DK162055B - 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162055B DK162055B DK143990A DK143990A DK162055B DK 162055 B DK162055 B DK 162055B DK 143990 A DK143990 A DK 143990A DK 143990 A DK143990 A DK 143990A DK 162055 B DK162055 B DK 162055B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- added
- mixture
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- NADCPIRWMLBTKX-RSPBLZPZSA-N (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(trimethylsilyloxycarbonylamino)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2C(NC(=O)O[Si](C)(C)C)C(=O)N21 NADCPIRWMLBTKX-RSPBLZPZSA-N 0.000 title 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 36
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 29
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 13
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 13
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 12
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910014571 C—O—Si Inorganic materials 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 3
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-(furan-2-carbonyloxy)-4-methylpentanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=CC=CO1 FRUAVHAXMXYUGM-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- BSIJLJGDLNRGBY-NXWNEQKCSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BSIJLJGDLNRGBY-NXWNEQKCSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- XRCKXULNIUSXFZ-HYSWKAIVSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)C=NN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl XRCKXULNIUSXFZ-HYSWKAIVSA-N 0.000 description 1
- YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N (2s,5r,6r)-6-[[2-[[2-(4-formylpiperazin-1-yl)-5-oxo-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C(C(C1=CN=2)=O)=CNC1=NC=2N1CCN(C=O)CC1 YTJRZMJLBUOVBK-JHGBVSNDSA-N 0.000 description 1
- PRHFOBHERXQTKK-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxyamino)-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ONC(C1=CC=CC=C1)C(=O)Cl PRHFOBHERXQTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azaniumylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C)=O.CC(C)CC(C)=O KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M apalcillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M azlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 description 1
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950006401 fibracillin Drugs 0.000 description 1
- 229950001615 furbucillin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 1
- 229950007249 prazocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 162055 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-trimethylsilyl-oxycarbonylaminopenicillansyrederivater med formlen (I) og en fremgangsmåde til fremstilling deraf, hvilke penicillansyrederivater anvendes som udgangsmaterialer ved en hidtil ukendt fremgangsmåde til 5 fremstilling af konventionelle penicilliner. Forbindelserne med formlen (I) er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Det første kommercielle penicillin med en α-aminogruppe på 6-acylamidosidekaden var ampicillin, som er 6-(D-o!-amino-a-phenylacet-amido)penicillansyre (se U.S.A. patentskrift nr. 2.985.648).
10 Amoxicillin er et antibakterielt middel, som anvendes i humanterapien og markedsføres som trihydratet af den frie syre (dvs. zwitter-ionen). Forbindelsen er f.eks. beskrevet i britisk patentskrift nr.
978.178, J.Chem.Soc. (London), side 1920-1922 (1971) og Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970, side 407-430 (1971). Dens kemiske navn 15 er 6-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]peniciliansyre.
Anvendelsen af aminosyrechlorid,hydrochlorider til fremstilling af sådanne penicilliner var omhandlet i patentlitteraturen, f.eks. i britisk patentskrift nr. 938.321 og 959.853 under vandfri betingelser (sidstnævnte anvendte beskyttelse under acyleringen af 6-aminopeni-20 cillansyrens carboxyl gruppe med en silylgruppe, såsom også omhandlet i britisk patentskrift nr. 1.008.468 og U.S.A. patentskrift nr. 3.249.622) samt i britisk patentskrift nr. 962.719 i kold vandig acetone. Disse penicilliner er amfotere aminosyrer, og der anvendtes derfor til deres isolering (f.eks. som omhandlet i U.S.A. patentskrift nr. 3.157.640 og 25 3.271.389) visse alifatiske usymmetriske forgrenede sekundære aminer (ofte kaldet flydende aminharpikser), der tidligere havde været anvendt til isolering af 6-aminopenicillansyre, som også er en amfoter aminosyre (se U.S.A. patentskrift nr. 3.008.956). Forbedrede fremgangsmåder til isolering og rensning af sådanne penicilliner var omhandlet i f.eks.
30 U.S.A. patentskiift nr. 3.180.862 via Ø-naphthalensulfonater og i U.S.A. patentskrift nr. 3.198.804 via mellemliggende isolering og efterfølgende let hydrolyse af hetacillin.
Anvendelsen af en silylgruppe til beskyttelse af carboxyl gruppen i et naturligt penicillin under kemisk spaltning til 6-aminopenicillansyre 35 var omhandlet i U.S.A. patentskrift nr. 3.499.909. Anvendelsen af sily-leret 6-aminopenicillansyre under vandfri acylering med aminosyre-chlorid,hydrochlorider var omhandlet i talrige patentskrifter, f.eks.
U.S.A. patentskrift nr. 3.478.018, U.S.A. patentskrift nr. 3.595.855,
DK 162055B
2 U.S.A. patentskrift nr. 3.654.266, U.S.A. patentskrift nr. 3.479.338 og U.S.A. patentskrift nr. 3.487.073. Nogle af disse patentskrifter omhandler også brugen af flydende aminharpikser. Se også U.S.A. patentskrifter nr. 3.912.719, 3.980.637 og 4.128.547.
5 Britisk patentskrift nr. 1.339.605 indeholder forskellige speci fikke og detaljerede eksempjer på fremstillingen af amoxicillin ved omsætning af et silyleret derivat af 6-aminopeniciliansyre med et reak-tionsdygtigt derivat (herunder chlorid,hydrochloridet) af D-(-)-a-amino-p-hydroxyphenyleddikesyre, hvori aminogruppen er beskyttet, derefter 10 fjernelse af silylgruppen eller -grupperne ved hydrolyse eller alkoho-lyse og derefter, om muligt, udvinding af amoxicillin, sædvanligvis som det krystallinske tri hydrat. Således opnåedes krystallinsk amoxicillin i eksempel 1 ved isoelektrisk fældning fra en vandig opløsning, f.eks. ved pH-værdi 4,7. Rensning opnåedes formentlig i dette eksempel ved opløs-15 ning af det rå produkt (før isoelektrisk fældning) i vand ved en sur pH-værdi, såsom 1,0 (f.eks. i vandig hydrogenchloridsyre) i nærværelse af et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom methyliso-butylketon (4-methylpentan-2-on). I væsentlig grad samme fremgangsmåde anvendtes i U.S.A. patentskrift nr. 3.674.776.
20 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte forbindelser med formlen O c .CH_.
or , , II , , 25 (CH~)-Si-0-C-NH-CH—CH · C.- (i) ^ ^ Il I ^
λ-N-CH
tf I
υ C-O-B
II- 0 30 hvori B betegner en let fraspaltelig ester-beskyttende gruppe udvalgt blandt gruppen bestående af trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitro-benzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxy-35 methyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, l-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl, pi.valoyl-oxymethyl og acetoxymethyl. Til fremstilling af et konventionelt penicillin omsættes omhandlede forbindelser med formlen (I) i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, og fortrinsvis i methylenchlorid,
DK 162055 B
3 fortrinsvis i nærværelse af en svag base, der fortrinsvis er propylen-oxid, og fortrinsvis ved en temperatur over -10°C, og mere foretrukket i området fra -8°C til 20°C, og endnu mere foretrukket i området fra 0°C til 20°C, og mest foretrukket ved ca. 20°C, med omtrentlig en ækvimolær 5 vægtmængde af et syrechlorid eller chloridhydrogenchlorid, hvor sidstnævnte fortrinsvis tilsættes portionsvis til opløsningen af førstnævnte, hvorefter man om ønsket omdanner gruppen B til hydrogen.
Med "konventionelt penicillin" menes i det foreliggende et penicillin, der tidligere har været beskrevet i patentlitteraturen eller 10 den videnskabelige litteratur, herunder sammendrag deraf.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen 15 O yClL· H / P (i) (CH,),Si-0-C-NH-CH— CH C^r„ v 3'3 || I CH3
i-n-CH
tf 1
u C-O-B
20 II -
O
hvori B betegner en let fraspaltelig ester-beskyttende gruppe udvalgt blandt gruppen bestående af trimethylsilyl, benzhydryl, benzyl, p-nitro-25 benzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxy-methyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, l-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl, pivaloyloxymethyl og acetoxymethyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man sætter tør carbondioxid som en gas til en opløsning af en forbindelse med formlen 30 /CH5 (CH^Si-NH-CH-CH C^CHj (h)
/ ” ?H
« 0 C-O-B
35 ||
O
DK 162055B
4 hvor B har samme betydning som ovenfor anført, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, ved stuetemperatur eller ved en temperatur i intervallet fra 0°C til 100°C, indtil reaktionen er løbet til ende.
5 Til fremstilling af en 6-a-aminoarylacetamidopenicillansyre, for trinsvis ampici1 lin eller amoxicillin, omsætter man således en forbindelse med formlen
0 Q
|| / \ yCYU
10 (CH,),Si-0-C-KH-CH—CH C J {Ia)
^ I I I^CH
i-N-CH ^ / i U l-O-SiiCH^)^
O
15 i et vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i methylen-chlorid, og fortrinsvis i nærværelse af en svag base, der fortrinsvis er propylenoxid, og fortrinsvis ved en temperatur over -10°C, mere foretrukket i intervallet fra -8°C til 20°C, endnu mere foretrukket i inter-20 vallet fra 0°C til 20°C, og mest foretrukket ved ca. 20°C, med omtrentlig en ækvimolær mængde af et D-(-)-a-aminoarylacetylchlorid,hydro-chlorid, fortrinsvis D-(-)-2-phenylglycylchlorid,hydrochlorid eller D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycylchlorid,hydrochlorid, hvor sidstnævnte reaktant fortrinsvis tilsættes portionsvis til opløsningen af førstnævnte 25 reaktant.
Et af de overraskende· træk ved anvendelsen af de hidtil ukendte mellemprodukter er stabiliteten af den vandfrie acyleringsopløsning.
Denne kan holdes i lange tidsrum, selv ved stuetemperatur, uden at nogen mærkbar dekomponering af penicillinmolekylet finder sted. Dette står i 30 kontrast til opførslen af acyleringsopløsninger ved fremgangsmåder kendt i teknikken. Denne stabilitetsfordel muliggør, at man kan udføre acyle-ringsreaktionen ved langt højere temperaturer (f.eks. stuetemperatur) end normalt anvendt ved ampicillinfremstillingen, hvor temperaturen normalt er under 0°C og typisk ca. -10°C.
35 Der tilvejebringes også som en foretrukket udførelsesform en, frem gangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen
DK 162055 B
5 0 nr
i) / S
5 (CI^i-jSi-O-C-MH-CH CH j^cH^ <Ia) }-*' f O· C-O-SiCCIU)^
II
o 10 ved hvilken man sætter tør carbondioxid som en gas til en opløsning af trimethylsilyl-6-trimethylsilylaminopenicillanat i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, ved stuetemperatur, eller ved en temperatur i intervallet fra 0°C til 100°C, indtil 15 reaktionen er løbet til ende.
Den foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen har formlen il /S\ /CH, 20 (CHj^Si-O-C-ira-CH-CH C^CH da) i— N-CH 5
°\ C-0-Si(CH,U
II ^ ^ o 25
Denne forbindelse omtales her ved forskellige trivialnavne, såsom bis-si lyleret carbamat af 6-APA, SCA, 6-trimethylsilyloxycarbonyl-penicillansyre TMS-ester og TMS02C,APA,TMS.
Selve eksistensen af denne forbindelse er overraskende i betragt-30 ning af den velkendte kendsgerning, at omsætning af 6-APA med carbondioxid ødelægger 6-APA og giver 8-hydroxypenicillansyre som omhandlet f.eks. i U.S.A. patentskrift nr. 3.225.033.
Et middel til opnåelse af kvantitative udbytter af 6-trimethyl-s ilyloxycarbonylami nopeni ci11ansyre tri methyl s i 1ylester (TMS01C,APA,TMS) 35 ligger i fuldstændigt at fremstille 6-APA bis-TMS-prækursoren i første omgang. Dette er blevet opnået ved, at man omsætter 6-APA med hexa-methyldisilazan (HMDS) som i følgende reaktionsskema:
DK 162055B
6 6-APA + HMDS + Imidazol- Tilbagesvaling 1 mol 1,1 mol katalysator 6-8 timer 3-5 mol% 5
Fuldstændig carboxyl Tilsæt 5 mo1% TMCS og "silylering" & ca. tilbagesvaling natten 40-65% 6-NH2 over 10 "silylering" _ TMSNH s - \-S "NC (6-APA,bis-TMS) lo ..... — __ yd N-\ cr *co2™s
Afslutningen af bis-trimethylsilyleringsreaktionen kan let følges 20 ved anvendelse af NMR. 3-trimethylsilyloxycarbonylgruppen viser en methyl silyl-singlet ved 0,31 ppm (tetramethylsilan = 0), medens 6-tri-methylsilylamingruppen viser en methyl silyl-singlet ved 0,09 ppm.
6-APA-trimethylsilyleringsreaktionen er hidtil kun blevet udført i methylenchlorid. Andre opløsningsmidler kan imidlertid anvendes, som 25 f.eks. acetonitril, dimethyl formamid eller endog selve HMDS.
Omdannelse af trimethylsilylaminogruppen til trimethyl silyloxy-carbonylaminogruppen opnås let ved at boble tør C02 i reaktionsopløsningen. Omdannelsen følges let ved hjælp af NMR, fordi trimethylsilyl-amino-singletten ved 0,09 ppm deklinerer efterhånden, som der optræder 30 en ny singlet for trimethylsilyloxycarbonylaminogruppen ved 0,27 ppm.
Når fremgangsmåden anvendes til fremstilling af ampicillin, ampicillinanhydrat, ampici 11 intrihydrat, amoxicillin og amoxicillin·^ tri hydrat, isoleres slutprodukterne og renses i henhold til konventionelle metoder, der er velkendte inden for tek-nikken, som belyst af 35 U.S.A. patentskrifter nr. 3.912.719, 3.980.637 og 4.128.547, samt andre deri angivne patentskrifter og publikationer.
De i de følgende eksempler anvendte syrechlorider kan erstattes af en lang række andre syrechlorider til fremstilling af konventionelle
DK 162055 B
7 penicilliner.
Således kan acylhalogenidet udvælges til indføring af en vilkårlig ønsket acylgruppe i 6-aminosti11 ingen, som velkendt i teknikken, f.eks.
U.S.A. patentskrift nr. 3.741.959.
5 Når acylgruppen, som skal indføres, indeholder en aminogruppe, kan det være nødvendigt at beskytte denne under de forskellige reaktionsstadier. Den beskyttende gruppe er hensigtsmæssigt en, som kan fjernes ved hydrolyse uden at påvirke resten af molekylet, især lactam- og 7-amido-bindingerne. Den amin-beskyttende gruppe og den esterificerende 10 gruppe i 4-C00H-sti11 ingen kan fjernes under anvendelse af samme reagens. En fordelagtig fremgangsmåde består i at fjerne begge grupper i det sidste trin i sekvensen. Beskyttede amin-grupper omfatter urethan, arylmethyl (f.eks. tri tyl)-ami no, arylmethylenamino, sul phenyl amino eller enamin-typer. Enamin-blokerende grupper er særligt værdifulde i 15 tilfælde af o-aminomethylphenyleddikesyre. Sådanne grupper kan i almindelighed fjernes ved hjælp af et eller flere reagenser udvalgt blandt fortyndede mineralsyrer, f.eks. fortyndet saltsyre, koncentrerede organiske syrer, f.eks. koncentreret eddikesyre, tri fluoreddikesyre og flydende hydrogenbromid ved meget lave temperaturer, f.eks. -80°C. En 20 hensigtsmæssig beskyttende gruppe er t-butoxycarbonylgruppen, der let fjernes ved hydrolyse med fortyndet mineralsyre, f.eks. fortyndet saltsyre, eller fortrinsvis med en stærk organisk syre (f.eks. myresyre eller tri fluoreddikesyre), f.eks. ved en temperatur på 0-40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur (15-25°C). En anden hensigtsmæssig beskyttende 25 gruppe er 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppen, der kan fraspaltes med et middel, såsom zink/eddikesyre, zink/myresyre, zink/lavere alkoholer eller zink/pyridin.
M^-gruppen kan også beskyttes som NH3+ ved anvendelse af ami nosy rehal ogen i det som et syreadditionssalt under betingelser, hvor amino-30 gruppen forbliver protoni seret.
Den til dannelse af syreadditionssaltet anvendte syre er fortrinsvis en syre med en pK,-værdi (i vand ved 25°C) på >X+1, hvor X er pK - d d værdien (i vand ved 25°C) af aminosyrens carboxygrupper. Syren er fortrinsvis monovalent. I praksis vil syren HQ (se nedenfor) i almin-35 delighed have en pK. <3, fortrinsvis <1.
d Særligt fordelagtige resultater har vist sig at blive opnået, når syrehal ogenidet er et salt af et aminosyrehalogenid. Aminosyrehalogeni der har formlen
DK 162055B
8
HgN-R^COHal hvori R* betyder en divalent organisk gruppe, og Hal betyder chlorid 5 eller bromid. Salte af sådanne aminosyrehalogenider har formlen [H3N-R1-C0Hal]+Q" hvori R* og Hal har den ovenfor anførte betydninger, og Q" betyder 10 anionen af syren, idet HQ har en pK. som defineret ovenfor. Syren HQ er fortrinsvis en stærk mineralsyre, som f.eks. en hydrohalogenidsyre, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Et vigtigt aminosyrehalogenid er, på grund af de værdifulde penicillinantibiotika, som indeholder den deraf afledte gruppe, D-N-(a-chlorcarbonyl-a-phenyl)methylammonium- 15 chlorid, D-[PhCH(NH3)COCl]+Cl, der her af nemheds grunde omtales som D- α-phenylgiycylchlori d,hydrochlorid.
Penicilliner, som har en acylamidogruppe RuCH(NH«)-CONH-, hvor Ru L 2 3 har den ovenfor anførte betydning, kan omsættes med en keton R .R CO, 2 3 hvori R og R betyder lavere al kyl grupper (Cj-C^), til dannelse af 20 forbindelser, som antages at indeholde gruppen
CO
» . /\ R--CH N- 1_I,
HN__RZ
A3 30
Forbindelser af denne type omfatter hetacillin, sarpicillin, p-hydroxy-35 hetacillin og sarmoxicillin.
Opfindelsen illustreres nærmere under henvisning til tegningen, hvor:
Figur 1 viser 80 MHz NMR-spektret for si lyleret 6-APA i området 0-2
DK 162055 B
9 ppm indeholdende det geminale signal for de to methylgrupper i 2-stil-1 ingen og signalet for 100% silylering af 3-carboxylgruppen og 100% silylering af 6-aminogruppen (foruden triethylamin,HCl (TEA-HC1), tri-methylchlorsilan (TMCS) og spor af hexamethyldisiloxan (HMDSO)), og 5 figur 2 viser 80 MHz NMR-spektret i området 0-2 ppm for produktet ifølge opfindelsen opnået ved ^-behandling af det i figur 1 viste silylerede 6-APA. 6-aminotrimethylsignalet er fuldstændigt forsvundet og et nyt signal fremkommet som følge af 6-trimethylsilylcarbonylamino-gruppen. Integration af 6-trimethylsilylcarbonylaminosignalet mod det 10 geminale dimethyl signal viser at omdannelsen til 6-trimethylsilyl-carbonylamino er 100%.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
15 Eksempel 1
Til en blanding af 6-aminopenicillansyre (6-APA) og 10 ml CDgC^ og 1,13 ml trimethylchlorsilan ved en temperatur på 25-27°C sattes dråbevis 1,23 ml tri ethylamin over et tidsrum af 30 minutter. Omrøring fortsattes i yderligere 2 timer. Tør carbondioxidgas bobledes dernæst i blandingen 20 i ca. 3 timer. Ved slutningen af dette tidsrum viste NMR (kernemagnetisk resonans) tilstedeværelsen af 60% silyleret carboxy-6-APA (SCA) med strukturen 25 8 ^ ^ (CH^Si-O-C-HN-i-p \CH5
i— N
O C-0-Si(CH U
Il 5 * 30 . 0
Blandingen holdtes i køleskab natten over. Næste morgen tilsattes 0,77 35 ml Ν,Ν-dimethylanilin, og blandingen afkøledes til -8°C. Dernæst tilsattes 1,2 g D-(-)-p-hydroxy-2-phenylglycylchlorid,hydrochlorid (79% renhed) i portioner som følger:
DK 162055B
ίο
Tid i Temperatur Gram, tilsat
minutter °C
0 -8 0,30 5 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 +8 220 +15 10 310 +20
Ved afslutningen af de 310 minutters reaktionsperiode viste tyndt-1agskromatografi (TLC) foretaget på en prøve af reaktionsblandingen under anvendelse af et opløsningsmiddel system, som var 60% ethyl acetat, 15 20% eddikesyre og 20% vand, tilstedeværelsen af amoxicillin.
Til en kold, 2 ml prøve af den endelige reaktionsblanding sattes 1,0 ml D20. Efter adskillelse ved centrifugering viste den vandige fase sig ved NMR at indeholde 78% amoxicillin og ca. 20% 6-APA. Tilstedeværelsen af amoxicillin bekræftedes også ved TLC.
20
Eksempel 2
En blanding af 5,4 g (0,025 mol) 6-aminopenicillansyre og 6,2 ml 93% hexamethyldisilazan (HMDS; 0,0275 mol) samt 0,07 g (ca. 0,001 mol) imidazol i 40 ml CH2C12 tilbagesval edes under nitrogenskylning i ca.
25 17,5 timer. Ved slutningen af denne periode tilsattes 0,13 ml (ca. 0,001 mol) trimethylchlorsilan (TMCS). Opløsningen blev uklar. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 7 timer, og afsætninger af NH^Cl iagttoges i kondensatoren. På dette tidspunkt viste NMR ca. 100% silylering af både amino- og carboxylgruppen i 6-APA. Der tilsattes dernæst 0,2 ml HMDS 30 (0,00125 mol; ca. 5 molprocent) og 0,06 ml TMCS (ca. 0,0005 mol), og tilbagesvaling med nitrogenskylning fortsattes i yderligere 17 timer. På dette tidspunkt var NMR-spektret det samme som før med tilføjelsen af små mængder HMDS og TMCS. Tør carbondioxid bobledes dernæst i reaktions-blandingen ved stuetemperatur i 75 minutter, hvorefter NMR ikke viste 35 HMDS og mere end 92% silyleret carboxy-6-APA (SCA). Der tilsattes dernæst 4,45 ml Ν,Ν-dimethylanilin (DMA) (0,035 mol), og blandingen afkøledes til -3°C. Der tilsattes dernæst 5,65 g D-(-)-2-phenylglycylchlorid (95% renhed; 0,026 mol) i portioner som følger:
DK 162055B
11
Tid i Temperatur Gram, tilsat
minutter °C
5 O -3 1,05 20 O 1,30 40 O 1,30 50 O 1,00 60 O 1,00 10
Reaktionen fulgtes ved NMR, som viste meget lille ændring ca. 5 timer efter starten af reaktionen. Temperaturen var da 3°C. Reaktionsblandingen holdtes pakket i is i de næste 16 timer. Den fjernedes dernæst fra køling og omrørtes i 3,5 timer ved stuetemperatur (ca. 20-15 24°C). En stor mængde fast materiale var stadig tilstede. Reaktionsblandingen omrørtes dernæst ved stuetemperatur (22-24°C) i ca. 63 timer.
Ved slutningen af dette tidsrum var der kun let uklarhed. Ved DgO-ekstraktion af en prøve viste NMR ampicillin og 6-APA.
Reaktionsblandingen afkøledes til ca. 0°C og omrørtes 5 minutter i 20 kulden efter tilsætning af 35 ml isvand. Efter poleringsfiltrering vaskedes blandingen med koldt vand og CHgClg. Den vandige fase viste efter fraskillelse, ved hjælp af TLC en stor zone, som var langsommere end ampici11 in og 6-APA, og som repræsenterede nyt mellemprodukt X.
Den vandige fase indstilledes på pH-værdi 3,0 med NH40H og podedes 25 med ampicillin. Methyl isobutylketon (MIBK; 35 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes, indstilledes på pH-værdi 5,2 med mere NH^OH, omrørtes ved 20°C i 1 time, omrørtes i et isbad i yderligere 1 time og køledes natten over. Bundfaldet af ampicillin opsamledes ved filtrering, vaskedes først med 25 ml koldt vand og dernæst med 40 ml MIBK og endelig med 40 ml af 30 en blanding af 85 dele isopropyl al kohol og 15 dele vand, tørredes ved 50°C og viste sig at veje 4,5 g med dets identitet som ampicillin bekræftet ved TLC.
Eksempel 3 35 En blanding af 5,4 g 6-APA, 6,2 ml HMDS (93%) og 0,06 g imidazol i 50 ml ^Clg til bagesval edes under nitrogenskylning i 18 timer. Dernæst tilsattes 0,1 ml TMCS, som bevirkede uklarhed. Tilbagesvaling i yderligere 2 timer gav en klar opløsning med NH^Cl i kondensatoren. Der 12
DK 162055B
tilsattes dernæst yderligere 0,1 ml TMCS, som kun efterlod meget ringe uklarhed. Tilbagesvaling fortsattes uden nitrogenskylning i de næste 65 timer. Blandingen afkøledes dernæst til ca. 22°C, og tilsætning af tør carbondioxid påbegyndtes. Efter 75 minutter viste NMR dannelsen af mere 5 end 90% bis-silyleret carbamat (SCA). Der tilsattes dernæst 4,45 ml DMA og dernæst 5,6 g D-(-)-2-phenylglycylchlorid,hydrochlorid (97% renhed) i portioner som følger:
Tid i Temperatur Gram, tilsat
10 minutter °C
0 20 1,35 20 20 1,30 32 20 1,00 15 48 20 1,00 75 20 1,00
Efter at denne blanding var blevet omrørt i yderligere 17 timer foretoges TLC på prøver af reaktionsblandingen og på fortyndet reak-20 tionsblanding (1 ml af reaktionsblandingen fortyndet med 2 ml CHgClg) og viste i hver en lille zone af ampicillin og en stor zone af nyt mellemprodukt X.
Reaktionsblandingen afkøledes dernæst til 0°C, 40 ml isvand tilsattes, og blandingen omrørtes i 5 minutter, poleringsfiltreredes og 25 vaskedes med vand og med CHgCl^ Den vandige fase fraskiltes, 10% fjernedes til prøvning, og resten indstilledes på pH-værdi 3,0 med NH^OH, podedes med ampicillin og omrørtes. Efter tilsætning af yderligere 40 ml MIBK omrørtes blandingen, og pH-værdien indstilledes på 5,2 med NH40H og omrørtes ved stuetemperatur i i time oq dernæst på et isbad i yderligere 30 1 time. Krystaller udfældede. Efter afkøling natten over opsamledes det krystallinske produkt ved filtrering, vaskedes successivt med MIBK, vand og MIBK Og dernæst med 40 ml isopropanol-vand (85-15) og tørredes ved 45°C til dannelse af 6,25 g ampicillin (6,8 g korrigeret for prøvning eller et udbytte på 68%).
Eksempel 4
Til en blanding af 1,0 g 6-APA og 1,13 ml TMCS i 10 ml CDgClg sattes dråbevis 1,23 ml TEA over 30 minutter, og blandingen omrørtes i 35
DK 162055 B
13 yderligere 2 timer. Tør carbondioxid tilbobledes dernæst i 4 timer. På dette tidspunkt viste NMR ca. 55-60% carboxysilylering. Blandingen holdtes i køleskab natten over. Om morgenen tilsattes 0,77 ml DMA, blandingen omrørtes, afkøledes til -8°C, og der tilsattes 1,2 g D-(-)-p-5 hydroxy-2-phenylglycylchlorid,hydrochlorid i portioner som følger:
Tid i Temperatur Gram, tilsat
minutter °C
10 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 8 15 220 15 310 20
Ved slutningen af 310 minutters perioden viste NMR ca. 78% amoxicillin og ca. 20% 6-APA.
20
Eksempel 5 Tør 6-aminopenicillansyre (10,0 g, 46,24 mmol, 1,0 ækv.) suspenderedes i vandfri methylenchlorid (175 ml) under omrøring ved 25°C. Tri-ethylamin (10,76 g, 106,36 mmol, 2,30 ækv.) tilsattes ved 25°C efter-25 fulgt af tilsætning af trimethylchlorsilan (11,70 g, 107,75 mmol, 2,33 ækv.) over et 10-15 minutters tidsrum, idet temperaturen holdtes under ca. 32°C ved hjælp af tilsætningshastigheden for trimethylchlorsilan.
Efter omrøring i 20-30 minutter analyseredes blandingen, som indeholdt udfældet triethylamin,hydrochlorid, for fuldstændig silylering ved 80 30 MHz NMR. Blandingen forgassedes dernæst med carbondioxid ved 20°C i ca.
2 timer og analyseredes for fuldstændig carboxylering ved 80 MHz NMR. Yderligere gastilsætning var undertiden nødvendig. Volumenet af carboxyleringsblandingen genindstilledes om nødvendigt til ca. 175 ml med tør methylenchlorid. Da carboxyleringen var fuldstændig, behandledes 35 opslæmningen med propylenoxid (2,95 g, 3,56 ml, 50,87 mmol, 1,1 ækv.) og afkøledes til 0-5°C. D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycylchlorid,hydrochlorid hemidioxansolvat tilsattes i 5 X 2,71 g portioner ved ca. 2°C [i alt 13,54 g (50,87 mmol, 1,1 ækv.) tilsattes]. Hver portion syrechlorid fik
DK 162055B
14 lov at opløse, før den næste portion ti Isattes. (Omrørinq blev afbrudt og blandingen undersøgt for eventuelt fast stof på bunden af kolben. Opslæmningen må ikke opvarmes under 5°C til denne test, da resultaterne kan blive fejlagtige). Dette krævede ca. 20 minutter pr. portion. Denne 5 portionsvise tilsætning var meget vigtig. Den endelige acyleringsblånding undersøgtes for eventuelt uopløst syrechlorid,hydrochlorid. Blandingen holdtes ved 0-5°C i 30 minutter og behandledes med koldt (0-5°C) deioniseret vand (DI) (100 ml) under meget hurtig omrøring i 10 minut ter. Blandingen fik lov at separere, og den nedre methylenchloridfase 10 fjernedes. Den vandrige fase poleringsfiltreredes (meget ringe mængde fast stof) gennem en tynd (Dicalite) forbelægning af diatoméjord, og kagen vaskedes med koldt (0-5°C) DI vand (15 ml). Eventuel nedre fase af organisk lag fjernedes før krystallisering. Den klare, lysegule vandige opløsning (pH 2-2,5) indstilledes på pH-værdi 3,5 ved 0-5°C og podedes 15 om nødvendigt. Opslæmningen holdtes ved 0-5°C i 40 minutter, og pH-værdien indstilledes på 4,8-5,0 med 6N ammoniumhydroxid og krystalliseredes i 2 timer. Opslæmningen filtreredes, og det således opsamledes faste amoxicillin vaskedes med en blanding af kold (0-5°C) 1:1 isopropanol/vand, og kagen vaskedes med methylenchlorid (30 ml), hvilket 20 gav ca. 13,5 g (ca. 70%) snehvid amoxicillin,tri hydrat.
Eksempel 6 6-aminopenicillansyre (108 g, 0,5 mol), 1,0 g imidazol (0,017 ml), 800 ml tør methylenchlorid og 120 ml (0,56 mol) HMDS (ca. 98% renhed) 25 omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i 3,3 timer. Reaktionsblandingen skylledes med tør nitrogengas under tilbagesvalingen for at ' fjerne NH^ dannet under reaktionen. Dernæst tilsattes 2,0 ml trimethyl-chlorsilan (TMCS) (0,016 mol). Tilbagesvaling fortsattes med Ng-skylning i yderligere 19 timer, og dernæst var det i kondensatoren sublimerede 30 NH^Cl fjernet, og 2,6 ml TMCS (0,0206 mol) tilsattes til reaktionen. Tilbagesvaling med Ng-skylning fortsattes i yderligere 34 timer. Volumenet af reaktionsblandingeri bragtes til 1000 ml med tør methylenchlorid.
NMR viste da 100% silylering af amino- og carboxyl gruppen på 6-amino-penicillansyren. Opløsningen dækkedes med Ng-gas og holdtes i 9 dage.
35 NMR bekræftede ovenstående og stabiliteten. Opløsningen omrørtes, og C02 tilbobledes i ca. 90 minutter. Temperatur 20-22°C. NMR viste 100% omdannelse af bis-trimethylsilyl-6-aminopenicillansyren til bis-trimethyl-silylcarboxy-6-aminopenicillansyre (SCA).
DK 162055 B
15
Denne basisblanding anvendtes til de nedenfor beskrevne acylerings-forsøg. Den kemiske forbindelse i denne opløsning havde formlen 5 '8 (CH})3Si-0-C-HH-1-ζ P'CHj
)-*—I
o C-0-Si(CE, 10 II ^ 3 O.
NMR viste, at bis-trimethylsilylcarboxy-6-aminopenicillansyren var stabil efter 9 dage.
15 100 ml af basisblandingen (SCA ækvivalent med 10,8 g 6-aminopeni- cillansyre, 0,05 mol) omrørtes ved 22°C, og 0,0 g TEA,HC1 (0,058 mol) og 4,2 ml propylenoxid (0,06 mol) (se U.S.A. patentskrift nr. 3.741.959) tilsattes. Noget TEA,HC1 bundfældede. Blandingen omrørtes og afkøledes til +3°C. 15,5 g D-(-)-p-hydroxyphenylglycylchlorid,hydrochlorid hemi- 20 dioxansolvat (79% renhed, 0,055 mol) tilsattes reaktionsblandingen i portioner som følger:
Gram, tilsat Tid i Temperatur
minutter °C
25 ..............-..............................
3.0 0 +3 3.0 7 +2 3.0 20 +2 6,5 33 +2 30 15,5
Efter yderligere 70 minutter tilsattes ca. 50 ml tør methylen-chlorid til reaktionsblandingen for at reducere viskositeten.
Efter yderligere 160 minutter fjernedes en 2 ml prøve og sattes til 35 1,0 ml DgO. Efter centrifugering viste NMR-analyse af den vandige fase ca. 6% uacyleret 6-aminopenicillansyre.
10 minutter senere overførtes reaktionsb]andingen til et 600 ml bægerglas, og overføringen afsluttedes ved vaskning med 50 ml methyl en- 16
DK 162Q55B
1,0 ml D2O. Efter centrifugering viste NMR-analyse af den vandige fase ca. 6% uacyleret 6-aminopenicillansyre.
10 minutter senere overførtes reaktionsb]åndingen til et 600 ml bægerglas, og overføringen afsluttedes ved vaskning med 50 ml methylen-5 chlorid. Under omrøring i et isbad tilsattes 60 ml koldt deioniseret isvand til frembringelse af en opløsning af to faser uden indhold af faste stoffer og med en pH-værdi på 1,0.
15,0 ml flydende anionbytterharpiks ("LA-1") sattes til tofase-systemet under omrøring og podning ved pH-værdi 2,0. Krystallisation 10 beqyndte. Yderligere 10,0 ml LA-1 tilsattes langsomt over ca. 5 minutter. pH-værdien var 3,0. Der tilsattes dernæst 0,15 g NaBH4. Dernæst tilsattes 5,0 ml LA-1; pH-værdien var 4,5. Omrøring fortsattes, og der tilsattes 1,0 g NaHS03 (natriumbi sul fit) i 4,0 ml vand dråbevis. Der tilsattes dernæst 10,0 ml LA-1; pH-værdien fortsatte med at stige. I alt 15 40 ml LA-1, den endelige pH-værdi var 5,6. Der tilsattes dernæst 5 ml acetone. På dette tidspunkt tilsattes 1,5 g NaHSOg opløst i 6,0 ml vand, over 30 minutter. Omrøring i isbad fortsattes. Det udfældede produkt opsamledes ved filtrering, og kagen vaskedes successivt med 50 ml methylenchlorid, 40 ml vand, 100 ml isopropyl al kohol-vand (80:20) og 100 20 ml methylenchlorid. Kagen tørredes dernæst ved atmosfæretryk og 45°C til opnåelse af 18,2 g amoxicillin,trihydrat, der var et udbytte på 87% baseret på 6-aminopenicillansyre; korrigeret for 1% til prøVning var det samlede udbytte ca. 88%.
"LA-1" flydende anionbytterharpiks er en blanding af 10 sekundære 25 aminer, hvori hver sekundær amin har formlen R1 CH3C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH=CH-CH2NHC-R2 30 R3 hvori hver af R , R og R er en alifatisk carbonhydridgruppé, og hvori R , R og R i aggregatet indeholder fra 11 til 14 carbonatomer; denne særlige blanding af sekundære aminer, der undertiden omtales som "Liquid Amine Mixture No. I", er en klar ravgul væske med følgende fysiske 35 egenskaber: viskositet ved 25°C på 70 cps; specifik vægtfylde ved 20°C på 0,845; brydningsindeks ved 45°C på 1,467; destillationsinterval ved 10 mm: indtil 160°C 4%, 160 til 210°C - 5%, 210 til 220°C - 74%, over 220°C - 17%.
DK 162055 B
17
Eksempel 7
En methylenchlondopløsning (5,0 ml) af trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillinat (0,54 g, 2,497 mmol) behandledes med tri ethylamin,hydrochlorid (0,20 g, 1,45 mmol) efterfulgt 5 af propylenoxid (0,162 g, 2,75 mmol) ved 25°C. Blandingen omrørtes ved 25°C i 20 minutter for at lette opløsning af det meste af tri ethyl -amin,hydrochloridet. Phenoxyacetylchlorid (0,43 g, 2,75 mmol) tilsattes dråbevis ved 25°C, og blandingen omrørtes ved 25°C i 30 minutter. En prøve fjernedes og analyseredes ved CMR ved 20,0 MHz. CMR (carbon-13 10 kernemagnetisk resonans-spektroskopi)-data viste fuldstændig forsvinden af phenoxyacetylchlorid samt APA-carbamatet og forekomsten af penicillin V trimethylsilylester. Tilstedeværelsen af penicillin V trimethylsilyl-ester påvistes ved spektralsammenligning med en identisk prøve fremstillet ved silylering af den frie penicillin V syre med triethylamin og 15 trimethylchlorsilan. Udbyttet skønnedes ud fra CMR-spektret at være 85-90%.
På tilsvarende måde fremstilledes under anvendelse af de samme molære mængder reagenser og det passende syrechlorid cl oxacillin, dicloxacillin, staphcillin og nafcillin. CMR data på disse acylerings-20 blandinger viste en ekstremt ren acyleringsblånding med udbytter skønnet til mindst 85%.
Eksempel 8
Omsætning i henhold til de foregående fremgangsmåder af en forbin-25 del se med formlen n }J i? g = = c ,ch3 ,Λ (CH,) -.Si-O-C-NH— 30 3 3 J-l- CH3 ° 35 hvori B er en let fraspaltelig ester-beskyttende gruppe udvalgt fra gruppen bestående af trimethyl silyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl,
DK 162055 B
18 p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, l-[(ethoxycarbonyl)oxyl]ethyl, pivaloyloxy-methyl og acetoxymethyl med et reagens, som et det passende syrechlorid eller syrechlorid,hydrochlorid, hvilket reagens indeholder blokerende 5 grupper efter behov, efterfulgt af fjernelse af eventuelle blokerende grupper, hvis fjernelse er ønskelig, giver følgende forbindelser: almecillin, armecillin, azidocillin, azlocillin, bacampicillin, Bay K 4999 med formlen Η0”ΐ^\_
15 ^ 0 o COOH
J il BL-P1654 med formlen 20 /——» CH_
(r °i-cori,yrYcL
25 NH O C00K
0=C-NH-C^ 2 30 BL-P1908 med formlen Η0Ί^ΐ1 L>1-ch - com—r-f γ, 35 *
IH OH 0 COOH
0=C-tjAh 'K,
H
carfeeillin, carindacillin, cyclacillin, clometocillin, cloxacillin, 40
DK 162055 B
19 dicloxacillin, EMD-32412 med formlen CH-CONH \ r„ i ^Ln—1
NH 0 oH ' C00H
ίο 1 i 0=C-NH I „
uQ
15 epicillin, floxacillin (flucloxacillin), furbucillin, hetacillin, I.S.F.-2664 med formlen 20 CH_
/ Λ— CH - CONH—i-K
! 33—rCBJs N-CH^ o 0=C-CCH20C-C(CH^)_
25 I
nh2 · 30 isopropici1 lin, methicillin, mezlocillin, nafcillin, oxacillin, phenbenici11 in, PC-455 med formlen 35
DK 162055B
20 CH^
5 UH 0-^ COOH
: oiY) 10 aparcillin (PC-904) med formlen 15 /-v /CH3 V 'V-CH-CONH—r— \=/ I >-K- CH3.
NH 0 COOH
I ' -HO - - .
2° 25 piperacillin, 3,4-dihydroxypiperacillin, pirbenicillin, pivampicillin, PL-385 med formlen 30 H°Y\ _WS<CH3 l^JLcH-coirH--pr I · OH ^—K-- 5
HH COOH
0=C-X ί A-i \ - CEO
35 \_/
DK 162055 B
21 prazocillin, sarmoxicillin, sarpici11 in, ticarcillin, cresylnatrium, ticarcillin, carbenicillin, carfecillin, fibracillin og Bay-e-6905 med formlen 5 CH_
Oc" '”τχ!^4.
m cook 10 c=o N xO I-HH '
Claims (5)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den har formlen n » H O r = ς .CH-, on o r 3 20 (CH3) ^Si-O-C-NH F—f X (la)
- 33 CrL· Jr-h- 3 u° —ND-SiiCrLK ~^3 3 25
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-trimethylsilyloxycarbonyl-aminopenicillansyrederivater ifølge krav 1 med formlen O 1 « CHo \\ = r/K/ 3 30 ccH3)3Si-°^T"H-f-TJsCH3 (I) o U° N)-3 hvor B har den i krav 1 angivne betydning, KENDETEGNET ved, at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af en forbindelse med formlen 35 DK 162055 B 23 HH : : ς yCH? (CH3 ) 3SiNH —5 (11)
- 5. CH3 ° tf X)-3 hvor B har den ovenfor anførte betydning, i et vandfrit inert organisk 10 opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til 100°C, indtil reaktionen er løbet til ende.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at B betyder trimethylsilyl. 15 20 25
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97070478A | 1978-12-18 | 1978-12-18 | |
| US97070478 | 1978-12-18 | ||
| US478079A | 1979-01-19 | 1979-01-19 | |
| US06/021,852 US4240960A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Trimethylsilyl substituted penicillins |
| US2185279 | 1979-03-19 | ||
| US478079 | 1990-02-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143990D0 DK143990D0 (da) | 1990-06-13 |
| DK143990A DK143990A (da) | 1990-06-13 |
| DK162055B true DK162055B (da) | 1991-09-09 |
| DK162055C DK162055C (da) | 1992-02-10 |
Family
ID=27357705
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213779A DK160613C (da) | 1978-12-18 | 1979-05-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle penicilliner |
| DK143990A DK162055C (da) | 1978-12-18 | 1990-06-13 | 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213779A DK160613C (da) | 1978-12-18 | 1979-05-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle penicilliner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR225898A1 (da) |
| AT (1) | AT364849B (da) |
| AU (1) | AU531779B2 (da) |
| CA (1) | CA1141752A (da) |
| CH (1) | CH642972A5 (da) |
| DK (2) | DK160613C (da) |
| ES (2) | ES482986A1 (da) |
| FI (1) | FI69846C (da) |
| FR (1) | FR2444683A1 (da) |
| GB (1) | GB2037275B (da) |
| GR (1) | GR73899B (da) |
| IE (1) | IE48521B1 (da) |
| IL (1) | IL57909A (da) |
| IT (1) | IT1117760B (da) |
| LU (1) | LU81432A1 (da) |
| NL (1) | NL171271C (da) |
| NO (1) | NO158541C (da) |
| PH (1) | PH16327A (da) |
| SE (2) | SE436281B (da) |
| YU (1) | YU221082A (da) |
-
1979
- 1979-05-22 SE SE7904483A patent/SE436281B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DK DK213779A patent/DK160613C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 GR GR59209A patent/GR73899B/el unknown
- 1979-05-29 CA CA000328553A patent/CA1141752A/en not_active Expired
- 1979-05-30 FI FI791732A patent/FI69846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 NO NO791823A patent/NO158541C/no unknown
- 1979-06-01 GB GB7919231A patent/GB2037275B/en not_active Expired
- 1979-06-05 AU AU47774/79A patent/AU531779B2/en not_active Ceased
- 1979-06-12 FR FR7915037A patent/FR2444683A1/fr active Granted
- 1979-06-13 CH CH554179A patent/CH642972A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-13 AT AT0421579A patent/AT364849B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 NL NLAANVRAGE7904805,A patent/NL171271C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 LU LU81432A patent/LU81432A1/fr unknown
- 1979-07-16 PH PH22784A patent/PH16327A/en unknown
- 1979-07-26 AR AR277486A patent/AR225898A1/es active
- 1979-07-27 IL IL57909A patent/IL57909A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482986A patent/ES482986A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49919/79A patent/IT1117760B/it active
- 1979-08-08 IE IE1283/79A patent/IE48521B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490644A patent/ES8104301A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02210/82A patent/YU221082A/xx unknown
-
1984
- 1984-03-02 SE SE8401182A patent/SE448630B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-13 DK DK143990A patent/DK162055C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| DK162055B (da) | 6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4351766A (en) | Production of penicillins | |
| JPH0137394B2 (da) | ||
| US4240960A (en) | Trimethylsilyl substituted penicillins | |
| US4278600A (en) | Production of penicillins | |
| US4310458A (en) | Production of penicillins | |
| GB2179348A (en) | Process for the preparation of 6-D-( alpha )-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 1-piperazinylcarbonylamin)- alpha -phenylacetamido- penicillanic acid | |
| KR850001229B1 (ko) | 6-α-아미노아릴아세트아미도 페닐실란산의 제조방법 | |
| JP4304916B2 (ja) | ヒダントイン類の製造方法 | |
| DK161522B (da) | Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JP3834798B2 (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| NO160210B (no) | N-trimetylsilyloksykarbonyl-6-aminopenicillinmellomprodukt for fremstilling av et penicillin. | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| US4181656A (en) | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics | |
| KR800000628B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| HU185445B (en) | Process for preparing panam-carboxylic acid derivatives | |
| FI71743C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)- (4-hydroxifenyl)-acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- / 3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| DE2921422C2 (de) | Zwischenprodukte zur Herstellung von Penicillinen und deren Verwendung, Verfahren zur Herstellung derselben | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| IE50135B1 (en) | Process for the preparation of a(d-a-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)cephalosporanic acid derivatives | |
| GB1569426A (en) | Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics | |
| DK144095B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalexin eller salte deraf | |
| DK143031B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |