KR840001484B1 - 세린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세린 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 세린유도체를 제조하는 신규방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R은 페닐, 치환된 페닐(예:메틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 할로게노페닐, 하이드록시페닐, 아세틸페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 비페닐릴, 설퍼모일페닐 및 메틸설포닐페닐), 3급 알킬(예:3급부틸) 또는 헤테로 방향족 모노-또는 비-사이클릭라디칼(예:피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 프탈라지닐 등)이고,
R′는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이고,
R″는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다.
본 발명에 의한 방법은, 예를들어, 클로람페니콜, 티암페니콜 및 세토페니콜과 같은 공지의 항생물질을 제조하기 위한 출발물질로 사용되는 트레오-페닐세린, 트레오-p-니트로페닐세린, 트레오-p-아세틸페닐세린 및 트레오-p-메틸설포닐페닐세린의 제조에 적합하게 사용할 수 있다.
페닐-세린 및 이 화합물의 동족체는 알카리 용액내에서 글리신을 방향족 알데히드와 축합시켜 제조할 수 있다는 것이 1895년 이후로 공지되어 있다[참조:Liebig′s Annalen der chemie, Vol.284(1895), p.36이하]. 예를들면, 벤즈알데히드를 수산화나트륨 수용액내에서 글리신과 축합시켜 벤질리덴 페닐세린을 제조한 다음, 산가수분해시켜 목적한 페닐세린을 수득한다. 페닐- 및 p-니트로페닐-세린의 제조에 대한 기타 다른 방법이 문헌상에 공지되어 있으며, 이러한 방법에서의 축합반응은 축합제로서 알카리토금속 수산화물(예:수산화칼슘)의 존재하에 수성 알코올내에서 수행된다[참조:독일연방공화국 툭호 제839,500호 및 제1,086,242호]. 또한 첫번째 반응단계에서 글리신과 알데히드로 쉬프염기 중간물질을 형성시킨 후, 이어서 수성알코올내에서 적절하게 선택된 방향족 알데히드와 축합시키는 기타 방법도 공지되어 있으며, 이렇게 하여 제조된 축합생성물을 무기산으로 처리하여 목적한 페닐세린 유도체를 수득한다[참조:독일연방공화국 특허 제960,722호 와 제1,140,198호 및 프랑스공화국 제1,017,396호].
본 발명에 따라, 알카리금속 수산화물 용액에 녹인 글리신의 알카리성 염을, ″상-전환촉매″방법에 따른 적절한 촉매존재하에, 유기상에 존재하는 적절하게 선택된 카보닐 화합물과 축합시키는 개선된 방법으로 세린을 제조할 수 있음을 이제 발견하게 되었다. 상-전환촉매법은 적절한 촉매존재하에 반응시켜 수용액 및 유기매질중에 각기 부분적으로 존재하는 물질을 제조하는 제조유기화학분야에서의 신규방법이다. 이러한 신규방법은 지난 몇년동안 급진적으로 개발되어 왔으나, 현재까지는 본 발명에서 기술된 바와 같은 알돌-형축합의 예는 보고된 바가 없었다.
본 발명에 기술된 방법은 종래 기술분야에서 공지되어 있는 통상적인 방법에 비해 하기와 같은 상당한 잇점을 가지고 있다:
1. 수율증가:종래 방법에서는 수율이 일반적으로 80%이하이나, 본 발명에서는 평균수율이 80 내지 90%이상이다. 그예로서, 독일특허 제839,500호 및 제960,772호에서는 수율이 약 50% 정도이고, 독일특허 제1,086,242호에서는 약 75% 정도이며, 프랑스공화국 특허 제1,017,396호에서는 약 78%정도이다.
2. 위험율 감소 : 종래반응에서 일반적으로 사용한 알코올성 용매를 사용하지 않는다.
3 : 조작의 간편 : 시간을 낭비하는 작업이 없다.
본 발명의 방법을 도식으로 나타내면 하기와 같다:
Figure kpo00002
상기 일반식에서,
R,R′ 및 R″는 상기에서 정의한 바와 같고,
M을 알카리금속(예:나트륨, 리듐 또는 칼륨)이고,
R'''는 같거나 다르며, 각각 탄소수 1내지 20의 알킬잔기이고
X-는 무기 또는 유기산에서 유도된 통상적인 음이온(예:염화음이온, 요오드화음이온, 브롬화음이온, 황산음이온, 과염소산음이온, 질산음이온, 아세트산음이온, 벤조산음이온, p-톨루엔설폰산음이온 및 나프탈렌설폰산음이온 등)이다.
본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 적절한 4급 암모늄염의 예를들면, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드, 메틸트리부틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄황산염, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드(상품명)Andogen 464
Figure kpo00003
), 데실트리에틸암모늄 브로마이드 및 헥실트리에틸암모늄 브로마이드 등이 있다.
H+Y-는 강무기산을 나타낸다.
반응물의 몰비, 즉 일반식(II)의 카보닐 화합물과 일반식(III)의 글리신염의 몰비는, 반응의 첫단계에서는 쉬프염기를 형성하기 때문에, 2:1이나, 상기 도식에서 기술한 바와같이 산가수분해에 의해 재생되는 과량의 카보닐 화합물은 반응 끝단계에서 용이하게 회수하여 재사용할 수 있다. 사용되는 상-전환촉매의 양은 광범위하나, 반응비가 촉매의 양에 비례하고 촉매의 양이 많으면 수율이 낮아지는 부작용이 발생되는 사실을 감안하여 볼때 5 내지 10몰%의 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 진한 알카리금속 수산화물은 일반적으로 촉매에 대해 최소한의 몰비로 사용된다. 그러나 글리신 및 선택한 알카리금속 수산화물로부터 동일반응계 내에서 글리신 알카리염을 직접 제조하는 것이 편리하며, 이러한 경우에 알카리금속 수산화물은 글리신기질과 촉매의 양을 합한 것에 대해 최소한의 몰비로 사용한다.
상-전화촉매 방법에 따라, 반응물, (글리신염)을 물에 용해시키며, 바람직하게는 농도가 가능한한 높아지도록 PCT용에 최적조건이 되는 최소량의 물에 용해시키며 상기 물질과의 반응물(카보닐화합물)은 유기상에 용해시킨다. 본 반응에 사용되는 유기용매, 즉 공용매는 하기와 같은 사실에 특별한 주의를 하여 선택해야만 한다:
-즉, 액체-액체상-전환 촉매조건에 따라, 공용매는 수용성상과 혼합이 되지 않아야 한다. 그러나 이 경우에 있어서, 수용성상은 글리신염 및 알카리금속 수산화물이 함유된 염분이 많은 용액이므로 물과 부분적으로 혼화할 수 있는 용매가(예:테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 적합하게 사용될 수 있는 것으로 간주되고 있다.
-진한 수용성 알카리의 존재하에서 비반응성이어야 한다. 예를들면, 여러 상-전환 반응에서 선택된 용매인 클로로포름은 이 경우 사용하면 안되는데, 그 이유는 클로로포름이 상-전환 촉매존재하에 알카리금속 수산화물과 반응하여 반응성이 크고 바람직하지 못한 디클로로카벤을 형성하기 때문이다.
-반응을 억제해서는 안된다. 니트로벤젠 및 알코올류와 같은 몇가지 용매는 놀라웁게도 상-전환반응을 억제시킨다는 사실이 발견되었다[참조:J. Dockx. Quaternary ammonium Compounds in Organic Synthesis-Synthesis 1973, 441-456].
적합하게 사용할 수 있는 용매는, 상술한 요건을 충적할 수 있는 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 데트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 4염화탄소 및 기타 유기용매이다. 일반적으로, 4 내지 8시간동안에 완결되는 반응온도는 0° 내지 25℃, 바람직하게는 5° 내지 10℃이다.
특히, 본 발명의 반응은 일반식(III)의 글리신염의 진한 수용액과 알칼리금속 수산화물을 선택한 상-전환촉매를 함유한 일반식(II)의 카보닐 화합물의 냉각 유기용액에 첨가하여 교반함으로써 수행된다. 첨가하는 데에는 5분 내지 5시간이 소요되나, 바람직하기는 3 내지 4시간내에 수행한다. 낮은 온도에서 반응이 완결될때까지 교반을 계속한 후, 강무기산, 바람직하게는 염산 수용액을 적절하게 가열한 반응혼합물에 첨가한다. 실온으로 냉각됨에 따라 두상으로 분리된다:수성상은 최소용적으로 농축시키고 냉각시켜 결정성 침전물로서 산부가염 형태로 목적한 일반식(I)의 세린유도체를 수득하며, 유기상은 산가수분해시켜 유리된 과량의 카보닐 화합물을 회수한다.
본 발명의 자세한 설명은 하기 실시예에 기술하였다. 그러나 이로써 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
60.4g(0.04몰)의 p-니트로벤즈알데하이드 및 4.8g(0.02몰)의 메틸트리부틸암모늄 클로라이드를 200ml의 CH2Cl2에 가하고 5 내지 7℃로 냉각한다. 15g (0.2몰)의 글리신 및 8.8g(0.22몰)의 수산화나트륨을 30ml의 물에 용해하여 얻은 용액을 메틸렌 클로라이드상에서 4시간동안 교반하면서 적가한다. 5 내지 7℃에서 3시간동안 더 교반한후, 35ml의 농염산 및 200ml의 물을 가한다. 이 혼합물을 35℃에서 30분간 가열한후 20℃로 냉각시킨다. 이 두상을 분리한후, 수성상을, 첨가한 물이 완전히 증류되도도록 농축시킨다.
잔류물을 5℃에서 2시간동안 냉각시킨후, 형성된 결정성 침전물을 여과하여 모은 다음, 진공하에서 건조시킨다. 회수된 CH2lCl2상에는 34g의 p-니트로벤즈알데하이드가 하유되어 있고 (G.L.C. 분석으로 측정), 트레오-(p-니트로페닐) 세린하이드로클로라이드의 수율은 p-니트로벤즈알데하이드로 환산하여 92%이다. 또한 여과한 모액에서 1.6g의 트레오-(p-니트로페닐)세린 하이드로클로라이드 및 1.5g의 에리트로형태의 생성물을 수득할 수 있다.
[실시예 2 내지 4]
다른 상-전환 촉매를 사용하는 것외에는 상기 실시예의 방법에 따라 반응을 여러번 수행하여 트레오-(p-니트로페닐) 세린 하이드로클로라이드를 다음과 같은 수율로 수득한다.
2-테트라부틸암모늄 황산염 사용-p-니트로벤즈알데하이드로 환산하여 수율 87%임
3-메틸트리부틸암모늄 요오다이드 사용-p-니트로벤즈알데하이드로 환산하여 수율 79%임
4-ADOGEN 464
Figure kpo00004
사용-p-니트로벤즈알데하이드로 환산하여 수율 73%임

Claims (1)

  1. 하기 일반식(III)의 글리신유도체의 알카리금속염을 하기 일반식(II)의 카보닐 화합물과 반응시킨 후, 수득된 중간물질을 강무기산으로 가수분해시켜 일반식(I)의 세린유도체를 제조하는 방법에 있어서, 하기 일반식(VII)의 4급암모늄염 존재하에 수행함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 세린유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 일반식에서. R은 페닐, 치환된 페닐(예:메틸페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 할로게노페닐, 하이드록시페닐, 아세틸페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 비페닐릴, 설퍼모일페닐 및 메틸설포닐페닐), 3급알킬(예:3급부틸), 또는 혜테로 방향족 모노-또는 비-사이클릭 라디칼(예:피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 프탈라지닐)이고, R′는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R″는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고, R'''는 서로 동일하거나 다를 수도 있으며, 각각 탄소수 1 내지 20의 알킬이며, M은 나트륨, 리듐 또는 칼륨이고, X-는 무기 또는 유기산에서 유도되는 통상적인 음이온이다.
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