DE2709292C2

DE2709292C2 -

Info

Publication number: DE2709292C2
Application number: DE2709292A
Authority: DE
Inventors: Teruji Takatsuki Osaka Jp Tsuji; Mitsuru Toyonaka Osaka Jp Yoshioka; Takahiro Shiga Jp Kataoka; Yuji Itami Hyogo Jp Sendo; Shoichi Ibaraki Osaka Jp Hirai; Takashi Kobe Hyogo Jp Maeda; Wataru Nishinomiya Hyogo Jp Nagata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1977-03-03
Publication date: 1987-12-03
Also published as: JPS52106891A; CH630333A5; NL7702242A; FR2342974B1; CA1069886A; DE2709292A1; SE443563B; US4223132A; BE852054A; GB1569040A; FR2342974A1; NL188411C; SE7702307L; NL188411B

Description

In der Chemie der Cephalosporine werden an der Carboxylgruppe geschützte Verbindungen eingesetzt, um eine Spaltung des β-Lactamringes zu vermeiden. Typische Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Benzylester, die nach Durchführung der entsprechenden Umsetzungen durch katalytische Hydrierung abgespalten werden. Dieses Abspaltungsverfahren ist für die technische Herstellung der freien Carbonsäuren wenig befriedigend. Unsubstituierte Benzylester sind darüber hinaus durch katalytische Hydrierung schwierig zu spalten und wurden zur Herstellung von β-Lactam-Antibiotica bisher nicht eingesetzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Abspaltung einer Carboxylschutzgruppe aus β-Lactam- Antibiotica zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß sich die 4-Carbonsäurebenzylester oder die am Benzolkern der Benzylgruppe substituierten Ester von Cephalosporinen und ihren Analogen leicht mittels Lewis-Säuren zu den entsprechenden freien Carbonsäuren spalten lassen.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Der Rest A kann einen beliebigen Rest einer Seitenkette von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen darstellen, beispielsweise einen organischen oder anorganischen Acylamino-, Acylimino-, Kohlenwasserstoffamino-, Sulfenylamino- oder Silylaminorest, oder das Salz der Aminogruppe mit einer Säure.

Beispiele für Acylreste A werden nachstehend aufgeführt:

1) C_1-10-Alkanoylreste;
2) C_1-5-Halogenalkanoylreste;
3) die Azidoacetyl- und Cyanacetylgruppe;
4) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-CQQ′-CO-
in der Q und Q′ Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder einen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Ringatomen bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituiert sind, beispielsweise einen C_1-5-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-10-Acyloxy- oder C_7-10-Aralkoxyrest, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminomethyl-, gegebenenfalls geschützte Carboxymethylthio-, Hydroxyl- oder Nitrogruppe;
5) die (4-Pyridon-1-yl)-acetyl- und (2-Iminothiazolin-4-yl)- acetylgruppe;
6) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-G-CQQ′-CO-
in der Ar, Q und Q′ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
7) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-CHT-CO-
in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und T entweder
- a) eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-10-Acyloxyrest oder
- b) eine Carboxylgruppe, einen C_2-7-Alkoxycarbonyl-, C_2-15- bzw. C_8-15-Aralkoxycarbonyl-, C_1-12- bzw. C_7-12-Aryloxycarbonyl- oder C_1-7-Alkanoyloxy-C_1-3-alkoxycarbonylrest, eine Cyano- oder Carbamoylgruppe oder
- c) eine Sulfonsäuregruppe oder einen C_1-7-Alkoxysulfonylrest bedeutet;
8) Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und W und W′ jeweils Wasserstoffatome oder einen Aminosubstituent darstellen, beispielsweise einen C_2-10-Alkoxycarbonyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_2-3-alkoxycarbonyl-, C_5-8-Cycloalkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkoxycarbonyl-, Halogen-C_1-3-alkoxycarbonyl-, C_1-15- bzw. C_8-15-Aralkoxycarbonyl-, C_1-10-Alkanoyl- oder C_2-15- bzw. C_6-15-Aroylrest, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen inerten Rest, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, einen C_1-5-Alkyl-, C_1-10-Alkanoyloxy- oder C_1-3-Hydroxyalkylrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, eine Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbamoyl- oder Guanidinocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Methyl- 2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl-, 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin- 1-ylcarbonyl-, 3-Methylureidocarbonyl- oder 1-Methylureidocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminooxalylcarbamoylgruppe, beispielsweise eine 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethyl- 2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Thioureidocarbonyl-Äquivalente der vorgenannten Ureidocarbonyl- oder Aminooxalylcarbamoylgruppe, oder W und W′ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleinimido- oder Enaminogruppe, die sich von enolisierbaren Carbonylverbindungen ableitet, beispielsweise einem C_5-10-Acetessigsäureester, einem C_4-10-Acetessigsäureamid, Acetoacetanilid, Acetylaceton, Acetoacetonitril, α-Acetyl-γ- butyrolacton oder 1,3-Cyclopentandion;
9) Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und E ein Wasserstoffatom oder einen C_1-5-Alkylrest darstellt;
10) eine 5-Aminoadipoylgruppe oder eine N-geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, die beispielsweise durch einen C_1-10-Alkanoyl-, C_1-10- bzw. C_8-10-Aralkanoyl-, C_2-11- bzw. C_7-11-Aroyl-, C_1-5- Halogenalkanoyl- oder C_2-11-Alkoxycarbonylrest geschützt ist, oder eine an der Carboxylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, die beispielsweise durch einen C_1-5-Alkyl-, C_2-21- bzw. C_7-21-Aralkyl-, C_1-10- bzw. C_7-10-Aroyl-, C_2-10-Trialkylsilyl- oder C_2-5-Dialkyl-C_1-5-alkoxysilylrest geschützt ist, und wobei die Amino- oder Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls durch einen C_1-5-Alkyl- oder C_1-5-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, und
11) Acylreste der allgemeinen Formel
L-O-CO
in der L eine leicht abspaltbare und gegebenenfalls substituierte C_1-10-Kohlenwasserstoffgruppe, beispielsweise eine tert.-Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methylcyclohexyl-, Isobornyl-, 2-C_1-2-Alkoxy- tert.-butyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe bedeutet.

Typische Beispiele für den Rest Ar sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- und Dihydrophenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatome, C_1-5-Alkylreste, Hydroxylgruppen, C_1-5-Acyloxyreste, C_7-15-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Aminobenzyloxygruppe, Aminomethyl-, C_1-5-Alkoxyreste oder C_7-12-Aralkoxycarbonylreste substituiert sind.

kann auch einen Diacylaminorest bedeuten, der sich von einer C_4-10-mehrbasischen Carbonsäure ableitet.

Weitere Aminosubstituenten A sind gegebenenfalls substituierte C_1-20-Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise eine 1-Carbethoxy-1-propen-2-yl-, 1-Carbamoyl-1-propen-2-yl-, 1-N-Phenylcarbamoyl-1-propen-2-yl-, 1-Propen-2-yl-, 1-Phenyl-1-penten-2-yl-, Methyl-, tert.-Butyl- oder Tritylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_1-15-Kohlenwasserstoffylidengruppe, beispielsweise eine Methyliden-, Ethyliden-, 1-Halogen-2-phenylmethyliden-, 1-C_1-8-Alkoxyethyliden-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden- oder o-Hydroxybenzylidengruppe, und organische Silylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- und Dimethoxymethylsilylgruppe, sowie organische Stannylverbindungen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylstannylgruppe.

Der Rest A kann auch eine in eine Amino- oder Amidogruppe überführbare Gruppe sein, beispielsweise eine Azido-, Isocyanato- oder Isocyanogruppe.

Zwei Aminogruppen im Rest A können unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden sein.

Reaktionsfähige Reste A können geschützt und nach beendeter Umsetzung in an sich bekannter Weise wieder von den Schutzgruppen befreit werden.

Sofern die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen darstellen, können die Substituenten der substituierten Aminogruppe A gewöhnlich auf jeder geeigneten Stufe der Herstellung abgespalten werden. Diese Reste unterliegen keiner Beschränkung.

Der Rest X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe. Das Schwefel- und Sauerstoffatom sind bevorzugt.

Der Rest Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.

Der Rest Z bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C_1-5-Alkylrest, wie die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, eine nucleophile Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, einen C_1-6-Alkoxyrest, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Hexyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Cyclopropylmethoxygruppe, einen Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Aminobenzyloxygruppe, einen C_1-5-Alkylthiorest, wie die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio- und sek.-Butylthiogruppe, einen C_1-10- bzw. C_6-10-Arylthiorest, wie die Phenylthio-, Furylthio-, Thienylthio-, Pyrrylthio-, Oxazolylthio-, Isoxazolylthio-, Oxadiazolylthio-, Oxatriazolylthio-, Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Thiatriazolylthio-, Pyrazolylthio-, Imidazolylthio-, Triazolylthio-, Tetrazolylthio-, Pyridylthio-, Pyrimidylthio-, Pyrazinylthio-, Pyridazinylthio- oder Triazinylthiogruppe, die jeweils durch Halogenatome, C_1-3-Alkylreste, Hydroxylgruppen, C_1-8-Acyloxyreste, C_1-5-Alkoxyreste, C_7-10-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy- oder Methoxybenzyloxygruppe, Aminomethylgruppen oder substituierte C_1-5-Alkylreste, einschließlich Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Sulfoethyl-, Hydroxymethyl-, Carbamoylethyl- oder Halogenpropylgruppen substituiert sind, Acylthioreste, beispielsweise eine Formimidothio-, Acetylthio- oder Benzoylthiogruppe, substituierte Aminogruppen, beispielsweise eine Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Methylethylamino-, Phenylamino-, Nitrophenylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe, eine Azido- oder Thiocyanatgruppe, oder C_1-3-Alkylreste, die durch diese nucleophilen Gruppen substituiert sind.

Eine reaktionsfähige Gruppe Z kann vor der Umsetzung geschützt und danach in an sich bekannter Weise auf jeder geeigneten Herstellungsstufe wieder in Freiheit gesetzt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Benzylester mit der Lewis-Säure nach Anspruch 1 in ein Lösungsmittel umgesetzt. Danach wird das Produkt erforderlichenfalls hydrolysiert und das Endprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 100°C, insbesondere bei 0 bis 40°C durchgeführt.

Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Pentan, Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan und Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrobenzol und Nitrotoluol, und Ether, wie Diethylether, Methylisobutylether, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Diphenylether und Anisol, oder Gemische aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel.

Nebenreaktionen werden auf ein Mindestmaß beschränkt, wenn die Umsetzung in einem Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Ether oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchgeführt wird. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Anisol oder ein Gemisch von Methylenchlorid und Nitromethan oder Anisol.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird beschleunigt und läuft glatter in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors. Spezielle Beispiele für diese Beschleuniger sind nucleophile Verbindungen, wie Anisol, Phenol, Nitrophenole und Thiophenol.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise 1,5 bis 10 Moläquivalente der Lewis-Säure, insbesondere Aluminiumtrichlorid, mit 1,5 bis 10 Moläquivalenten eines Carboniumionen- Acceptors, insbesondere Anisol, und 1 Moläquivalent eines Benzylesters der allgemeinen Formel I in einem Gemisch aus einem Nitroalkan, insbesondere Nitromethan, oder einem Aryloxyalkan, insbesondere Anisol, oder einem Halogenalkan, insbesondere Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 5 : 1 bis 1 : 10, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 4) bei Raumtemperatur und während eines Zeitraumes von 2 bis 7 Stunden umgesetzt.

Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt im wesentlichen von der Konzentration des eingesetzten Benzylesters, der Lewis-Säure, dem Carboniumionen-Acceptor, der Temperatur und dem Lösungsmittel ab. Unter günstigen Bedingungen ist die Umsetzung innerhalb 1 bis 24 Stunden beendet. Bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb 1 bis 12 Stunden beendet.

Sofern das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes oder als metallorganischer Ester vorliegt, wird es mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder einem Kationenharzaustauscher in der Säureform, oder mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat oder einem Anionenharzaustauscher in der Basenform, und vorzugsweise in Gegenwart von Wasser hydrolysiert. Bei Verwendung eines Carboniumionen-Acceptors liegt das Produkt in der Salzform vor. In Abwesenheit eines Carboniumionen- Acceptors kann das Produkt in Form eines metallorganischen Esters vorliegen. Beide Verbindungen werden zweckmäßig mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, hydrolysiert.

Die erfindungsgemäß hergestellte freie Carbonsäure kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Einstellung des pH-Wertes, Extraktion, Umkristallisation, Adsorption, Konzentration oder Ausfällung. Sodann kann das Produkt durch Umkristallisation, Umfällung, Chromatographie, Waschen und Trocknen gereinigt werden.

Eines der speziellen Probleme des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Abtrennung der nicht-umgesetzten Lewis-Säure aus dem Reaktionsgemisch. Gewöhnlich lösen sich Lewis-Säuren oder ihre Derivate in Wasser unter Zersetzung, und sie bilden Fällungen, Emulsionen oder ein Sol. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch mit einer Säure versetzt werden, um Feststoffe aufzulösen, oder zur Adsorption der erfindungsgemäß hergestellten freien Säuren kann ein stark poröses Polymer verwendet werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Antibiotica sowie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,0 g 7β-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäurebenzylester in 20 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 961 mg Aluminiumtrichlorid in 20 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,03 g eines Rückstandes, der aus einem Gemisch von Aceton und Pentan umkristallisiert wird. Es wird in 93,9prozentiger Ausbeute die 7β-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 175 bis 177,5°C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 507 mg 7b-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäurebenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt, mit 0,79 ml Anisol vermischt und mit einer Lösung von 483 mg Aluminiumtrichlorid in 10 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 4 ½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 362 mg eines Rückstandes erhalten, der aus 10 ml n-Pentan umkristallisiert wird. Ausbeute 343 mg (86,1% d. Th.) 7β-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 193 bis 196°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,2 g 7β-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 3,11 g Aluminiumchlorid in 40 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 4 ½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 40 ml Wasser versetzt und mit 1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,3 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 30 ml Ethylacetat gewaschen, mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 2,4 eingestellt und 15 Stunden bei 0°C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 757 mg (89,6% d. Th.) 7β-Amino-3- methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist im NMR- und IR-Spektrum identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,2 g 7β-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,6 g Titantetrachlorid in 40 ml Nitromethan versetzt und 9 ½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 oder darunter eingestellt, mit Ethylacetat gewaschen und mit 6 n Natronlauge neutralisiert. Das entstandene Titanhydroxid wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur unterhalb 50°C unter vermindertem Druck abgedampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 270 mg (32% d. Th.) 7β-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist im NMR- und IR-Spektrum identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel 5

Eine Lösung von 480 mg Cefalotinbenzylester und 650 mg Anisol in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 400 mg Aluminiumchlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 227 mg (57% d. Th.) Cefalotin als freie Säure.

Beispiel 6

544 mg Cafazolinbenzylester werden in einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 650 mg Anisol mit 400 mg Aluminiumtrichlorid gemäß Beispiel 5 umgesetzt. Es werden 348 mg (77% d. Th.) Cefazolin als freie Säure erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,07 g N-Benzyloxycarbonylcefalexinbenzylester in 40 ml Nitromethan und 20 ml Methylenchlorid wird mit 6 Moläquivalenten Aluminiumtrichlorid und 6 Moläquivalenten Anisol 2 Stunden umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit einem stark porösen Harz (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Das Adsorptionsmittel wird mit Wasser gewaschen und mit wäßrigem Ethanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,64 g (88% d. Th.) Cefalexin.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure- p-methoxybenzylester in 10 ml Nitromethan und 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,5 g Aluminiumtrichlorid 5 Stunden gemäß Beispiel 7 umgesetzt und danach aufgearbeitet. Ausbeute 0,43 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure vom F. 193 bis 196°C.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure- p-chlorbenzylester, 20 ml Nitrobenzol und 40 ml Schwefelkohlenstoff wird mit 0,42 g Aluminiumtrichlorid gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Ausbeute 0,33 g (89% d. Th.) 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure vom F. 175 bis 177,5°C.

Beispiel 10

Eine Lösung von Triethylamin und 0,32 g Penicillin V-1-oxid (hergestellt aus Penicillin V mit Peressigsäure) in 3 ml Dimethylformamid wird mit 0,51 g Benzylbromid versetzt, 8 Stunden umgesetzt und sodann mit Wasser verdünnt. Der auskristallisierte Benzylester des Penicillin V-1-oxids wird abfiltriert. Ausbeute 1,05 g. 1,0 g der Verbindung werden mit 20 mg Methansulfonsäure 4 Stunden in einem Gemisch von 8 ml Benzol und 6 ml Dimethylacetamid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten werden 0,64 g 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 159 bis 160,2°C erhalten.

Eine Lösung von 0,60 g des Benzylesters in einem Gemisch von 36 ml Benzol und 0,15 g Pyridin wird bei 55°C mit 0,45 g Phosphorpentachlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Methanol verdünnt, 1 Stunde gerührt, mit 9 ml Wasser versetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Aus der wäßrigen Phase wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird eingedampft und mit 0,27 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Ausbeute 0,57 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäurebenzylester- p-toluolsulfonat vom F. 152 bis 156°C. 0,50 g des Salzes und 0,11 g Triethylamin werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,29 g 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin und 0,27 g N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin versetzt und 7 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Ethylacetat und 1 n Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,48 g 7β-(N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycinamido- desacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 145 bis 149°C.

Der erhaltene Benzylester wird in einem Gemisch von 4,5 ml Methylenchlorid und 9 ml Nitromethan gelöst, mit 0,58 g Anisol sowie unter Eiskühlung mit 0,72 g Aluminiumtrichlorid versetzt und 8 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 32 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (25 ml) wird auf ein stark poröses Polymer (Diaion HP-20) aufgesetzt und mit einem Gemisch von 14 ml Methanol und 26 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,29 g rohes Cefalexin. Das Rohprodukt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und unter Erwärmen bei 60°C mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 4 eingestellt, 5 Stunden gerührt und danach abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,26 g Cefalexin-monohydrat vom F. 192°C.

Beispiel 11

Beispiel 10 wird mit Penicillin G-1-oxid wiederholt. Es wird ebenfalls das Cefalexin-monohydrat erhalten.

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,10 g 7β-(α-Phenyl-α-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)- 3-methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 24 ml Methylenchlorid wird mit 2,4 ml Anisol sowie bei 0°C mit einer Lösung von 2,58 g Aluminiumtrichlorid in 12 ml Nitromethan versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in 100 ml einer eiskalten 5prozentigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,6 angesäuert und auf eine mit 60 ml eines stark porösen Polymers (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit 300 ml Wasser gewaschen und mit Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und erneut eingedampft. Es hinterbleiben 573 mg 7β-(α-Phenyl-α-carboxyacetamido)-3-methyl-1-oxadethia- 3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver, das bei 115 bis 120°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 13

Eine Lösung von 295 mg 7β-(α-Phenyl-α-carbobenzoxyaminoacetamido)- 3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 6 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 267 mg Aluminiumtrichlorid in 3 ml Nitromethan versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 167 mg (91,4% d. Th.) 7β-(α-Phenylglycinamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 14

(a) ein Gemisch von 13,0 g Natriumhydroxid in 14,2 g Wasser und 300 ml Benzol wird mit 45,0 g D-Phenylglycin versetzt und 10 Minuten unter Rühren auf 76°C erwärmt. Sodann wird das Gemisch bei 60°C mit 45 ml α-Acetyl-γ-butyrolacton versetzt und unter Abtrennung des Reaktionswassers 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 300 ml Aceton gelöst und innerhalb 30 Minuten in 5 Liter eiskalten Diethylether eingetropft. Nach 10 Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit 500 ml Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute 82,42 g (97,74% d. Th.) des Enamins von Phenylglycin mit α-Acetyl-γ-butyrolacton.
(b) Eine Lösung von 50 g 7β-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäurebenzylester in 1,5 Liter Benzol wird bei 50°C unter Stickstoff als Schutzgas mit 16,05 ml Pyridin und 35,6 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgekühlt und mit 750 ml kaltem Isobutanol versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 10°C abgekühlt, mit 750 ml kaltem Wasser verdünnt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von 400 ml Benzol und 100 ml Wasser gelöst und durchgeschüttelt. Die Benzolphase wird zweimal mit 50 ml 2 n Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml Benzol gewaschen. Sodann wird die wäßrige Phase mit 1 Liter Ethylacetat überschichtet, mit 2 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und durchgeschüttelt. Danach werden die Schichten getrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 70 ml Toluol versetzt und filtriert. Es werden 32,06 g (92,37% d. Th.) 7β-Aminodesacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 129 bis 130°C erhalten.

(c) Eine Lösung von 20,0 g des Produkts von (b) in 150 ml Methylenchlorid wird bei -33°C mit einer Lösung des gemischten Anhydrids von Phenylglycin (hergestellt aus 29,72 g des Enamins von D-Phenylglycin und α-Acetyl-γ-butyrolacton und 8,64 ml Chlorameisensäureethylester in 225 ml Ethylacetat in Gegenwart von 0,435 ml N-Methylmorpholin bei -35°C während 10 Minuten) versetzt, 1 Stunde bei -33°C, 1 Stunde bei 0°C und 30 Minuten bei 20°C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 150 ml Ethylacetat bei 55°C gelöst und die Lösung auf 3°C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 90 ml kaltem Ethylacetat und Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird der Cefalexinbenzylester erhalten, dessen Aminogruppe in Form des Enamins mit α-Acetyl-γ-butyrolacton geschützt ist. Ausbeute 34,28 g (95,27% d. Th.) vom F. 232 bis 238°C (Zers.).

(d) Eine Lösung des Produkts von (c) in 112,5 ml Anisol wird bei 3°C mit 21,9 g pulverisiertem Aluminiumtrichlorid versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgekühlt und tropfenweise mit 415 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, durch eine Schicht Kieselgur filtriert und aus dem Filtrat die wäßrige Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 4 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und auf eine mit 500 ml eines stark porösen Polymers (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Zunächst wird die Säule mit Wasser gewaschen, bis das Eluat frei von Aluminiumionen ist. Hierauf wird die Säule mit 30prozentigem wäßrigem Aceton gewaschen, das mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt worden ist. Insgesamt werden 850 ml verwendet. Die Cefalexin enthaltenden Eluate werden unterhalb 30°C eingedampft. Der Rückstand (30 g) wird mit 100 ml Dimethylformamid versetzt und mit 2,8 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Dimethylformamid und zweimal mit 25 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wird ein Komplex aus Dimethylformamid und Cefalexin (2 : 1) erhalten. Ausbeute 12,30 g (60% d. Th.).

Bei einem weiteren Versuch wird Cefalexin in 84,7prozentiger Ausbeute im Reaktionsgemisch erhalten. Nach Umkristallisation beträgt die Ausbeute 77,5% d. Th.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der freien Carbonsäuren von 4-Carbonsäurebenzylester der allgemeinen Formel I in der A eine gegebenenfalls geschützte Acylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_1-5-Alkylamino-, C_5-10-Aryloxy-, C_1-12-Acyloxy-, C_1-8-Acylamino- oder C_2-6-Carbalkoxyrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C_1-3-Alkyl- oder C_1-5-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Arylthio-, C_1-10-substituierte Amino- oder C_1-10-substituierte Methylgruppe bedeuten, und die gestrichelte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden 4-Carbonsäureester mit Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid als Lewis-Säure umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt anschließend mit einer wäßrigen Mineralsäure hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 2- oder 3-Cephem-4-carbonsäurebenzylester einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituierten Benzylester einen Chlorbenzylester, Brombenzylester, C_1-3-Alkoxybenzylester oder einen C_1-3- Alkylbenzylester einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Ether oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methylenchlorid oder einem Gemisch von Methylenchlorid oder Anisol und Nitromethan durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Carboniumionen- Akzeptors durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonium-Akzeptor Anisol verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 0°C bis 40°C durchführt.