-NH-CK-C-Cl I

R

worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexa-l,4-dien-l-yl darstellt;

worin A

R-

:H2nhr'

oder

50

f)

0

C~Hc-N

^ 5

0

0

Vj -C-NH-CK-C-Cl darstellt, wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R' Wasserstoff oder Methyl darstellen und worin die Aminogruppe wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt ist, insbesondere durch Protonierung;

worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexa-1,4-dien-1 -yl darstellt;

60

II

642 972

h)

0 0

^-C-NH-CH-C-C1

,<L

0 ' "N 0 H

R

worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexadien-l-yl darstellt;

i)

0 1!

■C-NH-CK-C-Cl h R-

r)

:h=n-n o h o il

K-C-NH-CH-C-Cl 1 '

R

worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexadien-l-yl darstellt;

O

Il Y 0

/CV Ü li s) A-N N-C-NH-ÇH-C-C1

\_y f

R

worin 1 Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder Cyclohexadien-l-yl und R2 Wasserstoff oder Hydroxy darstellen;

O II

j) F3C-S-CH2C-C1;

worin A Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -4 C-Atomen oder die Gruppe CH3SO2- darstellt, worin X Sauerstoff oder Schwefel und R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder

20 Cyclohexa-l,4-dien-l-yldarstellen;

? ?

-0-C — C-Cl

25

\\ //

CH.

N=\

k)

LT"*

?

c-ci;

0

1). NC-CHpC-Cl ;

0 II

, /="

N\\ S— CH 2 C—C1J

0 II

n) Br-CH2C-Cl;

H2N^N

o) S

\=

Î

■CH2C-C1

0 (I

D) NSC-CK2-S-CH2-C-Cl;

worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

'OCH.

U)

35

OCH

40

v)

0 11

-c-ci

CH.

50

FT v "'3

worin R1 und R2 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen;

w)

55

60

OCH2CH3

o q)

\T*J J-

HN-

0 II

C-C-Cl !!

N-OCH-,

65

x) B-CH-C-Cl • HCl, worin B

I

NH

I

C=NH

I

NH2

10

o oder darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy darstellt, wenn R1 Hydroxy ist und Wasserstoff, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist;

y)

\\ /n.

0

u

H-C-Cl;

N-

z)

V\ //"CH2?-C1

aa)

0

dd)

M N

o ee) B-CH-C-Cl, worin B s NH

I

c=o I

NHR

io

,2

R

•%-

R

1

\\ /

oder oder darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy darstellt, 20 wenn R1 Hydroxy ist und Wasserstoff darstellt, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist, und worin R Wasserstoff oder Cya-nomethyl darstellt;

25

ff)

0

=/

N-CH2C!-C1

o

30

gg) CH2=CH-CH2-S-CH2-C-C1 35 hh)

6H5

C-Cl

II

0

o ii) B-CH-C-Cl

I

NH

45 | ^NH

0=C-NH-C

\nH2

worin B

50

55

oder oder darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy bedeutet, 60 wenn R1 Hydroxy darstellt und Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy darstellt;

0

-CEgC-Cl

O"

ii

CH-C-Cl

U ,

fi

\ //

•R 5

11

642972

worin R Wasserstoff oder Methyl darstellt;

MO

O-fJL,

"YT>

aa)

0

^—y N-cî

0=C0-

N-CH-I P NH2

wahlweise als Hydrochlorid

11)

0 II

C-Cl

•NH,

worin B

und die Aminogruppe mit gegebenenfalls durch herkömmliche Schutzgruppen, insbesondere durch Protonierung geschützt;

Em)

oder

30 darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R- Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy bedeutet, wenn R1 Hydroxy ist und Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist;

0

35 ,|

ss) B-CH-C-Cl

0

11

0=C-CH2-NH-C-!rH-C.

• NH 40 ■ ITH"

NH I

0=C-CH2NH-C

worin B

oo) HO

oder oder

0

pp) (CH_)2CHCH2ÇHC-C1

darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy darstellt, wenn 55 R1 Hydroxy ist und Wasserstoff darstellt, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist;

0

11

tt) B-CH-C-Cl

™ OH o=c

60

0-

ç-C

n ^o-

0

65

li 1

IX yJ—7vT N-CFO N \/

642972

worin B

12

worin R Wasserstoff oder Methyl darstellt;

oder oder e

darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy darstellt und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy bedeutet, wenn R1 Hydroxy ist und Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist;

cx

Cl

0

uu)

N^Nv^ C-Cl

"CK5

vv)

0

CKC-Cl !

C=0 I

0

0 II

s v.-v:) B-CH-C-Cl

1 1 KH

1

C=0

1

H-.C-C-CH, p 1 3 0

15

20

I

Cl worin B

oder

I 1

oder l.

R

darstellt, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy 30 bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy darstellt, wenn R1 Hydroxy ist und Wasserstoff darstellt, wenn R1 Wasserstoff oder Acetoxy ist.

Säurechloride werden üblicherweise unter heftigen Reaktionsbedingungen hergestellt, wie z.B. durch Behandeln der 35 Säure bei Rückflusstemperatur mit Thionylchlorid, wenn jedoch empfindliche Gruppen vorliegen, inklusive empfindliche Schutzgruppen, können die Säurechloride unter praktisch neutralen Bedingungen durch Reaktion eines Salzes der Säure mit Oxalylchlorid hergestellt werden.

40

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 6-Aminopenicillansäure (6-APA) und 10 ml CD2CI2 und 1,13 ml Trimethylchlorsilan bei einer Temperatur von 25-27°C wurden tropfenweise 1,23 ml Tri-45 äthylamin während 30 min zugegeben. Anschliessend wurde während weiterer 2 h gerührt. Dann wurde trockenes Kohlendioxidgas während ca. 3 h durch das Gemisch geleitet. Am Ende der Reaktion zeigte das NMR (Kernresonanzspektrum) die Gegenwart von 60% silyliertem Carboxy-6-APA 50 (SCA) der Formel

0

II

(CH-. )_Si-0-C-HN-v 2*3

N-

Cr

*5

CH, 5

C-0-Si(CH,)_

11 3 ^

0

Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehen kühlt. Dann wurden 1,2 g D-(-)-p-Hydroxy-2-phenylglycyl-gelassen. Am nächsten Morgen wurden 0,77 ml N,N-Dimet- chlorid-hydrochlorid (79% Reinheit) in Portionen wie folgt hylanilin zugegeben und das Gemisch wurde auf -8°C abge- zugegeben:

13

642 972

Zeit in min Temp. °C Zugabe in Gramm

0

- 8

0,30

20

- 4

0,30

40

- 4

0,30

60

- 4

0,30

120

+ 8

220

+ 15

310

+20

Nach den 310 min Reaktionsdauer wurde mit einer Probe Dünnschichtchromatographie (TLC) durchgeführt, wobei ein Lösungsmittelsystem mit 60% Äthylacetat, 20% Essigsäure und 20% Wasser verwendet wurde, und wobei die Gegenwart von Amoxicillin nachgewiesen werden konnte.

Zu einer kalten Probe von 2 ml des Reaktionsgemisches wurden 1,0 ml DiO gegeben. Nach Abtrennen der wässrigen Phase durch Zentrifugieren konnten mit NMR 78% Amoxicillin und ca. 20% 6-APA nachgewiesen werden. Die Gegenwart von Amoxicillin konnte auch durch TLC nachgewiesen werden.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 5,4 g (0,025 Mol) 6-Aminopenicillan-säure und 6,2 ml 93% Hexamethyldisilazan (HMDS; 0,0275 Mol) und 0,07 g (ca. 0,001 Mol) Imidazol in 40 ml CH2CI2 wurde unter Stickstoff während ca. 17,5 h rückflussiert. Nach dieser Periode wurden 0,13 ml (ca. 0,001 Mol) Trimethyl-chlorsilan (TMCS) zugegeben, worauf die Lösung trüb wurde. Das Rückflussieren wurde während weiterer 7 h fortgesetzt, bis Rückstände von NH+CI im Kondenser festgestellt werden konnten. Zu diesem Zeitpunkt zeigte das NMR ca. 100% Silylierung sowohl der Amino- als auch der Carboxyl-gruppe von 6-APA. Dann wurden 0,2 ml HMDS (0,00125 Mol, ca. 5 Mol-%) und 0,06 ml TMCS (ca. 0,0005 Mol) zugegeben und das Rückflussieren wurde unter Stickstoff während weiterer 17 h fortgesetzt. Das anschliessend aufgenommene NMR-Spektrum war wiederum identisch wie das vorhergehende mit der Zugabe von kleinen Anteilen von HMDS und TMCS. Dann wurde trockenes Kohlendioxid während 75 min bei Zimmertemperatur durch das Reaktionsgemisch geleitet, worauf das NMR kein HMDS und mehr als 92% silyliertes Carboxy-6-APA (SCA) zeigte. Dann wurden 4,45 ml N,N-Dimethylanilin (DMA) (0,035 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde auf -3°C abgekühlt. Anschliessend wurden 5,65 g D-(-)-2-Phenylglycyl-chlorid (95% Reinheit, 0,026 Mol) in Portionen wie folgt zugegeben:

Zeit in min

Temp. °C

Zugabe in Gramm

0

-3

1,05

20

0

1,30

40

0

1,30

50

0

1,00

60

0

1,00

Die Reaktion wurde durch NMR verfolgt, wobei innerhalb von ca. 5 h nach Beginn der Reaktion sehr kleine Änderungen beobachtet wurden, die Temperatur betrug 3°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann während der nächsten 16 h in Eis aufbewahrt. Dann wurde es aus dem Kühlschrank entnommen und während 3,5 h bei Zimmertemperatur (ca. 20-24°C) gerührt. Ein grosser Anteil von festem Material war immer noch anwesend. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur (22-24°C) während ca. 63 h gerührt.

Nach dieser Zeit war nur noch eine leichte Trübung zu beobachten. Eine mit D2O extrahierte Probe zeigte im NMR Ampicillin und 6-APA.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ca. 0°C abgekühlt und nach Zugabe von 35 ml Eiswasser 5 min in der Kälte gerührt. Dann wurde filtriert und das Gemisch wurde mit kaltem Wasser und CH2CI2 gewaschen. Die wässrige Phase zeigte nach Abtrennung im Dünnschichtchromatogramm eine grosse Zone mit langsamerer Wanderung als Ampicillin und 6-APA, welche dem neuen Zwischenprodukt X entsprach.

Die wässrige Phase wurde mit NH4OH auf pH 3,0 gebracht und mit Ampicillin angeimpft. 35 ml Methylisobutylketon (MIBK) wurden zum Gemisch gegeben und dieses gerührt und mit NH4OH auf pH 5,2 gebracht, bei 20°C während 1 h gerührt und dann im Eisbad während einer weiteren Stunde gerührt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag von Ampicillin wurde abfiltriert, mit 25 ml kaltem Wasser und dann mit 40 ml MIBK und schliesslich mit 40 ml eines Gemisches von 85 Teilen Isopro-pylalkohol und 15 Teilen Wasser gewaschen, bei 50°C getrocknet und gewogen, wobei 4,5 g Ampicillin erhalten wurden, was durch TLC nachgewiesen werden konnte.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 5,4 g 6-APA, 6,2 ml HMDS (93%) und 0,06 g Imidazol in 50 ml CH2CI2 wurde unter Stickstoff während 18 h rückflussiert. Dann wurden 0,1 ml TMCS zugegeben, wodurch eine Trübung entstand. Nach weiteren 2-stündigem Rückflussieren erhielt man eine klare Lösung mit NH4CI im Kondenser. Es wurden dann wieder 0,1 ml TMCS zugegeben, wobei nur eine sehr leichte Trübung zurückblieb. Ohne Stickstoff wurde während weiteren 65 h rückflussiert und das Gemisch wurde anschliessend auf ca. 22°C abgekühlt und dann wurde mit der Zugabe von trok-kenem Kohlendioxid begonnen. Nach 75 min zeigte das NMR die Bildung von über 90% bis-silyliertem Carbamat (SCA). Dann wurden 4,45 ml DMA und 5,6 g D-(-)-2-Phenyl-glycyl-chlorid-hydrochlorid (97% Reinheit) in folgenden Portionen zugegeben:

Zeit in min

Temp. °C

Zugabe in Gramm

0

20

1,35

20

20

1,30

32

20

1,00

48

20

1,00

75

20

1,00

Nachdem dieses Gemisch während 17 h gerührt wurde, wurde mit dem Reaktionsgemisch und dem verdünnten Reaktionsgemisch TLC durchgeführt (1 ml Reaktionsgemisch, verdünnt mit 2 ml CH2CI2) und in jeder Probe wurde eine schmale Zone von Ampicillin und eine grosse Zone des neuen Zwischenprodukts X festgestellt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt, 40 ml Eiswasser wurden zugegeben und das Gemisch wurde während 5 min gerührt, filtriert und mit Wasser und mit CH2CI2 gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, 10% wurden entnommen und der Rest wurde mit NH4OH auf pH 3,0 gebracht, mit Ampicillin angeimpft und gerührt.

Nach Zugabe von 40 ml MIBK wurde das Gemisch wieder gerührt und der pH wurde mit NH4OH auf 5,2 gebracht und dann wurde bei Zimmertemperatur während 1 h und dann im Eisbad während einer weiteren Stunde gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden nach Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht abfiltriert, nacheinander mit MIBK, Wasser und

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 972

14

wiederum mit MIBK und schliesslich mit 40 ml Isopropanol-Wasser (85-15) gewaschen und bei 45°C getrocknet, wobei 6,25 g Ampicillin (6,8 g unter Berücksichtigung der entnommenen Probe, entsprechend einer Ausbeute von 68%) erhalten wurden.

Beispiel 4

Zu einem Gemisch von 1,0 g 6-APA und 1,13 ml TMCS in 10 ml CD:Ch wurden tropfenweise 1,23 ml TEA während 30 min zugegeben und das Gemisch wurde während 2 h gerührt. Dann wurden während 5 h trockenes Kohlendioxid durchgeleitet, worauf das NMR ca. 55-60% Carboxysilylie-rung zeigte. Das Gemisch wurde dann im Kühlschrank über Nacht stehen gelassen, am nächsten Morgen wurden 0,77 ml DMA zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, auf — 8°C abgekühlt und dann mit 1,2 g D-(-)-p-Hydroxy-2-phenyl-glycyl-chlorid-hydrochlorid in Portionen wie folgt versetzt:

Zeit in min

Temp. °C

Zugabe in Gramm

0

- 8

0,30

20

- 4

0,30

40

- 4

0,30

60

- 4

0,30

120

8

220

15

310

20

Nach 310 min zeigte das NMR ca. 78% Amoxicillin und ca. 20% 6-APA.

Beispiel 5

10,0 g (46,24 mmol, 1,0 Äq.) trockene 6-Aminopenicillansäure wurden in 175 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und bei 25°C gerührt. 10,76 g (106,36 mMol, 2,30 Äq.) Triäthylamin wurden bei 25°C zugegeben und dann wurde mit 11,70 g (107,75 mMol, 2,33 Äq.) Trimethylchlor-silan versetzt, wobei diese Zugabe während 10-15 min erfolgte und wobei die Temperatur durch die langsame Zugabe von Trimethylchlorsilan unterhalb 32°C gehalten wurde. Nach Rühren während 20-30 min wurde das Gemisch mit 80 MHz-NMR auf vollständige Silylierung untersucht. Das Gemisch wurde dann mit Kohlendioxid bei 20°C während ca. 2 h begast und dann mit 80 MHz-NMR auf vollständige Carboxylierung untersucht. Eine weitere Begasung war in einigen Fällen notwendig. Das Volumen des Carboxylie-rungsgemisches wurde nach Notwendigkeit auf ca. 175 ml mit trockenem Methylenchlorid ergänzt. Nach beendigter Carboxylierung wurde das Gemisch mit 2,95 g (3,56 ml, 50,87 mMol, 1,1 Äq.) Propylenoxid behandelt und auf 0-5°C abgekühlt. D-(-)-2-(p-Hydroxyphenyl)-glycyl-chlorid-hydro-chlorid-hemidioxan-Solvat wurde in 5 Portionen von 2,71 g bei ca. 2°C zugegeben (total wurden 13,54 g (50,87 mMol, 1,1 Äq.) zugegeben). Jede Portion Säurechlorid wurde vor

Zugabe der nächsten Portion vollständig gelöst. Dies benötigte ca. 20 min pro Portion. Die portionenweise Zugabe war von grosser Wichtigkeit. Das endgültige Acylierungsgemisch wurde anschliessend auf ungelöstes Säurechlorid-hydro-s chlorid untersucht. Das Gemisch wurde während 30 min bei 0-5°C gehalten und dann mit kaltem (0-5°C) deionisiertem Wasser (100 ml) unter kräftigem Umschütteln während 10 min gemischt. Das Gemisch wurde stehen gelassen und die untere Phase von Methylenchlorid wurde entfernt. Die wäss-io rige Phase wurde filtriert (sehr wenig Feststoffe) durch ein dünnes Filter von Diatomeenerde (Dicalite) und der Filterkuchen wurde mit kaltem (0-5°C) deionisiertem Wasser (15 ml) gewaschen. Vor der Kristallisierung wurde noch vorhandene organische Phase entfernt. Die klare blassgelbe ls wässrige Lösung (pH 2-2,5) wurde bei 0-5°C auf pH 3,5 gebracht und je nach Notwendigkeit angeimpft. Das Gemisch wurde bei 0-5°C während 40 min stehen gelassen und dann wurde der pH mit 6N-Ammoniumhydroxid auf 4,8-5,0 gebracht und es wurde während 2 h kristallisiert. Das 20 Umrühren wurde unterbrochen und das Gemisch wurde auf vorhandene Feststoffe auf dem Boden des Gefässes untersucht. Bei dieser Untersuchung soll das Reaktionsgemisch nicht höhere Temperatur als 5°C aufweisen. Das Gemisch wurde filtriert und das feste Amoxicillin wurde mit einem 25 Gemisch von kaltem (0-5°C) 1:1-Isopropanol/Wasser gewaschen und der Filterkuchen wurde mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen, wobei ca. 13,5 g (ca. 70%) von schneeweissem Amoxicillin-trihydrat erhalten wurden.

30 Beispiel 6

108 g (0,5 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1,0 g Imidazol (0,017 Mol), 800 ml trockenes Methylenchlorid und 120 ml (0,56 Mol) HMDS (ca. 98% Reinheit) wurden gerührt und während 3,3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit trockenem Stickstoff durchspült, um das gebildete NH3 zu entfernen. Dann wurden 2,0 ml Trimethylchlorsilan (TMCS) zugegeben (0,016 Mol). Das Rückflussieren wurde unter Spülen mit Stickstoff während weiteren 19 h fortgesetzt und dann wurden 2,6 ml TMCS (0,0206 Mol) zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Rückflussieren unter Spülen mit Stickstoff wurde während 34 h fortgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem Methylenchlorid auf ein Volumen von 1000 ml gebracht. Das NMR zeigte 100%ige Silylierung der Amino- und Carboxyl-45 gruppen der 6-Aminopenicillansäure. Die Lösung wurde mit Stickstoff durchgespült und während 9 Tagen stehen gelassen. Das NMR bestätigte die Stabilität des Gemisches. Die Lösung wurde dann gerührt und während ca. 90 min mit CO2 begast. Die Temperatur betrug dabei 20-22°C. Das 50 NMR zeigte 100% Konversion der bis-Trimethylsilyl-6-ami-nopenicillansäure zur bis-TrimethylsiIyi-carboxy-6-amino-penicillansäure (SCA).

Dieses Gemisch wurde für die nachfolgend beschriebenen Acylierungsversuche verwendet. Die Verbindung in dieser 55 Lösung war von der Formel

35

40

0

I!

(CH3 )3si-O-C-HN—I ^

0

CH-

C-O-Si (CiL. )

Ii ^ 5

15

642 972

Das NMR zeigte die Stabilität der bis-Trimethylsilylcar-boxy-6-aminopenicillansäure nach 9 Tagen.

100 ml des Gemisches (SCA Äquivalent zu 10,8 g 6-Aminopenicillansäure, 0,05 Mol) wurden bei 22°C gerührt und mit 8,0 g TEA - HCl (0,058 Mol) und 4,2 ml Propylenoxid (0,06 Mol) versetzt (siehe US-PS 3 741 959). Ein Teil des TEA- HCl bildete einen Niederschlag. Das Gemisch wurde gerührt und auf +3°C abgekühlt. Dann wurden 15,5 g D-(-)-p-Hydroxy-phenylglycylchlorid-hydrochlorid-hemidioxan-Solvat (79% Reinheit, 0,055 Mol) in folgenden Portionen zum Reaktionsgemisch gegeben:

Zugabe in Gramm

Zeit in min

Temp. °C

3,0

0

+3

3,0

7

+2

3,0

20

+2

6,5

33

+2

15,5

Nach weiteren 70 min wurden ca. 50 ml trockenes Methylenchlorid zum Reaktionsgemisch gegeben, um die Viskosität zu reduzieren.

Nach 160 min wurde eine Probe von 2 ml entnommen und zu 1,0 ml D:0 gegeben. Nach Zentrifugieren zeigte das NMR der wässrigen Phase ca. 6% nicht-acylierte 6-Aminopenicillansäure.

10 min später wurde das Reaktionsgemisch in ein 600-ml-Becherglas gegeben, und es wurde mit 50 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Unter Umrühren im Eisbad wurden 60 ml kaltes deionisiertes Wasser zugegeben, wodurch eine Lösung mit 2 Phasen, enthaltend keine Feststoffe und mit pH 1,0 erhalten wurde.

15,0 ml flüssiges Anionenaustauscherharz («LA-1 »)

wurden zum Zweiphasensystem unter Umrühren zugegeben, wobei bei pH 2,0 die Kristallisierung einsetzte. Weitere 10 ml LA-1 wurden langsam während ca. 5 min zugegeben, wobei das pH 3,0 betrug. Dann wurden 0,15 g NaBH4 und 5,0 ml La-1 zugegeben, wobei das pH 4,5 betrug. Es wurde weiter gerührt und dann wurden 1,0 g NaHSCb (Natriumbisulfit) in 4,0 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Dann wurden 10,0 ml La-1 zugegeben, wodurch das pH weiter anstieg. Bei einer totalen Zugabe von LA-1 von 40 ml betrug das endgültige pH 5,6. Dann wurden 5 ml Aceton zugegeben, worauf 1,5 g NaHSCb, gelöst in 6,0 ml Wasser während 30 min zugegeben wurden. Das Umrühren im Eisbad wurde fortgesetzt, das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde nacheinander mit 50 ml Methylenchlorid, 40 ml Wasser, 100 ml Isopropylalkohol-Wasser, (80:20) und 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Der Filterkuchen wurde dann bei Atmosphärendruck und 45°C getrocknet, wobei 18,2 g Amoxicillin-trihydrat erhalten wurden, entsprechend einer Ausbeute von 87%, basierend auf 6-Aminopenicillansäure, nach Korrektur für dei 1% Probeentnahme betrug die totale Ausbeute ca. 88%.

«LA-1 »-Anionenaustauscherharz ist ein Gemisch von sekundären Aminen, worin jedes sekundäre Amin der Formel

R1

I

-CH2NHC-R2 R3

C-Atome enthalten; dieses Gemisch von sekundären Aminen, welches manchmal als «Liquid Amine Mixture No. I» bezeichnet wird, ist eine klare amberfarbige Flüssigkeit mit folgenden physikalischen Daten: Viskosität bei 25°C s von 700 Pa.s.; spezifisches Gewicht bei 20°C von 0,845; Refraktionsindex bei 25°C von 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160°C - 4%, 160 bis 210°C - 5%, 210 bis 220°-74%, oberhalb 220°C-17%.

10 Beispiel 7

5,0 ml einer Methylenchloridlösung von Trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillinat (0,54 g, 2,497 mMol) wuren mit 0,20 g (1,45 mMol) Triäthylamin-hydrochlorid und mit 0,162 g (2,75 mMol) Propylenoxid bei ls 25°C behandelt. Das Gemisch wurde bei 25°C während 20 min gerührt, um vollständige Auflösung des Triäthylamin-hydrochlorids zu erleichtern. Dann wurden tropfenweise 0,43 g (2,75 mMol) Phenoxyacetylchlorid bei 25°C zugegeben und das Gemisch wurde bei 25°C während 30 min gerührt. 20 Eine Probe wurde dann entnommen und durch CMR bei 20,0 MHz untersucht. Das CMR-Spektrum (Kohlenstoff-13-Kernresonanzspektrum) zeigte das vollständige Verschwinden von Phenoxyacetylchlorid und APA-Carbamat und das Auftreten von Penicillin-V-trimethylsilyl-ester. Die 25 Gegenwart von Penicillin-V-trimethylsilyl-ester wurde durch spektralen Vergleich mit einer identischen Probe, hergestellt durch Silylieren von der freien Säure von Penicillin-V mit Triäthylamin und Trimethylchlorsilan nachgewiesen. Die geschätzte Ausbeute betrug aufgrund des CMR-Spektrums 30 85-90%.

In gleicher Weise hergestellt unter Verwendung derselben molaren Anteile der Reagenzien und des entsprechenden Säurechlorids wurden Cloxacillin, Dicloxacillin, Staphcillin und Nafcillin. CMR-Daten dieser Acylierungsgemische 35 zeigten ein extrem sauberes Acylierungsgemisch mit Ausbeuten von mindestens 85%.

Beispiel 8

40 Reaktion gemäss den bisher genannten Verfahren einer Verbindung der Formel

45

CH3C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH=CH

( CH^ ) ^Si-O-C-NH"

0 3 5

N,

50

0

,CH. "CH.

^0

0-3

entspricht, worin R1, R2, und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen und worin R', R2 und R311—14

worin B eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe wie Trimethylsilyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxy-60 benzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Àcetonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, l-[(Äthoxycarbonyl)-oxy]-äthyl, Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl bedeutet, mit einem Reagens, welches das entsprechende Säurechlorid oder Säu-rechlorid-hydrochlorid ist und wobei dieses Reagens Wahles weise blockierende Gruppen enthält, gefolgt von Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen ergab die folgenden Verbindungen: Almecillin; Armecillin, Azidocillin; Azlocillin; Bacampicillin; Bay K 4999 der Formel

642 972

16

COOK

N - -uJj~ ï

B1-PÌ 654 der Formel

€/■

CH - CONH

SH

O

NH

0=C-NH-C

\î\rq

1« J.Ì/-

CH

rsi<

r;-

CiL. 2

COOH

BL-P1908 der Formel

CH - CONH-

^ Or o=c

II

V • ^

n

O'

O

"5

-ri

CiL. 2

COOH

Cariecillin; Corindacillin; Cyclacillin; Clometocillin; Cloxacillin; Dicloxacillin; EMD-32412 der Formel

Epicillin; Floxacillin (Flucloxacillin); Furbucillin; Hetacillin; I.S.F.-2664 der Formel

17

642 972

\\ //

CH - CONH-

^-CEL O

NH,

-N-

CH_

CH3 o 11 ,

0=C-0CH20C-C(CH3)3

Isopropicillin; Methicillin; Mezlocillin; Nafcillin; Oxacillin; Phenbenicillin; PC-455 der Formel

HO

CH - CCrIH-

NH o;

O

0=C

U

-N

CF_

s. y v

CH,

COOH

Aparcillin (PC-904) der Formel

^ C H-CONH-

-K-

NH 0: I KO 0=C

CH

3 CH

3

COOH

•N'

Piperacillin; 3,4-Dihydroxypiperacillin; Pirbenicillin; Pivampicillin; PL-385 der Formel

HO'

■CH-CONH-

OH ^ NH I 0

CH

-N-

3

CH-

COOH

0=C

'jn N

N N - CHO

W

Prazocillin; Sarmoxicillin; Sarpicillin; Ticarcillincresyl-Na; Ticarcillin; Carbenicillin; Carfecillin; Fibracillin und Bay-e-6905 der Formel

642972

18

CH - CONH-

m

C=0

CH

-N-

CM

COOH

—ira

Diese Erfindung ist geeignet für industrielle Anwendung.

B

Claims (9)

1. 642 972

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel

   0

   11

   h n

   (CH,),Si-0-C-NH-

   ■u 3

   -N-

   CH, CH,

   0

   "0-B

   worin B eine abspaltbare Esterschutzgruppe darstellt. 2. Verbindung nach Anspruch 1

   0

   H

   ( Ciï0 ), S i - C- C ~NH—1 1

   *3' 3V

   'CH, 0

   vO-3

   worin B Trimethylsilyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, bonyl)oxy]-äthyl, Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, darstellt.

   Methoxymethly, 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, 1 -[(Äthoxycar- 3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel

   0'

   (CH3)3Si-C-C-NH

   .CH.

   -ìv

   CH,

   -u-Si(Cn3)3
2. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   0

   (CH3)3SÌ-O-C-NH"

   H H

   = /S\^CH3

   1 CH

   0

   N-

   3

   "0-3

   worin B eine abspaltbare Esterschutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass trockenes Kohlendioxid zu einer Lösung einer Verbindung der Formel

   (CH3)3SÌNH-

   H E = '- = /S

   0

   N"

   CH-CH:

   '0-B
3. 5. Verfahren nach Anspruch 4, worin B Trimethylsilyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl,

   45 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, l-[(Äthoxycarbonyl)oxy]-äthyl, Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl darstellt.
4. 6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, worin B Tri-methylsylyl darstellt.
5. 7. Verfahren zur Herstellung eines Penicillins der Formel

   50

   in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-100°C bis zum vollständigen Verlauf der Reaktion zugegeben wird.

   60

   O

   II

   worin R-C-

   6s den nach Abspaltung der Hydroxylgruppe aus einer organischen Carbonsäure zurückbleibenden Rest mit 2-20 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 1

   3

   642 972

   0 II

   (CH3)3Si-0-C-NK-

   H H

   worin B eine abspaltbare Esterschutzgruppe darstellt, entsprechend acyliert wird, worauf die Gruppe B in Wasserstoff übergeführt wird.

   O-B
6. 8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung einer 6-a-Aminoarylacetamidopenicillansäure, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   (CH- )_Si-0-C-NH-CH— CH

   P 5 Ii

   Ç—O—Si ( CH^ ) 2"

   in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil eins D(-)-a-Ami-noarylacetyi-chlorid-hydrochlorids umgesetzt wird.

   0 Ii
7. 9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Amoxicillins, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   (CH-)_Si-0-C-NH-CH—CH

   0

   /

   XH-/ ^

   •CH,

   r

   CH

   I

   C—0—Si. ( CHq ) o

   II 3 3

   in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil von D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycyl-chlorid-hydrochlorid umgesetzt wird.
8. 10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Ampicillin, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   (CH-)-Si-0-C-NK-CK—CH C

   Iii

   A N c c /CH-

   CH

   I

   C-O-Si(CH,)_

   II 3 3

   in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem ungefähr äquimolaren Gewichtsteil von D-(-)-2-Phe-nylglycyl-chlorid-hydrochlorid umgesetzt wird.
9. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb — 10°C durchgeführt wird.