SU589922A3 - Способ получени карбаматов - Google Patents

Claims (2)

1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТОВ На первой стадии синтеза могут быть использованы иаоцианаты, в которых Ч бильна  группа, легко замещающа с  на водород (например) гидрокарбильна  или замещенна  гидрокарбильна , така  как бензгидрильна , замещенна  бекзгидрильна , ацильна  группа карбрновсй кислоты Ч например трифторацетильна  или гидрокарбилоксикарбонильна  или замещенна  . гидрокарбилоксикарбонильна  группа). В качестве замещенной -гидро арбилоксикарбонильной предпочтительна гидрокарбильна  rpjrnna, в которой один или более атомов водорода замещены галоидом или алкоксиалкилом. Из изоцианатов наиболее предпочтительны 2,2,2-три.хлор- или трибромэгоксикарбонил, бензидоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет, бутилоксикарбонил, п-метоксибензилокс карбонил, бензоилметоксикарбонил, трифтор ацетил и 0-нитро-бензилоксикарбонил, Эти изоцианаты удобны тем, что получаемые N -замещенные карбамагы могуг быть легко переведены замещением водородом в целевые соединени . При восстановлении, кроме цинка в присутствии кислоты, могут быть использованы и другие средства. Например, бензилоксикарбонильна  группа может удал тьс  гидрированием водородом в присутствии катализатора платиновой группы, например паллади . Трет, бутилоксикарбонильна  группа, бензгидрилоксикарбонильна  группа и метоксибензильна  группа могут легко удал тьс  при обработке трифто уксусной кислотой и анизолом. Трифт раце- тильна  группа легко удал етс  гидролизом, о-нитробензипоксикарбонильна  группа легко удал етс  УФ-облучением. Получение промежуточного имидодикарбоксилата или К -гидрокарбилкарбамоилоксипроиа водного 011)проводитс  путем смещени  спирта с изоцианатом, предпочтительно в таком растворителе, как хлористый метилен, тетрагидрофуран, диметилформамид, и т. п. Предпочтительно проводить реакцию в отсутствии влаги и с использованием избытка изоцианата дл  получени  максимального выхода промежуточного продукта. Реакцию можно проводить при 0-1ОО С. Однако в начале добавлени  изоцианата предпочтительна низка  температура, так как реакци  слеп ка экзотермична. Услови  дл  проведени  этого процесса частично завис т от используемого исходного спирта. Удаление защитне труппы и ее замена водородом легко выполнимы . Изоцианаты получают реакцией соогвётствующёго карбамата с хлористым оксали лом, предпочтительнее в таком растворителе как дихлорэтилен. Изоцианаты получают путем медленного добавлени  к охлажденному (до ос) раствору карбамата в дихлорэтиле хлористого оксалила. По окончании добавлени  хлористого оксалила раствор кип т т с обратным холодильником в течение 1О-20 ч, после чего растворитель испар ют и изоцианат получают путем вакуумной дистилл ции . Бензил, трет, бутил- или Н -метоксибензилкарбаматы могут быть получены известными способами 2,2,2-галоидэтилкарбамагы получают реакцией тригалоидэтоксикарбонил- хлорида с аммиаком в водной среде при рН (жоло 9,8. Пример, Получение 2,2,2-трихлор-. этоксикарбонилизоцианата. А. Получение 2,2,2-трихлорэтилкарбамата. К смеси 17 мл концентрированного водного аммиака и 17 мл воды при перемешивании И охлаждении лед ной водой добавл ют 10 мл 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида пар ци ми по 1.-2 мл с такой скоростью, ч тобы температура поддерживалась ниже 20 С. Образуетс  белый осадок. Дл  поддержани  рН 9,8 добавл ют еще 4 мл концентрированного аммиака. По ркончанйи добавлени  перемешивают еще 1 час, после чего осадок отфильтровывают, раствор ют в хлористом метилене, сушат безводным сульфатом магни . После упаривани  получают 12,9 г 2,2,2-трихлорэтилкарбамата. Перекристаллизаци  из циклогексана дает аналитически чистый образец (иглы) т. пл. 62-64 0. Б. Получение 2,2,2-трихлорэтЬксикарбон.. нилизоцианата. 2,2,2-трихлорэтилкарбамат 25,1 г 1131 ммоль) раствор ют в 100 мл сухого дихлорэтилена, охлаждают до 10 С и добавл ют 15,5 мл хлористого оксалила в 100 мл дихлорзтилена. Раствор довод т ДО комнатной температуры и затем кип т т а обратным холодильником в течение 16 часов . Осаждаетс  твердое вещество.. Затем ; отгон ют 185 мл дихлорэтилена, остаток фильтруют и перегон ют в вакууме. Собирают ракцию т.кип. 60-69°С (9 мм рт.ст,) и получают 12,33 г трихлорэтоксикарбонилизоцианата (3 1,6)-в виде подвижной, чрезвычайно гигроскопичной жидкости. Использу  2,2,2-трибромэтоксикарбонщ1хлорид , аналогично этому примеру получают 2,2,2-трибромэтоксикарбонилизоцианат. П р и м е р 2. Получение 3-карбамолоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо)-3ефем-4-карбоновой кислоты. А. Получение 3-(.М)(2 ,2,2-трихлортоксикарбонил )-карбамоилоксиметил (-7-) 2-гиенипацетамидо)-3-аефем-4-дар0Ь1говоЧ ислоты. Калиевую соль 3-оксимети№-7-(2 -тиенилацегамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты 641 мг (1,62 MJC мол ) раствор ют в 25 мл О, О 5 М фосфатного буфера и добавл ют 25 мл этилацетата. Смесь перемешивают и охлаждают в лед ной бане. Добавлением 1,4 мл (2,5 г) сол ной кислоты устанавливают рН 2,
2. 2.. Этил- .ацетат отдел ют и водный слой дважды промывают 25 мл холодного этилацетата. Объ диненные органические слои промывают насыщенным раствором хлористуэго натри , сушат безводным сульфатом натри , концен рируют и получают 488 мл свободней кисл :ты. Этот продукт в круглодонной колбе, защ щенной от влаги, перемешивают с помощью/ магнитной мешалки, 10 мл сухого хлористо го метилена, охлаждают с помощью лед ной бани и шприцем добавл ют 0,2О5 м 2,2,2-трихлор -гоксикарбонилизоцианата . Затем добавл ют 4 мл сухого тетрагидрсх})урана и, после того как раствор согреетс  до ком натной температуры, твердое вещество быст ро переходит в раствор. После перемещиван при комнатной температуре в течение .1 ч раствор упаривают досуха и получают 927 неочищенного продукта. Кристаллизаци  из смеси метанол-вода и последующа  перекрис таллизаци  из смеси метанол-эфир-циклогексан дает 6ОО мг 3-(N)-,2,2- трихлооэтоксикарбонил ) -карбамоилоксиметил(-7Д 2-тиенилацетамидо )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 114-116 с. Продукт растворим в водном растворе Бикарбоната натри  и осаждаетс  разбавленной сол ной кислотой. Б. Получение З-карбамоилоксиметил-7-/ -(2-тиенилацетамидс)-3- ефем-4- :арбоновой кислоты. Сухую катионообменную смолу (Амберлит 15) 1О г в колбе, защищенной от влаги, заливают 50 мл леа нсй уксусной кислоты и перемешивают с помощью мап;нитной мешалки. Затем добавл ют 4,1 г 50 мк молей) безводного ацетата натри  (который раствор етс ) и 85О мг . 4,485 мКкл/л Г 3- ,N(-2,2,2-трихлорэток сикарбонил)-карбамоилоксиметил (-7)-(2- тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Получают желтый раствор, дооав- л ют 2,6 г цинковой пыли и смесь переме-, шивают 4 ч при комнатной температуре. После фильтровани  чеоез диатомовую землю и промывки остатка 5О мл уксусной кислоты объединенные фильтраты концентрируют в вакууме досуха и обрабатывают 100 мл эфира. Нерастворивщийс  в эфире остаток раствор ют в 35 мл воды и 35 мл этилацетата и с помощью 2,5 н. сол ной кислоты довод т до рН 2,О. Этилацетатный слой отдел ют и водный слой экстрагируют ЗО мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат сульфатом натри , концентрируют в вакууме. Получают 40О мг неочищенно, го продукта. Кристаллизаци  из изопропанола дает 125 мг белого твердого ве цества . П р и м е р 3. 3-(N )- eнзoилмeтoкcикapбoнил )«apбaмoилoкcимeтил-7-(-2- гиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту раствор ют в лед ной уксусной кисло те и добавл ют 1U кратный мол рный избыток активированной цинковой пыли. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре ч, после чего избыток отфильтровывают и промывают лед ной уксусной кислотой. Объединенные уксусные фракции концентрируют в вакууме и остаток извлекают водой и этилацетатом, а затем обрабатывают в течение 15 мин сероводородом. Сульфид цинка удал ют фильтрованием через диатомову.ю землю. Фосфорной кислотой устанавливают рН 2,5, этилацетатный слой отдел ют и водный раствор экстрагируют этилацетатом. ЭтиЛ ацетатный слой подщелачивали до рН 6,0 раствором едкого кали, и водный слой от дел ют. Водный слей затем снова подкисл ют фосфорной кислотой до рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой суат и концентрируют. Получают З-карбамсьлоксиме тил-7 -( 2-тиенилацетамид о) - Зч1е фен-4-карбоновую кислоту. Формула изобретени  Способ получени  карбаматов общей фор, у лы , -C-NH II сн j OCONH-j , гдеТ -водород или метиссигруппа, отлич а.ющийс  тем, что - оксимегилцефалоспорин формулы CH -C-HNNx .CH20H где й имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианаОМ фОрМуПъ , где/Т д- 2,2,2-грихлорэтоксикарбонил ипи.бенаоипметоксикарбонил, в среде расгворител . полученный N-заметенный карбамат общей формулы Г; } S fч -C-HNJ--т Щ) О . OCONHC001 0 т , СООН 5899 2 гдеТ имеет указанное значение: .2.2-трихлоратил или бензоилметил, обрабатывают цинком или цинковой пылью в присутствии кислоты при 0-4 О °С. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе Вейган- -Хильгетах. Методы эксперимента в органической химии , М., Хими  1968, С.27.