DE2526990A1 - Neue cephalosporin- und penicillinderivate - Google Patents

Description

ÄJ««L· waiter BM 16. Juni 1975

DR. JIM*- Cn L-CUHM. H.-J. WOUf DR. JUR. HAMS ChR. BEIL .|

623 FRANKFURT AM MAM-HOGHSt

Unsere Nr. 19 899

Yeda Research and Development Company, Ltd, Rehovot, Israel

Neue Cephalosporin-und Penicillinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporin- und Penicillinderivate, die als Antibiotika brauchbar sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I 'sind als Antibiotika brauchbar:

Y_ . . OR⁵ j

—ι—s !

R¹N Jh\rylj-Z-(CH₂)_n-CH-C-NH· R²-N—C-S-CH₂ W

R³ 0-

S09883/103A

In dieser Formel bedeutet Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist. R , R und R bedeuten jeweils Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z bedeutet eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-!Eh.ienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist. W bedeutet Wasserstoff, den Methylrest, die Amino-, Hydroxyl- oder SO,H-Gruppe oder einen Rest COOR , worin R Wasserstoff oder den 5-Indanyl·= rest bezeichnet, η bedeutet die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daö_t wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht die Zahl 0 darstellt. B? bedeutet Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R einen der Reste

CH₂

H₃ oder

OOM COOM

worin M Wasserstoff, ein Anion oder einen pharmazeutisch zulässigen nicht—toxischen Kationenträger, einen Alkanoyloxy= methylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alka= Eoylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

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einen ρ—Alkanoyloxy-benzylrest mit einem geradkettigen oder
verzweigten Alkano^lanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder
disubstituiert sein kann. X bedeutet Yvasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,a^-thiadiazol-S-ylthio-Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio=
rest. Zum gleichen Zweck sind ferner die pharmazeutisch zulässigen Salze obiger Verbindung orauchbar.

Außer Wasserstoff oder einem pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Anionen- oder K_ationenträger kann M in obiger Formel I auch einen Alkanoyloxymethylrest der Formel

-CH₂-O-Sr⁷

bedeuten, worin R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ferner einen Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest

der Formel

-CH₉F-C-R⁸ R^y

worin R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

B/ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, ferner einen p-Alkanoyloxy-benzyl= rest der Formel

-CHa

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worin R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,oder einen Amino= alkanoyloxymethylrest der Formel

o I ^R

-CH₂OC(CHa)_n,-C—R R¹¹

1112 worin n¹ eine Zahl von 0 bis 5» R und R jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ^J und R jeweils Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten..

Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aus denen Y, R¹, R², R^, iJ, R⁸, H¹⁰, R¹⁵ und R¹⁴ bestehen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert-Butylrest.

Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aus denen R , R ' und R bestehet
Äthyl-, n~Prop.uL- und n-Butylrest,

Q I₁ IO

aus denen R , R ' und R bestehen können, sind der Methyl-,

Beispiele für niedere Alkoxyreste, aus denen Y bestehen kann, sind der Methöxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und n-Butoxyrest.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, die den Substituenten R bilden können, sind der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, sek-Butoxy- und n-Butoxyrest,

Gemäß Formel I kann der Substituent X außer Wasserstoff oder der Acetoxygruppe einer der folgenden heterozyklischen Mercap— toreste, nämlich ein 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-

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io-, Tetrazol~5-ylthio~, 1-Methyl te tra= zol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol π i;~5-ylthio- oder
2-Methyl-1 ^,^--thiadiazol-S-ylthiorest folgender Formeln sein:

N N

-s-KJ

H₃

-S

•CHs

N N

.S-Jl LcH₃

-S-

N N

H Ii

_CH

Ist der Arylrest in den Verbindungen der Formel I ein Phenyl= rest, so können der Isothioharnstoffm-ethyl-Substituent und
der Substituent X in sämtlichen Stellungen 2 bis 6 des Phenyl= rings vorliegen. Verbindungen dieser Art können durch folgende allgemeine Formel II wiedergegeben werden:

R²-N—C-S-CH

"Z-(CH₂J_n-CH-C-NH-ii

Bevorzugte Bindungsstellen für den Isothioharnstoffmethylrest in obiger Formel II sind die ortho- und para-Stellung des
Phenylrings« In obiger Formel II besitzen die Substituenten
Y, R¹, R², R⁵, Z, n, W, R⁵ und R⁶ die für Formel I geltende
Bedeutung.

Ist der Arylrest in den Verbindungen der Formel I ein 2-Thi=
enylrest, so bedeutet Y Wasserstoff und Z eine Bindung. ^verbindungen dieser Art werden durch folgende Formel III wiedergegeben:

509883MG34

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R¹K

N- (!-S-CH₂-Tl

O R⁵

(CH₂)- CH-C-NH-W

¹ III

In den Verbindungen der Formel III kann der Isothioharnstoffsubstituent in 4- oder 5-Stellung des Thienylrests gebunden sein. Die Substituenten R¹, R², R⁵, n, W, R⁵ und R besitzen die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung.

Aus obiger Beschreibung geht hervor» daß die erfindungsgemäs— sen Verbindungen der Formel I entweder Penicillinderivate sind, wenn R den folgenden Rest

CH₃

"CH₁

COOM

darstellt, oder Cephalosporinderivate, falls R ein Rest der Formel

CH₂ ,C-CH₂X

0OM

ist, wobei in diesen beiden Formeln M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen.

Die Cephalosporinderivate, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, können durch folgende Formel IV wie-

509883/1034

α ergegeien werden:

Y {j

lVz-(CH₂ j—CH-C-NH f

A3 ¹^ I

^R COOM

IV

In dieser Formel bedeutet .aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen -^lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl der 2-Thienylrest ist, Y Wasserstoff bezeichnet«

1 P 3

H₉ R und R bedeuten jeweils Y/asserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Z bezeichnet eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung bezeichnet. W bedeutet V/asserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl- oder SO,H-Gruppe oder einen Rest COOR , worin R Wasserstoff oder den 5-Indanyl= rest darstellt, η bedeutet die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Y/asserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht die Zahl 0 sein kann. R bedeutet Wasserstoff oder die Methoxygruppe und M bedeutet Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nicht-toxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyloxymethylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylaminomethylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethyl= rest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxy-benzylrest mit einem geradkettigen oder

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verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann. X stellt Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio~, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3»4-oxadiazol~5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol« 5-ylthiorest dar. Zur bevorzugten Ausführungsform gehören auch die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.

Die Penicillinderivate, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, können durch folgende Formel V wiedergegeben werden:

fAryIj-Z-(CH₂)-CH-C-NH "j ⁰C

ll/ . .. JL/CH:

. ^RI!1 -

R2-N—C-S-CH₂ R³

In dieser Formel bedeutet Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, X Wasserstoff ist.

12 "¹S
R , R und R-^ bedeuten jewdils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z bedeutet eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bezeichnet, Z eine Bindung ist. W bedeutet V/asserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl- oder SO-H-Gruppe oder einen Rest COOR , worin R Wasserstoff oder den 5—Indanylrest bezeichnet, η bedeutet die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasser-

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stoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht

5
die Zahl O sein kann. R bedeutet Wasserstoff oder die Methoxy= gruppe und M Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nicht—toxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl= anteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylaminomethyl= rest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxy-ben= zylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkanoyloxymethyl= rest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann. Zu dieser bevorzugten Ausführungsform gehören auch die pharmazeutisch zulässigen Salze obiger Verbindungen.

In den Verbindungen der Formeln IV und V kann der Substituent R^ eis- oder trans-ständig zum Wasserstoffatom in 6-Stellung der Cephalosporinderivate der Formel IV oder dem Wasserstoffatom in 5-Stellung der Penicillinderivate der Formel V vorliegen. Die Verbindungen der Formeln IV und V mit cis-ständigem

5
Substituent R werden bevorzugt.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind: (A) Verbindungen, bei welchen W Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino- oder SO^H-Gruppe oder den Rest COOR darstellt, worin R Wasserstoff bedeutet. Bei derartiger Substitution erhält man Verbindungen mit breiterem V<irkungsspektrum und/oder verbesserter oraler Wirkung. So sind zum Beispiel

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(1) Verbindungen, worin W die Hydroxylgruppe ist, resistenter gegen i3-Laetamase«-Organismen.

(2) Verbindungen, worin W SO₅H oder ÜüÜR⁴", mit R^4- = Wasserstoff, bedeutet, besitzen ein breiteres Wirkungsspektrum gegen gramnegative Bakterien.

(3) Verbindungen, worin W die Aminogruppe bedeutet, besitzen verbesserte orale Wirkung.

(B) Verbindungen, bei welchen R die Methoxygruppe ist, sind von spezieller Bedeutung, da sie eine antibakterielle Wirkung gegen Cephalosporinase produzierende gram—negative Organismen ausüben.

(C) Verbindungen, worin X den Acetoxy-, 2-Methyl~1,3,4-thia= diazol-5-ylthio- oder i-Methyltetrazol-5-ylthiorest bedeutet.

Unter den bevorzugten Ausführungsformen gemäß den Verbindungen (A), (B) und (C) sind solche besonders bevorzugt, bei denen Z eine Bindung darstellt.

Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI

H₂N-C-SCH₂

COOH Vl

worin W¹ Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe und X¹ ¥/asserstoff, den Acetoxy, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5~ylthio- oder i-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellenjund deren pharmazeutisch zulässige Salze.

Von den Verbindungen der Formel VI werden solche bevorzugt, bei denen die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind.

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In den Rahmen der Erfindung fallen auch die einzelnen optischen Isomeren solcher Verbindungen, bei denen V/ von Wasserstoff verschieden ist.

.Ferner fallen in den Rahmen der Erfindung die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen, zum Beispiel die Addi= tionsalze mit Mineralsäuren wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, SuIfamat und Phosphat, oder mit organischen Säuren wie das Maleat, Acetat, Gitrat, Oxalat, Succinat, Ben= zoat, Tartrat, JFumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat.

In den Itahmen der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, bei denen W die Carboxyl- oder SuIfonsäuregruppe bedeutet und M Wasserstoff darstellt. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze dieser Säurederivate sind solche mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, zum Beispiel Cyclohexylamin, Äthylamin und Pyridin.

Die pharmazeutisch zulässigen Kationen, die als Kest M in den Verbindungen der Formeln I bis IV vorliegen können, umfassen die Alkalimetallionen wie das Natrium-, Kalium- und Calciumion und das Ammoniumion, ferner organische Aminkationen wie zum Beispiel niedrig-Alkylammoniumgruppen wie Triäthylammonium und N-Äthylpiperidin.

Die Salze der Verbindungen der Formeln I bis IV, bei denen M ein pharmazeutisch zulässiges Kation bedeutet, werden inbekannter Weise hergestellt, und zwar in situ oder durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer Base wie zum Beispiel Natriumbicarbonat oder Triäthylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können analog wie viele be-

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kannte Cephalosporinverbindungen, zum Beispiel Cephalexin, Ce= phalothin oder Cephaloglycin, verabreicht werden. Man kann sie allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral und topisch an Warmblütler, das heißt Vögel und Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Rindvieh und Pferde sowie an Menschen verabreichen. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben werden. Zur paren— teralen Verabreichung verwendet man am besten eine sterile wässrige Lösung, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel Kochsalz oder Glucose, womit die Lösung isotonisch gestellt wird. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen in Cremes und Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumonia und Streptococcus pyogenes.

Ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Cephalosporinderivats ist die 3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-Z~Z^--Z4^:-(isothioharnstoffmethyl)-phenyl/aeety^aminoZ-S-oxo-S-thia-i-azabicycloZi^.O/oct^-en-2-carb_pnsäure, und ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Penicillinderivats liegt in der 6-Z~Z^~Z?""(^^so"^tni^onarcis'^bof^f= met hyl) phenyl/ace tyl7amino/-3»3-d ime t hyl-7-oxo-4-1 hia-1 —aza= bicycloZ3«2.07heptan-2-carbonsäure vor. Weitere Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen werdön nachstehend gegeben.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden, indem man ein Derivat der Formel:

Y _Λ QR⁵

jLAryl -4-Z-i HaIoCH₂

Vl 1

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mit einem Derivat der Formel

R¹NH R^X|j)

^-N-C=S . R2-N-C-SH

R³ R³

_ VIII

umsetzt, wobei in diesen Formen Aryl den Phenyl- oder 2-Thienyl= rest, Halo Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl der 2-Thienylrest ist, Y Wasserstoff bedeutet, Z eine Biiödung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den

2 2-Thienylrest darstellt, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl—, Amino-, Hydroxyl—, Sulfonsäure- oder Carboxyl= gruppe, η die Zahl O, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn

2
W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann, H^ Wasserstoff oder die Methoxygruppe,

^CH₃ \

R einen der Reste

IXh₃ °^deY ^^C"^CH2^X

13

-CH — C'

j COOM COOM

worin M Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyloxy= methylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl= anteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylamino= methylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl= anteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem

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-H-

geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxy-benzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio~, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-53rylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,5,4-oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-l,3,4-thia=

12 "5 diazol-5-ylthiorest und R , R und R^ Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Reaktion wird in einem alkoholischen Lösusungsmittel bei Temperaturen von O bis 10O⁰C und vorzugsweise von 25 bis 50⁰C während 1/2 bis 6 Stunden durchgeführt, wobei man das entsprechende IsothiUronium-hydrochlorid in Lösung erhält. Das organische Lösungsmittel wird abgedunstet und das zurückbleibende Öl wird mit entsprechenden organischen Lösungsmitteln wie Äther, Hexan, Äthylacetat oder Acetonitril verrieben, wobei man die durch den Isothioharnstoffmethylrest substituierte Verbindung erhält.

2 Ist der Substituent W in Formel VII eine Aminogruppe, so

können zum Schutz der Aminofunktion geeignete blockierende Gruppen, zum Beispiel ein Säuresalz wie das Hydrochlorid, eine Acylgruppe oder der tert.-Butoxycarbonylrest verwendet werden. Die Schutzgruppen werden nach der Kupplungsreaktionen in bekannter Weise entfernt, siehe zum Beispiel die Vorschrift der US-PS 3 657 232.

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·—15—

25269S0

Beispiele für Verbindungen der formel VIII sind der Isothio= harnstoff, 1-Äthyl~3~n~propylisothioharnstoff, 1-Äthyl-3-nbutyUsothioharnstoff, 1,i-Di-n-propyl-3-äthylisothioharnstoff, 1-Äthyl-3~isopropylisothioharnstoff, 1,1,3-!?riäthylisothio= ' harnstoff, 1,i-Di-n-propyl-3-methylisothioharnstoff, 1,3-Disek-butylisothioharnstoff, 1,3-Di-n-propylisothioharnstoff,
1-n-Butyl-3-methylisothioharnstoff, i-Ä'thyl-3-methylisothio= harnstoff, 1,1-Diäthy1-3-methylisothioharnstoff, 1,3-Diäthyl= isothioharnstoff, 1-Äthylisothioharnstoff, 3-n-Propylisothio= harnstoff, 1,3-Dimethyl-isothioharnstoff, 1,3-Diisopropyl=
isothioharnstoff, 1,3-Di-n-butyl-isothioharnstoff, 1-Methyl-3-äthylisothioharnstoff und 1,i-Dimethyl-3-äthylisothioharnstoff.

Verbindungen der allgemeinen .Formel VII können hergestellt
werden, indem man ein Derivat der Formel IX

' R⁵

H₂N

mit einer Säure der J?orm.el X

I .Y-

HaIoCH^

oder einem funktioneilen Derivat davon kuppelt, wobei in obigen .Formeln Aryl, Halo, Y, Z, η, W², R⁵ und R⁶ die in Verbindung mit JPormel VII angegebene Bedeutung besitzen.

*¹ in

Ist der Substituent W*¹ in .Formel X eine Aminogruppe, so ver-

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252699Q

um Bexspxel

wendet man geeignete blockierende Gruppen, zum Bexspxel ein Säuresalz wie das Hydroehlorid, den tert.-Butoxycarbonyl- oder Garbobenzyloxyrest, um die Aminofunktion analog wie vorstehend beschrieben zu schützen.

Punktionelle Äquivalente der Säuren der Formel X sind die Säurehalogenide, zum Beispiel das Säurechlorid, die Säurean= hydride einschließlich gemischte Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren. Außerdem kann das Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester, zum Beispiel mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure verwendet werden, oder man kann die freie Säure der Formel X mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat oder einem 6-Amino= penicillansäurederivat der Formel I^ kuppeln, nachdem man die Säure zunächst mit N.N'-Dimethylchloroformiumchlorid umgesetzt hat, oder unter Verwendung eines Carbodiimide wie N,N'~ Diisopropylcarbodiimid, NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N— Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid.

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Athylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Werden hydrophile Lösungsmittel eingesetzt, so können diese auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Kupplungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Alkalibicarbonate, durchgeführt werden. Die Keaktionstemperatur kann zwischen -10 und 100⁰C liegen, die Reaktionszeit kann etwa 1/2 bis 10 Stunden betragen. Die Cephalosporin-Produkte werden nach konventionellen Methoden isoliert.

Die Verbindungen der Formel VII können auch hergestellt werden, indem man ein modifiziertes Polystyrol, welches Nitrophenol-

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oder Hydroxysuccinimidgruppen enthält, mit einer Säure der
Formel X vereinigt und die so gebildete aktivierte Säure mit einer Verbindung der Formel IX nach dem Verfahren der GA-PS
892 58Ü umsetzt, wobei man das dort beschriebene Penicillansäurederivat durch eine Verbindung der Formel IX ersetzt.

Verbindungen der Formel IX werden vollständiger durch die folgenden Formeln XI und XII wiedergegeben:

H₂N

COOM

Xl

H₂N

worin R , M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene
Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formeln XI und XII, worin R Wasserstoff, M wasserstoff oder ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches .anion oder Kation und X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe bedeuten, sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden. Bntsprechende Verbindungen, worin R die Methoxygruppe ist, können nach den Verfahren der US-PS 3 778 432 dargestellt werden.

Verbindungen der Formeln XI und XII, worin M einen Alkanoyl= oxymethylrest darstellt, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Säure in Form eines Salzes, zum Beispiel , eines Alkalimetallsalzes oder des Triäthylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der Formel _ü

HaIo-CH₂-O-C-RT,
worin Halo Chlor oder Brom und R einen geradkettigen oder ver-

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zweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 3 655 658 umsetzt.

Verbindungen der Formeln XI und XII, worin M einen Alkanoyl= aminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man das Natriumsalz von Säurederivaten der Formeln XI oderXII in einem organischen Lösungsmittel wie Di= methylformamid oder Hexamethylphosphoramid bei .Raumtemperatur mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids 1/2 bis 3 Stunden behandelt, worauf das Gemisch in Eis/Wasser gegossen wird. Das dabei ausfallende Produkt wird nach Standardverfahren isoliert.

Verbindungen der Formeln XI und XII, worin M einen p-Alkanoyl= oxy-benzylrest bedeutet, werden erhalten, indem man 2 Äquivalente des p-Alkanoyloxy-benzylalkohols zu einer Suspension des Natriumsalzes des Säurederivate der Formeln XI oder XII in Di= methylformamid oder Hexamethylphosphoramid zusetzt, worauf das Gemisch auf O⁰C gekühlt wird. Unter Rühren v/erden 1,2 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wird bei 0⁰C 1/2 bis 3 Stunden und dann noch 2 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Dicyclo= hexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt erhält.

Verbindungen der Formeln XI und XII, worin M einen Aminoalka= noyloxymethylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Suspension des Natriumsalzes einer Säure der Formel XI oder XII und einen Überschuß eines entsprechenden Aminoalkanoyloxyme= thylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Di=

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methylsulfoxid 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Methylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, wässriger Base und wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und der Niederschlag wird in konventioneller weise isoliert, dann wird die Aminogruppe freigesetzt, wobei man das -Produkt erhält.

Verbindungen der Formel XII, worin X eine heterozyklische Mercaptogruppe bedeutet, wie bei .Formel IV beschrieben, werden hergestellt, indem man 1 Äquivalent der Säure in Form eines Salzes, zum Beispiel des Natriumsalzes, worin X den Acetoxy= rest bedeutet, in etwa 500 bis 2000 ml Wasser bei 50 bis 80⁰C in Stickstoffatmosphäre löst, worauf 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylammonium oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente des heterozyklischen Mercaptans zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird bei 50 bis 90⁰G etwa 2 bis 6 Stunden gerührt, dann wird das Wasser abgedunstet und der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid aufgenommen und mit einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton, Äthylacetat oder Chloroform ausgefällt.

Auf ähnliche v»iese können die erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate, bei welchen X den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4~thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio—, 2-Methyl-1,3t^-oxadiazol-S-ylthio- oder 2-llethyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiorest und M Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden, indem man das 3-/~(Acetyloxy)-methyl/-derivat mit dem entsprechenden heterozyklischen l'hiol umsetzt gemäiS folgender Gleichung:

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CH₂

C=NR¹

IJl-R²

ry 1^-Z-(CHg)-CH-C-NH-

C=NR¹

N-R²

tf⁵

XV

H-S-Hetero

«Ο V. ρ Lj ρ,

CH₂ O ^CH-CH₂OCCH₃

COOH

0 R⁵ (CHs)_n-CH-H-NH-I f

W Qj^J—N^p₅CH-CH₂-S-Hetero

T i

COOH

; XVI

In den obigen Formeln XV und XVI bedeutet Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bezeichnet, Y Wasserstoff ist. R , R und R^ bedeuten jeweils Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Z bedeutet eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bezeichnet, Z eine Bindung ist. W bedeutet Vuasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl-, oder SuI-fonsäuregruppe oder den Rest CiOOR , worin R Wasserstoff oder

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—c. 1 —■

den 5-Indanylrest bezeichnet, η bedeutet die Zahl 0,1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von v/asserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann. R bedeutet Wasserstoff oder Methoxy und -S-Hetero bezeichnet einen 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiO7 Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol~5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-ylthio= rest.

Bei der obigen Reaktion wird ein Äquivalent des Natriumsalzes bei einer Temperatur von 25 bis 90⁰G in Stickstoffatmosphäre in Wasser gelöst, worauf man ein Äquivalent einer Base wie Tri= äthylammonium oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente der Heteromercaptoverbindung zusetzt, worauf das Heaktionsgemisch etwa 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 90 C gerührt wird.

Die Verbindungen der Formel X werden durch direkte, nachstehend näher beschriebene Halomethylierung einer Säure der Formel

yi ^-Z-(CHs)_n-CH-COOH W²

• XII I

ρ hergestellt, wobei in dieser Formel Aryl, I₁ Z, η und V/ die in Verbindung mit Formel VII angegebene Bedeutung besitzen. Diese Säuren sind im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden herstellbar.

ρ
Ist der Substituent V/ in den Verbindungen der Formel XIII eine Aminogruppe, so wird diese durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert, zum Beispiel durch eine Acylgruppe wie den Acetyl- oder Trifluoracetylrest, ehe die Halomethylierungsreaktion

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durehgeführt wird. Nach beendeter Haloraethylierung können, die Schutzgruppen durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise abgespalten werden.

Die halomethylierten Derivate der Verbindungen der Formel XIII werden nach verschiedenen Methoden erhalten. Zum Beispiel erhält man aus einer Verbindung der Formel XIII mit einem Form= aldehydspender wie Paraformaldehyd, ClCHpOCH^ oder Formalinlösung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie ZnCl₂, AlCl^, SnCl. oder ClSO^H in einem Lösungsmittel wie Petroläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol bei einer Temperatur von -10 bis 1UO⁰C unter Einleiten von Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas in das lieaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel X.

Die Umsetzung einer Säure der Formel XIII mit 34 bis 3Q"fo igem Formalin in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von -10 bis 100⁰C unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff- oder Brom wasserstoffgas durch das Heaktionsgemisch führt ebenfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel X.

Auch durch Umsetzung einer Säure der Formel XIII mit Trioxan in Essigsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen von -10 bis 100⁰C unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch werden Verbindungen der Formel X erhalten. Ferner ergibt die Umsetzung einer Säure der Formel XIII in Gegenwart einer Lewis-Säure (siehe oben) mit Chlormeth^läther bei Temperaturen von -10 bis 100⁰C oder die Umsetzung der Säure in Essigsäure oder konzentrierter Schwefelsäure mit Dichlormethyläther in Gegenwart von Zinkchlorid Verbindungen der Formel X.

Die Verbindungen der Formel X, worin W die Carboxylgruppe und

Aryl den Phenylrest bedeuten, werden vorzugsweise erhalten,

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indem man den entsprechenden Diäthylester der formel XIII mit
40$ igem Formalin in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid
in Benzol bei etwa 50 C umsetzt, während Chlorwasserstoffoder Bromwasserstoffgas durch das Keaktionsgemisch geleitet
wird, und anschließend sauer hydrolysiert.

Verbindungen der Formel X, worin W die SuIfonsäuregruppe darstellt, können durch obige Halomethylierungsreaktionen erhalten werden unter Verwendung einer Säure der Formel XIII, worin W die SOJE-Gruppe _voder deren Carboxymethylesterj [bedeutet, wobei in letzterem Fall die resultierende halomethylierte Verbindung durch saure Hydrolyse in die freie COOH-Verbindung überführt wird»

Bei der Halomethylierung von Verbindungen der Formel XIII, bei

ρ
denen V/ die Hydroxylgruppe bedeutet, kann sich der Schutz der Hydroxylgruppe vor der Halomethylierung empfehlen, wie von
V. .Reichert, et. al., Pharmazie _5, 10 (1950) beschrieben.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R Wasserstoff bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man ein Derivat der Formel IX

^! R⁵

-S

mit einer Säure der Formel XIV
! «ι.. Y>

N
R3

ry 1V^-(CH₂) -CH-COOH

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5 6

gen Formeln R Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R einen

oder einem funktioneilen Derivat davon umsetzt, wobei in obigen Formel
der Reste

/CH₁
■/ "CH₂

j -CH

COOM COOM

worin M Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nicht-toxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, «inen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bezeichnet, X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4~oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiorest, Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Vnasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, H¹, R² und B? jeweils Wasserstoff

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oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maügabe, dais, wenn Aryl den 2-^ri¹hienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W" Wasserstoff, die LIe τ hy 1-, Amino-, Hydroxyl-, oulfonsäure-oder Carboxylgruppe, und η die Zahl Ü, 1 oder 2 unter der Maßgabe,

2
daß, wenn w von 'Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z

keine Bindung ist, η nicht ü sein kann, darstellen.

ρ
Ist der Substituent W in obiger Formel XIV eine Aminogruppe, so verwendet man geeignete Schutzgruppen, zum Beispiel ein Mineralsalz wie das Hydrochlorid, die tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe, um die Aminofunktion wie vorstehend beschrieben zu schützen.

Zu den funktionellen Äquivalenten der Säuren der Formel XIV gehören die Säurehalogenide, zum Beispiel das Säurechlorid, die Säureanhydride einschließlich gemischte Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren. Ferner kann man das Säureazid oder einen aktiven Ester oder Thio= ester, zum Beispiel mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure verwenden, oder man kann die freie Säure der Formel XIV mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat oder einem 6-Aminopenicillansäurederivat der Formel IX kuppeln, nachdem man sie zunächst mit NjN'-Dimethylchloroformiminiumchlorid umgesetzt hatj oder unter Mitverwendung eines Garbodiimids wie zum Beispiel N,K'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Bicyclohexyl= carbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Äthylacetat, Aceton, Dioxan., Acetonitril, Chloro-

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form, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Bei Verwendung hydrophiler Lösungsmittel sind auch Gemische dieser Lösungsmittel mit »nasser für obige Reaktion geeignet. Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, zum Beispiel einem Alkalibicarbonat, durchgeführt. Die Temperatur kann zwischen -10 und 100⁰C und die Reaktionszeit etwa 1/2 bis 10 Stunden betragen. Die Cephalosporinprodukte werden nach konventionellen Methoden isoliert.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel IX wurde vorstehend beschrieben.

Verbindungen der Formel I, worin R den 5-Indanylrest darstellt, werden erhalten, indem man die entsprechende Säure, das heißt eine Verbindung der Formel I mit R = Wasserstoff, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbo= diimid bei einem pH-Wert von etwa 2,5 und einer Temperatur von 20 bis 30°C mit 5-Indanol umsetzt. Man arbeitet mit ä^aimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer oder mit einem geringen Überschuß des 5-Indanols. Die molare Menge des verwendeten N,N*~ Dicyclohexylcarbodiimids ist der molaren Menge des 5-Indanols äquivalent. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid und Methylenchlorid»

Verbindungen der Formel I, worin M einen Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man die entsprechende Säure in Form eines Salzes, beispielsweise

eines Alkalimetallsalzes wie des Natriumsalzes, mit 1,5 bis 2,5 Äquivalenten des entsprechenden Alkanoylaminomethylhaloge-

nids oder Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids der Formel

It 8 HaIo-CH₀- N — C-R°

r9

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umsetzt^ worin Halo ein Halogen wie Chlor oder Brom, R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten

niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ir Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Die lieaktionsteilnehmer werden etwa 1 bis

5 Stunden in Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder einem ähnlichen Lösungsmittel bei einer 'temperatur von 10 bis 45°ü gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und abdekantiert wird. Der ölige Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Methylenchlorid oder Benzol aufgenommen, mit Base und dann mit Wasser gewaschen und aber Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Vor der Veresterung werden Verbindungen, bei welchen W. die Aminogruppe ist, durch blockierende Gruppen geschützt, zum Beispiel durch den tert,-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxyrest, wobei diese Gruppen nach beendeter Veresterung in an sich bekannter .!(»eise entfernt werden, beispielsweise nach der Methode der US-PS 3 657 2^2.

Verbindungen der Formel I, worin M einen p-Alkanoyloxy-benzyl= rest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man Moläquivalente der entsprechenden Säure und eines p-Alkanoyloxy-benzylalkohols, dessen Alkanoylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexa= methylphosphoramid gelöst und auf eine Temperatur von -15 bis 25°C abgekühlt, worauf man unter Rühren eine äquivalente Menge Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid oder Hexamethyl= phosphoramid zutropft. Dann wird noch 1/2 bis 2 Stunden bei

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Temperaturen von -15 bis 25°C und danach 4 bis 6 Stunden bei 25 bis 45°C gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Chloroform, Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält.

Verbindungen der Formel I, worin M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet und V/ keine Carboxylgruppe ist, können auch erhalten werden, indem man die entsprechende Säure in Form eines Salzes, zum Beispiel eines Alkalimetallsalzes oder des Triäthylammonium-

salzes, mit einer Verbindung der Formel

HaIo-CH₂-O-C-R⁷

j umsetzt, worin Halo Chlor oder Brom und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Anwendung des in der US-PS 3 655 658 beschriebenen allgemeinen Verfahren.

Verbindungen der Formel I, worin M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet und w keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man eine Suspension des Natriumsalzes der entsprechenden Säure und einen Überschuß des entsprechenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexame= thylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, wässriger Base und V/asser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, worauf die geschützten Aminogruppen freigesetzt werden.

Verbindungen der Formel XIV können hergestellt werden, indem

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man Derivate der Formeln VIII und X analog der vorstehenden Reaktion von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen VII

2 umsetzt. Insbesondere solche Verbindungen, bei denen W von Wasserstoff oder Methyl verschieden ist, sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel I geeignet.

Beispiel 1

p-Chlormethylphenyl-acetylchlorid

(A) Bei einer Temperatur von -10 bis 0 C wird gasförmiger Chlorwasserstoff unter .Rühren in ein Gemisch aus 1Ü2 g Phenyl= essigsäure, 67»5 g Paraformaldehyd und 67,5 g Zinkchlorid in 1000 ml Petroläther 1 Stunde lang eingeleitet. Dann wird noch etwa 1 Stunde bei .Raumtemperatur gerührt, danach wird das Gemisch etwa 2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei während dieser Zeit gasförmiger Chlorwasserstoff in das Gemisch geleitet wird. Dann werden dem Reaktionsgemisch je 1000 ml Methylenchlorid und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische neutrale Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein neutrales Nebenprodukt erhält, das in Beispiel 5 identifiziert wird. Die basische wässrige Phase wird abgesondert und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert, dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende ölige Säureprodukt wird an Silikagel unter Verwendung von Benzol und Benzol/Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man die p-Chlormethylphenylessigsäure erhält, die aus heißem Chloroform umkristallisiert wird. F. 147 149°C.

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»30-

(B) Ein Gemisch aus 1 g p-Ghlormethylphenylessigsäure und 6 ml Thionylchlorid wird bei Kaumtemperatur 25 Stunden gerührt, dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man das p-Ghlormethylphenylaeetylchlorid erhält.

Ersetzt man in Beispiel 1 (A) die Phenylessigsäure durch eine Säure aus folgender Tabelle I, 30 erhält man die entsprechenden Chlormethylderivate, die gemäß Beispiel 1 (B) in das Säurechlorid überführt werden können:

Tabelle I

Säure

Hydrotropsäure Mandelsäure
Dihydrozimt.säure 2-MethylhydrozJUatsäure

3-Phenylmilchsäure 4-Phenylbuttersäure

2-Methyl-4-phenylbuttersäure

2-Hydroxy-4-phenyl~ buttersäure
Phenoxyessigsäure 2-Phenoxypropionsäure

4-Phenoxybuttersäure

2-Methyl-4-phenoxybuttersäure

3-Phenoxypropionsäure 3-Phenoxymilchsäure

Chlormethyl-derivat

p-Chlο rme t hylhyd ro t rop sau re p-Chlomethy!mandelsäure p-Chlormethyldihydro-zimfcsäure

p-Ghlormethyl-2-methylhy d ro ζ imt s au re 3-(p-Ghlοrmethylphenyl)-milchsäure 4-(p-Ghlormethylphenyl)-buttersäure 2-Methyl-4-(p~chlormethylphenyl)-buttersäure

2-Hydroxy-4-(p-chlοrmethylphenyl)-

buttersäure,

p-Chlormethylphenoxy-essig'säure 2-(p-Ghlormethylphenoxy)-propionsäure 4-(p-Ghlormethylphenoxy)-buttersäure

2-Methyl-4-(p-chlormethylphenoxy)-buttersäure

3-(p-Chlormethylphenoxy)-propionsäure 3-(p-Chlormethylphenoxy)-milchsäure

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Anilinessigsäure

2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-essigsäure

2-Anilinopropionsäure

4-Anilino bu 11 e rsäure 3-Anilinobuttersäure Phenylthioessigsäure

2-Phenylthiopropionsäure

4-Phenylthiobuttersäure

o-Chlorphenylessigsäure

p-Chlormethylanilinoessigsäure

2-Hydro xy- 2-/2-(5-c hlοrme t hyl) thieny]-7-essigsäure

2-(p-G hlo nne t hyl) an.il inopropionsäure

4-(p~Chlormethylanilino)-buttersäure

3~(p-Chlormethylanilino)-buttersäure

p-Chlormethylphenyl-thio= essigsäure

2-(p-Chlormethylphenyl)-thiopropionsäure

4-(p-Ghlo rme t hylphenyl)-thiobuttersäure

o-Chlor-p-chlormethylphenylessigsäure

Beispiel 2 p-ühlormethylphen.ylgl.ycin-hyclrochlorid

Bin Gemisch aus 2,03 g irifluoracetyliertem Phenylglycin und 0,8 g Zinkchlorid in Chlormethyläther wird 12 Stunden auf 65°C erwärmt. Überschüssiges Heagens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaachen. Die neutrale organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird. Auf gleiche Weise können die in Tabelle II aufgeführten Chlormethylderivate aus den dort angegebenen Säuren hergestellt werden:

Tabelle II

Säure

Phenylalanin

2-Amino-4-phenylbuttersaure

Chlormethyl-derivat

p-^Chlormet hylphenyl)-alanin. HCl

2-Amino-4-(p-chlormethylphenyl)-buttersäure. HCl

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2~Amino~4-phenoxybuttersäure

3~Phenoxyalanin

2-Amino-4-anilinobuttersäure

2-Amino-4-phenylthiobuttersäure

3-Phenylthioalanin

2-(2-Thienyl)glycin

2-Amino-3-(2-thienyl)· propionsäure

2-Amino-4-(2-thienyl)· buttersäure 2-Amino-4-(p-chlormet hylphenoxy)buttersäure. HCl

3-(p-Chlormethylphenoxy)alanin.HCl

2-Amino-4-(p-chlormethylanilino)-buttersäure. HCl

2-Amino-4-(p-ehlormethylphenyl)-thiobuttersäure. HCl

3-(p-Chlo rme t hylphenyl)thioalaninl HCl

2-/2~(5-Chlormethyl)-thienyl7glycin. HCl

2-Amino-3-/2-(5-chlormethyl)-thienyl7propionsäure. HCl

2-Amino-4-/2-(5-chlo rmethyl)-thienyl/buttersäureo HCl

Beispiel 3

p-Chlormethylphenylmalonsäure

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 1 (A) die Phenylessigsäure durch eine äquivalente Menge Phenylmalonsäurediäthylester, so erhält man den p-Chlormethylphenylmalorrsäurediäthylester, der durch Hydrolyse die entsprechende Säure ergibt. Auf gleiche V/eise können die in Tabelle III aufgeführten Chlormethylderivate hergestellt werden, indem man den Diäthylester der ebenfalls angegebenen Säure anstelle des Phenylmalonsäurediäthyl= esters einsetzt:

Tabelle III

Säure

2-Sulfophenylessigsäure

3-Phenyl-2-sulfopropionsäure

4-Phenyl-2-sulfobuttersäure

Chlormethyl-derivat

2-Sulfo-p-ohlormethylphenylessigsäure

3-(p-Chlonne thyl-

phenyl)~2-sulfopropionsäure

4-(p-Chlormethylphenyl)-2-sulfοbuttersäure

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Benzylmalonsäure p-Chlormethylbenzyl-

malonsäure

Phenäthylmalonsäure p-Chlormethylphen-

ät hylmalonsäure

2-Phenoxyäthyl- 2-(p-Chlormethyl-

malonsäure phenoxy)äthylmalonsäure

2-Phenylthioäthyl- 2-(p-0hlormethyl-

malonsäure phenyl)thioäthyl-

malonsäure

Anilinomethyl- p-Chlormethylanilino-

malonsäure methylmalonsäure

2-Thienylmalonsäure 2-^-(5-Ghlormethyl)-

t hienyl/malonsäure

2-Thenylmalonsäure 2-/2-(5-0hlomethyl)-

thenyl/malonsäure

Beispiel 4 5~Chlormethyl-2-thienylacetylchlorid

2-Thiophencarbonsäure wird in Chloroformlösung mit Chlormethyl= äther in Gegenwart von 0,9 bis 2,2 Äquivalenten Aluminiumchlordig umgesetzt, wobei man die 5*-Chlormethyl-2-thienylcarbonsäure erhält. Behandelt man die Säure mit überschüssigem thionylchlorid bei Kaumtenperatur während ca. 16 Stunden, so erhält man das Säurechlorid, das mit Diazomethan das entsprechende Diazo= keton ergibt, .tine methanolische Lösung des Diazoketons wird unter Stickstoff etwa 1 Stunde mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe unter Verwendung eines Quarzfilters bestrahlt. Nach .aufarbeitung und Säulenchromatographie an Silikagel erhält man den 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäuremethylester. Dieser wird mit einem 1:1-üemisch aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht hydrolysiert, wobei man die 5-"Chlormethyl-2-thienylessigsäure erhält.

Ersetzt man im Beispiel 1 (B) die p-Chlormethylphenylessigsäure durch 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure, so erhält man das 5-Chlormethyl-2-thienylacetylchlorid.

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Beispiel 5 o-Hydroxymethylphenylessigsäure-lacton

Das in Beispiel 1 erhaltene neutrale Nebenprodukt wird durch Sublimation im Vakuum (0,05 mm Hg bei 80⁰C) gereinigt, wobei man das o-Hydroxymethylphenylessigsäure-lacton vom F. 82 G erhält.

Beispiel 6

o-Bromn-ethylpheny lace tylchlo rid

Zu einer Lösung von 5 ml mit Bromwasserstoff gesättigtem Eisessig wird bei O⁰C eine Lösung von 0,55 g o-Hydroxymethylphe= nylessigsäurelacton in 2 ml Bisessig zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht, während Bromwasserstoffgas eingeleitet wird. Überschüssiges Lacton und Lösungsmittel werden im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt, der resultierende ölige Rückstand wird dreimal mit Hexan verrieben, wobei man die o-Brommethyl= phenylessigsäure vom F. 110 C erhält.

Eine Lösung von 0,18 g o-Brommethylphenylessigsäure in überschüssigem Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, dann wird- nicht umgesetztes Thionylchlorid im Hochvakuum entfernt, wobei man das o-Brommethylphenylacetylchlorid als öligen Rückstand gewinnt.

Beispiel 7

o-Ghlormethyl—p-methoxymandelsaurechloriu

Eine Lösung von 1,1g 2-Chlormethyl-4-methoxymandelsäure (Herstellung siehe B. Reichert et al., Pharmazie 5>, 10 (195O))in 25 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt, dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt und man erhält das o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäure= Chlorid in Form eines 01s.

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Beispiel 8

3~/~(Acetyloxy)methyl7~7~amino-8-oxo-5-thia-1~azabicyclo-

/4.2.0/oct~2-en-2~carbonsäure-propionyloxymethylester

Zu 35 ml Dimethylformamid werden 7»5 g des.Natriumsalzes der 3-/""(Acetyloxy)methyl7~7-amino-8~oxo~5~thia-1-azabicyclo-/4.2.07oet-2-en-2~earbonsäure zugegeben und die Lösung wird bei Kaumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt, dann werden 8 ml Ghlormethylpropionat zugesetzt. Sodann wird bei Raumtemperatur noch etwa 3· Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Äthyl= acetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt und zur 'trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man den 3~Z""(Acetyl= oxy )methyl7-7-amino-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo/4". 2.0/oc t~2-etr>carbonsäure-propionyloxymethylester erhält.

Ersetzt man das Ghlormethylpropionat durch eine entsprechende Menge Chlormethylpivalat, Chlormethylacetat oder Chlormethyl= butyrat, so werden folgende Produkte erhalten:

3-/~(Acetyloxy)methyl7~7~amino-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2_e07oct-2~en-2~carbonsäure-pivalyloxymethylester,

3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.p7oct-2-en-2-carbonsäure-acetyloxymethylester,

3-/"* (Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/i^.O/oct^-en^-carbonsäure-butyryloxymethylester.

Beispiel 9

3~/~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

/4.2.p7oct-2-en~2-carbonsäure-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester

Eine Suspension von 5 g 3-/"~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-

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5~thia-1-azabicyclo/'2p.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Natriun:salz und 8,5 g N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin-chlormethylester, hergestellt nach dom allgemeinen Verfahren der DOS 2 236 620, wird mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und 72 Stunden gerührt» Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, wässriger Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-/~*(Acetyloxy)-methyl7~7-amino-8-oxo-5~thia-1-azabicyclo/7.2.07oct-2-en~2-carbonsäure-N-tert.-butoxycarbonyl-2-amino-3-methyl-butyryl= oxymethylester erhält, dessen Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt werden. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 10

3~/~(Acetyloxy)methyl7~7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo~ /^^.O/oct-^-en-^-earbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester

7(. 25 mg (2,5 Millimol) des Natriunisalzes der 3-/~"(Acetyloxy)~ methyl7~7~amino-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en--2-carbonsäure in 50 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur mit 375 mg (2,5 Millimol) N-Ohlormethyl-N-methylurethan 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird vorsichtig in Eiswasser gegossen und der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird sodann in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den 3~Z"~(Acetyloxy)methyl7-7-ainino~8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2o07oct-2-en~2-carbonsäure-N-äthoxycar= bonyl-N-methylaminomethylester erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren das N-Chlormethyl-N-Methyl= uretä^hn durch die entsprechende Menge N-Methyl-N-propionyl= amincnethylchlorid, N-Butyrylaminomethylchlorid, N-Acetyl=

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aminomethylchlorid oder N-Methyl-N-äthoxycarbonylaminomethyl= chlorid, so erhält man folgende Verbindungen:

3-/~(Acetylcxy)methyl7-7-ainino-8-oxo--5--thia-1-azabieyclo-/i^.C^oct^-en^-carbonsäure-N-methyl-N-propionylaminome t hyles t e r,

yi

3-/ (Acetoxy)methyl7~7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/'?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-N-butyrylaminomethylester,

3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/jr.2.0__7oct-2-en-2-carbonsäure-N-acetylaminomethylester und

3-/~(Acetyloxy)methyl7-7~amino-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo-/4»2. <^oct-2-en-2-carbonsäure~N-methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylester.

Beispiel 11 3-/~(Acetyloxy)methyl7-7~amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4»2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-p-'pivalyloxybenzylester

Zu einer Suspension von 6,6 Millimol 3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-amino~8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.^)7^oc*~2-en~2-carbonsäure-Natriumsalz in 35 ml Dimethylformamid werden 2 Äquivalente p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf O⁰C abgekühlt und danach v/erden 7_}2 ml Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O⁰G und noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das FiItrat wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man den 3-/"(Acetyloxy)methyl7'-7~amino-

pivalyloxybenzylester erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren den p-Pivalyloxybenzylalkohol durch die entsprechende Menge p-(Propionyloxy)benzylalkohol,

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p-(Acetyloxy)benzylalkohol oder p-(Valeryloxy)benzylalkohol, so werden folgende Produkte erhalten:

3~//"~ (Acetyl oxy) me thy 1/-7-am ino-8-oxo-5-t hia-1-azabicy clo-/?.2.07oct-2~en-2-carbonsäure-p-(propionyloxy)benzylester,

3-/~(Acetyloxy)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.ü7oct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyloxy)benzylester und

3-/"~ (Acetyloxy)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4»2o07oct-2-en-2-carbonsäure-p-(valeryloxy)benzylester.

Beispiel 12

3~/~(2-Methy1-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methy27~7-amino~8-

oxo-5~thia-1-azabicyclo/4".2.07oct-2-en-2-carbonsäure

In etwa 1 Liter V/asser werden 0,1 Mol des Natriumsalzes der !>-£" (Acetyloxy)met hyl7-7-amino-8-oxo-5~thia~1 -azabicyclo-/^^.O/oct^-en-^-carbonsäure bei 70⁰C unter Stickstoff atmosphäre gelöst. Zu dieser Lösung werden 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und 2 Äquivalente 2-Methyl-1,3>4-thiadiazol-5~ ylthiol zugesetzt. Das Gemisch wird bei 70 G 3 Stunden gerührt, dann wird der pH-Wert auf 3>5 eingestellt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt, wobei man die 3-/~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza= bicyclo/7e2.jg/oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren das 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-ylthiol durch eine äquivalente Menge 1,3» 4-^ri^lhiadiazol-5— ylthio], 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, Tetrazol-5-ylthiol, 1-Methyltetrazol-5-ylthiol oder 2-Methyl-1_T3»4-oxadiazol-5-ylthiol, so erhält man folgende Produkte:

1-azabicyclo/^. 2.0_7oct-2-^en-2-carbonsäure,

3-/""(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07^oct~2-en-2-carbonsäure_l

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3—/""(^fJ>etrazol-5-ylthio)Eiethy_<l7-7-ainino-8-oxO'-5-thia-1-a2:abi= cyclo-/4.2.07oet~2-en-2-carbonsäure,

3-/~(i-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4«2.07oct-2-en-2-carbonsäure und

3-/"(2-Methy1-1,3i4-oxadiazol-5-ylthio)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2o07oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 13

Werden im Verfahren von Beispiel 12 entsprechende Mengen des Natriumsalzes des aus Tabelle IV ersichtlichen Cephalosporin= derivats und des ebenfalls in Tabelle IV aufgeführten hetero= cyclischen Mercaptans anstelle des Natriumsalzes der 3-/~(
Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_i/4.2..07-oct-2-en-2-carbonsäure und des 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5—
ylthiols eingesetzt, so erhält man folgende Produkte:

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Tabelle IV Cephalo3porinderivate

heterocycl.Merkaptan

cn ο co

3-^"(Aoetyloxy)methyl7-7-amino-8- 3-Methyl-1, 2, 4-tb.iadiazoloxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07~ 5-yltb.io qct-2-en-2-carbonsäure-propiony_rl^xvf-

metlaylester

3-/""(Acetyloxy)metb.yl7~7-aniino-8- i-Methyltetrazol-5-yltb.iol

oxo-5-thia~1-azabicyclo/?.2.07-

oct-2-en-2-carbonsäure-p~pivalyl= oxymethylester

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8- 1, 3, 4-Th.iadiazol-5-yltb.iol

oxo-5-thia-1-azabicyclo/?ο 2.07~ oct-2-en-2-carbonsäure-acetyloxy=

methylester

3-/~(Acetyloxy)metb.yl7-7-aniino-8-oxo-5-tb.ia-1-azabicyclo/4.2.0/-oct-2-en-2-carbonsäure-butyryl= oxymethylester

3-Z"" (Ace tyloxy )met hyl7-7-ami|!iO-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure-2-amino-3-meth.yl-butyryloxymetb.ylester

Tetrazol-5-ylthiol

2-Methyl-1,3» 4-oxadiazol-5-ylthiol Produkt

3-Z~(3-Metkiyl-1,2,4-tb.iadiazol-5-yltb.io)metb.yl2-7-amirio-8-oxo-5-tb.ia-■ 1-azabicyclo^. 2.ü7oct-2-en-2-car= bonsäure-propionyloxymethylester

3-/~(1-Metliyltetrazol-5-ylttiio)methyl7· ^™ÖAU·*· tJLw•"•Qj·"" \J J\ {j*^ ί "**· u l,^id^^ I ^^ο Iu el U JL. w V wJ. w

/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäurepivalyloxymetbylester

3-/~(1,3,4-Thiadiazol-5-yltb.io)- , methyl^-T'-amino-S-oxo-S-thia-i-aza= -^ bicyclo/4.2.07oct-2-en-2- f carbönsäure-acetyloxymethylester

3-/~(Tetrazol-5-ylthi)methy27-7-efuiPo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4·2.07occ-2-en-2-carbonaäure-butyryloxymethyl= ester

3/(2-Methyl-1,3,^zolSy thio)methyl2-7-amino-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo24.2.07oct-2-en-2-carbon= säure-2-amino-3-metüylbutyryloxymethylester

Forts. Tabelle IV

σι ο co

Cephalosporine! erivat

3-/tAcetyloxy)methyl7-7~amino-8-oxo-5-thia-1~azabicyclo/?.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxy= carbonyl-N-methylaminomethyl» ester

3-/"*(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2-Ojoct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyl= oxybenzylester

3-/""(Acetyloxy)methyl7-7-amino-7-ffiethoxy-S-oxo-jj-thia-i-azabicyclo-/?.2.ü/oct-2-en-2-carbonsäure (Herst, durch saure Hydrolyse des in der US-PS 3 378 432 beschriebenen Benzhydrylesters)

3-/""(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8- 1-Methyltetrazol-5-ylthiol

Tetrazol-5-ylthiol

heterooycl.Merkaptan

2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol

1-Methyltetrazol-5-ylthiol

2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol

y27 oct-2-en-2-carbonsäure-p-(prop» ionyloxy)-benzylester

3-₄/""(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8 oxo-5"thia-1 -azabicyclo/?^. Qjoct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyl oxy)benzylester Produkt

3-/-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-

thio)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia-

1-azabicyclo/4«2.07oct-2-en-2-car=

bonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methyl= aminomethylester

3-/"(i-Methyltetrazol-5-ylthio)-methyl7-7-amino-8-<oxo-5-thia-1-aza= bicycTo₍/4.2..07oct-2-en-2-carbonsäurep-pivalyloxybenzylester

3/(2Methyl-1,3, 4-thiadiazol~5-ylthio)methyl/?-7-amino-7-inethoxy-SSthiibil/^^O/

y oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-methyl-7-amino-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/? . 2 .ü/oct^-en^-carbonsäure-p-(propionyloxy)benzylester

3-/"(Tetrazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.C»7oct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyloxy)-benzylester

Forts. Tabelle IY Cephalosporin erivat heterooycl.Merkaptaia Produkt

3-</~(Acetyloxy)methyl7-7-amino- 3-Methyl-1, 2, 4-thiadiazol- 3-Z~(3~Me-tlayl-1, 2,4-thiadiazol-5-

8-oxo-5-thia~1-azabicyclo- 5~ylthiol ylthio)methyl7~7-amino-8-oxo-5-

^4.2.Ü/oct-2-en-2-carbonsäure- thia-i-azabicyclo^i.2.07oct~2-

Oi p~(valeryloxy)benzylester en-2-carbonsäure-p-(valeryoxy)-

o benzylester

cd

co U)

IV)

cn

O7 CD CO CD

Jjeispie'l 14

3-/"" (Acetyloxy )methyl7-7-/~/2-/4- (chlormet hyl) phenyl7-acetyJ^ämino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4.2 <>07oct-2·-

en-2-carbonsäure ;

Ein Gemisch aus 1 g 3-/~(Acetyloxy)methyl/-7-amino-8-oxo-'5-thia-1-azabicyclo/4.2eü7oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g p-Chlormethylphenylacetylchlorid in 45 ml Äthylacetat wird etwa 2 Stunden am Mickfluü gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein gelb-braunes amorphes Produkt erhält, das unter Verwendung von Benzol/Aceton als Eluierungsmittel an Silikagel,chromatographiert wird. Dabei erhält man die 3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7-ZV2-Z?~(^ch:Lorii:ie"^tl:iy¹)P^lienyi/^r" acetyl7amino7~8-oxo-5-thia-i-azabicyclo/4.2.07oet-2-en~2-

carbonsäure vom P. 164 - 165°C (Zersetzung).

Ersetzt man in obigem Beispiel die freie 7-Aminocephalosporansäure durch eine entsprechende Menge des Acetoxymethylesters, des Propionyloxybenzylesters, 2-Amino-3-methylbutyryloxymethyl= esters, des Pivalyloxymethylesters, und des N-Äthoxycarbonyl-N-methyl-aminomethylesters der 3-/""(Acetyloxy)methy).7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, durch 3-Z""(i-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxybenzyl= ester, 3-Z"(2-Methyl-1_T3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo/?.2.0/oct-2—en-2-carbonsäurepropionyloxymethylester oder den entsprechenden'valyloxymethyl= ester oder 3-/~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol~5~ylthio)methyl7-7~ amino-8_.oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure oder 3-/""(i-Methyltetrazoi-5-ylthio)methyl7'-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.o7oct-2~en-2-carbonsäure, so erhält man folgende Produkte:

3-/""(Acetyloxy)methyl7-7-/"/5-/4-(chlormethyljphenyl/acety^/-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycl0/4.2.ü7oct-2-en-2-carbonsäureacetyloxymethylester,

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amino7-S-oxo-5_ t hia-1 -aza b icy clo/4.2.07oc t-2-en~2-carbon= säure~propionyloxybenzylester,

3-/Γ (Ace tylöxy) me *hy±/~Ί-/ΓlP-"~/A~ (chlormethyl) phenyl/ace tyl/-amin.27-^8 -oxo—5—thia- 1-azabicyclo/¹?. 2. ,O/oc t-2-en-2~carbonsäure-2-amino-3-metliylbutyryloxymethylester,

3-/~ (Ace tyloxy) me t hy3/-7-Z"Z^-Z4--(c bJLo rme t hyl) ph.enyl7a ce t yl7-amino-8-oxo-5-1:b.ia~1-azabicycloZ4.2o07oct-2-en-2-carbonsäurepivalyloxymethylester,

3-/~( Ace tyloxy )me t hyl7-7-Z~/5-/4-(chlormet hyl) pb.enyl7acetyl7-amin27"8-°^xo~5-thia-1-azabicycloZi.2_e07oct-2-en-2-carbonsäure-

N-äthoxycarbonyl-N-metlaylaminomethylester,

3-/"*( 1-Methyltetrazol-5-yltb.io)methyl7-7-Z~Z^~Z^~( chlormethyl )-phenyl7acetyl7amino7-8-oxo-5-tllia-1-a2abicycloZί·2.07oct-2-

ea-2-carbonaäure-pivalyloxybenzylester,

(ch.lormetkiyl)pb.enyl7acetyl7amin.£7""8~^oxo--5-thia-1-a2abi= cyclo/^^.ü/oct^-en^-carbonsäure-propionyloxymethylester,

3-Z~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7~Z~Z2-Z4^:- (chlormethyl) pb.enyl7acetyl7amino7-8-oxo-5-th.ia-1-azabicyclo Zi^.ü/oct^-en^-carbonsäure-pivalyloxymethylester,

3-Z"*(²-^Me1;hy^l-1»5,4-thiadiazol-5~ylthio)methyl7~7~Z~Z2-Z4-(chlormethyl) phenyl/acetyl/amino/ Z4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure und

1„Methyltetrazol-5-ylthio )m

cetyl/aminoZ-S-oxo-S-thia-r-azabicycloZ?. 2.0/001-2-

en-2-carbonsäure.

Beispiel 15

7"Z"Z2-Z4-( ^chlo rme t hyl) ph enyl7a ce tyl7amino7-3-me t hyl-8-oxo~5-t hia~1-azabicyclo/?. 2.0/oct-^-en-^-carbonsäure

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 1 g 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5~thia-1~azabicyclo-/4".2.07oct-2-en-2-carbonsäure anstelle der 3-Acetyloxymethyl— 7-amino-8-oxo--5-thia-1 -azabicyclo^. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 7~Z~Z^~Z4-(^chlormethyl)phenyl7acetyl7amino7~ 3~methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4".2.jD7oct-2-en-2-carbonsäure vom E. 145 - 146⁰C.

Beispiel 16 6-/~/2-Z?-(Chloraethyl)phenyl7acetyl7am

7—oxo-4-thia»-1~azabicyclo/5»2.07heptan-2~carbonsäure

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch mit der entsprechenden Menge des Triäthylaminsalzes der 6-Amino—3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure anstelle der 3-/"*(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 6-Z""Z²~Z^"-(Chlormet hyl) pheny2/acetyl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo~4-thia-1~azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure.

Beispiel 17

3~Z~Ucetyloxy)ELethyl7-7-Z~Z2~Z3-*( ohlorinethyl) phenyl7^2-

aminoacetyl7amino7-8-oxo-5~thia~1-a3abicyclo/4.2o07oct-2-

en-2-carbonsäure

p-Chlormethylphenylglycin, dessen Aminogruppe durch den tert.— Butoxycarbonylrest geschützt ist, wird in Gegenwart von £ri= äthylamin mit Chlorameisensäureisobutylester behandelt. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird mit dem Triäthylaminsalz der 3-Z""(Acetyloxy)methyl7~7-amino-8-oxo-5-thia-"1-azabicyclo-Z4»2.07oct-2-en-2-carbonsäure bei O⁰C etwa 4 Stunden umgesetzt. Das resultierende Produkt wird isoliert und die Schutzgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man die 3—Z""(Acetyl= ο xy) me t hy3^-7-"Z""Z2-Z4~ (c hl ο rme t hyl) ρ he nyl7-2-amino a c e t yl7~ amino7""8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?=2.07oct-2~en-2-carbonsäure erhält.

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Verwendet man in obigem Verfahren das ^rüriäthylaminsalz der 3~Z~(2-läethyl-1,3, 4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7~7-amino-8~ oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.0/oct-2~en-2-carbonsäure oder 3-Z~(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7~amino~8-oxo-5--thia—1 — azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure oder 3~/~(Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_i/4e2.()7oct-2-en~2-carbonsäure-pivalyloxymethylester anstelle des Triäthylaminsalzes der 3-/~(Acetyloxy)methyl7-7~amino-8-oxo-5-th^a--1-aza= bicyclo/?_e2.07oct-2-en-2-carbonsäurejSO werden folgende Produkte erhalten:

3-Z~(2-Methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-Z (chlormet hyl) phenyl/-2-aminoace tyl7aminc(7""8-oxo-5~t hia-1-azabicycloZ?»2.07oct-2-en-2-carbonsäure,

3-Z~ (1 -Me t hyl t e t ra zol- 5-yl t hio) me t hyl7-7-Z""Z²~Z4- ( chi ο rme t hyl) phenyl7-2-aIllinoacetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?«2.07-oct-2-en-2-carbonsäure,

3-Z~ (Ace tyloxy) me t hyl7-7~Z~Z2~Z3~ (c hlo rme * hyl) phenyl7~2-aminoacetyl7amin_<o7~^8-oxo~5^l~'^thia-1-azabicycloZi«2.o7oct-2- en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester.

Beispiel 18

6~/.~/2~/ji-~( Chlormethyl) phenyl7-2-aminoacetyl7amino7~3 > 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3.2.07heptan-2-carbon=

säure

Verwendet man in Beispiel 17 eine entsprechende Menge des Tri= äthjrLaminsalzes der 6-Amino-3>3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza= bicycloZ3»2eO/heptan-2-carbonsäure anstelle des Triäthylaminsalzes der 3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7~amino-8-oxo-5-thia-1-aza= bicycloZ4<>2.Ό7oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 6- £~/J2~/J~(Chlormet hyl)phenyl7~2~aminoace tyl7amino7~3» 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3.2.07heptan-2-carbonsäure.

S09883/1034

Beispiel 19

3-/~ (Ace tyloxy)me thy3/~7-/^2-/2^(0 hlo methyl )-4-met hoxypheny3j⁷-2-hydroxyacetyl/amin£7~3-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4.2»07oct~2~en~2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g 3-/""(Acetyloxy)methyl7~7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_//4»2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 1,2 g 2-Chlormethyl-4-methoxymandelsäurechlorid in 200 ml Äthylacetat wird 50 Minuten am KückfluÜ gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Das resultierende Produkt wird unter Verwendung von Benzol/Aceton als Eluierungsmittel an Silikagel chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wird mit Äther verrieben, wobei man die 3-/"~(Acetyloxy)methyl7-7-/~/2"-/2"-( chlormet hyl)-4~met hoxyphenyl7-2-hyd roxyace tyl7amin_o7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 140 - 142⁰C (Zersetzung) erhält.

Verwendet man in obigem Verfahren eine entsprechende Menge 3-/~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4»2eO/oct-2'-en-2-carbonsäure oder 3-/~(i~ Methyltetrazol-5_ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza= bicyclo_v/?.2.0/oct'-2-en-2-carbonsäure anstelle des 3-/~(Acetoxy)-methyl/derivats und 2-(p-Chlormethylphenyl)mandelsäurechlorid anstelle der 2-Chlormethyl~4-methoxy-mandelsäure, so erhält man 3-Z~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl/-7-Z~Z²-Z4-(chlormethyl)phenyl/-2-hydroxyacety2_:/amin£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4".2.0_7oct-2-en~2-carbonsäure und 3-/~(1 -Methyl= te t razol-5-yl t hio )me t hyl/~Ί ~/T/?~/A~ (^c hlorme t hyl) phenyl/-2-hydroxyacetyl7amino/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 20

-/2-(Chlormethyl)-4-methoxyphenyl7-2-hydroxyacetyl7-

heptan-2-carbonsäure

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Yerwendet man in Beispiel 19 eine entsprechende Menge des Triäthylaminsalzes der 6-Amino-3,3-dimethyl-7--oxo-4-thia-1-aza~ bicyclo/3«2.£7^laeptan~2-carbonsäure anstelle der 3-Z~(Acetyloxy)-methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.ü7oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 6~Z~/2-/2-(Chlormethyl)-4-methoxypheny2j⁷-2-hydroxyacety3j7amino/-3»3--dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3·2.07heptan-2-carbonsäure.

Beispiel 21

3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-Z~/2-/5-(chlormethyl)-2-thienyl7-acetyl7amino7-8-oxo-5~thia~1-azabicyclo/4«2.07oct--2-encarbonsäure

Ein Gemisch aus 1,2 Äquivalenten 5-Chlormethyl-2-thienylacetyl= chlorid und 1 Äquivalent 3-/~(Acetyloxy)methyl-7-amino-8-oxo-5-thia~1-azabicycloZ?«2.07oct-2-en-2-carbonsäure wird in Äthylacetat 50 Minuten am Kückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel entfernt und das zurückbleibende Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel g.ereinigt, wobei man die 3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z~Z5-/5-(chlormethyl)-2-thienyl7-acetyl/amin£7"-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?»2.0/oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Beispiel 22

carbox5:acetyl7amino7--8-oxo-5-thia--1-azabicycloZ?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Q-Garboxy-p-chlormethylphenylacetyl-nitrophenyl-polymer (Herstellung siehe CA-PS 892 580), welches 4 Millimol p-Chlor= methylphenylmalonsäure trägt, wird etwa 8 Stunden in 20 ml trockener Methylenchloridlösung, welche 1 Millimol 3-Z~(Acetyl·= oxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Triäthylammoniumsalz enthält (Herstellung aus 544 mg 7-Aminocephalosporansäure (iMillimol) und 0,56 Milli

509883/1034

2526S90

mol Triäthylamin (1 Millimol)) bei Raumtemperatur suspendiert. Sobald nur noch Spuren der 7-Aminocephalosporansäure in der Lösung zurückbleiben (Ermittlung durch Dünnschichtenchromatographie auf Cellulose in 70$ igem wässrigem Propanol) wird das Polymer abfiltriert und mit 3 Portionen von jeweils 50 ml Me= thyl.enchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden einge· engt und der Rückstand wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,2 η-Salzsäure auf ein pH 2 angesäuert und zweimal mit Äthylacetyl extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der zurückbleibende feststoff wird über Nacht über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, dabei erhält man die 3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-^/""/2-/4-(Chlormethyl)phenyl7-2-carboxyacetyl7 amino/-S-oxo^-thia-i -azabicyclo/^. 2.0/oct-2— en-2-carbonsäure.

Verwendet man in obigem Verfahren eine entsprechende Menge 3-/~(2-Methyl-1,3i4~thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8~ oxo-5-thia-1-azabicyclo-/?·2.07oct-2-en-2-carbonsäure, 3—/~ (Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_i/4.2.07^foct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester oder 3-/"~(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza= bicyclo/4*.2\07oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxybenzylester anstelle der 3-/""(Acetyloxy)methyl7—7—amino—8-oxo~5-thia-1-azabicyclo/?.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure, so werden folgende Produkte erhalten:

3-/I(2-Methyl-1,3,4-

(chlormethyl)phenyl7-2-carboxyacetyl7amino7-8-oxo-5-thia-

1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure,

3-Z" (Ace tyloxy) me t hyl7-7-/_~/l>-/J~ (chlorme thyl) phenyl/-2-earboxyacetyl7amino7-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/4o2.07~ oct-2~en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester, und

509883/1034

—2-en-2-carbonsäure-pivalyloxybenzylester.

Beispiel 23

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 14 das p-Chlormethylphe nylacetylchlorid durch eine entsprechende Menge eines Säurechlorids gemäß Tabelle Y, so werden die in Tabelle V aufgeführten Cephalosporinderivate erhalten:

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Tabelle V

Säurechlorid

Cephaloaporinderivat

p-ChlormethylhydrotropsäureChlorid

p-Chlormethyldihydrozimtaäurechlorid cn ο ca co ca p-Chlormethyl-2-methylhydrozimtsäure= to Chlorid

F* 2-Methyl-4-(p-chlormethylphenyl)butt er« _ säurechiοrid

p-Chlormethylphenoxyessigsäurechlorid

2-(p-Ghlormethylphenoxy)propionsäure= Chlorid 3-Z~ (Ace tyloxy )me t hyl7-7-/""Z^""Z^~ (ohlorme t hyl) -

phenyl7-2-methylacetyl7amin£7-o-oxo-5-thia-1-

azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-/"(Acetyloxy)methyl7-7-Z"*Z3-/4-(chlormethyl)-hl/propionyl/aminoZ-e-oxo-S-thia-iazabi
· 2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z" (Ac e tyl oxy) me t hylJ-7-£~/j}-£l~ (c hlo rme t hyl) -

phenyl7-2~methylpropionyl/amin£7-8-oxo~5-thia""1-azabicyclo/74«2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

3/(yy)y7772^Z3(y)
phenyl7-2-methylbutyryl7amin£7-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-C (Ace tyloxy )me t ^'U-l-C/J"C^ (chlorine t hyl) -

phenox^acetyl/aminoT-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo-

27«2.0/ect-2-en-2-carbonsäure

3-Z" (Ace tyloxy) me thyl7-7-Z""Z^-Z^-"( chlormethyl)-

phenoxy_M72~methylacetyl7amino7-8~oxo-5-thia~1~

azabicyclo/4«2.07oct-2~en-2-carbonsäure

Ports. Tabelle V

Säurechlorid

2-Methyl-4-(p-ohlormethylphenoxy)butter» säurechlorid

p-Chlormethylanilinoessigsäurechlorid

3-(p-Chlormethylanilino)buttersäurechlorid

p-Chlormethylphenylthioeasigsäurechlorid

o-Chloro-p-chlonnethylphenylesaigsäure= chlorid

4-(p-Chlonnethylphenyl)thiobuttersäure* chlorid

Cephaloaporinderivat

3-/"*(Acetyloxy)methyl7-7V""A-/4-(ohlonnethyl)-phenox^-2-methylbutyryl7amlno7-^>8-oxo-5-thia-1-azabicyolo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-£" (Ac e t yl oxy )ψ e t hy l7-7-/"/2-^- (c hl ο rme t hyl) -

anilin^aoety2/amino7■-8-oxo■-5-thia-1-aίsabioyclo--

/?.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~(Acetyloxy)methyl?7-Z~Z3-Z4-(chlorinethyl)-

anilino7-2-methylpro"pionyl7amino/-8~oxo~5-thia-

1-azabicycloZ7»2.07oct-2-en-2-c'arbonsäure

3-Z" (Ace tyloxy )me y7?ZZZ^ (y phenyl thio7^ace^yi7^amiⁿ£/~8-oxo_5-thia-1-azabi cycloZ^«2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~ (Ace tyloxy )me t hyl7-7-ZIZ2-Z^-(clilo r)-4-(chlorine thyl) phenyl/acetylTamin^-S-oxo-S-thia-1-azabicycloZT«2.07oct-2-en-2-carbonsäure

ZZ~Z^"" (chlonnet hyl )- ~8-°x°-5-thia-1-aza= carbonsäure

3-Z~ (Ace tyloxy )me hy77

phenylthi£7^butyryl7amin£

bicycloZ4.2.07o^c'^t-2--en-2-

Analog der Vorschrift von Beispiel 14 erhält man bei Verwendung einer entsprechenden Menge des Triäthylaminsalzes der 6-Amino-3,3-dimethyl~7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3·2.O7heptan~ 2-carbonsäure mit der entsprechenden Menge der in Tabelle V aufgeführten Säurechloride folgende Penicill'inderivate:

6-/"/2-/?-(Ghlormethyl)phenyl7-2-methylacetyl7^amino/-"3,3-dimethyl~7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3»2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/""/3-^- ( Chlorme t hyl) phenyl/propionyl/amino/^,3-dimet hyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3 · 2.07heptan-2-carbonsäure,

6~/~"/3~/4"-(C hlo rme t hyl)phenyl7-2-me thylpropionyl7amino7-· 3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo_i/3.2.o7heptan-2-carbonsäure,

6-/~/4-/4-(Chlormethyl)phenyl7-2-methylbutyryl/amino/-3,3-dimet hyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2. θ/ heptan-2-carbonsäure,

6-£"£%-£$■- (C hlo rme t hyl) phenox^/ace t yl7amino7-3»3-dime t hyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3»2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/"/?-/^-(Chlormethyl)phenoxy/-2-methylacetyl7^amio£7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3»2,07heptan-2-carbon=

säure,

6-/"/?-/?- ( Chlormethyl) phenox^7-2-met hylbutyryl7amino7-3t 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo_i/3.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/~Z^""Z^~ (Chlormet hyl) anilino/ace tyl7amino7-3,3-dime thy 1-7-oxo-4-t hia-1-azab i cyclo/5 « 2.0/he pt an-2-carbonsäure,

6-/""/3-Z^- (C hlo rme t hyl) anilino7~2-me t hylpropio nyl/amino/f-3» 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/~/5-/4-(Chlormethyl)phenyl^hiojacetyl7amino7-3,3-dimethy1-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.O/heptan-2-carbonsäure,

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6-l~/ß-/?-( Chlor )-4-( chlormet hyl) phenyl/ace tyl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1--azabicyclo/5.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/""/4-/4- (Chlormet hyl) phenyl t hio/butyryl/amino/-3,3-dime t hyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/5.2.07heptan-2-carbon3äure.

Beispiel 24

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 17 das p-Chlormethyl»
phenylglycin durch die entsprechende Menge einer der in folgender Tabelle VI aufgeführten Säuren, so werden die ebenfalls in Tabelle VI enthaltenen Cephalosporinderivate erhalten:

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Tabelle VI

cn ο co ο» α»

Säure

ρ-(Chlormethylphenyl)alanin

2~Amino-4-(p-chlo rme t hylphenoxy)-buttersäure

2-Amino-4-(p~chlormethylanilino)-buttereäure

3-(p-Chlormethylphenyl)thioalanin

-/2-(5-Chlormethyl)thienyl7glycin

Cephalosporin-Derivat

2-Amino-4-ZS-(5-chlormethyl)thienyl7-butteraäure 3-^" (Aoe tyloxy )me t hyl7-7V""/3-Z?-( c Qlorme t hyl)-pheny^-2-aminopropionyl/ainino7"-e-oxo-5-^>thia-1-azabioyolo/7.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3~/~ (^Ace ^y^{1 ox}y ^^me * ⁿyi7-7-Z ~/J-/ifänlo rme t hyl) -

phenox27-2-aminobutyryl7amino7-8-oxo-'5-thia-1-

azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z""( Acetyloxy)met hyl7-7~/"Z4-^-( chlormet hyl)-anilino7-2-aminobutyryl7amin£7^-8«oxo-5-thia-1-aza· bicyclo/4.2.07oc t-2-en-2-carbonsäure

3-/~ (Ace tyloxy) me t hyl7-7-Z"/|~Z4- (ßhlo rme t hyl) -

phenyl t hio7-2-aminopropiony±7am&noy-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo_//4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-/~ (Ace tyloxy)met hyl7-7-Z"Z²~Z5-(c hlo rme t hyl )-2-thieny3/-2-aminoacetyl7amimy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.p7oct-2~en-2-carbonsäure

/tyloxy)y77Z^Z5(y) 2-t hienyl/-2-aminobutyryl/amin£7~8-oxo-5-t hia-1-

azabicyclo/?. 2.07^oc-t""2-en-2-carbonsäure

Ebenfalls erhält man nach der Vorschrift von -Beispiel 17 bei der Umsetzung der 6~Amino~3,3~dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza« bicyclo/3-2.07heptan-2-carbonsäure mit einer entsprechenden Menge der in Tabelle VI aufgeführten Säuren folgende Penicillinderivate:

° rmet hyl) pheny3^-2-aminopropionyl7amino/-3f3-dimethyl~7~oxo~4-thia-«1--azabicyclo/3»2.07heptan~2-· carbonsäure,

6-/~*/4"-/4- (Chlormet hyl) phenoxv/-2-aminobutyryl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo^3.2.07heptan-2-carbonsäure,

6~/~/4*-/4~ (Chlormet hyl7anilin£7-2-aminobutyryl7amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.07heptan~2- carbonsäure,

-Z?- (Chlormet hyl7phenyl t hio7-2-aminopropionyl7ⁱ- -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo^· 2.07-heptan-2-carbonsäure,

6-/"^-/5-C Chlormet hyl )-2-thienyl7-2-aminoacetyl7amino7~ 3,3-dimethyl-7-oxo~4-thia-1 -.azabicyclo/3 · 2.0/heptan-2-carbonsäure,

6-/~/?-/5-( Chiorme t hyl )-2-t hienyl7-2~amino butyryl/amino7-3,3~dimet hyl-7-oxo-4-t hia-1 -azabicyclo/3 · 2.0/hept an-2-carbonsäure.

Beispiel 25

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 19 das 2-Chlormethyl~ 4-methoxymandelsäurechlorid durch eine entsprechende Menge eines aus folgender Tabelle VII ersichtlichen SäureChlorids, so werden die ebenfalls in Tabelle VII wiedergegebenen Ce= phalοsporinderivate erhalten:

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Tabelle VII SäureChlorid Gephaloaporin-Derivat

οι ο to

3-(p~Chlo:raethylphenyl)-milch3äure= chlorid

2-Hydroxy-4-(p-chlo rmethylphenyl)-buttersäurechlorid

2-Hydroxy-2-/2-(5-chlormethyl)thienyl7-essigsäurechlorid

p-Chlormethylmandelsäurechlorid J^Cyy) me thyl7-«7-/]V3-Z?-( chlormet hyl)-phenyl7~2-hydtoxypropionyl7amin£7~8~^oxo"ⁱ5-thia· 1 -azabicyclo^?. 2.07^oc*"2-en-2-carboti3äure

3-Z" (Acetyloxy) met hyl7-7-ZVW?-(chlo rme thyl )■ phenyl/-2-hydroxybutyryl7amiri_>o/*-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?·2.07oct-2-en-2-carboasäure

_ ί tyloxy) met hyl7-7-Z~Z2-Z5-( chlormet hyl)-2-thieny3_s/-2-hydroxyacetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?«2.07oct-2-en-2-carbonsäure

xy

phenyl72hydroxyacetyl7amin_<o78^oxo5 azabicycloZ4»2.0/oct-2-en-2-carboasäure

Analog erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 19 bei der Umsetzung einer entsprechenden Menge der 6-Amino-3,3~dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/^.2.07heptan-2-carbonsäure mit einer entsprechenden Menge eines aus Tabelle VII ersichtlichen Säurechlorids folgende Penicillinderivate:

-Z?-( Chlorme t hyl) pheny^^-hydroxypropionylj^amint^- 3,3-dimethyl-7-oxo-4~thia-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/"~/4-/4"- (ChIo rme t hyl) phenyl7~2-hy droxybutyryl7amino7-2-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/5.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-^~/5-/5-(Chlormethyl)--2-thienyl7--2-hydroxyacetyl7^ami»^:io7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo^.2.,27keptan~2- carbonsäure.

Beispiel 26

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 22 die p-Chlormethyl= phenylmalonsäure durch eine entsprechende ^enge der in folgender Tabelle VIII aufgeführten Säuren, so werden die ebenfalls aus Tabelle VIII ersichtlichen Cephalosporinderivate erhalten:

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Tabelle VIII

Säure 2-3ulfo-p-chlormethylphenylessigsäure

4-(p-Chlormethylphenyl)«-2-sulfobutter= säure

p-Chlormethylbenzylmalonsäure 2-(p-Chlormethylphenoxy)äthy!malonsäure

2-(p-Chlormethylphenyl)thioäthylmalon= säure

p-Ghlormethylanilinomethy!malonsäure 2-Z2-(5-0hlormethyl)thienyl/malonsäure

Cephaloaporin-Derivat

3Z(yy)y7ZZZi(y pheny^-2-sulfoacetyp^ramino/-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi«2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"" (Acetyloxy)methyl7~7-Z"Z^-Z^~(chlormethyl)-phenyl7-2-sulfobutyryl7amin£7^{>-3-^oxo-5-thia~1-azabicycloZ?·2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z" (Ac e t yl ο xy) me t hyl7-7-ZIZ^~Z4·"· (^{c nl} ° ^{rm e} * ^y¹) ~ phenyl/-2-carboxypropionyl7amino7-8-oxo-5-thia-

1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~ (^Ace ^yloxy )methyl/-7-/""/J-ZJ- (chlorme t hyl) phenox^-2-carboxybutyryl/amin£7-8-oxo-5-thia~

1-azabicycloZ?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"" (Acetyloxy )methyl7-7-Z"*Z3-Z?- (chlorme t hyl) phenyl thi£7~²zcarboxybutyryl7amino7-8-oxo-5--thia< 1-azabicycloZT4.2D7oct-2-en-2-carbonsäure

3Z (^{Ac e} *y^{lo x}y)^me * hy]J-7-/_m~'/3-/J-( c hl ο rme t hyl) -

anilino7-2-carboxypropionyl/amin£/~Ö-oxo-5-thia-

1-azabTcycloZ4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z"*Z^-Z5-ichlormethyl)-2-t hienyl/^-carboxypropionyl/ amino/ -8-oxo-5-t hia-1-azabicycloZ?»2.Ü/oct-2-en-2-carbonsäure.

Ebenso erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 22 bei der Umsetzung einer entsprechenden Menge der 6-Amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3«2.07heptan-2-carbonsäure mit den aus Tabelle VIII ersichtlichen Säuren folgende Penicillinderivate:

?-/?- (ChIo rme t hyl) phenyl/-2-sulfoace tyl/amino/-3 * 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbon=e säure,

6-/"*/4*-/?~( Chlormethyl) phenyl/-2-sulf obutyryl7amino7-3 f 3-dimethyl-7--oxo-4-thia-1-azabicyclo_</3»2.0/heptan-2-carbon« säure,

6-/~/3-/4"- (Chlormethyl) phenyJ/~2-carboxypropionyl7amino7"~ 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-£"/%-£%-( Chlormethyl) phenyl7-2-carboxybutyryl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-t hia-1-azabicyclo/^.2.07heptan-2-carbonsäure,

6-/""/?-/?-(ChIormethyl)phenylthio7-2-carboxybutyryl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1~azabicyclo/3.2.07heptan~2-carbonsäure,

6-/""/3-/T- (Chlormet hyl) anil ino7-2-carboxypropionyl7amino/-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.O/heptan-2-carbonsäure und

6-/-/3-/5-(Chlormethyl)-2-thienyl7-2-carboxypropionyl7-amino7-3,3-dimet hyl-7-oxo-4-t hia-1 -azabicyclo/^. 2.0/hept^n-2-carbonsäure.

Beispiel 27

3-/~ (Acetyloxy)met hyJl7-7-/"/5-/4-(isothioharnstoff ) phenyl7-acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?. 2.0_7oct-2-encarbonsäure-hydrochlorid

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Eine warme Lösung von 0,12 g 3-/""(Acetyloxy)methyl7-7-/~/2-/^-(chlormethyl)phenyl7acetyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/4".2.o7oct-2-en-2-carbonsäure und 0,12 g Isothioharnstoff in 30 ml Äthanol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird mit 80 ml Benzol/Aceton (2:1) verrieben, wobei das 3-/~(Acetyloxy)methyl7^>-7-/~^5-/?-(isothioharnstoffmethyl)phenyl7acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2,07oct-2-en-2-carbonsäurehydrochlorid erhalten wird.

Auf analoge Weise erhält man bei Verwendung der aus folgender Tabelle IX ersichtlichen halomethylierten Derivate und Harnstoffderivate die ebenfalls aus Tabelle IX ersichtlichen Produkte:

509883/1034

Tabelle IX

cn
ο
co
ee
co

Derivat

3-/" ( Aoe tylöxy )me t
(eSlÄt hl) h

loimethyl)phenyl/acetyl/amino/-

y2 oct-2«eß-2~oarbonsäure-acetyl oxymethylester

3^(yy)7Z (ο hlo rme t hyl) phenyl/ace tyl/ami ηώ

8-oxo-5-thia*1-assabicycloZ4»2.0/ oot-2-en.-2~carbonsäure-propionyl oxymethylester

3Ί (Aoe tyloxy )τ&*ϊ\ϊ$ΧΪ-Ί-£/?/$ (chlorine thyl) phenyl/acetyl/amino

yTJ

oct-2-en-2-oarbonsäure-butyryl oxymethylester

3Z(yy)myl77ZV^

(chlo 3rme t hy 1) phenyl/ace tyl/amino/-8~oxo~5~thia-1-azabicyclo^?·2.0/-oct-2-en.-2~carbonsäure-pivalyl^sB oxymethylester

3-_</'^-(2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-ylthio )methyl/~7~/"YZ-Z4~ (chlormethyl)phenyl/acetyl7-

yp. 2.j07oct-2«en-2-carbon säure-propiofiyloxymethyleater

Iaot hioharnetoffye rbindung

Iaothiotiarnatoff

Ieothioharnatoff

1,1,3-Triäthyl=
iaothioharnatoff

Ieothioharnatoff

Iaothioharnstoff

Produkt

3-/"(AoetylTm jit hyl7-7-ZZHZ^( thioharnstoff met hyl) pheny^aGetyl/

aminoT-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-/3.2.0/oct-^-en-^-carbonsäure-ace» Tyloxymethylester

3-Z"(Ae e tyloxy)me y77ZZZ? (isothioharnstoffmethyl)phenyl/-aoetyl7amino7-8-oxo-5-thia-i-aza bicycToZ7»2.07oct-2-en-2-carbon= säure-propionyloxymethylester

3Zyy)y77ZZ (1,1,3-triäthylisothioharnstoff ^ me t hyl)phenyl/ace tyl7amino7-8-oxo-S-thia-i-azabicycloZi^.O/oct-Z·« en-2-carbonsäure-butyryloxymethyl ester

3-Z~ ^^Aoe * yloxy) me t hyl7-7-Z""Z^-Z4-(isothioharnatoffmethyl)phenyl/-acetyl7amino7-8-oxo~5-tnia'-1--aza-= biIZ^SO^t^^b

säure-pivalyToxymethylester 3-Z"(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-

(isothioharnatoffmethyl)phenyl?- ace tyl7amino7-8-oxo-5-1 hia-1-azabicycloZ4·2.07oct-2-en-2-"^ oarbonaäure-propionyloxymethylester⁰

Ports. Tabelle IX

cn O to

3-Z"(2-Methyl-1,2t4-thiadiazol-5-ylthio)methyl/-7-Z Z²~Z4"- (chlorine t hyl)-phenyl) a ce tyl7amin£/-8""^oxo"*5-t hia-1-azabicycloZ4V2,07oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester

3-Z"(1-Methyltetrazoi-5-ylthio)methyl7-7 "Z"L^r/^r" (ο hlo rme t hyl) ph e nyl/a c e t yl/-

in£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

. 2.07^oc"*»""2-en-2-carbonsäure

- L. .t.i-Zi-CChlormethylJphenyl/-acetyl/amino7-3,3-dime thyl-7-oxp-* 4-thia-1-azabicycloZ5.2.o7- / heptan-2-carbonsäure '

3Z(yy)y77ZZ=Z (chlorme t hyl J-Ä-methoxyphenyl/-¹

2-hydroxyacetyl7amino7-8-oxo-5-

thia-1-azabicyclo^?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

/^;V2-( Chlormethyl)-4-methoxyphenyl7-2-hydroxyacetyl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabi* l/5.2. ü7heptan-2-carbonsäure Isothioharnstoff 5-/~(2~Methyl-1^,^-thiadiazol-S-yl-

t hio) me t hyl/-7-2""Z2-*Z^"" (^is0 ^ ^^{i0 Qarn}~ s t offme t hyl)phenyl)ace tyl7amino7~8~^oxO" 5-thia-1-azabicycloZ?·2.0/oc t-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester

n-Propylisothio= 3~ZI](1~Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7· harnstoff 7~Z~Z5-Z7-(Di-propylisothioharnstoff«

1-Äthyl-3-n-pro=

pylisothioharn»

Isothioharnstoff

1-azabicyclo
säure

77 ·2.0/oct-2-en-2-carbon

hams toff met hyl) phenyl7ace tyl7amino7-

3t3-dimethyl)-7-oxo-4--thia-1-azabi=

cycloZ5.2.07heptan-2-carbonsäure

3-Z""(Acetyloxy)methyl7-7-Z""Z²-Z^-^is°- ^ thioharnstoffmethyl2-4-methoxypheny]_JJ-2-

hydroxyacetyl7amino/-8-oxo-5-thia-1-

Isothioharnstoff

ZZ-Z^?- (^χ3° * h·^{10 ha} rns t of f me thyl7-A-methoxyphenyl/^-hydroxyacetyl/aminoJ-

3t3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabi« lZ3.2.07hept an-2-carbonsäure

Ports. Tabelle IX'

ο co co

3Z(yy)y7-7'ZZZ (cHlοrmethyl)-2-thienyl/acetyl;-amino7-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo-Z4.2.07oot-2-en-2-oarbonsäure

Isothioharnatoff

3-Z"(Ace tyloxy)me t hyl/-7-ll/ (ohlormethyl)phenyl/^2-carboxyacetyl7alnir^o/-8-oxo-5-■thia-1-azabicyolo/T.2._i07oct-2-en-2-carbonaäure

3-Z" (^Ac e tyloxy )me t hyl7-7-

(chlormethyl )phenyl/--2-met hylacetyl/amino/-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo^4.2.07oct-2-en-2-carbonaääure

Z(yy)y7ZZZ

(chlormethyl)phenyl/propionyl/-amin.£7"*3*"O^xo"5-thia-1~a2abicyclo-/?.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"*(Acetyloxy)methyl7-7-/""Z^-Zi" (chlormethyl)phenyl/-^2-methylpro-

pionyl7amirlo/-8-oxo-5-thia-1-

azabicycloZT«2«07oct-2-en-2-

carbonaäure

Isothioharnstoff

1,1-Diäthyl-3-methylisothioharnstoff

1-Äthyl-3-methyl isothioharnstoff

Isothioharnstoff

thioharnstoffmethyl)-2-thienyl/acetyl7-. 2.07o»*«-2-tE«*2-em3fliOfttÄiiiire-

thioharnstoffmethyl)phenyT7-2-carboxycyclo24»2.ü/oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"*(Acetyloxy)methyl7-7-Z"Z2-Z^-(1»1-diäthyl-3-methylisothioharnstoffmethyl)-

phenyl7-2~methylacetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-

2-carbonsäure '

3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7~Z""Z3-Z4-(läthyl-3-met hyliso thioharnstoff methyl)-phenyl/propionyl7amino7~¹8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^?.2.07oct-2-en-2-carbon= säure

ZyZZZ thioharnstoff)phenyl7-2-methylpro-

pionyl7amino7-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo^· 2 ·0/οο t-2-en-2-carbonsäure

Forts. Tabelle IX.

3/ (ce tyloxy )me t hyl7-7-ZIZ2-Z4"~ (chlormethyl)phenyl/acetyl7amino7~ 8~oxo-5-thia-1~azabicyclo24".2.o7-· oct~2~en-2~carbonsäure-acetyl» oxymethylester

(c hlo rme t hyl) phenoxy/ace tyl7amino7"

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/TT2.07~

oct-2~en-2-carbonsäure

JZUyyJvTZ (chlormethyl)phenoxy/2-methylace tyl7amino/-8-oxo-5-t hia-1-aza= bicycloZ4.2.07oct~2-en-2-carbonaäure

2Z(yy)y77Z (chlοrmethyl/phenyl/acetyl2

8-oxo-5-t hia-1 -azabicyclo]/?. 2. Q/ oct~2-en-2-"Carbonsäure-propionyl· oxybenzylester

5-Z" (Ace tyloxy) me t hyl7-7-Z ,(chlormethyl) anil inoTace tyl/ amin£7'-8-oxo-5-t hia-1 -azabicyclo Z2ö7^t22bä

Isothioharnstoff

3ZCtyy)mhy7-7-ZIZ2-Z?s thioharnstoffmethyl)phenyl7acetyl7amin£7 8. oxo-5-t hia-1-azabicyclo^. 2.0/oc t-2-gn~2~carbonsäure-acetyloxymethylester

Isothioharnstoff

i-n-Butyl-3-methylisοthioharnstoff

1,3-Di-n-propylisοthioharnstoff

3-Z~ (Ace tyloxy )met hyl7-7-ZZ thioharnstoffmethyl)phenoxy/ 8-oxo-5-thia-1-azabicycloZT. 2. fen-2-carbonsäure

3-Z~(Ac e tyloxy)me t hyl7-7~Z~Z²-Z4-(1-n butyl-3-methylisothioharnstoffmethyl) phenoxy^-methylacetyJ^amino/.-.S-oxo-

5-thia-1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Z(Acetyloxy)yi77ZZZ(» di-n-propylisothioharnstoffmethyl)phe

tl/i^SSthiibi

1,3_Diisopropylisothioharnstoff

yj^Sy Z4.2.ü/oct-2-en-2-carbonsäure-propionyl« oxybenzylester

3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7-Z~Z2-Z3-(¹ >3~ _ diisopropylisot hioharns toff met hyl) an Ll ίι>ο7~

tl^i^SSthiibi

y^^S
Z^«2.ü/oct-2--en-2-carbonsäure

cn ro cn

Forts. Tabelle

CO CÖ G»

3-£ (Acetyloxy)methyl7-7-Z D-L

(chlo rme t hyl) ajoilino/-2-me t hylpropiöay IJiiffliao/'-'S^oxo-- 5~t hia~1 -

aaabioyelo^/t «2.07oftt-a-eia-2-c&rfcoasäure

£Cyy)y7ZY XQ-me % ¹EQfI} phenyl t hio7aoe yi ^β-t hia-1-aza b icyclo

· 2. j

3_/r(Aeetyloxy)methyl77ZZ^?Z² (chlQro)~4-(ehlormethyl)phenyl/-

aoetyl7amino7-3-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^ , 2.07oGt-2-en-«2-carbonaäure

3Z(A⁰⁶^y¹⁰Xy )methyl7-7-Z*"Z?-Z3""

(chlormethyl)phenylthio7butyryT7-

amino7~8""^oxo~5-thia-1-azabicyclo-/J.2.ü7oct-2-en-2-carbonsäure

Isothioharnstoff

Isothioharnatoff

Isothioharnstoff

3-n-Propylisothioharnstoff

Sy^^ Qct-2~en-2-carbonsäure-2-amino-3-methylbutyryloxymethyleater

y7-7-Z~Z^-Z^- thio hams toff me t hyl) anil inoy-2-met hyl-

propioayl7amino7-8-oxo-5-thia-1-assabioyoloZi · 2. Ojo ct-g^eii-S-car bon» säure

3Z(tyy)y77ZZ/4C

thiQharnstoffmethyl)phenylthio7acetyl7-i7^5thi1bil

3-/"(Acetyloxy )methyl7-7-/"Z²-Z²- (chlor)-4-Tiao thio hams toff met hylTplienyl7ace tyl/-iZeSthibil

ZSy ₄/?.2.07^oc't~2-en-2-carbonsäure

3-Ζ" (Ace tyloxy )met hyl7-7-Z^-Zi-Z^- (3-upropyliso thio hams toff methyl )phenylth Jt/7-butyryl7amino7-8-oxo-5--thia-1 -azabicyclo/?. 2 ,(5/OC t-2-en-2-carbonsäure

3-Z"(AcetylQxy)methyl7-7-/V?-Z^-" Isothioharnstoff 3-/

y7ZIZZi thiohamstoffmethyl)phenyl/acetyl/-

amino7-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo/4 ·

oct-2-en-2-carbonsäure-2-amino-3~ methylbutyryloxymethylester

Ports. Tabelle IX

O
CO
CO
OO

3~Ζ~ ^ Ac e t yloxy) me t hyl7-7-/;72-Z4"-· (chlormethyl)phenyl/acetylTamino/ 8-oxo~5-t hia-1-azabicyclo^.2.0/-oct-2-en-2~carbonsäure-pivaly_rl= oxymethylester

1-Äthylisothio=
harnstoff

//3ZWy)py7 meth.ylpropionyl7amino7-3»3-dimethyl-7-θχο-4-t hia-1 -azabicyclo/*. 2 Oj heptan-2-carbonsäure

6-/""/?-/?-(C hl ο rme t liyl) pheriy l7-2-

methylbutyryl7amino7~3»3-dimethyl-

T^thiibil/^^O/ heptan~2-carbonsäure

^^Z^CyDp^ acetyl/amino7-3»3-dime1:hyl-!?-oxo- ^thia-i-azabicyclo/^^O/ heptan-2-carbonsäure

£/-/J- (C hlo rme t hyl) phenox^-2-methylacetyl7amino7-3» 3-dimethyl-Y^thiibil/^^O/ heptan-2-carbonsäure

3-Z"(Methyl-1,3i4-thiadiazol-5-ylthio )methyl7-7-il""Z2-/?-( chlorine« t hyl) phenyl/ace ty^aminiy-S-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

1,3-Diäthyliso=
thioharnstoff

1,1-Dimethyl-3-

äthylisothio=

harnstoff

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

3-Z"(Acetyloxy)mey77ZZZ?( äthylisothioharnstoffmethylTphenyl7-

tl/iJSSthiibi

acy/anJoxSthiaiazabicycl Z4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyl« oxyme t hyle s t e r

ZZ^-Z^-( 1»3-Diäthyliso thio harnstoff= methyl)phenyi/-2-methylpropionyl7amino7~ 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycl o-ZS·2.07heptan-2-carbonsäure

f-/4-( 1, i-Dimethyl-3-äthylisothio=

harns t of f me t hyl) phenyl7-2-met hylbutyryl/-amino7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-az£ibicycloZ3»2.07heptan-2-carbonsäure _t

6-ZIZ^*"Z^'"i^l3O'^taiona:rria'^tof fmethyl) phcn- ι oxy/acetyl/amino/^, 3-dimethyl-7-oxo·"!}.-·

carbonsäure

ö-ZVS-Z^-ClsothioharnstoffmethylJphcaox^/-2-methylacetyl7amino7-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3.2.07heptaLl-2-carbonBäure

3-Z"(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio7-methyl7-7~Z ft-ßr- (isot hi ο harn st of fine t hyl) ·

hlX/St

py/y/niySi azabicycloZTT2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Ports. Tabelle IX.

cn ο co

CD 00 OJ

CUdJ- (0 al orme t hyl) anil ino7-acetyl7amino7-3»3-dimethy1-7-oxo-4-t hia-1 -azabicyclo^. 2.07heptan-2-carbonsäure

6~Z~Z3~/4*-(Ohlormet hy!)anilino/-2-methylpropionyl7amino/-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia~1-azabicyclo-/J. 2.07heptan-2-carbonsäure

zl$~ (^c hlonae t hyl) phenyl t hio7-y7amino7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo^·2.O/heptan-2-carborisäure

-4-( chlormet hyl)

py/y77-3,3-diraethyl 7-oxo-4~thia-1-azabicyclo/3»2.0/-heptan-2-carbonsäure

b-C/3-ß- (C hlorme t hyl) phenylthio/butyryl7amin£7-3» 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- /3 ·2.07heptan-2-carbonsäure

1-Methyl-3-äthylisothioharnstoff

Isothioharnstoff

1,3-Di-n-butylisothioharnstoff

Isothioharnstoff

1,1-Diäthyl-3-methylisothio* harnstoff

Z£Z^(1-Methyl-3-äthyl-isothioharnstoffmethyl)anilino7aoetyl7amino7-3t3-dimethyl-7-oxo-4~thia-1-azabicycib-2*.2.07heptan-2-carbonsäure

6-/""/5-Z?-(Iso thioharnstoff me thyl)anili ^2t'lⁱl7ⁱZ33dith

2/y7
7-oxo-4-t hia-1-azabicyclo 2-carbonsäure -

3»3y .2.07heptan-

6-Z~V2-/4-( 1,3-Di-ri-butylisothioharnstof fmethyl) phenylt hio7*oe tyl7amino7" 3j,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyolo-2*.2.07heptan-2-carbonsäure

⁶~Z Z^~Z^""(^cl:ilo:r)""^""i.^{isotl:llol:ia:rnstof}^= ?

methyl)phenyl7acetyl/amin_io7-3»3-di=

Inethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-'".2.07heptan-2-carbonaäure

/r/$-3~( 1»•H3iäthyl-3-methylisothio= hams toff methyl) phenyl thio7butyryl7~ amino7~3,3-dimethyl-7-oxo-4~thia-1-azabicyclo/5·2.07heptan-2-carbonsäure

•οι ro cn

CD CD CD

Ports. Tabelle IX

O co co

3Z(yy)y77ZZ^Z (c hi ο rm e t hy 1) ρ he nyl/~2 - hy d ro xy-

il7i78hi

carbonsäure

3-Z" (Ace tyloxy) me t hyl7-7-ZZ

(c hi ο rme t hyl) phenyl/~2-hyd roxy butyryl7amino/"*8~^OXOl"5-thia-1-aza bicyclo^/4.2. j07oc t~2-en-2~ carbonsäure

3Z(yy)y77Z

(chlormethyl)-2-thienyl7-2-

hydroxyacetyl7amin£7~8-Qxo-5-t hia-1 -aza bioyclo^/T. 2. ü7~oet~ 2-en~2-carbonsäure

/^3-/4-C Chlorine thyl) phenyl7-2-hydroxypropionyl7amin£7-3> 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-i~azabi» p· 2.0/^fheptan-2-carbonsäure

3-Z~ U-Met faultet razol-5-yltlaio )-methyl7-7-Z Z2Zf(^ll1ll)

1-azabicyclo^.2.0/0ct-2-en-2-carbonsäure

1,3-Diäthyliso= thioharnstoff

1-Äthylisothio= harnstoff

3-n-Propylisothioharnstoff

1,3-Dimethyliso= thioharnstoff

Isothioharnstoff

3-Z"(Acetyloxy)methyi7-7-Z~Z3-Z4-(1,3-diäthylisothioharnatoffmethyl)phenyl7-2-hydroxypropionyl7amino7~8-oxo~5-thia-1-azabicyclo^. 2.0/oct-2-en-2-carbonsäure ~

3-Z"* (A c e ty loxy) me t hyl7-7-Z"Z4-Z?-(1-äthylisothioharnstoffmethylTphenyi7-2--hydroxybutyryl/amino7~8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4»2.07^oc^~2-en-2-carbonsäure

3-Z"(Ace tyloxy)me t hyl7-7-Z"Z2~Z5-(3-npropylis ot hio hams toff methyl)-2-thienyl/' 2-hydroxyacetyl7amino7-8-oxo-5·-thia-

⁶-Z""Z3-Z4*~( 1,3-Dimethylisothioharnstoff= methyl)phenyi7-2-hydroxypropionyl7-amin£7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/5·2.07heptan-2-carbonsäure

3-/""(i-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-Z"Z^zZ^"" (^ΐ8Οΐ hioharns tof f me t hyl) phenyl7-acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclot /?.2»0/oct-2-en-2-carbonsäure

CD CO CD CD

Forts. Tabelle IX

2-oarbonaäure

tylexy ) lJh

7 ayl-

:. si.£7~

carbonsäure

3-£~(Ac βtylox (hll)

yy7ni_i/x5 azabicyclo^?.2.07oct-2-en-2 carbonsäure

(hüTiet^l)phnyl/2Carboxyp pionyl/amiiao/-8-oxo-5-^>thia-1'ⁱ-aza bicyclZ^207t22b s äur e

^{c e}

Z (yy)y7 /T$ß

ctalormettiyl)ptieQ.oxy/-2-carboxy-78

bonsäure

1,3~Di-n-butylisothioharastoff

i-Methyl-3-ätlayl. isQtbio ha reist off

i-Äthyl-3-isopro:

oylisothio»

ha mat off

1,1,3-Triäthylisοthioharnstoff

bC/2-ß-{ 1»3-Di~n*-butyliaothiQ harnst of f met hyl) «^-th,i©nyl7-2^hydroxyae© tyjj« ©mie/33äi t ϋ5^ίΊ7θ3θ4^Ί? ül'^i

m ϋ574 üla ·2.07heptan-2-carbonsäure

3-Z*" (Ao© tyloxy )me t hyl7^7-ZZ/^^ me thyl-3-äthyliso thigharnst off methyl)

hl72lftl7i78

py7

5-thia-1-*azabicyolo

carbonsäure

.2.07oct-2-en-2'·

3-Z" (Ace t yloxy) me t hyl7-.7-Z~Z^~Z4-(1-

ät hyl-3-isopropylis ο thioharnstoff methyl) -

phenyl/-2-sulfobutyryl7amin_<o7*"8'ⁱ-oxo-

1,1-Di-n-propyl-3·

methylisothio*

harnstoff

5-thia-1-azabicycloZ4T2.07oct-2~en-2-carbonsäure

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z""Z3-/4-(i, 1,3-triäthylisothioharnstoffmethyljphenyl/-2-Oarboxypropionyl7amino7~S""^0:^⁰~5-thiH-1-azabicyclo^?·2.Ü/oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~Ucetylo*y)methyl7-7-Z~Z4-Z4"-( 1»1-di-n-propyl-3-methylisothioharnstoff-

methyl)phenoxy_7-2-carboxybutyryl7gtnitiO eSthiibil/i^O/t 2-en-2-carbonsäure

Ports. Tabelle IX

OO OO U)

3Z(yy)hy77Z^Zi (chloraethyl)phenylthio/-2-carboxy-

butyryl7amino/-8-oxo-5-t hia-1-azabilZ?2ü^t22b

1,3-Di-s ek.-butylisothioharnatoff

säure

3-Z" (Ac e tyloxy) me t hyl7-7-ZZZ^ (chlormethyl)anilino7-2-carboxypro·

pionyl7amino/-8-oxo~5-'tb.ia-1-azabicycloZ^·2.0/oct-2-en-2-carbonaäure

3Z(yy)yi77Z

(ckilormethyl)-2-thienyl7-2-carboxypropionyl7amino/-8-oxo-5-thia~1-azabicycloZ4«2.07oct-2-en-2-carbonsäure

yi77

y//-?» 3-dimethyl-7-0X0-4-1; hia-1 -azabicycloZ^ · 2. Qjheptan-2-carbonsäure

6-Z~Z4-Z4-(Chlormethyl)phenyl7-2-sulfobutyryl7amino/-3,3-dimethyl-7-oxo-4-t hia-1-azabioycl oZ3 ·. 2.0/-heptan-2-carbonsäure

1,3-Di-n-propyliso= thioharnstoff

1-n-Butyl-3-methylisothioharnstoff

1-Äthyl-3-methylisothioharnatoff

Isothioharnstoff

3-Z"(^Ace*y^loxy)methyl7-7-Z"Z4-Z?-(1,3-di-sek. -butylisothio hams toff methyl J -

phenylthio7-2-carboxybutyryl7amin£7-8-

oxo-5-thia-1-azabicycloZ4.2.07oct~2-en-2-carbonsäure

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z"Z3-Z4-(1,3-di-n-propylisothioharnstoffmethyl)-anilin£7""2-carboxypropionyl7amin_o/-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?·2.07oct-2-en-2-carbonsäure ~" ι

3-Z"(Acetyloxy)met hyl7-7-Z"Z3-/5-(1-n- t butyl-3-methyliaothioharnstoffmethyl)-

2-thienyl7-2-carboxypropionyl7amin_io7'~⁸~

oxo-5-thia-1-azabicycloZi»2.ü/oct-2~ en-2-carbonsäure

/Z-Zi- (1 -Ät hyl-3-me t hyl iso t hio ham= stoffmethyl)phenyl7-.2-sulf oacetyljamino7-3»5-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3·2.07heptan-2-carbonsäura

6-Z"Z4-Z?-(Isothiohamstoffmethyl)-phenyl7-2-aulfobutyryl7amin£7-3,3-di'-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-VZ Z3«2.07heptan-2-carbonsäure

Ports. Tabelle IX.

cn ο co

ll3-/J-(ChIo rme t hyl)phenyl/-2-carboxypropionyl/amiao/-3 > 3-dimethyl-

7-oxo-4-thia-1-azabicyoloZ3.2.07-heptan-2-carbonsäure

l) phenoxy7~2-'^jaithl

carboxybutyryl/amino/^jjaimethy 7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3«2.07~ heptan-2-carbonsäure

⁶~Z"'/$-/$- (^G hlo rme t hyl) phenyl t hio7~ 2-carboxybutyryl7amino/-3i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-^. /3·2.£7heptan-2-carbonsäure

3-Z~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-

t hio) me t hy V-7-Z~Z²-Z^-i ^chl° ¹^e "t ^y¹) " phenyl7-2-hydroxyacetyl/amino7-8^

.oxo-5-t hia-1 -azabicycloZ^ · 2 .Ü/-oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"(i-Methjrltetrazol-5-ylthio)-methyl7-7-Z /?-/J-(chlorBiethyl)-pheny!/-2-hydroxyacetyl7amino7-SSthiibilZ^^O

y oct-2-en-2-carbonsäure

1-Äthyl-3-n-propylisothioharnstoff

1-lthyl-3-n-butylisothioharnstoff

1, "l-Di-n-propyl-3-

äthylisothio=

harnstoff

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

- ^ ^i-Z^-ii-Äthyl^-n-propylisothio== harnstoffmethyl)phenyl7-2-carboxypro« pionyl7amino7-3i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3.2.07heptan-2-carbonsäure

6-Z"Z?-Z?-(1-Äthyl-3-n-butylisothio= harnstoffmethyl)phenoxy_-7-2-carboxy= butyryl7amino/-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ^·2.07heptan-2-J carbonsäure

l/$-/Z-(1,i-Di-n-propyl-3-äthylisothioharnstoffmethyl)phenylthi_io7-2-oarboxybutyryl7amino/-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3.2.07hep-t£Q-2-carbonaäure

3-Z"(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl7-7-Z 1^"/J-(isothioharnstoff methylTphenyl/-2-hydroxyacetyl/-iZSSthiibil

Z4»2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"(¹-^Metliy^lte1;razol-5-y^ltllio)^m&i;l:iyi7-

7~Z~2^rZi"" (i ^s °* ^Qi0 harns t of f me t hyl) phenyl7-2-hydroxyacetyl7amino7-8-oxo-

2-carbonsäure

Forts. Tabelle IX'

«η ο co

3-_v/"*(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- Isothioharnstoff

t hio) me t hyl/-7-^£2~/J-Lc hlo rme t hyl) -

phenyl7~2-carboxyacetyl/amino7--8-oxo-

5-thia-1-azabicyclo^. 2.070c t-2-en-2-carbonsäure

3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-_i/~/5-/?-(chlo3p- Isothioharnstoff methyl)phenyl/-2-carboxyaceTyI/-i785thi1bil

y)py/yy/ amino7-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo-/4.2.ü7oct-2-en-2-carbonsäure

3-/"(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-methyl7-7-Z Z²~Z3-(⁰^lοrmethyl)-phenyl7-2-carboxyacetyl7amin£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.Qjoct-2-en-2-carbonsäure

_ . „ . _ — *_ Isothioharnstoff

(chlo rme t hyl) phenyl/^'2-hy'droxyac e tyl7~

Z^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

7-Z^Z^-Z^-C Chloret hyl )phenyl7acetyl7- Isothioharnstoff

bicyclo25»2.0/oct-2-en-2-carbonsäure 3-Z~(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylt hio )me t hyl/-7-Z~Z²-Z5~ (i s ot hio ham= stoffmethyl)phenyl7-2-carboxyacetyl7« amin£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/?.2.07oct-2-en~2-carbonsäure

3-Z" (Ac e tyloxy) me t hy2j-l-f/?-ß-Ji i s 0 thioharnstoffmethyl)phenyl/-2-carboxy

Isothioharnstoff 3-/~(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-

72Z²zZ^(^{iso1:l:liol:iari:lstof}^^metl:iy^l)

phenyl7-^2-carboxyacetyl7amin£7-8"^oxo~

5«thia-1-azabicyclo/4.2.ü7oct-2-en-2-

carbonsäure-pivalyloxybenzylester

Zyi7ZIZZ

t hio harnst off met hyl) phenyl7-²-^b-y^dro-^x.y'~ ^aminpy-S-oxo-S-thia-i-azabi= . 2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

l-/T/?z/J~(Isothioharnstoffmethyl)-phenyl7acetyl7amin£7-3-methy1-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ'?.2.07^oc'^fc-²-ei^:l-2-carbonsäure

2526930

Beispiel 28

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z""Z^-Z4-(isothioharastoffmethyl)-phenyl/~2-aminoaGetyl7amino7-8~oxo-5-thia~1-azabicyclo-/4«2.07oct-2-en-2~carbonsäure

(A) Ein Gemisch aus 7,5 g 3-

(Chlormethyl) phenyl7-2-aminoace tyl7amino7~⁸-°^xo-5-t hia-1-azabicycloZ?.2.07Oct-2-en-2-carbonsäure, worin die 2-Aminogruppe als Hydrochloridsalz geschlitzt ist, und 1,03 g Iso» thioharnstoff in 50 ml Äthanol wird mehrere Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann wird das lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird mit einem 2:1-Gemisch aus Benzol und Aceton verrieben, wobei man das entsprechende Isothioharnstoffmethyl-Derivat erhält.

(B) Bei 0⁰C werden 10 ml Trifluoressigsäure zu 5 g 3-Z~"(^jA-^cety^ls

acetyl7aminc/-8-oxo-5-thia-i-azabicycloZ4^2.07oct~2-en~2.-. carbonsäure (Herstellung Teil A), deren 2-Aminogruppe durch den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, zugegeben. Das Gemisch wird Mehrere Minuten in Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei eine klare Lösung resultiert» die noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Überschüssige i'rifluoressigsäure wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und dann in 175 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und der pH-Wert des Filtrats wird mit Amberlite IR4B-Harz, das mehrmals mit Wasser gewaschen worden war, auf 5»5 eingestellt. Das Harz wird abfiltriert und das Wasser wird im Vakuum abgedunstet. Aus dem Filtrat scheidet sich ein niederschlag ab, der abgetrennt und mit Äthanol gewaschen wird, wobei man die 3~Z~(^^ce*y^^oxy)^me*kyl7""7--Z~*Z2'~ Z?~( isothioha ans toffmethyl )-phenyl7-2~aminoaeetyl7amino7-8-oxo-5-thia-i-azabicycloZ^·2.07oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Werden nach der Vorschrift von Beispiel 28 (A) die aus folgen—

509883/1034

2526390

der Tabelle X ersichtlichen halomethylierten Derivate und Iso= thioharnstoffe umgesetzt, worauf man das resultierende Produkt gemäß Beispiel 28 (B) behandelt, so erhält man die ebenfalls aus Tabelle X ersichtlichen produkte:

S09883/1034

Tabelle X

Halomethyliertes Derivat

Isothioharnstoffverbindung

Produkt

6Γ/2-3- (ChIo rme t hyl) phenyl7-2-amino ace tyl7amino7~3»3-d ime t hyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3»2.0/-heptan-2-carbonsäure

3~Z~(Acetyloxy)methyl7-7-Z _ (c hl ο rme t hy 1) ph enylT-2-amin"öpropiony^aminoy^-S-oxo-S-thia-1— azabicycloZ^· 2 .pj^oct—2—en— 2— carbonsäure

3-Z"(Ace tyloxy)me thyl/-?-ZZ (cb.lormeth.yl) phenox2/-2-amino»

butyryl/amino/'-S-oxo-S-thia-i-

azabicycloZTΓ2.07oct-2-en-2-carbonsäure

n-Propylisothioharnstoff

1-At hyl-3-me t hyl' isothioharnstoff

Isothioharnstoff

ZZZiCpyn me t hyl)phenyl7-2-aminoace tyl7amino7-3,3-d.imethyl-7-oxo-4-thia-1-azabi= cycloZ3.2.07heptan-2-carbonsäure

^ZCyyJy^Z^Z^d ät hyl-3-me thyl is ot hio harn st off me thyl)-

ph.enyl/^-aminopropionyl^amimv'-S-oxo-5-thia-1-azabicyclo^. 2.py-oct- J^

2-en-2-carbonsäure cn

3-Z"(Ace tyloxy)me thyl7-7-Z"/4-Z4-(iso= thioharastoffmethyl;phenox^/-2-amLnobutyryl7amino7-8-oxo-5-thia-1-aza= bicycloZi.2.^/oct-2-en-2-carbonsäur^/3

3Z(Acetyloxy)methyl77ZZ^ (chlormethyl) anilino/^-2-amino

butyryl7amino7-8-oxo-5~th.ia-1 -

azabicycloZTT2.07oct-2-en.-2-carbonaäure

Isothioharnstoff

3-Z~(^Ace yy ) y77ZZ4Z^ ( thioharnstoffmethyl)anilino7~2-amino-

butyryl7amino7-8-oxo-5-thia-1-aza= bicycloZ?«2.0/oct-2-en-2-carbonsäur3

Ports. Tabelle X.

3/(yy)y^77Z (c hlo rme t liyl) phenyl/iiie7-2-

aminopropionyl7amino7-8-Qxo~5-thia-1-azabicycloZ^·2.07^S en-2-carbonsäure

3~Z~ Uc e tyloxy) me y77Z (chlormethyl)-2-thienyl7-2-aminoacetyl7amino7-⁸-°^xo-5-thia-1-azabicycloZ?·2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~Ucetyloxy)methyl7-7~Z~Z4-Z5-(cb.lormethyl)-2-thienyl7-2-

aminobutyΓyl7amino7-8-oxo-5-

en-2~carbonsäure

ZZ3-/l4- (Clilorme thyl) phenyl7-2-aminopropionyl7amino7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabi» cycloZ3·2.07heptan-2~carbon-.säure

6ZZ^""Z^~ (Chlormethyl) phenox^7~ 2-aminobutyryl7amino/-3»3-<3imetliyl· 7-oxo-4-thia-1~azabicycloZ3.2.07-heptan-2-carbonsäure

Isothioharnstoff

1,3-Di-n-propyliso= thioharnstoff

1-Äthylisothio=
harnstoff

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

-Z4"·" (^iso=

3~Z~ (Ace tyloxy )met hy 7ZZZ (
thioharnstoffmethyl)phenylthio/-2-amino

il/iZeSthii

y)pny

propionyl/aminoZ-e-oxo-S-bicycloZ4«2.07oct-2-en-2-

carbonsäure

3-Z""(Acetyloxy)methyl7-7-/'"Z5-Z5-( 1»3
di-n-propylisothioharnstoffmethyl)-2-thil72i tl7i78

ppyy
thienyl7-2-aminoace ty_l7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabioycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~Ucetyloxy)methyl7-7-Z"'Z4-Z5-(1-

äthylisothioharnstoffmethyl7-2-thieny3L7- ι 2-aminobutyryl7amino7-8-oxo-5-thia-1- ^

azabicyeloZ4»2.07oct-2-en-2-carbonsäure ι

Z^-Z4-(Isothioharnstoffmethyl)phenyl7-2-aminopropionyl7amin_lo7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ5.2.07heptan'-2-carbonsäure

Ζ4-Ζ^·~ (Is ot hioharns t of f me t hyl) pe'iin=
ox^7-*2-aminobutyryl7amin_io7-313-dime tiTyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3.2.07heptan-2-carbonsäure

Ports. Tabelle X

6-νΓ/?-Ζϊ- (C hl ο rme t hy 1) an il ins7-2-aminobutyryl7amino/~3»3-dimethyl 7-0X0-4-thia-i-azabicycloZ^·2.07~ heptan-2-carbonsäure

6££5~/J~(Chlormethyl)phenylthio7 2-aminopropionyl7amino/-3 _f 3-di~ methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyolo-/3 · 2 .£7^neP"^t:ai^:1""2-carbonsäure

6-/~Z2-Z5-(Ghlormethyl)-2-thienyl7-2-aminoacetyl7amino7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicycloZ3»2.0/-heptan-2-carbonsäure

£/Λ&( ¹»H)iäthyliaothiohamstoff» me t hyl)an ilino7-2-amino bu tyryl7amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabi= lZ3«2.07heptan-2-carbonsäure

1,3-Diäthalisothio= harnstoff 1,1-Dimethyl-3-äthyl» 6-Z IJ-IA-K1»i-Dimethyl-3-äthyliso« isothioharnstoff thioharnstoffmethyl)phenylthio7--2~

aminopropionyl7amin.o/-3f 3-dimethyl-7-oxo-.4-thia-1-azabicycloZ3.2 .O/heptan-2-carbonsäure

Isothioharnstoff

3-_//~(2-Methyl-1,^»^-thiadiazol-S-yl- Isothioharnstoff

phenyl7-2-aminoacetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azab:

2-carbonsäure

6-Z~Z²-Z5-(Isothioharnstoffmethyl)-2-thienyl7"*2-aminoacetyl7amino7-3»3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyolo-Z37

3-Z""(2-Methyl-1,3,4"-thiadiazol-5-yl^ thi)th!/7Z~Z2Z3U^thit

)y!/7ZZZ3U stoffmethyl)phenyl7-2-aminoacetyl7-amin£7-8~^oxo-5-thia-1-azabicyolo-Z4·2.07oct-2-en-2-carbonsäure

tn ο tr> oo σο ca

Forts. Tabelle X,

3-1"(Ac e tyloxy)met hyl7-7-Z~ZZ~Z3-(chlormethyl)phenylZ-^-aminoacetyl7- ^Sthiibil

amn^Sy

Z4.2.07oct-2-en~2-carbonsäure-

pivalyloxymethylester

3-Z"(¹-Methyltetrazol-5»ylthio)-methyl7-.7-Z Z^-Z?-(chiοrmethyl)-phenyl/-2-aminoacetyl7amino7-8-SthiibilZi^O/

_». oct-2-en-2-carbonsäure

Isothioharnstoff

3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7-ZIZ^-Z?-(iso thioharnstoff methyl ;phenyl7-2-amino=

tl/i^eSthii

pivalyloxymethylester

Isothioharnstoff

yy) ζΖί-( isothioharnstoff methyl )-

Tl/^S

thia-i-azabicycloZÄ.2.070ct-2-en-2-carbonsäure

L O L D μ 3 U

Beispiel 29

pkienyl7acetyl7aniino7~^>8-oxo~5-thia-1-azabicyclo/?. 2.07oct-2~en-2-earbonsäure-N~äthoxycarbonyl-N-methylaminomethyl= ester

Ein Gemisch aus 1,2 g des Natriumsalzes der 3-/~(Acetyloxy)-methyj/-7-/*"/2-/?-( isothioharnstoff methyl) pheriyl/acetyj/-amino/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?. 2.07oct-2-en-2-*carbonsäure und 0,5 g N-Chlormethyl-N-methylurethan in 40 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen und abdekantiert. Der ölige Rückstand wird in 75 ml Äthylacetat aufgenommen, dann wird mit 5 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt, wobei man den 3-/"*(Acetyloxy)methyl7-7-/~/2-/?- (isothioharnstoff methyl )phenyl7ace tyl7amino7~8~^ox0~5-t hia-1-azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester erhält.

Beispiel 30

3-/"(Acetyloxy)methy37-7-/™/2-/?-(isothioharnstoffmethyl)-phenyl7ace tyl7amino7-"8~oxo-5- thia-1 -azabicyclo/?. 2.0?~ oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenz.Ylester

Zu einer Lösung von 1,8 g 3-/~"(Acetyloxy)methyl7-7-/~"/5-/?- (isothioharnstoff met hyl)phenyl7acetyl7amin27'-⁸-^oxo-5--thia-1-azabicyclo/?.2,07oct-2-en-2~carbonsäure-hydrochlorid in 25 ml Dimethylformamid werden 0,78 g p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf 0⁰C abgekühlt und anschließend werden 3f7 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei O⁰C und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharhstoff wird abfiltriert, das Piltrat wird mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische

509883/1034

Phase wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das nach dem Verreiben mit Äther den 3-Z""(^Ace"tyloxy)methyl7'-7-/'"/^-Z?- (isothioharnstoffmethyl)phenyl7acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyeloZ?·2.07oct~2-en~2-earbonsäure-p-pivalyloxybenzyl= ester ergibt.

Beispiel 31

(A) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 14 eine entsprechende Menge der 3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?»2.07oct-2-en-2-carbonsäure (Herstellung durch saure Hydrolyse des entsprechenden, aus der US-PS 3 778 432 bekannten Benzhydrylesters) oder des entsprechenden 3-Z~(2-Methyl-1_f3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-derivats anstelle der 3-/~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 3-/"" ( Ace tyloxy )me t hyl7-7-Z~Z^""Z^~ (^cal° ^Tme * ^y¹) phenyl/ace tyl/-amino7-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure bezw. das entsprechende 3~Z""(2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-derivat.

(B) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 27 entsprechende Mengen der vorstehend beschriebenen 7-Methoxyderivate anstelle der 3-Z""(Acetyloxy)methyl/-7-Z""Z^~Z^""(^cnlorme1'^l:ly^l)P^lieny2/~ acetyl/affiino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, so erhält man die 3-Z~(^Acetyl^oxy)^me*b.y.l7-7~Z~Z²*~ Z?-( isothioharnstof fmethyl )phenyl7ace tyl/amino/^-methoxy-S-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?-2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 3-

Z"(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methy27-7-Z"Z²-Z^~

(isothioharnstoffmethyl)phenyl7acetyl7amin£7-7-methoxy-8-oxo-

5-thia-1-azabicycloZ?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure.

/_Phenyl7

2-(5-indanyloxycarbonyl)acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2»07oct—2-en-2—carbonsäure

509883/1034

Zu 25,3 MilliÄol des Cephalosporins in 35 ml Dioxan wird 6 n-Salzsäure bis sum pH-2,5 zugesetzt. Dann werden 24f1 Millimol NjN'-Dicyclöheaqrlearbödiimid in 35 al Dioxan zugegeben und das Gemisch wird bei Hauiatemperatur 15 bis 20 Minuten gerührt, worauf 24,1 Milliaol 5-Indanol zugegeben werden. Da3 Gemisch wird dann 4 Stunden gerührt, der gebildete N,H*^Dicyclohexyl= harnstoff wird ^filtriert und das FiItrat wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, Übfer Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur trockene eingeengt, wobei man die 3-/~(Acetyloxy)-me t hyl7-7-Z^-<£l- (i so t hio haras t of f me t hyl) phenyl/-2- ( 5- inda= nyl oxy carbonyl )ace tyl/amino/-8~oxo-5-thia-1 -azabicyclo/?. 2.0/~ oct-2-en-2~earbonsäure erhält.

Beispiel 33 p-"Isothioharnstoffmethylphenylessig3äure--hydrochlorid

Eine Lösung rom 0,25 g (1,33 Millimol) p-Chlorphenylessigsäure und 0,25 g (3,33 Millimol) Isothioharnstoff wird in 65 ml Äthanol 3,5 Stunden am Rückfluß gekcc ht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Das resultierende Öl wird mit 110 ml Ace ton/Benz öl (1:2) verrieben, wobei man das p-Isothioharnstoffmethylphenylessigsäure-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs vom F. 173 - 175⁰C erhält.

Auf gleiche #eise werden mit entsprechenden Mengen der aus nachstehender Tabelle XI ersichtlichen Säurederivate und Iso= thioharnstoffverbindungen anstelle von p-Chlorphenylessigsäure und Isothioharnstoff die ebenfalls aus Tabelle XI ersichtlichen Produkte erhalten:

509883/1034

Tabelle XI

CD CO 00

Säure

p-Chlormethyl-2-methylhydro=
zimtsäure

3-(p-Chlormethylphenyl)-milchsäure

4-(p-Chlormethylphenyl)buttersäure

Isothioharnstoffverbindung

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

p-Propylisothio= harnstoff

p-Chlormethylphenoxyessigsäure Isothioharnstoff

2-(p-Chlormethylphenoxy)
propionsäure

4-(p-Chlormethylphenoxy)·
buttersäure

2-(p-Ghlormethylanilino)·
propionsäure

4~(p-Chlormethylanilino)·
buttersäure

P-(IhIo rmethylphenylt hio»
essigsaure

1,1-Diäthyl-3-methylisothioharnstoff

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

n-Propylisothio» harnstoff

1-Äthyl-3-methylisothioharnstoff Produkt

p-Isothioharnstoffmethyl-2-methyl= hydrozimtsäure-hydrochlorid

3-(p-Isothioharnstoffmethylphenyl)-milchsäure-hydrochlorid

4-(p-n-Propylisothioharnstoffmethyl= phenyl)-buttersäure-hydrochlorid

p-Isothioharnstoffmethylphenoxyessig= säure-hydrochlorid

2-/p-(1,i-Diäthyl-3-methylisothio= oo hams toff methyl) phenoxy/ propionsäure- f hydrochloric!

4-(p-Isothiohamstoffmethylphenoxy)-buttersäure-hydrochlorid

2-(p-Isothioharnstoffmethylanilino)-propionsäure-hydrochlorid

4-(p-n-Propylisot hio hams toff methyl» anilino)-buttersäure-hydrochlorid

p-(1-Ithyl-3-methylisothioharnstoff= methxl)phenylthioessigsäure-hydrochloi-id

Forts. Tabelle XI

2-Amino-4-(p-ofcilormethylph.enyl)-buttersäure

2-Amino-4-(p-chlormethylphenoxy)-buttersäure

2~Amino-4-(p-chlormethylanilino)-buttersäure

2-Sulfo-p-chlormethylphenylessig» säure

p-Chlormethylphenylmalonsäure

2-(p-Chlormetbylphenoxy)äthyl« malonsäure

p-Ohlormethylanilinomethylmalonsäure

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

Isothioharnstoff

1,1-Diäthylisothio* harnstoff

Isothioharnstoff

n-Propylisothio= harnstoff

Isothioharnstoff

2-Amino-4-(p-isothioharnstoffmethylphenyl)-buttersäure-hydrochlorid

2-Amino-4-(p-isothioharnstoffmethylphenoxy)-buttersäure-hydrochlorid

2-Amino-4-(p-isothioharnstoffmethylanilino)-buttersäure-hydrochlorid

2-Sulfo-p-(1,1-diäthylisothioharnstoffmethyl)phenylessigsäure'-hydrochlorid

p-Iso thio harnstoff met hylpheny lmalonsäu rehydrochlorid

2-(p-n-Propylisothioharnstoffmethylphenc::y)-äthylmalonsäure-hydrochlorid

p-Isothioharnstoffmethylanilinomethyl» malonsäure-hy_rdrochlorid

Beispiel 34

ph.enyl/acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1,2 g 3-Z~£Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.0/oct-2-eQ-2-carbotisäure und 1,2 g p-Isothioharnstoffmethylphenylessigsäurechlorid-HCl in 55 ml Athylacetat wird 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man die 3-Z~(Acetyloxy)-methyl7-7-Z~Z2-Z?-(isothioharnstoffmeth^l)phenyl7acetyl7-amino/-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?.2.0/oct-2~en-2-carbonsäure erhält, die durch Säulenchromatographie weiter gereinigt werden kann·

Verwendet man eine entsprechende Menge der 6-Amino-3,3-dimethyl-7—oxo-4-thia-1-azabicyclo/3«2.07heptan~2-carbonsäure anstelle der 3-/""(Acetyloxy)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo/?.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure in obigem Verfahren, so wird die 6-Z""/2-Z7-(Isothioharnstoffmethyl)phenyl/acetyl7-

2-carbonsäure erhalten.

Verwendet man in obigem Verfahren entsprechende Mengen des Gephalosporinderivats und der Isothioharnstoffverbindung als Säurechlorid-Sydrochlorid gemäß folgender Tabelle XII anstelle von 3~/~(Acetyloxy)methy^7-7~amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07oct-ⁱ2-en-2-carbonsäure und p-Isothioharnstoffmethylphenylessigsäure, so erhält man die ebenfalls aus Tabelle XII ersichtlichen Produkte:

S09883/1034

Tabelle XII

Q-CO CO

ο.· ca

Cephalosporin-Derivat 3~Z~(Acetyloxy)methyl7~7-amlno-8-

Isothioharnatoffverbindung Produkt

3Z(yly)my77

oxo-S-thia-i-azabioycloZ?·2.0/-öct~2-Qn~2-G&.rbäill

oxyÄethärlejfte])p.

3-Ζ~ (Ac e tyloxy) me t Sttibi

yZ/ oct-2-etL-2-cai^<bonaäure-pivalyl= oxybsnzylester ' . · . .-

3-Z"" (Ac e tyloxy) me t tiyl7-7-amino-8-oxo-5-tb.ia--1-azablcycloZ?»2.07-oc't.-2-en-2-carbon.aäure-2~amin.o-3-methy1—butyryloxymethylest e r

3 -Z"* ( ^{AjQ e} tyloxy) me t hyl7-7-amino-8-oxo-5-t.b.ia-i-äzabicyol.oZ?'· 2.OjT-oct~2-en-2-carbongäure-Ii-äthoxy= carbonyl-N-metb-ylaminomethylester p-Isothioharnstoffmfithyl-2~methylaydrozimtsäure

4-(p-n-Propylisothiohamstoffmetb.ylpb.enyl) but=
tersäure

p-Isothiotiarnstoffmethylphenoxyessigsäure

2-Zp-(1»1-Diäthyl~3-methylisothioharnstoff=
methyl)phenox^7propion=
ä

4-/p-Isothioharnstoff»
methyl-phenoxy)butter

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z"Z5-Z4-(isothioharnstoffmethyl)phenyl/-2

me t tiy Ipro ρ ionyl/ara 1ηο/-δ-0X0--5-tliia1aabilZ? 7

tlii!a1asaibiyalZ?·2θ7οα2β 2--oarbonsäure-p3?opionyToxymethyl ester

(n-propyli so t hiο harnatoffme t hy1)-phenyl/buty,ry_ll7amino7-8-qxo■-'5-· thia-.i-azabicycloZ4»2.ö7oot-2-en-2-carbonsäure~pivalyloxymethyls= ester -

3-Z" (Ace t yl oxy) me t hyl7-7-/~Z2-Z4*- φ (p-isothio hams toff me thyllphenoxyy'-¹

n^ZoSiyc Z?«2.07oct~2-en-2-carbonsäurepivalyloxybenzylester

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-/~Z3"/4-(1,i-diäthyl-3-methylisothioharn=

stoffmethyl)phenoxyypropionyi/-amino7-8-oxo--5-thia-1--azabicyoVo~

Z?2£7^22bä2

Z£

amino-3-methylbutyryl-oxymethyl=

ester

3-Z~(Acetyloxy)methyl7-7~Cßßr (isothioharnstoffmethyl)phenoxy_7-

butyryl7amino7-8-oxo-5-thia-1r azabicycloZ4.2.07oct-2-en-2-car=>t

bonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester

Forts. Tabelle XII"

CO OO CO CO-

3_/(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl thio)methyl/-7-amino-$-oxo-5-thia-1-a£5abicyclo_</4»2.07oct-2-en-2-car= bonsäure

3-Z~(i-Methyltetrazol-5-ylthio)- · methyl7-7-amino-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo_i/^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-£" (Acetyl oxy )me hy/^n oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~(3~Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7~'7-amino-8-oxo-5-

2-carbonsäure

3-/"~(Acetyloxy)methyl7-7-amino-8-oxo-5-t hia-1-azabicyclo/?.2. θ/-oct-2-en-2-carbonsäure

2~(p-Isotb.ioharnstoffmetliy_rl)anilinopropioa= säure

^-(p-n-Propylisotliio» harnstoffmethylanilino/ buttersäure ""

p-(1-Äthyl-3-methyl= isothioharnstoffmethyl)· phenyl-thioessigsäure

2-Amino-4-(p-isothio= harnstoffmethylphenyl) buttersäure

2-Amino-4-(p-isothio=

harnstoffmethylphenoxy)

buttersäure

3-/~(2-Meth_vl-1,3,4-thiadiazol-5-

ylthio)methyl7-7-Z*"Z^-Z4-(iaothio=

harnstoffmethyl)anilino7propionyl7~

Z4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-/~(1-Meth2;ltetrazol-5-ylthio)-methyl/—7""Z /?—/4*"n—propylisothio*³ harnstoffmethyl;anilino/propionyl7~ amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-Z?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z"(Acetyloxy)methyl7-7-Z"Z2-Z?- (1-äthy1-3-methylisothioharnstoff=

methyl; phenylthio/acetyl/aminja/-8-0X0-5-1 hia-1-aza bicycloZ?.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z~(3-Methyl-1,3,4-thiadiazol-4-lthi)thl77Z~Z3Zi(ⁱ¹kⁱ

77ZZZ( harnstoffmethyl)phenyl/-2-amino=

butyryl7amino7-8-oxo-5-t hia-1 -a ssa=

bicycloZ?.2.0/oct-2-en-2-carbon"

säure-pivalyloxymethylester

3-Z"" (^{Ac e} ^y^{1 ox}y)^me y77/Z?Z

(isothioharnstoffmethyl)phenox#7"" 2-aminobutyryl7amin£7-8-°^xo-5-thia-

ibilfTiiO/t^^ carbonsäure

Die Aminogruppe wird vor der Kupplung durch eine geeignete blockierende Gruppe, zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest, geschützt, und die Schutzgruppe wird später nach bekannten Methoden <&

aus dem Reaktionsprodukt entfernt.

25269S0

Beispiel 35

3-/""(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5~ylthio)methyl7-7-/"Z2-/4W isothioharns toff methyl )pheny3/ace ty2/aminp7'-8--oxo-«5-thia-1-azabicyclo/?c2.07oct-2~en-2~carbonaäure

Eine lösung von 3 Millimol 3-Z~(Acetyloxy)meth_yl7-7~Z~Z2-/?-(isothioharnstoffmethyl)phenyl7acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure in 100 ml Wasser wird mit 3 Millimol Natriumbicarbonat und 6 Millimol 2-Methyl-1,3t4-thiadiazol-5-ylmerkaptan bei 70⁰C unter Stickstoff 3,5 Stunden behandelt· Das Wasser wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Der Niederschlag wird mit einem großen Überschuß Acetonitril versetzt und das Produkt wird abfiltriert und im Vakuurnexsikkator getrocknet, wobei man die 3-Z~(2~taethyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7~/~Z²-/?-(isothioharnstoffmethyl)phenyl/acetyl/amin£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^!.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Ersetzt man Cephalosporinderivat und Merkaptoverbindung in obigem Verfahren durch die in folgender TabelleXIII aufgeführten Cephalosporine und Thiolderivate, so werden die ebenfalls aus Tabelle XIII ersichtlichen Produkte erhalten:

509883/1034

Tabelle XIII Üephaloaporin-Derivat Ihlolverbindung

Produkt

CO QU CO

J~£~ (Ace tyloxy) me t b.yl77ZZ3Z (isothioharnstoffmetliyl) phenyl= thio7-2-aminopropionyl7amino/-

8-oxo-5-thia-1-azabicyoloZ?«2.07-oct-2-en-2-carbonsäure i-Methyltetrazol-5- 3-/" (1 -Met hyl tetrazo 1-5-ylt hio) met hyl/-ylthiol _«■*-,-«, -- ....

2~Me t hyl-1,3,4-thia-

(1,3-di-n-propylisothioharnstoff= diazol-5-ylthiol methyl)anilin£/-2-carboxypropionyl7-aminoZ-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo-Z^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-Met hyl-1,2,4-t hia= diazol-5-ylthio

3-Z"(Acetyloxy)methyl)-7-ll/J (1-me t hyl-3-äthylis οt hio ha rast off=

methyl)phenyl7-2-sulfoacetyl7-iZSSthiibi

ZSy Z?.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

3Z(yy)yi77ZZ3Z^

(1,3-diäthylisothioharnstoffmethyl)-

phenyl7-2-hydroxypropionyl2amino/-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo2ί.2.07-■

oct-2-en-2-carbonsäure

Tetrazol-5-ylthlol

3-Z~ (Ac e tyloxy) me t hyl/^-ZZZ (isothioharnstoffmethyl)anilin£7-

2-methylpΓopionyl7amino/-8-oxo-5-

thia-1-azabicycloZ4«2.07oct-2-en 2-carbon.säure

2-Methyl-1,3f4-oxa· diazol-5-ylthiol thio/-2-aminopropiony_l7amino7-8-oxo-

5-thia-1-azabicycloZ4«2.07oct-2-en-2-

carbonsäure

3-Z"(2-^Me1:l:l£^:L-¹»3i4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl7-7-Z Z^""Z^~(¹13-di-n-propyliso= thioharnstoffmethyl)anilino7-2-carboxyprop= i°'ⁱyi7^amiⁿ£7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-Z?.2.ß7oct-2-en-2-carbonsäure

3-Z""(3-Methjrl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)- ^ methyl/-7—Z /β~~£."%·"~( 1 —methyl—3~äthyliso= ι t hio hams toff met hyl) phenyl7-2-sulf oacet yl7-aminc>7-8-oxo~5-thia-1-azabicycloZ4«2.07-oct-2-en-2-oarbonsäure

3-Z"(Tetrazol-5-ylthio)methy).7-7-Z"Z3-/J-{1,3-diäthylisothioharnstoffmethyl)-

phenyi7-2-hydroxypro£ionyl7amin£7-8-oxo-

5-thia-1-azabicycloZ4.2.Ö/oct-2-en-2-

carbonsäure

3-Z~(2-Meth£l-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)- ^₀ methyl7~7-Z /^-'l.X'-i'isothlohariia'tofiTsiethylJ^ anilino7-2-methylpropioπ^l7amiD.o7-8- ro

oxo-5-thia-1-azabicycloZ4»2.07°ct-2- cn

en-2-carbonsäure cd

Forsfes. Tabelle XIII

3Z(Acetyloxy)methyl77ZZ^Z^ (isothioharnstoffmethyl)phenoxy/-

acetyl7amin£7'-8-oxo-5-thia-1--aza

bicycloZi^.p/^b säure

2-Methyl-1,5,4-thiadiazol-5-ylthiol 3-Z""(2-Methjrl-1-3,4-thiadiazol-5-ylthio) me-chyl7-7-Z /2-/?-(isothioharnstoff= thl)h7tl7i785

y)py7y727 thia-1-azabicycloZ4.2.07oct-2-en~2-carbonsäure

tn ο co o>

3Z(Acetyloxy)methyl/7ZZ²Z4 1-Methyltetrazol-5

(1,i-diäthyl-3-methylisothioharn- ylthiol stoffmethyl)phenyl7-2-methylacetyl/-iZSSthiibil

2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol

ZSy Z?·2.0/oc t-2-en-2-carbonsäure

3ZUyy)y7/Z (isothioharnstoffmethyl)phenyl/-2-carboxyace tyl7am.ino/-8-0X0-5-thia-1-azabicycloZ?·2.07oct~2-en-2-carbonsäure 3-ZI(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-2""Z2~Z4"-O »1-diäthyl-3-methylisothio= harnstoffmethyl)phenyl7-2-met hylace tyl7-

oct-2-en-2-carbonsäure

3-^-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl7-7-Z £2~1%-£ί8 ο thioharnstoff hlJhl/Sbtl/i

yJpy/yy/ji 8-oy o-5~thia-",~aza bicycloZ? »2.070c τ-2-en-2-carbor eaure

cn ro cn cd

Beispiel 56

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 14 entsprechende Mengen der 3-Z~(²~Methyl-1»3,4-thiadiazol~5-ylthio)methyl7-7~amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_</4.2.07oct-2-en~2-carbonsäure oder 3~ /~(1-Methyltetrazol"-5~ylthio)methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2~en-2~carbonsäure anstelle der 3-Aeetyl= oxymethyl-7-amino-8-oxo-5~thia-1-azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure und aus der entsprechenden Säure gebildetes 2-Sulfo-p-chlormethylphenylacetylchlorid anstelle des p-Ghlor= methylphenylacetylen^rids, so werden folgende Produkte erhalten:

-1,3,4-thiadiazol-5~ylthio)methyl7-7-Z*"Z2-_i/?- (chlormethyl)phenyl7-2-sulfoacetyl/amino/-8-oxo-5-thia-1~azabicyeloZ4".2.07oct~2~en-2~carbonsäure und

3~Z"( 1-Met hyltetrazol-5-ylthio )met hyl7-7-Z~Z2~Z^-( chlormethyl)phenyl7-2-sulfoacetyl/aminoZ-S-oxo-S-thia-i-azabicycloZ?·2.07oct-2-en-2~earbonsäure.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 27 eine entsprechende Menge der vorstehenden Chlormethyl-substituierten Cephalospörinderivate anstelle der ^-Z^iAce^yloxyMetkyl/^-Z^Z^-Z^ (chlormethyl)phenyl7acetyl7amino7-8-ox-5~thia~1-azabicyclo-Z?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, so werden folgende Produkte er halten:

3~Z~(2~Methyl-1,3,4~ isothioharnstoffmethyl)phenyl7-2-sulfoace 5~thia-1~azabicycloZ?.2.07oct-2~en-2~carbonsäure und

3-Z~(i-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-Z""Z^:2-Z^-(^iso"^tb-^ios harnstoffmethyl)phenyl7-2-sulfoacetyl7amino7~8-OXo-5-thia-1-azabicycloZ?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure_e

509883/1G34

Claims (3)

1. Patentansprüche

   Verbindung in Form einer Base der Formel:

   R¹N

   worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, X Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl der 2-Thienylrest ist, Y Wasserstoff bedeutet,

   1 ? ¹^
   E , E und E^ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder

   verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest darstellt, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl«, Amino-, Hydroxyl- oder Sulfonsäuregruppe oder den Eest COOB^, worin E^ Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, η die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht die Zahl 0 ist, R^ Wasserstoff oder die Methoxygruppe, E einen der Eeste

   CO

   CH₃ CH₃ 0OM

   ode»*

   ) -CH2X

   COOM

   worin M Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyloxy» methylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoylan-

   509883/1034

   teil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylamino=· methylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoylreat mit 1 bis 5 KohTenstoffatomen, worin der Aminstickatoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxy-benzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest der Formel

   -CH₂OC(CHa)_n-C R¹²

   R- j

   11 12 worin η eine Zahl von O bis 5, R und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ und R ^ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-3?hiadiazol~5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, ^rJ?etrazol-5-ylthio-} 1-Methyltetrazol-5~ylthio-, 2-Methyl-1,3,4~oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiorest darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Rest R⁶ der Formel

   CH₂ . ,C-CH₂X •C
   COOM

   509883/1034
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß V/ Wasserstoff bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedfeutet.

   5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

   6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Iminogruppe bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W den Methylrest bedeutet.

   O. Verbindung nach Anspruch 7t dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedeutet.

   9· Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff oder öahwefel bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Iminogruppe bedeutet".

   11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W die Hydroxylgruppe bedeutet.

   12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedeutet.

   13· Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

   14· Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Iminogruppe bedeutet.

   509883/1034

   15· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß V/ die Aminogruppe bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedeutet.

   17· Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

   18. Verbindung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß Z die Iminogruppe bedeutet.

   19· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W COOR⁴ oder SO,H bedeutet.

   20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

   22. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß Z die Iminogruppe bedeutet.

   25· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Rest R der Formel

   CH₃

   H₃

   -CH COOM

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   24o Verbindung der Formel

   HN C

   H₂N-C-S-CH₂-^ ^V-CH-C-NH

   β 5 ₄yH₂

   β A3 2 3.C-CH₂X¹

   COOH

   worin W¹ Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino-, Carboxy1- oder Sulfonsäuregruppe und X¹ Wasserstoff, den Acetoxy-, 3—Methyl—1,2,4—thiadiazol—5—ylthio— oder 1—Methyl= tetrazol-5-ylthiorest darstellen und die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   25. 3-Z"(^Acety^lo^)^metay27-7-/"Z²-Z?-(^{isoi!QiobLarnstoffmetn}y¹)-phenyl/^scetyl/'amino^— 8—oxo—5—thia— 1— azabicycloZ?»2.07— oct-r2-en-2ncarbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   26. 3-Z~(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl/-7-Z""Z²" /4-(isothioharnstoffmethyl)phenyl/ace thia-1-azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   t hioharnstoffmethyl)phenyl7acetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ4«2.p_7oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   28. 3-Z

   phenyl7-2-hydroxyacetyl/amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo Z?.2.£7oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   509883/1034

   29. 5-Z"(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7~Z~Z2 /?-(isothioharnstoffmethyl)pheny_l7-2-hydroxyacetyl7-amino7-8~oxo~5~thia-1-azabicyclo/?.2.07oct-2-en-2-car= bonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   30. 3

   t hio harns t of f me t hyl) phenyl7-2-hyd roxyace tyl7amino7-8~ oxo-5-thia-i-azabicycloZ4.2.p_7oct~2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   31. 3-Z"(Ac

   phenyl7-2-aminoacetyl7amino7-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo-Z?·2.070ct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   32. 3-Z"~(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-Z"Z²-Z?-(isothioharnstoffmethyl)phenyl/-2-aminoacetyl7'amino7 8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?.2.07oct-2-en-2~carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   33. 3-Z~(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-/~Z2-Z?-(iso thioharnstoffmethyl)phenyl/-2-aminoacetyl7amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ?»2o07oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   34. 3

   phenyl7-2-carboxyacetyl7amino7~8-oxo-5-thia~1-azabicyclo Z7«2.07oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   35. 3-2T(2~Methyl-1»2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl7-7-/~Z²~ Z4-(isothioharnstoffmethyl)phenyl7-2-carboxyacetyl7-amino7~8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/?.2.07oct~2-en-2-car= bonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   509883/1034

   36. 3~Z~( 1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl7-7-Z~Z2-/4-(isothioharnstoffmethyl)phenylJ7-2-carboxyacety^amino7-8-oxo-5-thia—1-azabicycloZ?·2.0/oct-2-en-2—carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   37. 3-Z"(Acetyloxy)methyl7'-7-Z~Z²-Z4^;-(isothioharnstoffmethyl)-phenyl/^-sulfoacetyl/amino/S-oxo-S-thia-i-azabicyclo-Z?«2.07öct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   Z?-(isothioharnstoffmethylphenyl7-2-sulfoacetyl/aminfl7-8-oxo-5-thiä-äzabicygloZ^·2.07oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   39. 3-Z~( i-Methyltetrazol-5-ylthio

   thio harnstoff methyl )phenyl/-2-sulf oace tyl7amiho/-8-oxo 5-thia-i-azabicycloZ?. 2.070ct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel

   :-(CH₂)_n-CH-C-NH.

   HaIoCH₂

   mit einem derivat der Formel

   ^R1B ■

   _R2_-N C-SH

   R³

   behandelt, wobei in obigen Formen Aryl den Phenyl— oder 2-2hienylrest, Halo Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Chlor,

   509883/1034

   Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxy= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienyl=» rest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl-, Sulfonsäure- oder Carboxyl= gruppe, η die Zahl O, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann, R Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R- einen der Reste

   C j CH₂ Y_x ode»» T

   j ^XCH₃ ^C-CH₂X

   -CH,,,' -C COOM COOM

   worin M Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyl= oxymethylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoyl= anteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylamino« methylrest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoylan= teil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstick= stoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethyl= rest mit geradkettigem oder verzweigtem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxy-benzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1

   509883/1034

   .-100-

   bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thid.diazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-

   oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-*thiadiazol-5-

   12 "³S
   ylthiorest und R , R und R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und zwar in einem alkoholischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C während 1/2 bis 6 Stunden, unter der Maßgabe, daß, wenn

   ο W die Aminogruppe ist, diese vor der Behandlung durch

   eine geeignete Schutzgruppe blockiert wird.

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R den 5-Ihdanylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung mit B7 » Wasserstoff mit 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid beim pH-Wert etwa 2,5 bei einer Temperatur von 20 bis 3O⁰C umsetzt.

   42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R^ Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel

   R⁵ H₂N

   mit einer Säure der Formel.

   R¹N JT A ry 14-Z-(CH₂) ^CH-COOH R²-N —C-S-CH₂^ ^ W² R³

   oder einem funktioneilen Derivat davon, wobei in obigen Formeln R Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R einen

   509883/1034

   H₂

   —C COOM

   worin M Wasserstoff, einen pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Anionen- oder Kationenträger, einen Alkanoyloxy= methylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl= anteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylamino= methylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl= anteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen piU.lkanoyloxy-benzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, bedeuten, X Wasserstoff, den Acetoxy-? 1,3,4-Thiadia= zol-5-ylthio-; 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio7 Tetrazol-5-ylthio-, i-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxad.iazol-5-ylthio-, oder 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-ylthiorest)Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-!Ehienylrest bedeutet, Y Was-

   1 ? "*>
   serstoff ist, K , R und R Wasserstoff oder einen gerad-

   509883/1034

   kettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel

   oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl

   den 2~Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl-, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe, η die Zahl 0, 1 oder 2, unter der

   Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann, darstellen, in Gegenwart von Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalibicarbonate bei Temperaturen von —10 bis

   100⁰C während 30 Minuten bis 10 Stunden umsetzt, unter

   ρ
   der Maßgabe, daß, wenn W die Aminogruppe ist, diese vor

   der Kupplungsreaktion durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert wird.

   43· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   J&ryiVz-(CH₂) -CH-l¹ -NH-ί—f^S>vCH₂

   CfV W rJ N_x^H-CH₂-S-Hetero

   I '

   c I

   f COOH

   C=NR¹

   N-R² '

   Ä-

   worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlär, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxy= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist,

   12 3

   R , R und R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder

   verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

   509883/1034

   men, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienyl= rest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl·; Amino-Hydroxy- oder Sulfonsäuregruppe oder die

   A Λ

   Gruppe COOR , worin R Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, η die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden " und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann, R Wasserstoff oder die Methoxygruppe und S-Hetero den 1,3»4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazöl-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl= thiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Äquivalent eines Derivats der Formel

   ^YV p R⁵

   (CH₂)- CH-C-NH-I T^CH₂ 0- ,

   "I j I I If ' W ₀^ N^CH -CH₂OCCH₃

   worin R¹, R², R⁵, Y, Aryl, Z, η, W und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Wasser bei einer Temperatur von 25 bis 9o°C unter Stickstoffatmosphäre löst und anschließend 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylammonium oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente eines Heterothiols der Formel H-S-Hetero, worin der -S-Hetero-Rest • die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, worauf das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 90⁰G gerührt wird.

   44. 3-Methyl-7-Z~Z2-Z4-(isothioharnstoffmethyl)phenyl7'-2-

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   -J04-

   aminoace tyl7ami.no/~8-oxo-5 *-t hia-1 -azabicyclo/?·^ ♦ O/oc t-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   45· Verbindung der Formel

   R¹N Y ^.
   C-S-CH₂--P^Aryi-4—Z-(CHs)_n-CH-COOH

   worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn

   Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, R¹,

   2 ^

   R und R^v Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienyl=

   rest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl-, Sulfonsäure- oder Carboxyl= gruppe und η die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß,

   wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

   46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der .Formel R¹N

   R^-N-E-S-CH₂-A Aryi-4- Z-(CH₂J-CH-COOH I- ■ ^ J W²

   worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff,

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   Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Was-

   1 ? "5

   serstoff ist, R , R und R^ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W*· Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxyl-, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe und η die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,

   unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, η nicht 0 sein kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel

   HaIoCH₂-^ATyI Xz-(CH₂)^-CH-COOH

   V / w²

   mit einer Verbindung der Formel

   R¹N J

   _R2__{N c}_sH !

   ³ 1

   worin Halo Chlor oder Brom bezeichnet und Aryl, Y, Z, η,

   2 12 3

   W , R , R und R"^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem alkoholischen lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C 1/2 bis 6 Stunden umsetzt.

   Für: Yeda Research and Development Company, Ltd. Rehovot /

   Dr". H. i. WoI ff Rechtsanwalt

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