DE2647496A1 - Neue cephalosporinderivate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate, die als Antibiotika brauchbar sind, und Verfahren zur deren Herstellung.
Als Antibiotika geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
I
worin R[tief]1 und R[tief]2 einzeln Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -NR[tief]1R[tief]2 einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, R Sauerstoff oder Schwefel, Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]3, worin R[tief]3 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]4 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminostickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und
X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxydiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, ferner deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Aus Formel I ist ersichtlich, daß der Arylrest durch eine Thiocarbamatomethylgruppe substituiert ist, die eine Aminothionomethylthiomethylgruppe der Formel
oder eine Aminocarbonylthiomethylgruppe der Formel
worin R[tief]1 und R[tief]2 die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, sein kann.
In der allgemeinen Formel I kann der Rest M außer aus Wasserstoff oder einem pharmazeutisch zulässigen nicht-toxischen Kation auch aus einem Alkanoyloxymethylrest der Formel
bestehen, worin R[tief]5 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest der Formel
Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die die Symbole Y, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]8, R[tief]11 und R[tief]12 darstellen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert.-Butylrest.
Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die die Symbole R[tief]1, R[tief]2, R[tief]7, R[tief]9 und R[tief]10 darstellen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylrest.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste, die das Symbol R[tief]6 wiedergeben kann, sind der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, sek.-Butoxy- und n-Butoxyrest.
In der allgemeinen Formel I kann der Substituent X außer Wasserstoff oder dem Acetoxyrest einen schwefelhaltigen heterozyklischen Rest darstellen, nämlich den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest, die durch folgende Formeln wiedergegeben werden:
Besteht der Arylrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Phenylrest, so kann jeder der Thiocarbamatomethyl-Substituenten und der Substituent Y einzeln in einer der Stellungen 2 bis 6 des Phenylrings gebunden sein. Verbindungen dieser Art können durch folgende allgemeine Formel II wiedergegeben werden:
II
Die bevorzugten Stellungen für den Thiocarbamatomethyl-Substituenten in Formel II sind die o- und p-Stellung des Phenylrings. In der Formel II besitzen die Symbole R, R[tief]1, R[tief]2, X, Z, n, W, R[tief]4, M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung.
Ist der Arylrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der 2-Thienylrest, so bedeutet Y Wasserstoff und Z eine Bindung. Verbindungen dieser Art werden durch folgende Formel III wiedergegeben:
III
In den Verbindungen der Formel III kann der Thiocarbamatomethyl-Substituent in 4- oder 5-Stellung des Thienylrests gebunden sein. Die Symbole R, R[tief]1, R[tief]2, n, W, R[tief]4, M und X besitzen in Verbindung mit Formel III die für Formel I angegebene Bedeutung.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III kann der Substituent R[tief]4 cis- oder trans-ständig zum Wasserstoffatom in 6-Stellung des Cephalosporinderviats vorliegen. Die Verbindungen I bis III, worin der Substituent R[tief]4 cis-ständig zum genannten Wasserstoffatom ist, werden bevorzugt.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind:
(A) Verbindungen, bei welchen W Wasserstoff, die Hydroxyl-, Aminogruppe oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]3 bedeutet, worin R[tief]3 Wasserstoff darstellt. Eine derartige Substitution führt zu Verbindungen mit breiterem Wirkungsspektrum und/oder verbesserter oraler Wirksamkeit. Bedeutet z.B.
(1) W eine Hydroxylgruppe, so sind die Verbindungen gegen Beta-Lactamase-Organismen beständiger,
(2) W eine SO[tief]3H- oder COOR[tief]3-Gruppe, worin R[tief]3 Wasserstoff ist, so besitzen die Verbindungen ein breiteres Spektrum gegen gram-negative Mikroorganismen,
(3) W eine NH[tief]2-Gruppe, so liegt verbesserte orale Wirksamkeit vor;
(B) Verbindungen, worin R[tief]4 eine Methoxygruppe darstellt, sind von besonderem Interesse, da sie antibakterielle Wirkung gegen Cephalosporinase erzeugende gram-negative Organismen entwickeln;
(C) Verbindungen, worin X den Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest bedeutet.
Am stärksten bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formel IV
IV
worin R, R[tief]1 und R[tief]2 die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und W' Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe und X' Wasserstoff, den Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Verbindungen der Formel IV, worin die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, werden bevorzugt.
Die einzelnen optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen W oder W' von Wasserstoff verschieden sind, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Ferner umfaßt die Erfindung die nicht-toxischen anorganischen Säureadditionssalze der obigen Verbindungen wie Mineralsäure-Additionssalze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Sulfamate, Phosphate, ferner organische Säureadditionssalze wie z.B. Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat.
Außerdem fallen in den Rahmen der Erfindung die nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen W eine Carboxy- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet, und von Verbindungen, bei denen M Wasserstoff darstellt. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze dieser Säuren sind die Salze mit primären, sekundären oder tertiären Aminen wie Cyolohexylamin, Äthylamin und Pyridin.
Zu den pharmazeutisch zulässigen Kationen, die als Rest M in den Verbindungen der allgemeinen Formel I bis III erscheinen können, gehören Alkalimetallionen wie das Natrium- oder Kaliumion, das Calciumion und das Ammoniumion, organische Aminkationen wie z.B. niedrig-Alkylammoniumreste wie der Triäthylammoniumrest und der Rest von N-Äthylpiperidin.
Die Salze der Verbindungen I bis III, worin M ein pharmazeutisch zulässiges Kation bedeutet, werden in bekannter Weise hergestellt und entstehen in situ oder indem man die betreffende Säure mit einer Base wie z.B. Natriumbicarbonat oder Triäthylamin umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ähnlich wie die zahlreichen bekannten Cephalosporinverbindungen, z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, verabreicht werden. Sie können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen
zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder topisch an warmblütige Tiere, das heißt Vögel und Säugetiere verabreicht werden, z.B. an Katzen, Hunde, Rinder, Schafe und Pferde sowie an Menschen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung wird am besten eine sterile wäßrige Lösung hergestellt, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Kochsalz oder Glucose zur Einstellung einer isotonischen Lösung. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen in Cremes oder Salben eingearbeitet.
Beispiele für Bakterien, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Cephalosporinderivats ist 3-[(Acetoxy)methyl]-7-[[2-[4-[[(aminothioxomethyl)-thio]methyl]phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure. Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden nachstehend gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R[tief]3 Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Kuppeln von 7-Aminocephalosporansäure oder einem Derivat der Formel V
V
worin R[tief]4, M und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure der Formel VI oder einem funktionellen Derivat davon:
worin R, R[tief]1, R[tief]2, Aryl, Y, Z und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und W[hoch]2 Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Sulfonsäuregruppe oder Carboxylgruppe bedeutet. Ist der Substituent W[hoch]2 in Formel VI eine Aminogruppe, so kann man geeignete Schutzgruppen, z.B. ein Säuresalz wie das Hydrochlorid, einen Acylrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest zum Schutz der Aminofunktion anwenden. Diese Schutzgruppen werden nach der Kupplungsreaktion in bekannter Weise entfernt, z.B. wie in der US-PS 3 657 232 beschrieben.
Zu funktionellen Äquivalenten der Säuren VI gehören die Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid, die Säureanhydride einschließlich gemischter Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren. Ferner kann man das Säureazid oder einen aktiven Ester oder Thioester, z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure verwenden, oder man kann die freie Säure der Formel VI mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel V kuppeln, nachdem man zunächst die Säure mit N,N'-Dimethylchloroformiumchlorid umgesetzt hat, oder unter Verwendung eines Carbodiimid-Reagenses wie z.B. N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid- oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Verwendung eines Säureanhydrids, z.B. des mit Pivalinsäure gebildeten Anhydrids.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Da man hydrophile Lösungsmittel verwendet, können auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln und Wasser bei obigen Reaktionen eingesetzt werden. Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalibicarbonats, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 und 100°C liegen, die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 10 Stunden. Mit einer wasserfreien Lösung der Verbindung der Formel V werden höhere Ausbeuten erzielt. Die Cephalosporin-Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert.
Verbindungen der Formel V, worin R[tief]4 Wasserstoff, M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation und X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe bedeutet, sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen R[tief]4 die Methoxygruppe ist, können nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 3 778 432 dargestellt werden.
Verbindungen der Formel V, worin M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man die betreffende Säure in Form eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin halo Chlor oder Brom und R[tief]5 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, indem man das allgemeine Verfahren der US-PS 3 655 658 anwendet.
Verbindungen der Formel V, worin M einen Alkanoylaminomethylrest oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man das Natriumsalz von Säurederivaten der Formel V in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid bei Raumtemperatur mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids 1/2 bis 3 Stunden behandelt und dann das Gemisch in Eiswasser gießt. Der resultierende Niederschlag, der aus dem Produkt besteht, wird nach Standardverfahren isoliert.
Verbindungen der Formel V, worin M einen p-Alkanoyloxybenzylrest bedeutet, werden hergestellt durch Zusatz von 2 Äquivalenten des p-Alkanoyloxybenzylalkohols zu einer Suspension aus Natriumsalz der Säure V in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, worauf man das Gemisch auf 0°C abkühlt. Dann werden 1,2 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 1/2 bis 3 Stunden bei 0°C und dann weitere 2 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt erhält.
Verbindungen der Formel V, worin M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Suspension des Natriumsalzes einer Säure der Formel V mit einem Überschuß des betreffenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt
und dann mit Wasser, wäßriger Base und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgesondert und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, worauf man die Schutzgruppen entfernt und das Produkt erhält.
Verbindungen der Formel V, worin X einen schwefelhaltigen heterozyklischen Rest darstellt, werden erhalten, indem man 1 Äquivalent der Säure in Form eines Salzes, beispielsweise des Natriumsalzes, worin X der Acetoxyrest ist, in etwa 500 bis 2000 ml Wasser bei 50 bis 80°C unter Stickstoffatmosphäre löst und anschließend 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylammonium- oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente der betreffenden heterozyklischen Verbindung folgender Formel:
zusetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel VII
VII
worin halo Chlor oder Brom bedeutet und Aryl, Y, Z, n und W[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Thio- oder Dithiocarbamatsalz der Formel VIII
worin R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R Sauerstoff oder Schwefel darstellen, in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol oder in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem wäßrigen Gemisch dieser Lösungsmittel 1/2 bis 24 Stunden bei 0 bis 125°C behandelt. Die Produkte können nach konventionellen Verfahren isoliert werden. In einigen Fällen kann es günstiger sein, die Säure der Formel VII in den betreffenden Methylester zu überführen, z.B. durch Behandeln der Säure mit Diazomethan bei -10°C und etwa 10- bis 30-minütiges Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur. Geeignete Salze von Verbindungen der Formel VIII sind die Metallsalze von Metallen der Gruppe IA, z.B. die Natrium- und Kaliumsalze, Amin- und Dialkylaminsalze wie die Salze mit Dimethylamin und Diäthylamin, ferner mit Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Bedeutet W[hoch]2 in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII eine Aminogruppe, so erfolgt deren Schutz durch eine geeignete Schutzgruppe, z.B. den tert.-Butoxycarbonylrest, vor der Behandlung mit dem Carbamatsalz der Formel VIII. Die Schutzgruppe kann nach der Kupplungsreaktion durch mild saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse in bekannter Weise entfernt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind im Handel erhältlich oder bekannt oder sie können nach den Verfahren von E. Emmet Reid, Organic Chemistry of Bi-Valent Sulfur, Chemical Publishing, Co., New York, 1962, Bd. IV, S. 196 und J. Parrod, Compt. rend, 234, 1062 (1952) dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VII werden hergestellt durch direkte Halomethylierung einer Säure der Formel IX
IX
worin Aryl, Y, Z, n und W[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in nachstehend beschriebener Weise. Die Verbindungen IX sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.
Ist der Substituent W[hoch]2 in der Verbindung IX eine Aminogruppe, so wird diese durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt, wie in Verbindung mit den Verbindungen der Formel VII beschrieben.
Die halomethylierten Derivate der Verbindungen der Formel IX können nach mehreren Methoden erhalten werden. Z.B. erhält man aus einer Verbindung der Formel IX und einer Formaldehydquelle wie Paraformaldehyd, ClCH[tief]2OCH[tief]3 oder Formalinlösung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie ZnCl[tief]2, AlCl[tief]3, SnCl[tief]4 oder ClSO[tief]3H in einem Lösungsmittel wie Petroläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol bei einer Temperatur von -10 bis 100°C unter Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch Verbindungen der Formel VII.
Auch durch Umsetzung einer Säure der Formel IX mit 34 bis 38 %-igem Formalin in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von -10° bis 100°C unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII.
Ferner werden durch Umsetzung einer Säure der Formel IX mit Trioxan in Essigsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen von -10 bis 100°C unter Einleiten von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff durch das Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten. Ferner führt die Umsetzung einer Säure der Formel IX in Gegenwart einer Lewis-Säure der vorstehend beschriebenen Art mit Chlormethyläther bei Temperaturen von -10 bis 100°C oder die Umsetzung der Säure in Essigsäure oder konzentrierter Schwefelsäure mit Dichlormethyläther in Gegenwart von Zinkchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII.
Die Verbindungen der Formel VII, worin W[hoch]2 die Carboxylgruppe und Aryl den Phenylrest bedeuten, werden vorzugsweise erhalten durch Behandlung des betreffenden Diäthylesters der Formel IX mit 40 %-igem Formalin in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid in Benzol bei etwa 50°C unter Einleiten von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in das Reaktionsgemisch, gefolgt von einer sauren Hydrolyse.
Verbindungen der Formel VII, worin W[hoch]2 die Sulfonsäuregruppe bedeutet, können nach den beschriebenen Halomethylierungsverfahren hergestellt werden unter Verwendung einer Säure der Formel IX, worin W[hoch]2 die Sulfonsäuregruppe oder deren Carboxymethylester bedeutet, wobei in letzterem Fall die resultierende halomethylierte Verbindung durch saure Hydrolyse in die freie Carbonsäure umgewandelt wird.
Bei der Halomethylierung von Verbindungen der Formel IX, bei denen W[hoch]2 die Hydroxylgruppe ist, kann sich ein Schutz dieser Hydroxylgruppe vor der Halomethylierung gemäß B. Reichert, et al., Pharmazie 5, 10 (1950) empfehlen.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei welchen R[tief]3 den 5-Indanylrest bedeutet, werden erhalten durch Umsetzung der betreffenden Säure, das heißt von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[tief]3 Wasserstoff bedeutet, mit 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei pH etwa 2,5 und einer Temperatur von etwa 20 bis 30°C. Man verwendet äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder einen schwachen Überschuß an 5-Indanol. Die molare Menge des N,N'-Dicyclohexylcarbodiimids entspricht der molaren Menge des 5-Indanols. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid und Methylenchlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein Nitrophenol- oder Hydroxylsuccinimidgruppen enthaltendes modifiziertes Polystyrol mit einer Säure der allgemeinen Formel VI nach der allgemeinen Vorschrift der CA-PS 892 580 verknüpft, wobei man das dort verwendete Penicillansäurederivat durch eine Verbindung der allgemeinen Formel V ersetzt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen X einen schwefelhaltigen hetereozyklischen 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest und M Wasserstoff darstellen, können hergestellt werden durch Umsetzung des 3-[(Acetyloxy)methyl]derivats mit dem betreffenden heterozyklischen Thiol gemäß folgender Gleichung:
In den obigen Formeln X und XI besitzen R, R[tief]1, R[tief]2, Aryl, Y, Z, n, W und R[tief]4 die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung, der S-Heterorest besteht aus einem 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest.
Bei der obigen Umsetzung wird 1 Äquivalent des Natriumsalzes der Verbindung X in Wasser von 25 bis 90°C unter Stickstoffatmosphäre gelöst, dann werden 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylamin oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente des Heterothiols zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 6 Stunden bei 25 bis 90°C gerührt wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man die betreffende Säure in Form eines Salzes wie eines Alkalimetallsalzes, z.B. das Natriumsalz, mit 1,5 bis 2,5 Äquivalenten des betreffenden Alkanoylaminomethylhalogenids oder Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids der Formel
umsetzt, worin halo ein reaktionsfähiges Halogenatom wie Chlor oder Brom, R[tief]6 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]7 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Die Reaktionsteilnehmer werden etwa 1 bis 5 Stunden in Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder einem ähnlichen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 45°C gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dekantiert. Der ölige Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Methylenchlorid oder Benzol aufgenommen, mit einer Base und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den gewünschten Ester erhält.
Vor der Veresterung werden Verbindungen, bei welchen W eine Aminogruppe bedeutet, mit Schutzgruppen versehen, wie z.B. dem tert.-Butoxycarbonylrest oder dem Carbobenzyloxyrest, wobei diese Gruppen nach beendeter Veresterung in bekannter Weise entfernt werden, siehe z.B. die Verfahren der bereits erwähnten US-PS 3 657 232.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen p-Alkanoyloxybenzylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung von Moläquivalenten der betreffenden Säure mit einem p-Alkanoyloxybenzylalkohol, dessen Alkanoylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid gelöst, die Lösung wird auf eine Temperatur von -15 bis 25°C abgekühlt, dann wird eine äquivalente Menge Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 1/2 bis 2 Stunden bei -15 bis 25°C und dann 4 bis 6 Stunden bei 25 bis 45°C. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Chloroform, Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung der betreffenden Säure in Form eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der Formel
worin halo Chlor oder Brom und R[tief]5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei man das allgemeine Verfahren der US-PS 3 655 658 anwendet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man eine Suspension des Natriumsalzes der betreffenden Säure mit einem Überschuß des betreffenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden mischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, wäßriger Base und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, worauf man die Amino-Schutzgruppe beseitigt und das Produkt erhält.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R[tief]3 die Carboxylgruppe bedeutet, können auch hergestellt werden durch Solvolyse einer Verbindung der Formel XII
XII
worin Aryl, Y, Z, n, R[tief]4, M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, halo Chlor oder Brom und W[hoch]2 Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder einem Salz davon in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wäßrigen Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung wird während 1/2 bis 24 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 125°C durchgeführt, die Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert. Dieses Verfahren ist weniger bevorzugt,
wenn die Lösung des Salzes der Verbindung der Formel VIII stark basisch ist.
Verbindungen der Formel XII werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VII oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in konventioneller Weise mit einer Verbindung der Formel V kuppelt.
Beispiel 1
p-Chlormethylphenylacetylchlorid
(A) Bei einer Temperatur von -10 bis 0°C wird Chlorwasserstoff unter Rühren durch ein Gemisch aus 102 g Phenylessigsäure, 67,5 g Paraformaldehyd und 67,5 g Zinkchlorid in 1000 ml Petroläther 1 Stunde lang hindurchgeleitet. Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird das Gemisch etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, während Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Zum Reaktionsgemisch werden dann jeweils 1000 ml Methylenchlorid und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgesondert und die wäßrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die neutrale organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein neutrales Nebenprodukt erhält, das in Beispiel 5 näher identifiziert wird. Die wäßrige basische Phase wird abgesondert und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert, dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktion wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende ölige saure Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Benzol und Benzol/Aceton, wobei man die p-Chlor-
methylphenylessigsäure erhält, die aus heißem Chloroform umkristallisiert wird. F. 147 bis 149°C.
(B) Ein Gemisch aus 1 g p-Chlormethylphenylessigsäure und 6 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur 25 Stunden gerührt, dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man das p-Chlormethylphenylacetylchlorid erhält.
Verwendet man in Beispiel 1 (A) anstelle der Phenylessigsäure eine Säure gemäß Tabelle I, so wird das ebenfalls in Tabelle I aufgeführte Chlormethylderivat erhalten, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 (B) in das Säurechlorid überführt werden kann.
Tabelle I
Säure Chlormethylderivat
Hydrotropsäure p-Chlormethylhydrotropsäure
Mandelsäure p-Chlormethylmandelsäure
Dihydrozimtsäure p-Chlormethyldihydrozimtsäure
2-Methylhydrozimtsäure p-Chlormethyl-2-methyl-hydro-
zimtsäure
3-Phenylmilchsäure 3-(p-Chlormethylphenyl)-milch-
säure
4-Phenylbuttersäure 4-(p-Chlormethylphenyl)-
buttersäure
2-Methyl-4-phenyl- 2-Methyl-4-(p-chlormethyl-
buttersäure phenyl)buttersäure
2-Hydroxy-4-phenyl- 2-Hydroxy-4-(p-chlormethyl-
buttersäure phenyl)buttersäure
Phenoxyessigsäure p-Chlormethylphenoxy-
essigsäure
2-Phenoxypropionsäure 2-(p-Chlormethylphenoxy)-
propionsäure
Säure Chlormethylderivat
4-Phenoxybuttersäure 4-(p-Chlormethylphenoxy)-
buttersäure
2-Methyl-4-phenoxy- 2-Methyl-4-(p-chlormethyl-
buttersäure phenoxy)buttersäure
3-Phenoxypropionsäure 3-(p-Chlormethylphenoxy)-
propionsäure
3-Phenoxymilchsäure 3-(p-Chlormethylphenoxy)-
milchsäure
Anilinoessigsäure p-Chlormethylanilino-
essigsäure
2-Hydroxy-2-(2-thienyl)- 2-Hydroxy-2-[2-(5-chlormethyl)-
essigsäure thienyl]essigsäure
2-Anilinopropionsäure 2-(p-Chlormethyl)anilino-
propionsäure
4-Anilinobuttersäure 4-(p-Chlormethylanilino)-
buttersäure
3-Anilinobuttersäure 3-(p-Chlormethylanilino)-
buttersäure
Phenylthioessigsäure p-Chlormethylphenyl-
thioessigsäure
2-Phenylthiopropion- 2-(p-Chlormethylphenyl)-
säure thiopropionsäure
4-Phenylthiobuttersäure 4-(p-Chlormethylphenyl)-
thiobuttersäure
o-Chlorphenyl- o-Chlor-p-chlormethyl-
essigsäure phenylessigsäure
Beispiel 2
p-Chlormethylphenylglycin
Ein Gemisch aus 2,03 g trifluoracetyliertem Phenylglycin und 0,8 g Zinkchlorid in Chlormethyläther wird 12 Stunden auf
65°C erwärmt. Überschüssiges Reagens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die neutrale organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird, wobei man den Methylester des p-Chlormethylphenylglycins erhält, aus dem durch Hydrolyse mit wäßriger Salzsäure das Säure-Hydrochlorid entsteht. Das Hydrochlorid wird dann in die freie Base überführt, indem man den pH-Wert der wäßrigen Lösung auf etwa 5 einstellt. In gleicher Weise werden die Chlormethylderivate gemäß folgender Tabelle II aus den angegebenen Säuren erhalten:
Tabelle II
Säure Chlormethylderivat
Phenylalanin p-(Chlormethylphenyl)-
alanin
2-Amino-4-phenyl- 2-Amino-4-(p-chlormethyl-
buttersäure phenyl)buttersäure
2-Amino-4-phenoxy- 2-Amino-4-(p-chlormethyl-
buttersäure phenoxy)buttersäure
3-Phenoxyalanin 3-(p-Chlormethylphenoxy)-
alanin
2-Amino-4-anilino- 2-Amino-4-(p-chlormethylanilino)-
buttersäure buttersäure
2-Amino-4-phenyl- 2-Amino-4-(p-chlormethylphenyl)-
thiobuttersäure thiobuttersäure
3-Phenylthioalanin 3-(p-Chlormethylphenyl)-
thioalanin
2-(2-Thienyl)glycin 2-[2-(5-Chlormethyl)-
thienyl]glycin
Tabelle II (Forsts.)
2-Amino-3-(2-thienyl)- 2-Amino-3-[2-(5-chlormethyl)-
propionsäure thienyl]propionsäure
2-Amino-4-(2-thienyl)- 2-Amino-4-[2-(5-chlormethyl)-
buttersäure thienyl]buttersäure
Beispiel 3
p-Chlormethylphenylmalonsäure
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1(A) anstelle der Phenylessigsäure die äquivalente Menge Phenylmalonsäurediäthylester, so erhält man den p-Chlormethylphenylmalonsäurediäthylester, aus dem durch saure Hydrolyse die betreffende Säure erhalten wird. In gleicher Weise erhält man die in Tabelle III aufgeführten Chlormethylderivate, wenn man den Diäthylester der angegebenen Säure statt des Phenylmalonsäurediäthylesters einsetzt:
Tabelle III
Säure Chlormethylderivat
2-Sulfophenylessigsäure 2-Sulfo-p-chlormethyl-
phenylessigsäure
3-Phenyl-2-sulfopropion- 3-(p-Chlormethylphenyl)-
säure 2-sulfopropionsäure
4-Phenyl-2-sulfobutter- 4-(p-Chlormethylphenyl)-
säure 2-sulfobuttersäure
Benzylmalonsäure p-Chlormethylbenzyl-
malonsäure
Phenäthylmalonsäure p-Chlormethylphenäthyl-
malonsäure
2-Phenoxyäthylmalon- 2-(p-Chlormethylphenoxy)-
säure äthylmalonsäure
2-Phenylthioäthylma- 2-(p-Chlormethylphenyl)-
lonsäure thioäthylmalonsäure
Tabelle III (Forsts.)
Anilinomethylmalon- p-Chlormethylanilino-
säure methylmalonsäure
2-Thienylmalonsäure 2-[2-(5-Chlormethyl)-
thienyl]malonsäure
2-Thenylmalonsäure 2-[2-(5-Chlormethyl)-
thenyl]malonsäure
Beispiel 4
5-(Chlormethyl)-2-thienylessigsäure
2-Thiophencarbonsäure wird in Chloroformlösung in Gegenwart von 0,9 bis 2,2 Äquivalenten Aluminiumchlorid mit Chlormethyläther behandelt, wobei man die 5-Chlormethyl-2-thienylcarbonsäure erhält. Aus dieser Säure erhält man mit überschüssigem Thionylchlorid bei Raumtemperatur in etwa 16 Stunden das Säurechlorid, das mit Diazomethan das betreffende Diazoketon liefert. Eine Methanollösung des Diazoketons wird unter Stickstoff etwa 1 Stunde lang mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe unter Verwendung eines Quarzfilters bestrahlt. Nach Aufarbeitung des Gemischs und Säulenchromatographie an Silikagel erhält man den 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäuremethylester. Dieses Acetat wird mit einem 1:1-Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht hydrolysiert, wobei man die 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure erhält.
Beispiel 5
o-Hydroxymethylphenylessigsäurelacton
Das in Beispiel 1 erhaltene neutrale Nebenprodukt wird durch Vakuumsublimation (0,05 mm Hg bei 80°C) gereinigt, wobei man die Titelverbindung vom F. 82°C erhält.
Beispiel 6
o-Brommethylphenylessigsäure
Zu einer Lösung von 5 ml mit Bromwasserstoffgas gesättigtem Eisessig wird bei 0°C eine Lösung von 0,55 g o-Hydroxymethylphenylessigsäurelacton in 2 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit Bromwasserstoffgas eingeleitet wird. Überschüssiges Lacton und Lösungsmittel werden im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der resultierende ölige Rückstand wird dreimal mit Hexan verrieben, dabei erhält man die o-Brommethylphenylessigsäure vom F. 110°C.
Beispiel 7
o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäurechlorid
Obige Säure wird nach dem Verfahren von B. Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950) hergestellt und durch Behandlung mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt.
Beispiel 8
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester
Zu 35 ml Dimethylformamid werden 7,5 g des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure zugegeben und die Lösung wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann erfolgt Zusatz von 8 ml Chlormethylpropionat. Anschließend wird noch etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, dabei erhält
man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester.
Ersetzt man das Chlormethylpropionat durch die betreffende Menge Chlormethylpivalat, Chlormethylacetat oder Chlormethylbutyrat, so werden folgende Produkte erhalten:
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester,
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-acetyloxymethylester,
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-butyryloxymethylester.
Beispiel 9
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester
Eine Suspension von 5 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz und 8,5 g N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin-chlormethylester (hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren der DOS 2 236 620) werden in 100 ml Dimethylformamid vermischt und 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, wäßriger Bicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-tert.-butoxycarbonyl-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester erhält, aus dem man nach Entfernung der Amino-Schutzgruppe in üblicher Weise die Titelverbindung erhält.
Beispiel 10
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester
725 mg (2,5 Millimol) des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 50 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur mit 375 mg (2,5 Millimol) N-Chlormethyl-N-methylurethan 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird vorsichtig in Eiswasser gegossen und der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester erhält.
Wird in obigem Verfahren das N-Chlormethyl-N-methylurethan durch die entsprechende Menge N-Methyl-N-propionylaminomethylchlorid, N-Butyrylaminomethylchlorid, N-Acetylaminomethylchlorid oder N-Methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylchlorid ersetzt, so werden folgende Verbindungen erhalten:
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-methyl-N-propionylaminomethylester,
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-butyrylaminomethylester,
3-(Acetoxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-acetylaminomethylester und
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylester.
Beispiel 11
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester
Zu einer Suspension von 6,6 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz in 35 ml Dimethylformamid werden 2 Äquivalente p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf 0°C abgekühlt, worauf 7,2 Millimol Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft werden. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0° und noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester erhält.
Wird in obigem Verfahren der p-Pivalyloxybenzylalkohol durch die entsprechende Menge p-(Propionyloxy)benzylalkohol, p-(Acetyloxy)benzylalkohol oder p-(Valeryloxy)benzylalkohol ersetzt, so werden folgende Produkte erhalten:
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(propionyloxy)benzylester,
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyloxy)benzylester und
3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(valeryloxy)benzylester.
Beispiel 12
3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
In etwa 1 l Wasser werden 0,1 Mol des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure bei 70°C unter Stickstoff gelöst. Zur Lösung werden 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und 2 Äquivalente 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol zugesetzt. Das Gemisch wird bei 70°C 3 Stunden gerührt, dann wird der pH-Wert auf 3,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, wobei man die 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-carbonsäure erhält.
Ersetzt man in obigem Verfahren das 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol durch eine äquivalente Menge 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiol, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, Tetrazol-5-ylthiol, 1-Methyltetrazol-5-ylthiol, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiol oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiol, so werden folgende Produkte erhalten:
3-[(1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,
3-[(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,
3-[(Tetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,
3-[(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,
3-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und
3-[(1,2,3-Triazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
Werden im Verfahren von Beispiel 8 entsprechende Mengen 3-Methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und Chlormethylpivalat anstelle von 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-
en-2-carbonsäure und Chlormethylpropionat eingesetzt, so erhält man den 3-Methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester.
Beispiel 13
Werden im Verfahren von Beispiel 12 entsprechende Mengen des Natriumsalzes des betreffenden Cephalosporinderivats und heterozyklischen Thiols gemäß Tabelle IV eingesetzt anstelle des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und des 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiols, so werden folgende Produkte erhalten:
Tabelle IV
| Tabelle IV (Fortsetzung) |
| Tabelle IV (Fortsetzung) |
| Tabelle IV (Fortsetzung) |
Beispiel 14
p-(N,N-Diäthyldithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure
Eine Lösung von 1,22 g (5,5 Millimol) Natrium-diäthyldithiocarbamat-trihydrat und 463 mg (2,5 Millimol) 4-Chlormethylphenylessigsäure in 10 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird in 15 ml Wasser gelöst, mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit 50 ml Äther extrahiert, dann wird der Extrakt dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedunstet und der Rückstand wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, dabei erhält man die p-(N,N-Diäthyldithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure vom F. 96°C.
Beispiel 15
p-(Dithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure
Eine Lösung von 75 mg (2,5 Millimol) frisch zubereitetem Ammoniumdithiocarbamat und 184,5 mg (1 Millimol) 4-Chlormethylphenylessigsäure in 10 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit wäßriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, dabei erhält man die p-(Dithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure vom F. 168°C.
Beispiel 16
p-(Morpholinodithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure
Eine Lösung von 1,85 g (0,01 Mol) 4-Chlormethylphenylessigsäure und 6,25 g (0,025 Mol) frisch zubereitetem Morpholino-
dithiocarbamatsalz in 250 ml Methanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet, der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die Lösung wird mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man die p-(Morpholinodithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure vom F. 163°C.
Beispiel 17
p-(Morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure
Durch eine Abwandlung der Synthese von J. Parrod, Compt. rend. 234, 1062 (1952) wird das Morpholinomonothiocarbamat-morpholinsalz hergestellt. Durch eine auf -78°C gekühlte Falle wird Carbonylsulfid geleitet, um die Kondensation von Schwefelkohlenstoff sicherzustellen, anschließend wird das Carbonylsulfid in eine Lösung von 8,7 g Morpholin in 150 ml Äthanol von 0°C eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen und die 7,5 g (0,032 Mol) des so erhaltenen Morpholinomonothiocarbamat-morpholinsalzes werden sofort mit 1,85 g (0,01 Mol) Chlormethylphenylessigsäure in 100 ml trockenem Methanol vereinigt und 20 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Methanol abgedunstet, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit wäßriger 10 %-iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Anschließend wird mit 400 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die p-(Morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure vom F. 181 bis 182°C erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Ersatz des Natriumdiäthyldithiocarbamat-trihydrats durch die entsprechende Menge des Natriumsalzes von Di-n-propyldithiocarbamat, Di-n-butyldithiocarbamat, Pyrrolidinodithiocarbamat oder Piperidinodithiocarbamat, so werden folgende Säuren erhalten:
p-(N,N-Di-n-propyldithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(N,N-Di-n-butyldithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(Pyrrolidinodithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure und
p-(Piperidinodithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Ersatz des Morpholinomonothiocarbamat-morpholinsalzes durch die entsprechende Menge Monothiocarbamat-aminsalz, Dimethylmonothiocarbamat-dimethylaminsalz, Diäthylmonothiocarbamatdiäthylaminsalz, Di-n-propylmonothiocarbamat-di-n-propylaminsalz, Di-n-butylmonothiocarbamat-di-n-butylaminsalz, Pyrrolidinomonothiocarbamat-pyrrolidinsalz oder Piperidinomonothiocarbamat-piperidinsalz, so werden folgende Produkte erhalten:
p-(Monothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(N,N-Dimethylmonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(N,N-Diäthylmonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(N,N-Di-n-propylmonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(N,N-Di-n-butylmonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure,
p-(Pyrrolidinomonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure und
p-(Piperidinomonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, indem man die entsprechenden Mengen der in Tabelle V aufgeführten Chlormethyl-Säurederivate und Carbamate miteinander umsetzt, so werden die betreffenden, ebenfalls in Tabelle V aufgeführten
Carbamatomethyl-substituierten Säuren erhalten. Obgleich auch andere Salze verwendet werden können, wird das Natriumsalz des Carbamats angewandt mit der Ausnahme, daß im Fall des Morpholinodi- und -mono-thiocarbamats und des Piperidino-di- und -mono-thiocarbamats die betreffenden Morpholin- und Piperidinsalze verwendet werden:
Tabelle V
| Tabelle V (Fortsetzung) |
| Tabelle V (Fortsetzung) |
| Tabelle V (Fortsetzung) |
| Tabelle V (Fortsetzung) |
| Tabelle V (Fortsetzung) |
Beispiel 18
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(N,N-diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Lösung von 289 mg (1 Millimol) p-(N,N-Diäthyldithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure und 120 mg (1 Millimol) Pivalylchlorid in absolutem Tetrahydrofuran wird auf 0°C abgekühlt, dann werden 101 mg (1 Millimol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Zum Gemisch wird eine kalte Lösung von 272 mg (1 Millimol) 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 101 mg (1 Millimol) Triäthylamin in 7 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst, mit 10 %-iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der mit trockenem Äther verrieben, aus Äthylacetat kristallisiert und mit einem Gemisch aus Äther und Hexan ausgefällt wird, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(N,N-diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 138 bis 140°C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 19
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,5 Millimol) Pivalylchlorid und 50,5 mg (0,5 Millimol) Triäthylamin in 10 ml trockenem Tetra-
hydrofuran werden 120 mg (0,5 Millimol) p-(Dithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann wird ein kaltes Gemisch aus 136 mg (0,5 Millimol) 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 75 mg (0,75 Millimol) Triäthylamin in 7 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Man rührt noch 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und es werden 10 ml kaltes Wasser und 20 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wird mit kalter 10 %-iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat:Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 20
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinodithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine kalte Lösung von 544 mg (2 Millimol) 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 404 mg (4 Millimol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren langsam zu einer Lösung des gemischten Anhydrids aus 622 mg (2 Millimol) p-(Morpholinodithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure, 241 mg (2 Millimol) Pivalylchlorid und 202 mg (2 Millimol) Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran von 0°C zugegeben. Man rührt noch 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und kaltes Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus einem heißen Gemisch aus 9 ml Chloroform, 9 ml Benzol und 2 ml Methanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinodithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 164°C (Zersetzung).
Beispiel 21
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine kalte Lösung von 544 mg (2 Millimol) 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 404 mg (4 Millimol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren langsam zu einer Lösung des gemischten Anhydrids aus 590 mg (2 Millimol) p-(Morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenylessigsäure, 241 mg (2 Millimol) Pivalylchlorid und 202 mg (2 Millimol) Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran von 0°C zugegeben. Es wird noch 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren isoliert, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 168°C erhält.
Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 18 die p-(N,N-Diäthyldithiocarbamatomethyl)phenylessigsäure durch die entsprechende Menge einer Säure gemäß Tabelle VI, so werden die entsprechenden Cephalosporinderivate erhalten:
Tabelle VI
Säure Cephalosporinderviat
p-(N,N-Di-n-propyldithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-
carbamatomethyl)phenyl- (N,N-di-n-propyldithiocarbamato-
essigsäure methyl)phenyl]acetyl]amino]-
8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
p-(N,N-Di-n-butyldithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
carbamatomethyl)phenyl- [4-(N,N-di-n-butyldithio-
essigsäure carbamatomethyl)phenyl]ace-
tyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-
azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
p-(Pyrrolidinothiocarbamato- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
methyl)phenylessigsäure [4-(pyrrolidinodithiocarba-
matomethyl)phenyl]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-azabi-
cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-
bonsäure
p-(Piperidinodithiocarbamato- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
methyl)phenylessigsäure [4-(piperidinodithiocarba-
matomethyl)phenyl]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
p-(Monothiocarbamatomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
phenylessigsäure [4-(monothiocarbamatomethyl)-
phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VI (Forts.)
p-(N,N-Dimethylmonothiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
bamatomethyl)phenylessigsäure [4-(N,N-dimethylmonothiocar-
bamatomethyl)phenyl]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
p-(N,N-Diäthylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
carbamatomethyl)phenyl- [4-(N,N-diäthylmonothiocar-
essigsäure bamatomethyl)phenyl]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
p-(N,N-Di-n-propylmono- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
thiocarbamatomethyl)- [4-(N,N-di-n-propylmonothio-
phenylessigsäure carbamatomethyl)phenyl]ace-
tyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-
azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
p-(N,N-Di-n-butylmono- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
thiocarbamatomethyl)- [4-(N,N-di-n-butylmonothio-
phenylessigsäure carbamatomethyl)phenyl]ace-
tyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-
azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
p-(Pyrrolidinomonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
carbamatomethyl)phenyl- [4-(pyrrolidinomonothiocar-
essigsäure bamatomethyl)phenyl]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
Tabelle VI (Forts.)
p-(Piperidinomonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
carbamatomethyl)phenyl- [4-(piperidinomonothiocar-
essigsäure bamatomethyl)phenyl]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0.]oct-2-en-2-
carbonsäure
p-(Dithiocarbamatomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
hydrotropsäure [4-(dithiocarbamatomethyl)-
phenyl]-2-methylacetyl]amino]-
8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-
[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
p-(N,N-Dimethyldithiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
bamatomethyl)mandelsäure [4-(N,N-dimethyldithiocar-
bamatomethyl)phenyl]-2-hy-
droxyacetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
p-(N,N-Diäthyldithiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
bamatomethyl)dihydrozimt- [4-(N,N-diäthyldithiocarbam-
säure atomethyl)phenyl]propionyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
p-(N,N-Di-n-propyldithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
carbamatomethyl)-2-methyl- [5-(N,N-di-n-propyldithio-
hydrozimtsäure carbamatomethyl)phenyl]-2-
methylpropionyl]amino]-8-
oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VI (Forts.)
3-[p-(N,N-di-n-butyldi- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
thiocarbamatomethyl)- [4-(N,N-di-n-butyldithiocar-
phenyl]milchsäure bamatomethyl)phenyl]-2-hy-
droxypropionyl]amino]-8-
oxo-5-thia-1-azabicyclo-
[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
4-[p-(Pyrrolidinodithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
carbamatomethyl)phenyl]- [4-(pyrrolidinodithiocarbam-
buttersäure atomethyl)phenyl]butyryl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-azabi-
cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-car-
bonsäure
2-Methyl-4-[p-(piperi- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
dinothiocarbamatomethyl)- [4-(piperidinodithiocarbam-
phenyl]buttersäure atomethyl)phenyl]-2-methyl-
butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
2-Hydroxy-4-[p-(morpholino- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
dithiocarbamatomethyl)- [4-(morpholinodithiocarbam-
phenyl]buttersäure atomethyl)phenyl]-2-hydroxy-
butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
p-(Monothiocarbamatomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
phenoxyessigsäure [4-(monothiocarbamatomethyl)-
phenoxy]acetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VI (Forts.)
2-[p-(N,N-Dimethylmono- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
thiocarbamatomethyl)- [4-(N,N-dimethylmonothiocar-
phenoxy]propionsäure bamatomethyl)phenoxy]-2-
methylacetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
4-[p-(N,N-Diäthylmono- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
thiocarbamatomethyl)- [4-(N,N-diäthylmonothiocar-
phenoxy]buttersäure bamatomethyl)phenoxy]butyryl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-azabi-
cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-
säure
2-Methyl-4-[p-(N,N-di-n-propyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
monothiocarbamatomethyl)-phen- [4-(N,N-di-n-propylmonothio-
oxy]buttersäure carbamatomethyl)phenoxy]-2-
methylbutyryl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
3-[p-(N,N-Di-n-butylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
carbamatomethyl)phenoxy]- [4-(N,N-di-n-butylmonothio-
propionsäure carbamatomethyl)phenoxy]-
propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
3-[p-(Pyrrolidinomonothiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
bamatomethyl)phenoxy]milch- [4-(pyrrolidinomonothiocar-
säure bamatomethyl)phenoxy]-2-hy-
droxypropionyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VI (Forts.)
p-(Piperidinomonothiocarba- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
matomethyl)anilinoessigsäure [4-(piperidinomonothiocar-
bamatomethyl)anilino]acetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
2-Hydroxy-2-[5-(morpholino- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
monothiocarbamatomethyl)-2- [5-(morpholinomonothiocar-
thienyl]essigsäure bamatomethyl)-2-thienyl]-2-
hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
2-[p-(Monothiocarbamatomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
anilino]propionsäure [4-(monothiocarbamatomethyl)-
anilino]-2-methylacetyl]am-
ino]-8-oxo-5-thia-1-azabi-
cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
4-[p-(Piperidinomonothiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
bamatomethyl)anilino]butter- [4-(piperidinomonothiocar-
säure bamatomethyl)anilino]butyryl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-azabi-
cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
3-[p-(Pyrrolidinomonothiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
bamatomethyl)anilino]butter- [4-(pyrrolidinomonothiocar-
säure bamatomethyl)-anilino]-2-
methylpropionyl]amino]-8-
oxo-5-thia-1-azabicyclo-
[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-
säure
Tabelle VI (Forts.)
p-(N,N-Di-n-butylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
carbamatomethyl)phenylthio- [4-(N,N-di-n-butylmonothio-
essigsäure carbamatomethyl)phenylthio]-
acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
2-[p-(N,N-Di-n-propylmono- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
thiocarbamatomethyl)phenyl]- [4-(N,N-di-n-propylmonothio-
thiopropionsäure carbamatomethyl)phenylthio]-
2-methylacetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
4-[p-(N,N-Diäthylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
carbamatomethyl)phenyl]- [4-(N,N-diäthylmonothiocar-
thiobuttersäure bamatomethyl)-phenylthio]bu-
tyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-
azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
p-Chlor-p-(N,N-dimethylmono- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
thiocarbamatomethyl)phenyl- [2-chlor-4-(N,N-dimethyl-
essigsäure monothiocarbamatomethyl)-
phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure.
Beispiel 22
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(monothiocarbamatomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
p-Monothiocarbamatomethyl-phenylglycin (hergestellt aus dem
entsprechenden, vorstehend beschriebenen Hydrochlorid durch Behandeln mit einer Base), dessen Aminogruppe durch den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt ist, wird in Gegenwart von Triäthylamin mit Chlorameisensäureisobutylester behandelt. Äquimolare Mengen des so erhaltenen gemischten Anhydrids und des Triäthylaminsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure werden etwa 4 Stunden bei 0°C miteinander umgesetzt. Das resultierende Produkt wird isoliert und die Aminoschutzgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(monothiocarbamatomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.
Wird in Beispiel 22 des p-Monothiocarbamatomethyl-phenylglycin durch die betreffende Menge einer Aminosäure gemäß Tabelle VII ersetzt, so erhält man die ebenfalls aus Tabelle VII ersichtlichen Cephalosporinderviate. Die Aminosäuren werden aus den Hydrochloriden wie vorstehend beschrieben mit einer Base hergestellt.
Tabelle VII
Aminosäure Cephalosporinderviat
p-(Morpholinodithiocarbama- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
tomethyl)phenylalanin [4-(morpholinodithiocarbam-
atomethyl)phenyl]-2-amino-
propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
2-Amino-4-[p-(piperidinodi- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
thiocarbamatomethyl)phenyl]- [4-(piperidinodithiocarbam-
buttersäure atomethyl)phenyl]-2-amino-
butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
Tabelle VII (Forts.)
2-Amino-4-[p-(pyrrolidino- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
dithiocarbamatomethyl)phen- [4-(pyrrolidinodithiocarbam-
oxy]buttersäure atomethyl)phenoxy]-2-amino-
butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-
en-2-carbonsäure
3-[p-(N,N-Di-n-butyldithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
carbamatomethyl)phenoxy]- [4-(N,N-di-n-butyldithiocar-
alanin bamatomethyl)phenoxy]-2-
aminopropionyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
2-Amino-4-[p-(N,N-di-n-pro- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
pyldithiocarbamatomethyl)- [4-(N,N-di-n-propyldithio-
anilino]buttersäure carbamatomethyl)anilino]-2-
aminobutyryl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
2-Amino-4-[p-(N,N-diäthyldi- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
thiocarbamatomethyl)phenyl]- [4-(N,N-diäthyldithiocarbam-
thiobuttersäure atomethyl)phenylthio]-2-
aminobutyryl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
3-[p-(N,N-Dimethyldithiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
bamatomethyl)phenyl]thioalanin [4-(N,N-dimethyldithiocar-
bamatomethyl)phenylthio]-2-
aminopropionyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VII (Forts.)
2-[2-(5-Dithiocarbamato- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
methyl)thienyl]glycin [5-(dithiocarbamatomethyl)-
2-thienyl]-2-aminoacetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
2-Amino-3-[2-(5-dithiocar- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
bamatomethyl)thienyl]- [5-(dithiocarbamatomethyl)-
propionsäure 2-thienyl]-2-amino-propionyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
2-Amino-4-[2-(5-N,N-dimethyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
dithiocarbamatomethyl)thienyl]- [5-(N,N-dimethyldithiocar-
buttersäure bamatomethyl)-2-thienyl]-2-
aminobutyryl]amino]-8-oxo-5-
thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-
2-en-2-carbonsäure.
Beispiel 23
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(N,N-diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Alpha-Carboxy-p-N,N-diäthyldithiocarbamatomethylphenylacetyl-Nitrophenyl-Polymer, hergestellt nach dem Verfahren der CA-PS 892 580, das 4 Millimol p-N,N-Diäthyldithocarbamatomethylphenylmalonsäure trägt, wird 8 Stunden in einer Lösung suspendiert, die 20 ml trockenes Äthylenchlorid und 1 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-triäthylammoniumsalz (hergestellt aus
544 mg (1 Millimol) 7-Aminocephalosphoransäure und 0,56 mg (1 Millimol) Triäthylamin bei Raumtemperatur) enthält. Sobald nur noch Spuren der 7-Aminocephalosporansäure in Lösung bleiben, (ermittelt durch Dünnschichtenchromatographie an Cellulose in 70 %-igem wäßrigem Propanol) wird das Polymer abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 0,2 n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(N,N-diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.
Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 33 die p-(N,N-Diäthyldithiocarbamatomethyl)phenylmalonsäure durch die entsprechende Menge einer Säure gemäß Tabelle VIII, so werden folgende Cephalosporinderivate erhalten:
Tabelle VII
Säure Cephalosporinderviat
2-Sulfo-p-(N,N-di-n-propyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
thiocarbamatomethyl)phenyl- [4-(N,N-di-n-propyldithio-
essigsäure carbamatomethyl)phenyl]-2-
sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-
thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-
2-en-2-carbonsäure
3-[p-(N,N-Di-n-butyldithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
carbamatomethyl)phenyl]-2- [4-(N,N-di-n-butyldithiocar-
sulfopropionsäure bamatomethyl)phenyl]-2-sul-
fopropionyl]amino]-8-oxo-5-
thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VIII (Forts.)
4-[p-(Pyrrolidinodithio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
carbamatomethyl)phenyl]- [4-(pyrrolidinodithiocarbam-
2-sulfobuttersäure atomethyl)phenyl]-2-sulfo-
butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-
en-2-carbonsäure
p-(Piperidinodithiocarbam- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
atomethyl)benzylmalonsäure [4-(piperidinodithiocarbam-
atomethyl)phenyl]-2-carboxy-
propionyl]amino]-8-oxo-5-
thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
p-(Morpholinodithiocarbam- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
atomethyl)phenäthylmalonsäure [4-(morpholinodithiocarbam-
atomethyl)phenyl]-2-carboxy-
butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-
2-carbonsäure
2-[p-(Monothiocarbamatomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
phenoxy]äthylmalonsäure [4-(monothiocarbamatomethyl)-
phenoxy]-2-carboxybutyryl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-azabi-
cyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-
säure
2-[p-(N,N-Dimethylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-
carbamatomethyl)phenyl]- [4-(N,N-dimethylmonothiocar-
thioäthylmalonsäure bamatomethyl)phenylthio]-2-
carboxybutyryl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
Tabelle VIII (Forts.)
p-(N,N-Diäthylmonothiocarbam- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
atomethyl)anilinomethylmalon- [4-(N,N-diäthylmonothiocar-
säure bamatomethyl)aniline]-2-car-
boxypropionyl]amino]-8-oxo-
5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-
oct-2-en-2-carbonsäure
2-[5-(N,N-Di-n-propylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-
carbamatomethyl)-2-thienyl]- [5-(N,N-di-n-propylmono-
malonsäure thiocarbamatomethyl)-2-
thienyl]-2-carboxyacetyl]-
amino]-8-oxo-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure
2-[5-(N,N-Di-n-butylmonothio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-
carbamatomethyl)-2-thienyl]- [5-(N,N-di-n-butylmonothio-
malonsäure carbamatomethyl)-2-thienyl]-
2-carboxypropionyl]amino]-
8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-
[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-
säure.
Werden im Verfahren von Beispiel 18 entsprechende Mengen einer Säure und eines 7-Aminocephalosporansäurederivats gemäß Tabelle IX miteinander umgesetzt, so erhält man die ebenfalls aus Tabelle IX ersichtlichen Cephalosporinprodukte:
Tabelle IX
| Tabelle IX (Forts.) |
| Tabelle IX (Forts.) |
| Tabelle IX (Forts.) |
| Tabelle IX (Forts.) |
Werden im Verfahren von Beispiel 22 entsprechende Mengen einer Säure mit geschützter Aminogruppe und eines Cephalosporinderviats gemäß folgender Tabelle X miteinander umgesetzt, so erhält man die ebenfalls aus Tabelle X ersichtlichen Cephalosporin-Produkte:
Tabelle X
| Tabelle X (Fortsetzung) |
| Tabelle X (Fortsetzung) |
Werden im Verfahren von Beispiel 23 entsprechende Mengen eines Säurederivats und eines 7-Aminocephalosporinderivats gemäß Tabelle XI miteinander umgesetzt, so erhält man die ebenfalls aus Tabelle XI ersichtlichen Cephalosporin-Produkte:
Tabelle XI
| Tabelle XI (Fortsetzung) |
| Tabelle XI (Fortsetzung) |
Beispiel 24
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(A) Ein Gemisch aus 1 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g p-Chlormethylphenylacetylchlorid in 45 ml Äthylacetat wird etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein gelb-braunes amorphes Produkt erhält, das an Silikagel mit Benzol/Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Dabei erhält man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 164 bis 165°C (Zersetzung).
(B) Ein Gemisch aus 1,09 g (2,5 Millimol) 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 2,2 g (20 Millimol) Ammoniumdithiocarbamat in 40 ml Methanol wird in Stickstoff 5 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und es werden 30 ml kaltes Wasser und 60 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert, die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.
Auf ähnliche Weise können andere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden, indem man die entsprechende Halogenmethyl-substituierte Säure gemäß Tabelle I, II, III oder
Beispiel 2, 3, 4, 6 oder 7 mit den entsprechenden 7-Aminocephalosporinderivaten und anschließend mit einem Carbamat oder Carbamatsalz der Formel
worin R, R[tief]1 und R[tief]2 die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Beispiel 25
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(N,N-diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester
Ein Gemisch aus 1,2 g des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(N,N-diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 0,5 g N-Chlormethyl-N-methylurethan in 40 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und dekantiert. Der ölige Rückstand wird in 75 ml Äthylacetat aufgenommen, die Lösung wird mit 5 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 26
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinodithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester
Zu einer Lösung von 1,8 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-
(morpholinodithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid in 25 ml Dimethylformamid werden 0,78 g p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf 0°C abgekühlt und anschließend werden 3,7 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das nach dem Verreiben mit Äther die Titelverbindung ergibt.
Beispiel 27
3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenyl]-2-(5-indanyloxycarbonyl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Zu 25,3 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 35 ml Dioxan wird 6 n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben. Dann werden 24,1 Millimol N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 35 ml Dioxan zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 bis 20 Minuten gerührt, danach erfolgt Zusatz von 24,1 Millimol 5-Indanol. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden gerührt, der entstandene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 28
3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-[[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
Eine Lösung von 3 Millimol 3-[(Acetyloxymethyl)-7-[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 100 ml Wasser wird mit 3 Millimol Natriumbicarbonat und 6 Millimol 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol bei 70°C unter Stickstoff 3 1/2 Stunden behandelt. Das Wasser wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Zur Ausfällung des Produkts wird ein großer Überschuß an Acetonitril zugegeben, dann wird das Produkt abfiltriert und im Vakuum-Exsikkator getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhält.
Auf gleiche Weise können andere erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen die 3-Stellung des Cephalosporinrings durch eine heterozyklische Thiomethylverbindung substituiert ist, aus der betreffenden 3-(Acetyloxymethyl)-substituierten Cephalosporinverbindung durch Umsetzung mit dem Thiol wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
Claims (36)
1. Verbindung der Formel
worin R[tief]1 und R[tief]2 jeweils Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NR[tief]1R[tief]2 zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, R Sauerstoff oder Schwefel, Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy- oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]3, worin R[tief]3 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden sind und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]4 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkyl-
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl den Phenylrest bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R[tief]4 cis-ständig ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl den 2-Thienylrest bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R[tief]4 cis-ständig ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Wasserstoff bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z eine Bindung bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z die Iminogruppe bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin W den Methylrest bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z eine Bindung bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z die Iminogruppe bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Hydroxylgruppe bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z eine Bindung bedeutet.
16. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z die Iminogruppe bedeutet.
18. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Aminogruppe bedeutet.
19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z eine Bindung bedeutet.
20. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
21. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z die Iminogruppe bedeutet.
22. Verbindung nach Anspruch 1, worin W den Rest COOR[tief]3 oder die Sulfonsäuregruppe bedeutet.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z eine Bindung bedeutet.
24. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
25. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z die Iminogruppe bedeutet.
26. Verbindung der Formel
worin R Sauerstoff oder Schwefel, R[tief]1 und R[tief]2 jeweils Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder NR[tief]1R[tief]2 einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, W' Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe und X' Wasserstoff, den Acetoxy-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellen, wobei die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
27. Verbindung nach Anspruch 26, worin X' den Acetoxyrest bedeutet.
38. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(diäthyldithiocarbamatomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
29. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
30. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinodithiocarbamatomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
31. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(morpholinomonothiocarbamatomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
32. 3-Methyl-7-[2-[4-(dithiocarbamatomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]3 Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]3 den 5-Indanylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die betreffende Verbindung, bei der R[tief]3 Wasserstoff bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei einem pH-Wert von etwa 2,5 und einer Temperatur von 20 bis 30°C mit 5-Indanol umsetzt.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]3 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin Aryl, Y, R, R[tief]1, R[tief]2, Z, n, W und R[tief]4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und -S-hetero den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-
1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellt, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Äquivalent eines Derivats der Formel
worin R, R[tief]1, R[tief]2, Y, Aryl, Z, n, W und R[tief]4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Wasser von 25 bis 90°C unter Stickstoffatmosphäre löst und mit 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylamin oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalenten eines Heterothiols der Formel H-S-hetero versetzt, worauf das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 90°C gerührt wird.
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