SU471723A3

SU471723A3 - Способ получени производных пенициллина

Info

Publication number: SU471723A3
Application number: SU1680492A
Authority: SU
Inventors: Хун Магда; Тот Ежи; Резофцки Габор; Сомфаи Ева; Хорват Габор
Original assignee: Хиноин Гиогишер Еш Вегешети Термекек Дьяра (Инопредприятие)
Priority date: 1970-07-03
Filing date: 1971-07-02
Publication date: 1975-05-25
Also published as: IL37124A0; CA984831A; ES392823A1; CH562827A5; DE2132504A1; US3846407A; NL7109164A; BE769465A; AT310352B; IL37124A; PL83609B1

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА

Процесс ведут в безводной -среде в присутствии слабого основани .

Способ осиовап иа том, что кислые галоидные соединени дикарбоновых кислот формулы 2 способны избирательно ацилировать аминогруппу 6-амино-пенициллаиовой кислоты в безводной среде в присутствии слабого основани , в то врем как друга группа галоидного соединени карбоновой кислоты остаетс без изменени . Известно, что в соответствующих м гких услови х полученные таким образом соединени легко могут быть введены в дальнейшие реакции без разложени . Благодар предельно высокой реакционной способности эти Соединени трудно выдел ютс , а потому они могут быть очищены и использованы в виде соответствующих растворов .

Исходные соединени общей формулы 2 можно использовать в виде их солей, образованных с основани ми. Предпочтительны натриевые « калиевые соли. Однако более выгодно употребл ть соли, образованные с органическим основанием, например триметиламииом , триэтиламином, N-алкилпиперидином , морфолином, которые легче раствор ютс в реакционной среде.

Соединени общей формулы 2 могут быть применены в виде их сложных сил.иловых эфиров (сложный триметилсилиловый эфир особенно предпочтителен дл использовани ), а также другие слолсные э,фиры соединени общей формулы 2 могут быть применены.

Реакцию желательно проводить при минус 30 - минус 20° С.

Радикал X предпочтительно везде означает хлор или бром. Могут примен тьс и другие галоидангидриды, но это в особых случа х.

Предлагаемый способ важно осуществл ть в безводной среде. Реакционна смесь должиа быть безводной, поскольку присутствие воды может вызвать гидролиз кислых солей галоидводородных кислот и потерю хи .мической активности соединени . Предночтительно реакцию вести в не содержащем гидроксилов растворителе или разбавителе, например в метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, ацетонитриле, дихлорэтане .

Основанием, используемым в этом способе, может быть предпочтительпо слабое основание , например N,N-димeтилaнилин, пиридин, N-этилморфолин -и др.

Пример 1. 6,5 г (0,03 моль} 6-амииопенидиллановой кислоты суспендируют в 70 мл метиленхлорида, после чего, добавив 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина, реакционную смесь леремещивают -при комнатной температуре до образовани прозрачного раствора . Раствор охлаждают до 0°С и по капл м ввод т раствор 3,5 г (0,03 моль} пиридИНгидрохлорида 2,5 мл пцридина и 30 мл метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждают до минус 30° С, после чего добавл ют

раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 1 час при минус 30 - минус 20° С. К началу этого периода раствор имеет интенсивную оранжевую окраску, а позже он становитс желтым. Реакци фенилмалонилдихлорида может быть прослежена с помощью инф)ракрасного спектра и потенциометрического титровани реакционной смеси. Таким образом получают около 12 г триметиламиновой соли а-(хлоркарбонил )-бе«зилленициллина. Продукт пригоден дл дальнейших реакций, выход 75%.

П р и м ер 2. 6,5 г (0,03 моль) 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 70 мл метиленхлорида, после чего ввод т 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина и реакционную смесь перемещивают при комнатной температуре , пока добавл ют прозрачный раствор 4,5 г (0,03 моль) хлористоводородного К,Х-диметилаиилина, 3 г (0,03 моль) N,Nднметиланилина в 50 мл дихлорметана. Реакционную массу охлаждают до минус 30° С и при этой температуре добавл ют раствор

6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Таким образом получают 10 г триэтиламиновой соли а- (хлоркарбонил)бензилпенициллина.

При м ер 3. 6,5 г (0,03 моль) 6-аминопенициллановой кислоты подвергают взаимодействию с 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина в 70 мл метиленхлорида. К раствору полученной таким образом соли добавл ют 6,5 г

(0,06 моль) триметилхлорсилоксана. К раствору образовавщегос в результате соответствующего сложного эфира три.метилсилила добавл ют при 0° С 4,02 г (0,03 моль) ,Nдиметиланилина и 30 мл метиленхлорида.

Смесь охлаждают до минус 30° С и ввод т в нее раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхларида. Дальше действуют, как описано в примере 1. Таким образом получают сложный эфир а-(хлоркарбонил )-бензил - (6-К-триметилсилил) - пенициллин- (триметилсилила), выход 70-77%. Пример 4. 7 г (0,02 моль) а-амииобензилпенициллина суспендируют в 70 мл метиленхлорида , после чего добавл ют 5,6 г

(0,04 моль) триэтиламина и реакционную смесь перемещивают при комнатной температуре до получени прозрачного раствора. Реакционную массу о.хлаждают до 0° С, после чего добавл ют раствор 2,4 г (0,02 люль) пиридингидрохлорцда , 1,8 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл метиленхлор-ида.

Реакционную смесь охлаждают до минус 20° Сив нее вливают раствор 4,5 г (0,02 моль) фенилмалонилдихлорида в 40 мл метиленхлорида . Дальше поступают, как описано в примере 1. В соответствии с примером 1 получают триэтиламиновую соль (хлоркарбонил ) - а- (фенил)ацетоамидо бензилпенициллина , выход 45-55%.

П р и м е р 5. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпепициллина суспенд фуют в 70 мл метилеихлорида . Добавл ют 5,6 мл (0,04 моль триэтила.мина и смесь перемешивают при комнатной температуре до получени прозрачного раствора. При ОС ввод т раствор 2,8 г (0,02 моль) хлористоводородного N,NдиметилаННлина , 2,2 г (0,02 моль) МД -диметила|Нилина в 20 мл метиленхлорида. После охлаждени до минус 20° С добавл ют раствор 4,5 г (0,02 моль) фенилмалонилхлорида в 40 мл метиленхлор да. Дальнее поступают , как описано в примере 2. Таким образом получают соль (хлоркарбонил)а- (фенил) ацетамидо бензилпенициллина.

Пример 6. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина суспендируют в 70 мл метиленхлорида . Соответствующа соль образуетс с 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламнна и продукт превращают в соответствующий сложный триметилсилиловый эфир с помощью

4.5г (0,04 моль) триметилхлорсилана. К раствору добавл ют 2,5 г (0,02 моль) N,X-димeтиланилина , растворенного в 20 мл метнленхлорида . Смесь охлаждают до минус 20° С и при этой температуре вливают раствор 4,5 г (0,02 моль) фенил.малонилдихлорида в 40 мл метиленхлорида. Далее поступают, как описано в примере 3. Получают сложный эфир (хлоркарбо ил)-а-(фенил)-N-триметил си л ил), выход 66-70%.

Пример 7. 4,5 г (0,02 моль) 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 50-ил метиленхлорида, после чего добавл ют 5,6 мл (0,04 моль) три-мет,иламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до получени прозрачного раствора. Смесь охлаждают до 0°С, затем ввод т раствор 2,3 г (0,02 моль) пиридингидрохлорида,

1.6мл пиридина в 20 мл метиленхлорида. Реакционную массу охлаждают до мннус 30° С и при этой температуре добавл ют раствор 5,0 г (0,02 моль) л-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Далее поступают , как описано в примере 1. Триэтаноламиновую соль ос-(хлоркарбоннл)-л-хлорбензилпен .ицнллина получают с выходом 70-75%.

П р и м е р 8. 4,5 г (0,02 моль) 6-аминопенициллаповой кислоты суспендируют в 50 мл метиленхлорида, а затем после добавлени 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламина обычным путем получают соль. Смесь охлаждают до 0° С, после чего добавл ют раствор 2,4 г (0,02 моль) пиридингидрохлорида в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждают до минус 30° С и при этой температуре добавл ют раствор 5,0 г (0,02 моль) о-.хлорфбннлмалонилдихларида в 50 мл метилеихлорида . Дальше поступают, как онисано в примере 1. Таким образом получают триэтиламиновую СОЛЬ а-(хлоркарбоннл)-о-хлорбензилпенициллина , выход 68-72%.

Пример 9. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпеннцнллина суспендируют в 70 мл метиленхлорида . Солеобразозаыие огуществл ют, использу 5.6 мл трнэтиламнр.а. как описано в нредыдущем примере. Смесь охлаждают до 0° С, после чего добавл ют раствор 2,5 г

(0,02 моль) пирндингпдрохлорнда. 1,6 мл пиридина в 20 мл метнленхлорнда. .Массу охлаждают до мннус 30° С н при этой температуре добавл ют раствор 5,0 г (0,02 моль) п-хлорфенилмалонилхлорида в 50 мл метилен.члорида . Дальше поступают, как описано в примере 1. Таким oбpaзo получают триэтиламиновую соль - (.хлоркарбонил)-а-(/г-хлорфенил ) - ацетампдобензнлпенициллина, выход 70-74%.

Пример 10. Аналогично описанному в предыд}щем примере из 7 г (0,02 ,1го.7ь) сс-амннобензилпенициллина н 5,6 мл трнэтнламина получают соль. После охлаждени до 0°С добавл ют раствор 2,4 г (0.02 .ио.гь) пиридингидрохлорида , 1,6 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл метиленхлорида, -после чего смесь охлаждают до .минус 30° С и в Нее вливают раствор 5,0 г (0,02 моль) о-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Дальще ноступают аналогично примеру . Таким образом получают триэтнламнновую соль ее - а- (хлоркарбонил) - а - о - хлорофенил ацетамидобензилпенициллина.

30

Предмет изобретени

Способ нолучени производных пеннцилли35 на общей формулы

Rr(H-(OK2

где RI - замещенный атомом галогена, ннтрогруппой , алкилом или алкок-силом 45феннл;

R2 - остаток 6-амннопеницнллановои кисN«2

лоты илиI

к -сн-со50

пеницнллаиовой кислоты или ее соли или ее сложного эфира, в которых iRi имеет указанные значеrt:ни ;

00,,

X - атом галогена,

отличающийс тем, что аминокислоту общей формулы:

-™-urV«:

60

Q СООК

65

где RS - атом водОрода или остаток

NHa

Claims

I Ri -СН -СО-,

в котором RI имеет указанное значение,

или ее соль, или эфир подвергают взаимодействию с галогенидом кислоты общей форму .ты

R,-CH-COX dox

где RI и

X имеют указан} ые значени , В безводной среде 3 присутствии слабого основани .
2. Сиособ по п. , отличающийс тем, что Процесс ведут в среде «е содержащих гидроксильных групл ра-створителей.