Sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny zawierajacych grupe chlorowcokarbonylowa Przed-miotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny zawierajacych gru¬ pe chlorowco-karbonylowa.Znaczenie penicylin syntetycznych stale wzrasta w ciagu ostatnich dziesieciu lat, poniewaz rozwój odpornosci mikroorganizmów stwarza zapotrzebo¬ wanie na nowe aktywne pochodne. Nowa grupa zwiazków otrzymywana sposobem wedlug wyna¬ lazku zawiera wolne lub podstawione grupy kar¬ boksylowe w podstawniku którym zacylowano kwas 6-aminopenicylanowy.Celem wynalazku jest sposób wytwarzania szer¬ szej grupy wyzej wymienionych zwiazków powiek¬ szonej o nowe reaktywne .pochodne penicyliny, któ¬ re mozna wytworzyc z dobrymi wydajnosciami w czystej postaci, a które dzieki zwiekszonej reaktyw¬ nosci umozliwiaja wytwarzanie w szerokim zakre¬ sie dalszych nowych zwiazków.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych penicyliny o wzorze 1 w którym R oznacza dowolnie podstawiona grupe aromatyczna, heterocykliczna, alifatyczna lub alicykliczna, X o- znacza atom chlorowca, R2 oznacza grupe zawiera¬ jaca grupe kwasu 6-aminopenicylanowego, polega na poddaniu reakcji halogenku kwasowego o wzo¬ rze 2 w którym podstawniki maja wyzej wymie¬ nione znaczenie z pochodna kwasu 6-aminopenicy- lanowego o wzorze 3, w którym R1 oznacza wodór lub grupe zawierajaca pierwszorzedowa grupe 10 15 20 25 aminowa lub jego soli, albo estru w srodowisku bezwodnym, w obecnosci slabej zasady.Wynalazek oparty jest na fakcie, ze halogenka¬ mi kwasów dwukarboksylowych o wzorze 2 mozna selektywnie acylowac grupe aminowa kwasu 6-ami-^ nopenicylanowego w srodowisku bezwodnym w o- becnosci slabej zasady, podczas gdy halogenek dru¬ giej grupy karboksylowej pozostaje niezmieniony.Stwierdzono równiez, ze w odpowiednich warun¬ kach zwiazki tak otrzymane moga byc latwo i bez rozkladu wiprowadzane do dalszych reakcji. Dzie¬ ki ich niezwykle wysokiej reaktywnosci trudno jest wyodrebnic te zwiazki i dlatego tez oczyszcza sie je i stosuje w postaci odpowiednich roztworów.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku halogen¬ ki kwasów dwukarboksylowych' o wzorze 2 podda¬ je sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4, w którym R3 oznacza dowolnie podstawiona grupe aromatycz¬ na heterocykliczna, alifatyczna lub alicykliczna.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 mozna stosowac w postaci soli utworzonej ze zwiazkiem zasado¬ wym. Korzystnie stosuje sie sole sodu i potasu, Jednakze jeszcze bardziej korzystnie jest stosowac sole z zasadami organicznymi (np. trójmetyloami- na, trójetyloamina, N-alkilopiperydyna, morfolina), które sa latwiej rozpuszczalne w srodowisku re¬ akcji.Zwiazki o wzorze 3 mozna równiez stosowac w postaci estrów sililowych. Szczególnie korzystne sa estry trójmetylosllilowe. Zwiazki o wzorze 3 mo- 83 60983 609 3 ga byc równiez stosowane w postaci innych estrów.Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze od —30°C do -^20°C.Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie odpo¬ wiedni do wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym X oznacza chlorowiec, przez reakcje dwu- halogenku fenylomalonylu z kwasem 6-aminopeni- cylanowym lub jego sola lub estrem, w srodowisku bezwodnym w obecnosci slabej zasady.Przez reakcje dwuhalogenku kwasu dwukar-bo- ksylowego o wzorze 2, w którym R i X maja wy¬ zej wymienione znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a 6- -APA oznacza kwas 6-aminopenicylanowy, otrzy¬ muje sie nowe zwiazki o wzorze 6, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie.Zgodnie z najkorzystniejsza postacia wynalazku dwuhalogenek kwasu fenj|lomalonowego poddaje sie reakcji *z &-ammolben3ylopenicylina, jej sola lub estrem.; - -~^ W nowych zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku X oznacza przede wszystkim chlor lub brom. Mozna stosowac tez i inne chlo¬ rowce, ale tylko w szczególnych wypadkach.Przy prowadzeniu reakcji sposobem wedlug wy¬ nalazku rzecza bardzo istotna jest zastosowanie bezwodnego srodowiska. Reakcje korzystnie prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku nie zawierajacym grup hydroksylowych (np. w chlorku metylenu, chloroformie, czterochlorku wegla, dwu- chloroetanie). fasady stosuje sie w tym procesie zwlaszcza sla¬ be, takie jak N,N-dwumetyloanilina, pirydyna, N- -etylomorfolina itd.Nalezy, podkreslic, ze mieszanina reakcyjna po¬ winna pozostac /bezwodna w czasie przebiegu re¬ akcji, poniewaz obecnosc wody prowadzi do hydro¬ lizy halogenku kwasowego i utraty aktywnosci chemicznej zwiazku.Aktywne chlorki kwasowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, jeszcze nie opisanymi w literaturze.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wiec nowe zwiazki o wzorach 1, 5, 6 i 8, w których R, R1, R2, R3 i X maja wyzej wymienione znaczenie, a 6- -APA oznacza rodnik kwasowy kwasu 6-amino- -penicylanowego.W powyzszych zwiazkach R oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna. Podstawnikami moze byc grupa alkilowa, alkoksylowa, chlorowiec, grupa aminowa i nitrowa. Kiedy R oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe heterocykliczna, ozna¬ cza to korzystnie gruipe piecio- lub szescioczlonowa monocykliczna, heterocykliczna zawierajaca przy¬ najmniej jeden heteroatom tlenu, siarki lub azo¬ tu. Szczególnie korzystne sa grupy tiazolilowa, pi- razolilowa i furylowa. Grupa heterocykliczna mo¬ ze byc dowolnie podstawiona jednym lub wieksza iloscia podstawników. Korzystnymi podstawnika¬ mi sa chlorowce, grupy alkoksylowe i aryloksyIo¬ we.R moze równiez oznaczac ewentualnie podsta¬ wiona grupe alifatyczna nasycona lub nienasycona, o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Korzystny¬ mi grupami alifatycznymi sa grupy alkilowe'i alke- nylowe. Grupy alifatyczne moga miec jeden lub wiecej podstawników. Jako korzystne podstawniki mozna wymienic chlorowce, grupy aminowe, alko¬ ksylowe i aryloksylowe. 5 Kiedy R oznacza grupe alicykliczna jest to ko¬ rzystnie uklad pierscieniowy, piecio- luib szescio- czlonowy ewentualnie podstawiony. Podstawnikami moga byc korzystnie: atom chlorowca, grupa ami¬ nowa, alkoksylowa lub aryloksyIowa. io W zwiazku o wzorze 3, R1 oznacza wodór, lub grupe zawierajaca pierwszorzedowa grupe amino¬ wa. Ta ostatnia moze byc polaczona z rodnikiem kwasu 6-ammopenicylanowego przez lancuch alki¬ lowy, wiazanie peptydowe, lub grupe aromatyczna, 15 lub heterocykliczna. Sposób wedlug wynalazku mo¬ ze byc zastosowany w kazdym przypadku, gdy w czasteczce jest pierwszorzedowa grupa aminowa, w warunkach dogodnych dla acylowania halogen¬ kiem kwasu karboksylowego. 20 Szczególnie korzystne produkty koncowe otrzy¬ muje sie gdy jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki, w których R oznacza grupe fenylowa, któ¬ ra moze ksylowa, aminowa i/lub aryloksylowa. 25 Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku po¬ dane sa w przykladach, które jednak nie ograni¬ czaja zakresu ochrony patentowej.Przyklad I. 6,5 g (0,03 mola) kwasu 6-amino- penicylanowego zawieszono w 70 ml chlorku me- 30 tylenu, po czym po dodaniu 8,4 ml (0,06 mola) trój- etyloaminy, mieszanine reakcyjna mieszano w tem¬ peraturze pokojowej az do otrzymania klarownego roztworu. Roztwór oziebiono do temperatury 0°C i dodano powoli roztwór 3,5 g (0,03 mola) chlorowo- 35 dorku pirydyny, 2,5 ml pirydyny w 30 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna oziejbiono do tem¬ peratury —30°C i dodano roztwór 6,5 g (0,03 mo¬ la) dwuchlorku fenylomalonylu w 50 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna mieszano w tem- 40 peraturze od —30°C do —20°C przez godzine. Na poczatku tego okresu roztwór mial barwe intensyw¬ nie pomaranczowa, która pózniej przeszla w jasno- zólta. Przebieg reakcji dwuchlorku fenylomalonylu mozna kontrolowac za pomoca spektroskopii w 45 podczerwieni i miareczkowania potencjometryczne- go mieszaniny reakcyjnej. Otrzymano okolo 12 g soli trój metyloaminowej a-/chlorokarlbonylo/-ben- zylopenicyliny. Produkt nadawal sie do dalszych reakcji. Wydajnosc wyniosla 75°/o. 50 Przyklad II. 6,5 g (0,03 moda) kwasu 6-ami- nopenicylanowego zawieszono w 70 ml chlorku me¬ tylenu, ipo czym dodano 8,4 ml (0/06 mola) trójety- loaminy i mieszano mieszanine reakcyjna w tem¬ peraturze pokojowej az do dodania klarownego 55 roztworu 4,5 g (0,03 mola) chlorowodorku N,N-dwu- metylo-aminy i 3 g (0,03 mola) N,N-dwumetylo- -aniliny w 50 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury —30°C i w ' tej temperaturze dodano roztwór 6,5 g (0,03 mola) 60 dwuchlorku fenylomalonylu w 50 ml chlorku mety¬ lenu. Mieszanine reakcyjna poddano obróbce, opi¬ sanej w przykladzie I. Otrzymano 10 g soli trój- etylcaminowej a-/chlorokanbonylo/-benzylopenicy- liny.« Przyklad III. 6,5 g (0,03 mola) kwasu 6-83 609 5 6 aminopenicylanowego poddano reakcji z 8,4 ml (0,06 mola) tr6jetyloaminy w 70 ml chlorku metylenu.Do roztworu tak otrzymanej soli dodano 6,5 g (0,06 mola trójmetylochlorosilanu. Do roztworu utworzo¬ nego estrutrójmetylosililowego dodano 4,02 g (0,03 mola) N,N-dwumetyloaniliny w 30 ml chlorku me¬ tylenu w temperaturze 0°C. Mieszanine oziebiono do temperatury —<30°C i dodano do niej roztwór 6,5 g (0,03 mola) dwuchlorku fenylomalonylu w 50 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano Jak w przykladzie I i otrzymano ester itrójmetyflosililowy a-/chlorókarbonylo/^benzylo-/6-lN-trójmetylosilllo7- -penicyliny z wydajnoscia 70^77*/#.Przyklad IV. 7 g (0,02 mola) a-aminobenzy- lopenicyliny zawieszono w 70 ml chlorku metylenu, po czym dodano 5,6 g (0,04 mola) trójetyloaminy, a mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej az do uzyskania klarownego roztworu.Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury 0°C, po czym dodano roztwór 2,4 g {0,02 mola) chlo¬ rowodorku pirydyny i 1,8 .ml (0,02 mola) pirydyny w 20 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury —20°C i wlano roztwór 4,5 g (0,02 mola) dwuchlorku fenylomalonylu w 40 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano jak w przykladzie I. Zgodnie z oznaczeniami opisanymi w przykladzie I otrzymano sól trójetyloaminowa a-(a7chloro!kartoonylo/nfenyloacetomido]Hbenzylo- penicyliny z wydajnoscia 45—55°/§.Przyklad V. 7 g (0,02 mola) a-aminobenzy- lopenicyliny zawieszono w 70 ml chlorku metyle¬ nu. Dodano 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy i mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej az do otrzymania klarowanego roztworu. W temperaturze 0°C dodano roztwór 2,8 g (0,02 mola) chlorowodor¬ ku N,N-dwumetyloaniliny i 2,2 g (0,02 mola) N,N- -dwumetyloaniliny w 20 ml chlorku metylenu. Po oziebieniu do temperatury —20°C dodano roztwór 4,5 g (0,02 mola) dwuchlorku fenylomalonylu w 40 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano jak w przykladzie II. Otrzymano sól a-[a'-/chlorokarbo- nylo/-a'-/fenylo/-acetamido]-^nzylopenicyliny.Przyklad VI. 7g (0,02 mola) a-aminobenzy- lopenicyliny zawieszono w 70 ml chlorku metylenu.Utworzono sól z 5,6 ml (4,04 mola) trójetyloaminy i prodOkt przeksztalcono w ester trójmetylosililowy przez reakcje z 4,5 g (0,04 mola) trójmetylochloro- silanu.Do roztworu dodano 2,5 g (0,02 mola) N,N-dwu- metyloaniliny rozpuszczonej w 20 ml chlorku me¬ tylenu, mieszanine oziebiono do temperatury —i20°C i w tej temperaturze wlano roztwór 4,5 g (0,02 mo¬ la) dwuchlorku fenylomalonylu w 40 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano jak w przykladzie III. Zgodnie z wynikami oznaczenia otrzymano es¬ ter a-/a'-chlorokar*bonylo/-a'-fenylo-N-trójmetylo¬ sililowy/ z wydajnoscia 60—70*/o. « Przyklad VII. 4,5 g (0,02 mola) kwasu 6- -amino-penicylanowego zawieszono w 50 ml chlor¬ ku metylenu, przy czym po dodaniu 5,6 ml (0,04 mola) trójmetyloaminy mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej az do uzyskania klarownego roztworu. Mieszanine oziebiono do tem¬ peratury 0°C, po czym dodano roztwór 2,3 g (0,0<2 mola) chlorowodorku pirydyny i 1,6 ml pirydyny w 2f0 ml chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury —30°C i w tej temperaturze dodano roztwór 5,0 g 5 (0,02 mola) dwuchlorku p-chlorofenylomaionylu w 50 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano jak w przykladzie I. Otrzymano sól trójetyloaminowa a- -/chlorokarbonylo/-p-chlorobenzylopenicyliny z w-y-^ dajnoscia 70^76#/§. io Przyklad VIII. Zawieszono 4,5 g (0,02 mo¬ la) kwasu 6-aminopenicylanowego w 50 ml chlor¬ ku metylenu z 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy wytworzono sól w zwykly sposób. Mieszanine ozie¬ biono do temperatury 0°C, po czym dodano roztwór 15 2,4 g (0,02 mola) chlorowodorku pirydyny, i 1,$ ml pirydyny w 20 md chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury —30°G i w tej temperaturze dodano roztwór 5,0 g (0,02 inola) dwuchlorku o-chlorofenylomalonylu w 20 50 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano, jak w przykladzie I. Otrzymano sól trójetyloaminowa a- -/chlorokarbonylo/-o-ohlorobenzylopenicyliny z wy¬ dajnoscia 68—72M.Przyklad IX. 7 g (0,02 mola) a-aminotoenzy- 25 lopenicyliny zawieszono w 70 ml chlorku metyle¬ nu. Z 5fi ml trójetyloaminy utworzono sól w spo¬ sób opisany w poprzednim przykladzie. Mieszanine oziebiono do temperatury 0°C i dodano roztwór 2,5 g (0,02 mola) chlorowodorku pirydyny i 1,6 ml 30 pirydyny w 20 ml chlorku metylenu, mieszanine oziebiono do temperatury —30°C i w tej tempera¬ turze dodano roztwór 5 g (0,02 mola) dwuchlorku p-chlorotfenylomalonylu w 50 ml chlorku metyle¬ nu. Dalej postepowano jak w przykladzie I. Otfzy- 35 mano sól trójetyloaminowa a-C/a^hlorokarbonylo/- -a'-A)-chloroifenylo/-acetamido-]Hbenzylopenicyliny z wydajnoscia 70—74%.Przyklad X. Z 7 g (0,02 mola) a-aminoben- zylopenicyliny i 5y6 ml trójetyloaminy utworzono 40 sól w sposób opisany w poprzednim przykladzie.Po oziebieniu roztworu do temperatury 0°C doda¬ no roztwór 2,4 g (0,02 mola) chlorowodorku piry¬ dyny i 1,6 ml (0,02 mola) pirydyny w 20 ml chlor¬ ku metylenu, po czym mieszanine oziebiono do 45 temperatury —30°C i wlano roztwór 5,0 g (0,02 mola) dwuchlorku o-chlorofenylomalonylu w 50 ml chlorku metylenu. Dalej postepowano jak w przy¬ kladzie I. Otrzymano sól trójetyloaminowa a-t/a'- -chlorokaribonylo/-a'-/o-chlorofenylo/-acetamido]- 50 -benzylopenicyliny.Zasitrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pe¬ nicyliny zawierajacych grupe chlorowcokarbonylo- wa o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna, heterocykliczna, alifatyczna lub alicykliczna, X oznacza atom chlo¬ rowca, R2 oznacza rodnik zawierajacy grupe kwa¬ su 6-aminopenicylanowego, znamienny tym, ze ha¬ logenek kwasowy o wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem 6-aminopenicylanowym o wzorze 3, w którym R1 oznacza wodór lub grupe zawierajaca 6083 609 8 pierwszorzedowa grupe aminowa, ewentualnie w postaci soli lub estru, w bezwodnym srodowisku w obecnosci slabej zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze halogenek kwasowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna, he¬ terocykliczna, alifatyczna lub alicykliczna 6-APA oznacza rodnik kwasowy kwasu 6-aminopenicyla- . nowego,; a n jest liczba calkowita. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze. 3 w postaci soli utworzonej ze zwiazkiem zasa¬ dowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3 w postaci estru*sililowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek q wzorze 2, ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 w postaci soli lufo estru, w srodo- 10 15 wisku bezwodnym w obecnosci slabej zasady, w temperaturze od ^30°C do —20°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca chlorek fenylo¬ malonylu poddaje sie reakcji z kwasem 6-amino- penicylanowym, ewentualnie w postaci soli lub es¬ tru, w srodowisku bezwodnym w obecnosci slabej zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 6 zwiazek o wzorze 2 wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze 7 w których to wzorach X, R i 6-APA maja wyzej wymienione znaczenie. 8. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 8, w którym X i 6-APA maja wyzej podane znaczenie, dwuhalogenek fenylomalonylu poddaje sie reakcji z kwasem /2'-aminobenzylo/-6-aminopenicylano- wym ewentualnie w -postaci soli lub estru.P-CH-CO-R2 I CO I X WZÓR 1 R-CH-CO—X I CO I X WZÓR 2 Rjl—MH—CH-CK C^CH3 0=C N CH-C0OH WZÓR 3 ^_(CH2)n-CH|-C0-6—APR rT^^^CH--CO-6-APA NH2 C0X WZÓR /, WZÓR 5 R— CH-CO— 6-APA I NH— CO I CH-R I cox WZÓR 6 R — CH—CO—6-APA I WZÓR 783 609 a: CH~C0-e-APA NH—00 I CH ra V.WZQR 8 Si—(013)3 co J—N L ,CH3 Ci ° COO-SrtCH^ WZÓR 9 k \—ch—00—nh—an—oT ^ccT" N—8.(0^)3 ^C N CH-00OSi(CH3)3 a-l 00 I -CH I coct WZCfR 10 PL PL PL