KR800000628B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR800000628B1
KR800000628B1 KR7900436A KR790000436A KR800000628B1 KR 800000628 B1 KR800000628 B1 KR 800000628B1 KR 7900436 A KR7900436 A KR 7900436A KR 790000436 A KR790000436 A KR 790000436A KR 800000628 B1 KR800000628 B1 KR 800000628B1
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민신홍
장민선
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강신호
동아제약 주식회사
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 복소원자를 함유하는 5 내지 6환의 복소환이며, 이들은 탄소수 1-4의 저급알킬, 저급사이클로 알킬 또는 저급알케닐이나, -CF3, -NH2, -NHR2, 페닐, 메틸치오, 벤질 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
여기에서 R2는 탄소수 1-4의 저급알킬 또는 아미노기이다.
R1은 수소, 알카리금속 또는 에스테르 형성기이다.
B 및 C은 각각 수소, 하이드록시 또는 탄소수 1-4의 저급알킬 또는 저급알콕시기이거나 또는 B와 C가 함께 알킬렌옥시기를 형성할 수 있다.
본 발명의 상기구조식 (I)화합물은 공지의 화합물이며, 유효한 항균작용을 가지고 있다.
상기구조식(I) 화합물을 제조하는 여러방법이 문헌에 나와 있다. 예를들면 영국특허 제1,328,340호, 미국특허 제4,057,976호, 호주특허 제p. 37,950호 및 영국특허 제1,358,027호에 각각 보고되어 있으며, 이들은 모두 세팔로스포라닌산의 7-위치의 아실기에 있는 아미노기의 보호기를 달리하여 반응시키거나 또는 7-위치의 아실기의 아미노기를 보호한 상태에서 3-위치에 치올기를 도입시켜서 목적화합물을 제조하였다.
본 발명은 상기구조식(I)화합물의 개량된 제조방법에 관한 것으로 다음구조식(III)의 세팔로스포란산 유도체와 다음 구조식(1)의 알데히드를 적당한 용매중에서 반응시켜서 α-위치의 아미노기를 쉬프염기로 하여 보호하여 다음구조식(IV)의 화합물을 제조한 다음 다음구조식(V)의 화합물과 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (VI)의 화합물을 통상의 방법으로 가수분해시켜서 상기 구조식(I)화합물을 제조하며, 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00002
상기구조식에서
B,C,R 및 R1은 전술한 바와 같으며, 4는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 벤젠 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기로 치환된 벤젠핵이다. M은 수소 또는 알카리금속이며, Y는 할로겐원자, 또는 아세틸옥시기이다.
B 및 또는 C가 OH인 경우에는 디클로로아세틸, 트리메릴실릴, 포밀 또는 테트라하이드로피라닐기와 같은 보호기로 보호한 다음, 반응 (1)-반응 (3)을 반응시킨 후, 통상의 방법으로 가수분해시켜-OH기를 유리시킬 수도 있다.
본 발명의 목적화합물(I)은 구조식(II)화합물을 원료로하여 쉬프염기를 단리함이 없이 연속공정으로서 제조할 수 있으며, 고수율, 고순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 반응(1)에 사용되는 용매로는 통상의 페니실린 및 세팔로스포린화학에서 사용되는 용매를 사용할 수 있으가, 예를들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화 알칸류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 및 또는 기타 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 반응(2)에 사용되는 용매로는 물, 아세톤 및 통상의 용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 반응 (1) 및 (2)는 약 실온내지 용매의 비점온도에서 행할 수 있다.
본 발명의 반응 (1)에서 사용되는 반응물질은 공지화합물이며, 공지방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 반응 (2)에서 사용되는 반응불질은 공지화합물이며, 공지방법, 예를들면
J. Goerdler and G. Gnad, Chem. Ber. 99, 1,618(1966) : O. Diels, Chem. Ber. 47,2, 183(1914) : Wo Siedel and H. Nahm. Chem. Abstr 52, 5,471(1958) D. L. Pain and R. Slak, J. Chem. Soc. 5,166(1965)의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 반응 (1)에서 사용되는 출발물질은 공지 화합물로 의약품으로 사용되고 있거나, 공지방법으로 제조할 수 있다.
예를들면 Y가 할로겐인 경우는 특허 제4,931호의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 반응 (2)에서 사용되는 출발물질인 구조식(IV)화합물은 신규물질이며, 본 발명의 방법으로 제조한다.
다음에 본 발명의 실시예를 들면 다음과 같으며, 본 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
(1) 7-(D-α-벨질리덴 아미노-α-페닐아세트아미노)세파로스포란산 트리에틸아민염의 제조
무수 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)세팔로스포란산 5g(0.0123Mol)을 디클로르메탄 30ml 및 N,N-디메틸포름아마이드 5ml에 현탁시키고 교반하면서 트리에틸아민 1.82ml(0.0130mo1)을 적가한다. 이때 온도는 10-15℃를 유지한다.
다음에 벤즈알데하이드 1.33g(0.0125mol)을 가하고 실온에서 1시간 교반한 다음, 감당하에서 농축시켜 디클로르메탄을 유거시키고 나면 황색오일상의 물질이 생성된다.
이것을 에테르 및 석유에텔로 세척한 후 황색의 엿같은 상태의 T-(D-α-벤질리덴아미노-α-페닐아세트아미도)세파로스포란산 트리에틸아민염6.65g(91%)을 얻는다.
Figure kpo00003
(2)7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-1-치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기에서 얻어진 7-(D-α-벤질리덴 아미노-α-페닐아세트아미도)-세파로스포란산 트리에틸아민염 6g(0.010mol)을 pH 6.4의 인산염 완충액 30ml에 용해시킨 용액에 1,2,3-트리아졸-치올산 칼륨염 1.4g을 (0.010mol)가한 후 용액을 50-70℃부근에서 2-3시간 반응시킨다. 용액을 냉각후 여과한 후 아세톤 50ml를 가해 강하게 교반하면서 (1 : 1)HCl로 pH가 1.5되게 조절한다.
30분후 감압증류하여 반응액이 약 10ml잔류시 여기에다 에틸아세테이트를 가해 수회 추출해 낸다.
다음에 감압하에서 유기물을 유거하고 생성되는 gum상의 물질을 에텔로 세척하고난 후 잔유물을 뜨거운 메타놀-물 30ml용액에 용해하여 불용성물질을 제거시킨후 뜨거운 상태에서 암모니아수로 pH 5로 조절한다.
다음에 10℃로 냉각후 수시간 방치하면 백색의 결정이 석출된다. 이것을 여과하고 냉각된 메타놀로 세척한 후 오산화인 상에서 건조시키면 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미노)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 2.49g(56%)을 얻는다. 적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
(1) 7-(D-α-메틸렌아미노-α-페닐아세트아미도)-세파로스포란산-트리에틸아민염의 제조
무수 7-(D-α-아미노 페닐아세트아미도)-세파로스포란산 5g(0.0123mol)을 아세톤 30ml 및 N,N-디메틸포름아마이드 5ml에 현탁시킨후 포름알데하이드 1.02g(0.0126mol) 및 트리에틸아민 1.82ml(0.013 mol)을 가한후 10-20℃에서 2시간 반응시킨다.
다음에 감압하여 농축시키면 황색 oil상의 물질이 생성되고 이것을 에테르 및 석유에텔로 세척한 후 용매를 제거하면 7-(D-a-에틸렌 아미노-α-페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 트리에틸아민염 5.68g(89%)을 얻는다.
Figure kpo00005
(2) 7-(D-α-아미노-α-페닐-아세트아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-1-치오에틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기에서 얻은 7-(D-α-메틸렌 아미노-α-페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 트리에틸아민염 5.2g(0.0100mol)을 pH 6.4의 인산염완충액 25ml에 용해시키고 여기에 1,2,3-트리아졸 치올산 칼륨 1.4g(0.01mol)을 가하여 50-70℃로 가온시키고 3-4시간 반응시킨다. 다음에 용액을 냉각후 여과한 후 아세톤 50ml를 가해 강하게 교반하면서 (1 : 1) HCl로 pH가 1.5되게 조절한다. 30분후 에칠아세테이트 50ml 및 NaCl(포화에 소요되는 양)을 가해 강하게 교반하여 분리후 유기층을 감압증류시키면 황색의 오일상 물질이 잔존한다. 이것을 에텔로 세척하고 난후 뜨거운 메타놀-물 30ml용액에 용해하여 불용성물질을 제거하고 뜨거운 상태에서 pH 5로 조절한다.
다음에 10℃로 냉각후 (실시예 1)과 동일하게 처리해 나가면 7-(D-α-아미노-β-페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일 치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 2.46g(55%)을 얻는다. 적외선 및 NMR스펙트럼60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00006
[실시예 3]
(1) 7-(D-α-벤질리덴 아미노-α-페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 트리에틸 아민염의 제조
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미드)-세파로스포란산 2수화물 5.2g(0.0123mol)을 디클로르메탄 30ml에 현탁시키고 교반하면서 N,N-디메칠포름아마이드 5ml 및 트리에틸아민 1.82ml(0.0130mol)을 적가한다. 교반은 강하게 하면서 벤즈알데히드 1.33g(0.0123mol) 및 무수황산나트륨 15g을 가하여 10-15℃에서 2시간 반응시킨다.
다음에 반응액 여과후 감압하에서 농축후 (실시예 1)과 동일한 방법으로 처리하면 황색의 엿같은 상태의 7-(D-α-벤질리덴 아미노-α-페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 트리에틸 아민염 6.07g(83%)을 얻는다.
IR스펙트럼 검정결과(실시예 1)에서 얻은 화합물과 동일함을 나타내었다.
(2) 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기에서 얻은 7-(D-α-벤질리덴 아미노-α-페닐아세트 아미도) 세파로스포란산-트리에틸아민염 5.5g(0.00924mol)을 pH 6.4의 인산염완충액 25ml에 용해시킨후 1,2,3-트리아졸-치올산-칼륨염 1.33(0.00955mol)을 가한후 (실시예 1)과 동일한 방법으로 처리해 나가면 7 - (D - α - 아미노 - α - 페닐아세트 아미도) - 3 - (1,2,3 - 트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-카르복실산 2.18g(53%)을 얻는다. 적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다. (참조 : (실시예 1)의 2)
[실시예 4]
(1) 7-(D-α-메틸렌아미노-α-페닐아세트아미도)-세파로스포란산 트리에틸아민염의 제조
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-세파로스포란산 2수화물 5.2g(0.0123mol)을 디클로르메탄 25ml 및 N,N-디메틸포름아마이드 5ml에 현탁시키고 여기에다 교반을 강하게 하면서 포름알데히드 1.02g(0.0126mol) 및 트리에칠아민 1.82ml(0.0130mol)을 가한후 30분간 반응시킨다.
다음에 무수황산 나트륨 15g을 가하여 10-150℃에서 2시간 반응시킨다. 반응후, 여과한 여액을 감압하에서 농축한 후 (실시예 2)와 동일한 방법으로 처리하면 황색 오일상의 7-(D-α-메틸렌아미노-α-페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 트리에틸 아민염 5.42g(85%)을 얻는다.
IR 스펙트럼 검정결과 (실시예 2)에서 얻은 화합물과 동일함을 나타내었다. (참조 : (실시예 2)의 (1) 데이타)
(2) 7-(D-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일-치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기에서 얻은 7-(D-α-메칠렌 아미노-α-페닐아세트 아미드)-세파로스포란산-트리에틸아민염 5.0g(0.0104mol)을 pH 6.4의 인산염완충액 25ml에 용해시킨 후 1,2,3-트리아졸-치올산칼륨염 1.45g(0.0104mol)을 가한후 (실시예 2)과 동일방법으로 처리해 나가면, 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미드)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산-2.58g(54.5%)을 얻는다. 적외선 및 NMR 스펙트럼(60MHz에서 행함) 검사결과 요구되는 구조와 일치하였다. (참조 : (실시예 1)의 (2)데이타)
[실시예 5]
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미드)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
무수 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도) 세파로스포란산 5g(0.0123mol)을 아세톤 30ml 및 N,N-디메칠포름아마이드 5ml에 현탁시키고 교반하면서 트리에칠 아민 1.82ml(0.0130mol), 포름알데히드 1.02g(0.0126mol)을 가하여 5-10℃에서 3시간 반응시킨다.
다음에 0℃로 냉각한후 교반을 서서히 하면서 2-에칠헥사노익엑시드의 K염(43%) 5.29g (0.0125mol) 및 트리에틸아민 0.26g을 서서히 적가한후 30분간 교반시킨다.
다음에 5-메캅토-1,2,3-트리아졸 1.22g(0.0120mol)을 가한후 50-70℃에서 2시간 정도 반응시킨다.
반응후 용액을 5℃로 냉각후 10% HCl을 적가하여 pH를 1.5로 조절후 30분간 교반한다.
다음에 감압증류하여 반응액이 약 10ml잔류시 여기에다 에칠아세테이트를 가해 수회 추출해 낸후 감압하에서 유기물을 모두 유거하고 생성되는 검(gum)상의 물질을 사이클로 헥산으로 세척하고 난후 잔유물을 뜨거운 메타놀-물 30ml용액에 용해하여 불용성 물질을 제거한 후 뜨거운 상태에서 암모니아수로 pH 5되게 조정한다. 다음에 10℃ 이하에서 수시간 방치하면 백색의 결정이 석출되고 이것을 여과한후, 냉각된 메타놀로 세척, 냉동 건조시키면 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 3.08g(56%)을 얻는다.
적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00007
[실시예 6]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)세파로스포란산 5.18g(0.0123mol)을 아세톤 20ml 및 N,N-디메칠포름 아마이드 7ml에 현탁시키고 교반하면서 트리에칠아민 1.82ml(0.0130mol) 및 포름알데히드 1.02g(0.0126mol)을 가하여 10-20℃에서 2시간 반응시킨다.
다음에 5℃로 냉각후 (실시예 5)와 동일방법으로 처리해 나가면 7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산 3.25g(54%)을 얻는다. 적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00008
[실시예 7]
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
무수 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)세파로스포란산 5g(0.0123mol)을 아세톤 20ml 및 N,N-디메칠포름아마이드 5ml에 현탁시키고 교반하면서 트리에칠아민 1.82ml(0.0130ml) 벤즈알데히드 1.3g(0.0123mol)을 가하여 5-10℃에서 5시간 반응시킨다. 다음에 (실시예 5)와 동일하게 처리해 나가면 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산 3.13g(57%)을 얻는다.
적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함) 검사결과 요구되는 구조와 일치하였다. (참조 : (실시예(1)의 (2) 데이타)
[실시예 8]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 5.18g(0.0123mol)을 아세톤 20ml 및 N,N-디메칠포름아마이드 7ml에 현탁시키고 교반하면서 트리에칠아민 1.88ml(0.0130mol) 및 벤즈알데하이드 1.3g(0.0123mol)을 가하여 5-10℃에서 4시간 반응시킨다.
다음에 (실시예 6)과 동일하게 처리해 나가면 7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산 3.15g(55.5%)을 얻는다.
적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함) 검사결과 (실시예 6)에서 얻어진 화합물의 구조와 동일하였다.
[실시예 9]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-세파로스포란산 5.18g(0.0123mol)을 사용하여 (실시예 1)과 동일한 방법으로 처리해 나가도 본품을 만족할만한 수율로 얻는다.
[실시예 10]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)세파로스포란산 5.18g(0.0123mol)을 사용하여 (실시예 2)와 동일한 방법으로 처리해도 본품을 만족할만한 수율로 얻는다. 실시예 6),8),9)의 화합물과 동일한 IR,NMR데이타를 얻었다.
[실시예 11]
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오메칠-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기(실시예 1)에서 제조한 7-(D-α-벤질리덴 아미도-a-페닐아세트 아미도) 세파로스포란산 트리세틸아민염 7.1g(0.0120mol)을 pH 6.4의 인산염 완충액 30ml에 용해시키고 여기에다 중탄산소다 1.03(0.0122mol)을 가하여 교반하면서 1-메칠-5-메캅토-테트라졸 1.39g(0.012mol)을 가한 후 반응액을 60℃부근으로 가온하여 3-4시간동안 반응시킨다. 용액을 냉각후 여과하고 여액에 에칠 아세테이트 30ml를 가하여 (1 : 1) HCl로 pH가 1.5되게 조절한 후 1시간 교반시킨다.
다음에 층을 분리 후 물층에서 다시 에칠 아세테이트로 수회 추출해낸 후 유기층을 합치고 감압증류 시킨다. 다음에 잔유물에 뜨거운 상태의 메타놀-물 30ml용액을 가하여 용해시키고 불용성 물질을 제거한다.
그리고 나서 뜨거운 상태에서 암모니아수로 pH 5되게 조절한 후 10℃이하로 냉각하고 수시간 방치하면 백색의 결정을 얻고, 이것을 냉각된 메타놀에서 냉동 건조시키면 7-(D-α-아미노-α-페닐-아세트 아미도)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오메칠)-3-세펨- 4-카르복실산 3.13g(56.5%)을 얻는다.
적외선 및 NMR 스펙트럼(60MHz에서 행함) 검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00009
[실시예 12]
7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기 (실시예 2)에서 제조한 7-(D-α-메칠렌아미노-α-페닐아세트 아미도)세파로스포란산 트리에칠아민염 6.22g(0.012mol)을 (실시예 11)과 동일하게 조작하면 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산 3.09g(55.7%)을 얻는다.
적외선 및 NMR 스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 실시예 1에서 얻어진 화합물의 구조와 일치하였다.
[실시예 13]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미드)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
상기 (실시예 9)에서 얻은 7-(D-α-벤질리덴아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)세파로스포란산트리에틸아민염 7.32g(0.012mol)을 (실시예 11)과 동일한 방법으로 처리해 나가도 7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산 3.18g(55.6%)을 얻는다.
적외선 및 NMR 스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00010
[실시예 14]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시페닐아세트 아미도)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조.
상기(실시예 10)에서 제조한 7-(D-α-메칠렌 아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도) 세파로스 포란산 트리에틸아민염 6.41g(0.0120mol)을 (실시예 11)과 동일하게 처리해 나가면 7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-(1-메칠-1H-테트라졸-5-일치오 메칠)-3-세펨-4-카르복실산 3.2g(56%)을 얻었다.
적외선 및 NMR스펙트럼(60MHz에서 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
[실시예 15]
7-(D-α-벤질리덴 아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미노)-3-메칠 브로모-3-세펨-4-카르복실산 트리에칠아민염의 제조
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-메칠브로모-3-세펨 카르복실산. 1/2수화물 5.22g(0.0123몰)을 메칠이소부틸케톤 30ml 및 설포란 10ml에 분산시킨후 20℃를 유지하면서 트리에칠아민 1.82ml(0.0130몰)을 적가한다.
약 30분간 교반후 벤즈알데히드 1.35g(0.0124몰)을을 가하여 20-25℃에서 4시간 반응시킨다.
다음에 감압하에 농축시키는데, 잔여액이 전체용적의 2/3가 되었을때 농축을 멈추고 석유 에텔 70ml 및 벤젠 70ml의 혼합액에 분산시키면 황갈색의 결정체인 7-(D-α-벤질리덴아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-메칠브로모-3-세펨-4-카르복실산의 트리에틸아민염 6.64g(89%)을 획득한다.
Figure kpo00011
[실시예 16]
7-(D-α-아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오 메칠)-3-세펨-4-카르복실산의 제조
(실시에 15)에서 획득한 7-(D-α-벤질리덴아미노-α-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-메칠브로모-3-세펨-4-카르복실산의 트리에칠아민염 5g(0.O0823몰)을 pH 6.4의 인산염 완충액 25ml에 용해시킨 후 2,4-디니트로페놀 10ml을 가해 30분간 교반후 1,2,3-트리아졸-치올산 칼륨염 1.2g(0.00855몰)을 가하여 반응액의 pH가 7.0-7.5가 되도록 유지하면서 40℃부근에서 20시간 반응시킨다. 용액을 20℃로 냉각후 아세토 니트릴 40ml를 첨가하고 반응액을 강하게 교반하면서 HCl(1 : 1)으로 pH가 1.5되게 조절한다. 약 1시간 교반후 에칠 아세테이트 60ml 및 염화나트륨(포화량)을 가해 강하게 교반하여 분리후 유기층을 무수망초로 건조시키고 감압증류시켜 황색오일상의 잔존물을 획득한다. 이것을 에텔 및 벤젠의 혼합액 70ml에 분산시키면 미황색의 결정체를 얻게 되며 이것을 여과한후 뜨거운 상태의 프로필렌글리콜-물 40ml용액에 용해하여 불용물을 제거한후 뜨거운 상태에서 pH 5로 조절한다.
다음에 10℃로 냉각후 방치하면 백색의 결정이 석출되며, 이것을 여과하고 냉각된 아세톤으로 세척한 후 오산화 인상에서 건조시키면 7-(D-α-아미노-2-P-하이드록시 페닐아세트 아미도)-3-(1,2,3-트리아졸-5-일치오 메칠)-3-세펨-4-카르복실산 2.04g(57%)을 획득한다.
적외선 및 NMR 스펙트럼(60MHz에 행함)검사결과 요구되는 구조와 일치하였다.
Figure kpo00012

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)의 세팔로스포린 유도체를 다음 구조식(III)의 알데히드와 반응시켜서 다음 구조식(IV)의 쉬프염기를 제조한 후 다음 구조식(V)의 치올화합물을 반응시켜서 다음 구조식(V)의 화합물을 제조한 후 공지방법으로 가수분해시켜서 다음 구조식(I)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 R은 N,O 및 S로부터 선택된 1 내지 4의 복소원자를 함유하는 5 내지 6환의 복소환이며, 이들은 탄소수 1-4의 저급알킬, 저급사이클로 알킬 또는 저급알케닐기나, -CF3, NH2, -NHR2페닐, 메틸치오, 벤질 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 여기에서 R2는 탄소수 1-4의 저급알킬 또는 아미노기이다. R1은 수소, 알카리금속 또는 에스테르형성기이다. B 및 C는 각각 수소, 하이드록시 또는 탄소수 1-4의 저급알킬 또는 저급알콕시기이거나, 또는 B와 C가 함께 알킬렌옥시기를 형성할 수 있다. A는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 벤젠 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기로 치환된 벤젠핵이다. M은 수소 또는 알카리금속이며, Y는 할로겐원자 또는 아세틸옥시기이다.
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