DE2647515A1 - Neue cephalosporinderivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate, die als Antibiotika brauchbar sind, und Verfahren zu deren Herstellung.

Als Antibiotika geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel I I worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1, worin R[tief]1 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminostickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5- ylthiorest darstellen, ferner deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren.

In der allgemeinen Formel I kann der Rest M außer aus Wasserstoff oder einem pharmezeutisch zulässigen nicht-toxischen Kation auch aus einem Alkanoyloxymethylrest der Formel bestehen, worin R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest der Formel worin R[tief]4 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]5 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einem p-Alkanoyloxybenzylrest der Formel worin R[tief]6 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem Aminoalkanoyloxymethylrest der Formel

worin m eine Zahl von 0 bis 5, R[tief]7 und R[tief]8 jeweils Wasserstoff oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]9 und R[tief]10 Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die die Symbole Y, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]6, R[tief]9 und R[tief]10 darstellen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert-Butylrest.

Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die die Symbole R[tief]5, R[tief]7 und R[tief]8 darstellen können, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylrest.

Beispiele für niedere Alkoxyreste, die das Symbol Y wiedergeben kann, sind der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und n-Butoxyrest. Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste R[tief]4 sind der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, sek-Butoxy- und n-Butoxyrest.

In der allgemeinen Formel I kann der Substituent X außer Wasserstoff oder dem Acetoxyrest einen schwefelhaltigen heterozyklischen Rest darstellen, nämlich den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-

Triazol-5-ylthiorest, die durch folgende Formeln wiedergegeben werden:

Besteht der Arylrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Phenylrest, so kann jeder der Azidomethyl-Substituenten und der Substituent Y einzeln in einer der Stellungen 2 bis 6 des Phenylrings gebunden sein. Verbindungen dieser Art können durch folgende allgemeine Formel II wiedergegeben werden: II

Die bevorzugten Stellungen für den Azidomethyl-Substituenten in Formel II sind die o- und p-Stellung des Phenylrings.

In der Formel II besitzen die Symbole Y, Z, n, W, R[tief]2, M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung.

Ist der Arylrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der 2-Thienylrest, so bedeutet Y Wasserstoff und Z eine Bindung. Verbindungen dieser Art werden durch folgende Formel III wiedergegeben:

III

In den Verbindungen der Formel III kann der Azidomethyl-Substituent in 4- oder 5-Stellung des Thienylrests gebunden sein. Die Symbole n, W, R[tief]2, M und X besitzen in Verbindung mit Formel III die für Formel I angegebene Bedeutung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III kann der Substituent R[tief]2 cis- oder trans-ständig zum Wasserstoffatom in 6-Stellung des Cephalosporinderivats vorliegen. Die Verbindungen I bis III, worin der Substituent R[tief]2 cis-ständig zum genannten Wasserstoffatom ist, werden bevorzugt.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind:

(A) Verbindungen, bei welchen W Wasserstoff, die Hydroxyl-, Aminogruppe oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1 bedeutet, worin R[tief]1 Wasserstoff darstellt. Eine derartige Substitution führt zu Verbindungen mit breiterem Wirkungsspektrum und/oder verbesserter oraler Wirksamkeit.

Bedeutet z.B.

(1) W eine Hydroxylgruppe, so sind die Verbindungen gegen Beta-Lactamase-Organismen beständiger,

(2) W eine SO[tief]3H- oder COOR[tief]1-Gruppe, worin R[tief]1 Wasserstoff ist, so besitzen die Verbindungen ein breiteres Spektrum gegen gram-negative Mikroorganismen,

(3) W eine NH[tief]2-Gruppe, so liegt verbesserte orale Wirksamkeit vor;

(B) Verbindungen, worin R[tief]2 eine Methoxygruppe darstellt, sind von besonderem Interesse, da sie antibakterielle Wirkung gegen Cephalosporinase erzeugende gram-negative Organismen entwickeln;

(C) Verbindungen, worin X den Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest bedeutet.

Unter den bevorzugten Ausführungsformen gemäß (A), (B) und (C) werden diejenigen Verbindungen, bei denen Z eine Bindung darstellt, besonders bevorzugt.

Am stärksten bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formel IV IV

worin W´ Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe und X´ Wasserstoff, den Acetoxy-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

Verbindungen der Formel IV, worin die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, werden bevorzugt.

Die einzelnen optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen W oder W´ von Wasserstoff verschieden sind, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Ferner umfaßt die Erfindung die nicht-toxischen anorganischen Säureadditionssalze der obigen Verbindungen wie Mineralsäure-

Additionssalze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Sulfamate, Phosphate, ferner organische Säureadditionssalze wie z.B. Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat.

Außerdem fallen in den Rahmen der Erfindung die nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen W eine Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet, und von Verbindungen, bei denen M Wasserstoff darstellt. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze dieser Säuren sind die Salze mit primären, sekundären oder tertiären Aminen wie Cyclohexylamin, Äthylamin und Pyridin.

Zu den pharmazeutisch zulässigen Kationen, die als Rest M in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III erscheinen können, gehören Alkalimetallionen wie das Natrium- oder Kaliumion, das Calciumion und das Ammoniumion, organische Aminkationen wie z.B. niedrig-Alkylammoniumreste wie der Triäthylammoniumrest und der Rest von N-Äthylpiperidin.

Die Salze der Verbindungen I bis III, worin M ein pharmazeutisch zulässiges Kation bedeutet, werden in bekannter Weise hergestellt und entstehen in situ oder indem man die betreffende Säure mit einer Base wie z.B. Natriumbicarbonat oder Triäthylamin umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ähnlich wie die zahlreichen bekannten Cephalosporinverbindungen, z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, verabreicht werden. Sie können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder topisch an warmblütige Tiere, das heißt Vögel und Säugetiere verabreicht werden, z.B. an Katzen, Hunde, Rinder, Schafe und Pferde so- wie an Menschen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder von Elixieren oder Suspensionen gegeben. Zur parenteralen Verabreichung wird am besten eine sterile wässrige Lösung hergestellt, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Kochsalz oder Glucose zur Einstellung einer isotonischen Lösung. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen in Crems oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Cephalosporinderivats ist 3-[(Acetoxy)methyl]-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure. Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden nachstehend gegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R[tief]1 Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Kuppeln von 7-Aminocephalosporansäure oder einem Derivat der Formel: V

worin R[tief]2, M und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure der Formel VI oder einem funktionellen Derivat davon:

VI

worin Aryl, Y, Z und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und W[hoch]2 Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Sulfonsäuregruppe oder Carboxylgruppe bedeutet. Ist der Substituent W[hoch]2 in Formel VI eine Aminogruppe, so kann man geeignete Schutzgruppen, z.B. ein Säuresalz wie das Hydrochlorid, einen Acylrest oder den tert-Butoxycarbonylrest zum Schutz der Aminofunktion anwenden. Diese Schutzgruppen werden nach der Kupplungsreaktion in bekannter Weise entfernt, z.B. wie in der US-PS 3 657 232 beschrieben.

Zu funktionellen Derivaten der Säuren VI gehören die Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid, die Säureanhydride einschließlich gemischter Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäuren. Ferner kann man das Säureazid oder einen aktiven Ester oder Thioester, z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure verwenden, oder man kann die freie Säure der Formel VI mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel V kuppeln, nachdem man zunächst die Säure mit N,N´-Dimethylchloroformiumchlorid umgesetzt hat, oder unter Verwendung eines Carbodiimid-Reagenses wie z.B. N,N´-Diisopropylcarbodiimid, N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N´-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid.

Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels drchgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform,

Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Da man hydrophile Lösungsmittel verwendet, können auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln und Wasser bei obigen Reaktionen eingesetzt werden. Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalibicarbonats, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 und 100°C liegen, die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 10 Stunden. Die Cephalosporin-Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert.

Verbindungen der Formel V, worin R[tief]2 Wasserstoff, M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation und X Wasserstoff oder die Acetoxygruppe bedeutet, sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen R[tief]2 die Methoxygruppe ist, können nach dem allgemeinen Verfahren der US-PS 3 778 432 dargestellt werden.

Verbindungen der Formel V, worin M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man die betreffende Säure in Form eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, worin halo Chlor oder Brom und R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, indem man das allgemeine Verfahren der US-PS 3 655 658 anwendet.

Verbindungen der Formel V, worin M einen Alkanoylaminomethylrest oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet, werden erhalten, indem man das Natriumsalz von Säuren der Formel V in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid bei Raumtemperatur mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids 1/2 bis 3 Stunden behandelt und dann das Gemisch in Eiswasser gießt. Der resultierende Niederschlag, der aus dem Produkt besteht, wird nach Standardverfahren isoliert.

Verbindungen der Formel V, worin M einen p-Alkanoyloxybenzylrest bedeutet, werden hergestellt durch Zusatz von 2 Äquivalenten des p-Alkanoyloxybenzylalkohols zu einer Suspension aus Natriumsalz der Säure V in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, worauf man das Gemisch auf 0°C abkühlt. Dann werden 1,2 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 1/2 bis 3 Stunden bei 0°C und dann weitere 2 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt erhält.

Verbindungen der Formel V, worin M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Suspension des Natriumsalzes einer Säure der Formel V mit einem Überschuß des betreffenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und dann mit Wasser, wässriger Base und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgesondert und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, worauf man die Schutzgruppen entfernt und das Produkt erhält.

Verbindungen der Formel V, worin X einen schwefelhaltigen heterozyklischen Rest darstellt, werden erhalten, indem man 1 Äquivalent der Säure in Form eines Salzes, beispielsweise des Natriumsalzes, worin X der Acetoxyrest ist, in etwa 500 bis 2000 ml Wasser bei 50 bis 80°C unter Stickstoffatmosphäre löst und anschließend 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylammonium- oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente der betreffenden heterozyklischen Verbindung folgender Formel: zusetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel: VII

worin halo Chlor oder Brom bedeutet und Aryl, Y, Z, n und W[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Natrium- oder Kaliumazid in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol oder in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem wässrigen Gemisch dieser Lösungsmittel 1/2 bis 24 Stunden bei 0 bis 125°C behandelt. Die Produkte können nach konventionel- len Verfahren isoliert werden. In einigen Fällen kann es günstiger sein, die Säure der Formel VII in den betreffenden Methylester zu überführen, z.B. durch Behandeln der Säure mit Diazomethan bei -10°C und etwa 10 bis 30-minütiges Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur.

Bedeutet W[hoch]2 in Verbindungen der allgemeinen Formel VII eine Aminogruppe, so erfolgt deren Schutz durch eine geeignete Schutzgruppe, z.B. den tert-Butoxycarbonylrest, vor der Behandlung mit Natrium- oder Kaliumazid. Die Schutzgruppe kann nach der Kupplungsreaktion durch mild saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse in bekannter Weise entfernt werden.

Die Verbindungen der Formel VII werden hergestellt durch direkte Halomethylierung einer Säure der Formel VIII

worin Aryl, Y, Z, n und W[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in nachstehend beschriebener Weise. Die obigen Säuren sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.

Ist der Substituent W[hoch]2 in der Verbindung VIII eine Aminogruppe, so wird diese durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt, wie in Verbindung mit den Verbindungen der Formel VII beschrieben.

Die halomethylierten Derivate der Verbindungen der Formel VIII können nach mehreren Methoden erhalten werden. Z.B. erhält man aus einer Verbindung der Formel VIII und einer Formaldehyd- quelle wie Paraformaldehyd, ClCH[tief]2OCH[tief]3 oder Formalinlösung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie ZnCl[tief]2, AlCl[tief]3, SnCl[tief]4 oder ClSO[tief]3H in einem Lösungsmittel wie Petroläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol bei einer Temperatur von -10 bis 100°C unter Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch Verbindungen der Formel VII.

Auch durch Umsetzung einer Säure der Formel VIII mit 34 bis 38%igem Formalin in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von -10° bis 100°C unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII.

Ferner werden durch Umsetzung einer Säure der Formel VIII mit Trioxan in Essigsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen von -10 bis 100°C unter Einleiten von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff durch das Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten. Ferner führt die Umsetzung einer Säure der Formel VIII in Gegenwart einer Lewis-Säure der vorstehend beschriebenen Art mit Chlormethyläther bei Temperaturen von -10 bis 100°C oder die Umsetzung der Säure in Essigsäure oder konzentrierter Schwefelsäure mit Dichlormethyläther in Gegenwart von Zinkchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII.

Die Verbindungen der Formel VII, worin W[hoch]2 die Carboxylgruppe und Aryl den Phenylrest bedeuten, werden vorzugsweise erhalten durch Behandlung des betreffenden Diäthylesters der Formel VIII mit 40%igem Formalin in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid in Benzol bei etwa 50°C unter Einleiten von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in das Reaktionsgemisch, gefolgt von einer sauren Hydrolyse.

Verbindungen der Formel VII, worin W[hoch]2 die Sulfonsäuregruppe bedeutet, können nach den beschriebenen Halomethylierungsverfahren hergestellt werden unter Verwendung einer Säure der Formel VIII, worin W[hoch]2 die Sulfonsäuregruppe oder deren Carboxymethylester bedeutet, wobei in letzterem Fall die resultierende halomethylierte Verbindung durch saure Hydrolyse in die freie Carbonsäure umgewandelt wird.

Bei der Halomethylierung von Verbindungen der Formel VIII, bei denen W[hoch]2 die Hydroxylgruppe ist, kann sich ein Schutz dieser Hydroxylgruppe vor der Halomethylierung gemäß B. Reichert, et al., Pharmazie 5, 10 (1950) empfehlen.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei welchen R[tief]1 den 5-Indanylrest bedeutet, werden erhalten durch Umsetzung der betreffenden Säure, das heißt von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, mit 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid bei pH etwa 2,5 und einer Temperatur von etwa 20 bis 30°C. Man verwendet äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder einen schwachen Überschuß an 5-Indanol. Die molare Menge des N,N´-Dicyclohexylcarbodiimids entspricht der molaren Menge des 5-Indanols. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid und Methylenchlorid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein Nitrophenol- oder Hydroxylsuccinimidgruppen enthaltendes modifiziertes Polystyrol mit einer Säure der allgemeinen Formel VI nach der allgemeinen Vorschrift der CA-PS 892 580 verknüpft, wobei man das dort verwendete Penicillansäurederivat durch eine Verbindung der allgemeinen Formel V ersetzt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen X einen schwefelhaltigen heterozyklischen 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest und M Wasserstoff darstellen, können hergestellt werden durch Umsetzung des 3-[(Acetyloxy)methyl]derivats mit dem betreffenden heterozyklischen Thiol gemäß folgender Gleichung: IX

+ X

In den obigen Formeln IX und X besitzen Aryl, Y, Z, n, W und R[tief]2 die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung, der S-Heterorest besteht aus einem 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest.

Bei der obigen Umsetzung wird 1 Äquivalent des Natriumsalzes in Wasser von 25 bis 90°C unter Stickstoffatmosphäre gelöst, dann werden 1 Äquivalent einer Base wie Triäthylamin oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente des Heterothiols zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 6 Stunden bei 25 bis 90°C gerührt wird.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man die betreffende Säure in Form eines Salzes wie eines Alkalimethallsalzes, z.B. das Natriumsalz, mit 1,5 bis 2,5 Äquivalenten des betreffenden Alkanoylaminomethylhalogenids oder Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids der Formel umsetzt, worin halo ein reaktionsfähiges Halogenatom wie Chlor oder Brom, R[tief]4 einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[tief]5 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Die Reaktionsteilnehmer werden etwa 1 bis 5 Stunden in Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder einem ähnlichen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 45°C gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dekantiert. Der ölige Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Methylenchlorid oder Benzol aufgenommen, mit einer Base und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Vor der Veresterung werden Verbindungen, bei welchen W eine Aminogruppe bedeutet, mit Schutzgruppen versehen, wie z.B. dem tert-Butoxycarbonylrest oder dem Carbobenzyloxyrest, wobei diese Gruppen nach beendeter Veresterung in bekannter Weise entfernt werden, siehe z.B. die Verfahren der bereits erwähnten US-PS 3 657 232.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen p-Alkanoyloxybenzylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung von Moläquivalenten der betreffenden Säure mit einem p-Alkanoyloxybenzylalkohol, dessen Alkanoylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid gelöst, die Lösung wird auf eine Temperatur von -15 bis 25°C abgekühlt, dann wird eine äquivalente Menge Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 1/2 bis 2 Stunden bei -15 bis 25°C und dann 4 bis 6 Stunden bei 25 bis 45°C. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Chloroform, Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung der betreffenden Säure in Form eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der Formel

worin halo Chlor oder Brom und R[tief]3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei man das allgemeine Verfahren der US-PS 3 655 658 anwendet.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen M einen Aminoalkanoyloxymethylrest bedeutet und W keine Carboxylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man eine Suspension des Natriumsalzes der betreffenden Säure mit einem Überschuß des betreffenden Aminoalkanoyloxymethylhalogenids mit geschützter Aminogruppe in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid 2 bis 96 Stunden mischt. Das Gemisch wird dann mit einem Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, wässriger Base und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und der Niederschlag wird in konventioneller Weise isoliert, worauf man die Amino-Schutzgruppe beseitigt und das Produkt erhält.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R[tief]1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch hergestellt werden durch Solvolyse einer Verbindung der Formel XI

worin Aryl, Y, Z, n, R[tief]2, M und X die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, halo Chlor oder Brom und W[hoch]2 Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, Sulfonsäure oder Carboxylgruppe bedeuten, mit Natriumazid oder Kaliumazid in einem Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser

Lösungsmittel. Die Umsetzung wird während 1/2 bis 24 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 125°C durchgeführt, die Produkte werden nach konventionellen Verfahren isoliert.

Verbindungen der Formel XI werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VII oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in konventioneller Weise mit einer Verbindung der Formel V kuppelt.

Beispiel 1

p-Chlormethylphenylacetylchlorid

(A) Bei einer Temperatur von -10 bis 0°C wird Chlorwasserstoff unter Rühren durch ein Gemisch aus 102 g Phenylessigsäure, 67,5 g Paraformaldehyd und 67,5 g Zinkchlorid in 1000 ml Petroläther 1 Stunde lang hindurchgeleitet. Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird das Gemisch etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, während Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Zum Reaktionsgemisch werden dann jeweils 1000 ml Methylenchlorid und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgesondert und die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die neutrale organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein neutrales Nebenprodukt erhält, das in Beispiel 5 näher identifiziert wird. Die wässrige basische Phase wird abgesondert und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert, dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktion wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende ölige saure Produkt wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Benzol und Benzol/Aceton, wobei man die p-Chlor- methylphenylessigsäure erhält, die aus heißem Chloroform umkristallisiert wird. F. 147 bis 149°C.

(B) Ein Gemisch aus 1 g p-Chlormethylphenylessigsäure und 6 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur 25 Stunden gerührt, dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man das p-Chlormethylphenylacetylchlorid erhält.

Verwendet man in Beispiel 1 (A) anstelle der Phenylessigsäure eine Säure gemäß Tabelle I, so wird das ebenfalls in Tabelle I aufgeführte Chlormethylderivat erhalten, das nach dem Verfahren von Beispiel 1 (B) in das Säurechlorid überführt werden kann.

Tabelle I

Säure Chlormethylderivat

Hydrotropsäure p-Chlormethylhydrotropsäure

Mandelsäure p-Chlormethylmandelsäure

Dihydrozimtsäure p-Chlormethyldihydrozimtsäure

2-Methylhydrozimtsäure p-Chlormethyl-2-methyl-hydrozimtsäure

3-Phenylmilchsäure 3-(p-Chlormethylphenyl)milchsäure

4-Phenylbuttersäure 4-(p-Chlormethylphenyl)buttersäure

2-Methyl-4-phenyl-buttersäure 2-Methyl-4-(p-chlormethylphenyl)buttersäure

2-Hydroxy-4-phenyl-buttersäure 2-Hydroxy-4-(p-chlormethylphenyl)-

buttersäure

Phenoxyessigsäure p-Chlormethylphenoxyessigsäure

2-Phenoxypropionsäure 2-(p-Chlormethylphenoxy)propionsäure

Säure Chlormethylderivat

4-Phenoxybuttersäure 4-(p-Chlormethylphenoxy)buttersäure

2-Methyl-4-phenoxy-buttersäure 2-Methyl-4-(p-chlormethylphenoxy)-

buttersäure

3-Phenoxypropionsäure 3-(p-Chlormethylphenoxy)propionsäure

3-Phenoxymilchsäure 3-(p-Chlormethylphenoxy)milchsäure

Anilinoessigsäure p-Chlormethylanilinoessigsäure

2-Hydroxy-2-(2-thienyl)- 2-Hydroxy-2-[2-(5-chlormethyl)thienyl]-

essigsäure essigsäure

2-Anilinopropionsäure 2-(p-Chlormethyl)anilinopropionsäure

4-Anilinobuttersäure 4-(p-Chlormethylanilino)buttersäure

3-Anilinobuttersäure 3-(p-Chlormethylanilino)buttersäure

Phenylthioessigsäure p-Chlormethylphenylthioessigsäure

2-Phenylthiopropionsäure 2-(p-Chlormethylphenyl)thiopropionsäure

4-Phenylthiobuttersäure 4-(p-Chlormethylphenyl)thiobuttersäure

o-Chlorphenylessigsäure o-Chlor-p-chlormethylphenylessigsäure

Beispiel 2

p-Chlormethylphenylglycin

Ein Gemisch aus 2,03 g trifluoracetyliertem Phenylglycin und 0,8 g Zinkchlorid in Chlormethyläther wird 12 Stunden auf

65°C erwärmt. Überschüssiges Reagens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die neutrale organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird, wobei man den Methylester des p-Chlormethylphenylglycins erhält, aus dem durch Hydrolyse mit wässriger Salzsäure das Säure-Hydrochlorid entsteht. Das Hydrochlorid wird dann in die freie Base überführt, indem man den pH-Wert der wässrigen Lösung auf etwa 5 einstellt. In gleicher Weise werden die Chlormethylderivate gemäß folgender Tabelle II aus den angegebenen Säuren erhalten:

Tabelle II

Säure Chlormethylderivat

Phenylalanin p-(Chlormethylphenyl)alanin

2-Amino-4-phenyl-buttersäure 2-Amino-4-(p-chlormethylphenyl)buttersäure

2-Amino-4-phenoxy-buttersäure 2-Amino-4-(p-chlormethylphenoxy)-

buttersäure

3-Phenoxyalanin 3-(p-Chlormethylphenoxy)alanin

2-Amino-4-anilino-buttersäure 2-Amino-4-(p-chlormethylanilino)buttersäure

2-Amino-4-phenyl-thiobuttersäure 2-Amino-4-(p-chlormethylphenyl)-

thiobuttersäure

3-Phenylthioalanin 3-(p-Chlormethylphenyl)thioalanin

2-(2-Thienyl)glycin 2-[2-(5-Chlormethyl)thienyl]glycin

Tabelle II (Forts.)

2-Amino-3-(2-thienyl)propionsäure 2-Amino-3-[2-(5-chlormethyl)thienyl]-

propionsäure

2-Amino-4-(2-thienyl)buttersäure 2-Amino-4-[2-(5-chlormethyl)thienyl]-

buttersäure

Beispiel 3

p-Chlormethylphenylmalonsäure

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (A) anstelle der Phenylessigsäure die äquivalente Menge Phenylmalonsäurediäthylester, so erhält man den p-Chlormethylphenylmalonsäurediäthylester, aus dem durch saure Hydrolyse die betreffende Säure erhalten wird. In gleicher Weise erhält man die in Tabelle III aufgeführten Chlormethylderivate, wenn man den Diäthylester der angegebenen Säure statt des Phenylmalonsäurediäthylesters einsetzt:

Tabelle III

Säure Chlormethylderivat

2-Sulfophenylessigsäure 2-Sulfo-p-chlormethylphenylessigsäure

3-Phenyl-2-sulfopropionsäure 3-(p-Chlormethylphenyl)-2-sulfopropionsäure

4-Phenyl-2-sulfobuttersäure 4-(p-Chlormethylphenyl)-2-sulfobuttersäure

Benzylmalonsäure p-Chlormethylbenzylmalonsäure

Phenäthylmalonsäure p-Chlormethylphenäthylmalonsäure

2-Phenoxyäthylmalonsäure 2-(p-Chlormethylphenoxy)äthylmalonsäure

2-Phenylthioäthylmalonsäure 2-(p-Chlormethylphenyl)thioäthylmalonsäure

Tabelle III (Forts.)

Anilinomethylmalonsäure p-Chlormethylanilinomethylmalonsäure

2-Thienylmalonsäure 2-[2-(5-Chlormethyl)thienyl]malonsäure

2-Thenylmalonsäure 2-[2-(5-Chlormethyl)thenyl]malonsäure

Beispiel 4

5-Chlormethyl-2-thienylacetylchlorid

2-Thiophencarbonsäure wird in Chloroformlösung in Gegenwart von 0,9 bis 2,2 Äquivalenten Aluminiumchlorid mit Chlormethyläther behandelt, wobei man die 5-Chlormethyl-2-thienyl-carbonsäure erhält. Aus dieser Säure erhält man mit überschüssigem Thionylchlorid bei Raumtemperatur in etwa 16 Stunden das Säurechlorid, das mit Diazomethan das betreffende Diazoketon liefert. Eine Methanollösung des Diazoketons wird unter Stickstoff etwa 1 Stunde lang mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe unter Verwendung eines Quarz-Filters bestrahlt. Nach Aufarbeitung des Gemischs und Säulenchromatographie an Silikagel erhält man den 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäuremethylester. Diese Verbindung wird mit einem 1:1-Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht hydrolysiert, wobei man die 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure erhält.

Wird im Verfahren von Beispiel 1 (B) 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure anstelle der p-Chlormethylphenylessigsäure verwendet, so erhält man das 5-Chlormethyl-2-thienylacetylchlorid.

Beispiel 5

o-Hydroxymethylphenylessigsäurelacton

Das in Beispiel 1 erhaltene neutrale Nebenprodukt wird durch

Vakuumsublimation (0,05 mm Hg bei 80°C) gereinigt, wobei man die Titelverbindung vom F. 82°C erhält.

Beispiel 6

o-Brommethylphenylacetylchlorid

Zu einer Lösung von 5 ml mit Bromwasserstoffgas gesättigtem Eisessig wird bei 0°C eine Lösung von 0,55 g o-Hydroxymethylphenylessigsäurelacton in 2 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit Bromwasserstoffgas eingeleitet wird. Überschüssiges Lacton und Lösungsmittel werden im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der resultierende ölige Rückstand wird dreimal mit Hexan verrieben, dabei erhält man die o-Brommethylphenylessigsäure vom F. 110°C.

Eine Lösung von 0,18 g o-Brommethylphenylessigsäure in überschüssigem Thionylchlorid wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nicht umgesetztes Thionylchlorid im Hochvakuum entfernt, wobei man die Titelverbindung als öligen Rückstand erhält.

Beispiel 7

o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäurechlorid

Eine Lösung von 1,1 g 2-Chlormethyl-4-methoxymandelsäure (Herstellung siehe B. Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950)) in 25 ml Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt, dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls.

Beispiel 8

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester

Zu 35 ml Dimethylformamid werden 7,5 g des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure zugegeben und die Lösung wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann erfolgt Zusatz von 8 ml Chlormethyl-pivalat. Anschließend wird noch etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, dabei erhält man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester.

Ersetzt man das Chlormethylpivalat durch die betreffende Menge Chlormethylpropionat, Chlormethylacetat oder Chlormethylbutyrat, so werden folgende Produkte erhalten:

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-propionyloxymethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-acetyloxymethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-butyryloxymethylester.

Beispiel 9

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester

Eine Suspension von 5 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz und 8,5 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-valinchlormethylester (hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren der DOS 2 236 620) werden in 100 ml Dimethylformamid vermischt und 72 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, wässriger Bicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester erhält, aus dem durch Entfernung der Amin-Schutzgruppe nach Standardverfahren die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 10

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester

725 mg (2,5 Millimol) des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 50 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur mit 375 mg (2,5 Millimol) N-Chlormethyl-N-methylharnstoff 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird dann vorsichtig in Eiswasser gegossen und der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird dann in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren den N-Chlormethyl-N-methylharnstoff durch die entsprechende Menge N-Methyl-N-propionylaminomethylchlorid, N-Butyrylaminomethylchlorid, N-Acetylaminomethylchlorid oder N-Methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylchlorid, so werden folgende Verbindungen erhalten:

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-methyl-N-propionylaminomethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-butyrylaminomethylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-acetylaminomethylester und

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-methyl-N-äthoxycarbonylaminomethylester.

Beispiel 11

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester

Zu einer Suspension von 6,6 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz in 35 ml Dimethylformamid werden 2 Äquivalente p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf 0°C abgekühlt und anschließend werden 7,2 Millimol Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man den 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester erhält.

Wird im obigen Verfahren der p-Pivalyloxybenzylalkohol durch die betreffende Menge p-(Propionyloxy)benzylalkohol, p-(Acetyloxy)benzylalkohol, oder p-(Valeryloxy)benzylalkohol er- setzt, so werden folgende Verbindungen erhalten:

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(propionyloxy)benzylester,

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyloxy)benzylester und

3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-(valeryloxy)benzylester.

Beispiel 12

3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

In etwa 1 l Wasser wird 0,1 Mol des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure bei 70°C in Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung werden 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und 2 Äquivalente 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 70°C gerührt, dann wird der pH-Wert auf 3,5 eingestellt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt, wobei man die 3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Ersetzt man in obigem Verfahren das 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol durch eine äquivalente Menge 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiol, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, Tetrazol-5-ylthiol, 1-Methyltetrazol-5-ylthiol oder 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiol, so werden folgende Produkte erhalten:

3-[(1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,

3-[(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,

3-[(Tetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure,

3-[(1-Methyltetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und

3-[(2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Wird im Verfahren von Beispiel 8 eine entsprechende Menge der 3-Methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure anstelle der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure verwendet, so erhält man den 3-Methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-pivalyloxymethylester.

Beispiel 13

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 12 das Natriumsalz der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure durch entsprechende Mengen des Natriumsalzes des in folgender Tabelle IV angegebenen Cephalosporinderivats und das 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol durch das ebenfalls in Tabelle IV angegebene heterozyklische Thiol, so erhält man folgende Produkte:

Tabelle IV

Tabelle IV (Fortsetzung)

Tabelle IV (Fortsetzung)

Beispiel 14

p-Azidomethylphenylacetylchlorid

(A) Eine Lösung von 1,1 g p-Chlormethylphenylessigsäure und 2 g Natriumazid in 50 ml Methanol wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Verwendung eines Rotationsverdampfers im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch aus 250 ml Methylenchlorid und 50 ml kaltem Wasser gelöst, die Lösung wird langsam mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 bis 3 angesäuert. Dann werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Sämtliche organische Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein weißes kristallines Produkt erhält, das aus Petroläther/Äther kristallisiert wird, F. 85°C.

(B) Ein Gemisch aus der so erhaltenen p-Azidomethylphenylessigsäure in Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, wobei man nach Entfernung von überschüssigem Reagens im Hochvakuum bei Raumtemperatur das betreffende Säurechlorid erhält.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 14 (A) die p-Chlormethylphenylessigsäure durch eine entsprechende Menge einer Säure gemäß Tabelle IV, so werden die folgenden Azidomethylderivate erhalten:

Tabelle V

Säurederivate Azidomethylderivate

p-Chlormethylhydrotropsäure p-Azidomethylhydrotropsäure

p-Chlormethylmandelsäure p-Azidomethylmandelsäure

p-Chlormethyldihydrozimtsäure p-Azidomethyldihydrozimtsäure

p-Chlormethyl-2-methylhydrozimtsäure p-Azidomethyl-2-methylhydro-zimtsäure

Tabelle V (Fortsetzung)

3-(p-Chlormethylphenyl)milchsäure 3-(p-Azidomethylphenyl)milchsäure

4-(p-Chlormethylphenyl)buttersäure 4-(p-Azidomethylphenyl)buttersäure

2-Methyl-4-(p-chlormethylphenyl)- 2-Methyl-4-(p-azidomethylphenyl)-

buttersäure buttersäure

2-Hydroxy-4-(p-chlormethylphenyl)- 2-Hydroxy-4-(p-azidomethylphenyl)-

buttersäure buttersäure

p-Chlormethylphenoxyessigsäure p-Azidomethylphenoxyessigsäure

2-(p-Chlormethylphenoxy)- 2-(p-Azidomethylphenoxy)-

propionsäure propionsäure

4-(p-Chlormethylphenoxy)- 4-(p-Azidomethylphenoxy)-

buttersäure buttersäure

2-Methyl-4-(p-chlormethylphenoxy)- 2-Methyl-4-(p-azidomethylphenoxy)-

buttersäure buttersäure

3-(p-Chlormethylphenoxy)- 3-(p-Azidomethylphenoxy)-

propionsäure propionsäure

3-(p-Chlormethylphenoxy)- 3-(p-Azidomethylphenoxy)-

milchsäure milchsäure

p-Chlormethylanilinoessigsäure p-Azidomethylanilinoessigsäure

2-Hydroxy-2-[2-(5-chlormethyl)- 2-Hydroxy-2-[2-(5-azidomethyl)-

thienyl]essigsäure thienyl]essigsäure

2-(p-Chlormethyl)anilino- 2-(p-Azidomethyl)anilino-

propionsäure propionsäure

4-(p-Chlormethylanilino)- 4-(p-Azidomethylanilino)buttersäure

buttersäure

3-(p-Chlormethylanilino)- 3-(p-Azidomethylanilino)buttersäure

buttersäure

Tabelle V (Fortsetzung)

p-Chlormethylphenylthioessigsäure p-Azidomethylphenylthioessigsäure

2-(p-Chlormethylphenyl)- 2-(p-Azidomethylphenyl)-

thiopropionsäure thiopropionsäure

4-(p-Chlormethylphenyl)- 4-(p-Azidomethylphenyl)-

thiobuttersäure thiobuttersäure

o-Chlor-p-chlormethylphenyl- o-Chlor-p-azidomethylphenyl-

essigsäure essigsäure

p-Chlormethylphenylglycin- p-Azidomethylphenylglycin-

hydrochlorid hydrochlorid

p-(Chlormethylphenyl)alanin- p-(Azidomethylphenyl)alanin-

hydrochlorid hydrochlorid

2-Amino-4-(p-chlormethylphenyl)- 2-Amino-4-(p-azidomethylphenyl)-

buttersäure-hydrochlorid buttersäure-hydrochlorid

2-Amino-4-(p-chlormethylphenoxy)- 2-Amino-4-(p-azidomethylphenoxy)-

buttersäure-hydrochlorid buttersäure-hydrochlorid

3-(p-Chlormethylphenoxy)alanin- 3-(p-Azidomethylphenoxy)alanin-

hydrochlorid hydrochlorid

2-Amino-4-(p-chlormethylanilino)- 2-Amino-4-(p-azidomethylanilino)-

buttersäure-hydrochlorid buttersäure-hydrochlorid

2-Amino-4-(p-chlormethylphenyl)- 2-Amino-4-(p-azidomethylphenyl)-

thiobuttersäurehydrochlorid thiobuttersäurehydrochlorid

3-(p-Chlormethylphenyl)- 3-(p-Azidomethylphenyl)-

thioalanin-hydrochlorid thioalanin-hydrochlorid

2-[2-(5-Chlormethyl)thienyl]- 2-[2-(5-Azidomethyl)thienyl]-

glycin-hydrochlorid glycin-hydrochlorid

Tabelle V (Fortsetzung)

2-Amino-3-[2-(5-chlormethyl)thieny]- 2-Amino-3-[2-(5-azidomethyl)thienyl]-

propionsäure-hydrochlorid propionsäure-hydrochlorid

2-Amino-4-[2-(5-chlormethyl)thienyl]- 2-Amino-4-[2-(5-azidomethyl)thienyl]-

buttersäure-hydrochlorid buttersäure-hydrochlorid

p-Chlormethylphenylmalonsäure p-Azidomethylphenylmalonsäure

2-Sulfo-p-chlormethylphenyl- 2-Sulfo-p-azidomethylphenyl-

essigsäure essigsäure

3-(p-Chlormethylphenyl)-2- 3-(p-Azidomethylphenyl)-2-

sulfopropionsäure sulfopropionsäure

4-(p-Chlormethylphenyl)-2- 4-(p-Azidomethylphenyl)-2-

sulfobuttersäure sulfobuttersäure

p-Chlormethylbenzylmalonsäure p-Azidomethylbenzylmalonsäure

p-Chlormethylphenäthylmalonsäure p-Azidomethylphenäthylmalonsäure

2-(p-Chlormethylphenoxy)- 2-(p-Azidomethylphenoxy)-

äthylmalonsäure äthylmalonsäure

2-(p-Chlormethylphenyl)- 2-(p-Azidomethylphenyl)-

thioäthylmalonsäure thioäthylmalonsäure

p-Chlormethylanilinomethyl- p-Azidomethylanilinomethyl-

malonsäure malonsäure

2-[2-(5-Chlormethyl)thienyl]- 2-[2-(5-Azidomethyl)thienyl]-

malonsäure malonsäure

2-[2-(5-Chlormethyl)thenyl]- 2-[2-(5-Azidomethyl)thenyl]-

malonsäure malonsäure

Beispiel 15

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1,38 g p-Azidomethylphenylacetylchlorid und 1,38 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 250 ml Äthylacetat wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 35°C entfernt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird, der an 200 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol-Aceton chromatographiert wird. Dabei erhält man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 135 bis 136°C.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 15 das p-Azidomethylphenylacetylchlorid durch die betreffende Menge eines Säurechlorids gemäß Tabelle VI, so wird das ebenfalls in Tabelle VI erwähnte Säurechlorid erhalten. Die Säurechloride der Tabelle VI werden aus den Säuren gemäß Tabelle V durch Behandlung mit Thionylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 14 (B) dargestellt.

Tabelle VI

Säurechlorid Cephalosporinderivat

p-Azidomethylhydrotropsäurechlorid 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

(azidomethyl)phenyl]-2-methylacetyl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

p-Azidomethyldihydrozimtsäure- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

chlorid (azidomethyl)phenyl]propionyl]amino]-

-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

Tabelle VI (Fortsetzung)

p-Azidomethyl-2-methyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

hydrozimtsäurechlorid (azidomethyl)phenyl]-2-methyl-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

4-(p-Azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)phenyl]butyryl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

2-Methyl-4-(p-azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)phenyl]-2-methylbutyryl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

p-Azidomethylphenoxyessigsäure- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

chlorid (azidomethyl)phenoxy]acetyl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

2-(p-Azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

propionsäurechlorid (azidomethyl)phenoxy]-2-methyl-

acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

4-(p-Azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)phenyl]butyryl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

2-Methyl-4-(p-azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)phenoxy]-2-methyl-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Tabelle VI (Forts.)

3-(p-Azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

propionsäurechlorid (azidomethyl)phenoxy]propionyl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

p-Azidomethylanilinoessigsäure- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

chlorid (azidomethyl)anilino]acetyl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

2-(p-Azidomethyl)anilino- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

propionsäurechlorid (azidomethyl)anilino]-2-methyl-

acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

4-(p-Azidomethylanilino)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)anilino]butyryl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

3-(p-Azidomethylanilino)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)anilino]-2-methyl-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

p-Azidomethylphenylthio- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

essigsäurechlorid (azidomethyl)phenylthio]acetyl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

2-(p-Azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

thiopropionsäurechlorid (azidomethyl)phenylthio]-2-methyl-

acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Tabelle VI (Forts.)

4-(p-Azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

thiobuttersäurechlorid (azidomethyl)phenylthio]butyryl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

o-Chlor-p-azidomethyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[2-chlor-

phenylessigsäurechlorid 4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

5-Azidomethyl-2-thienyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[5-

acetylchlorid (azidomethyl)-2-thienyl]acetyl]amino]-

8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-

en-2-carbonsäure

2-Azidomethyl-4-methoxy- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[2-

mandelsäurechlorid (azidomethyl)-4-methoxyphenyl]-2-

hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

p-Azidomethylmandelsäurechlorid 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

(azidomethyl)phenyl]-2-

hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-(p-Azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

milchsäurechlorid (azidomethyl)phenyl]-2-hydroxy-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Hydroxy-4-(p-azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäurechlorid (azidomethyl)phenyl]-2-hydroxy-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Tabelle VI (Forts.)

3-(p-Azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

milchsäurechlorid (azidomethyl)phenoxy]-2-hydroxy-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Hydroxy-2-[2-(5-azidomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[5-

thienyl]essigsäurechlorid (azidomethyl)-2-thienyl]-2-

hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Beispiel 16

7-[[2-[4-(Azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 0,6 g p-Azidomethylphenylacetylchlorid und 0,6 g 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 250 ml Äthylacetat wird 50 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der durch Chromatographieren an 60 g Silikagel mit Benzol/Aceton als Eluierungsmittel gereinigt wird. Dabei wird die 7-[[2-[4-(Azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 154 bis 155°C erhalten.

Beispiel 17

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

p-Azidomethylphenylglycin, dessen Aminogruppe durch den tert-Butoxycarbonylrest geschützt ist, wird in Gegenwart von Tri- äthylamin mit Chlorameisensäureisobutylester behandelt. Äquimolare Mengen des so erhaltenen gemischten Anhydrids und des Triäthylaminsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure werden bei 0°C etwa 4 Stunden miteinander umgesetzt. Das resultierende Produkt wird isoliert und die Amino-Schutzgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure erhält.

Ersetzt man das p-Azidomethylphenylglycin in Beispiel 17 durch die betreffende Menge einer Aminosäure gemäß Tabelle VII, so werden die folgenden Cephalosporinderivate erhalten:

Tabelle VII

Säurederivat Cephalosporinderivat

3-(p-Azidomethylphenyl)alanin 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

(azidomethyl)phenyl]-2-amino-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Amino-4-(p-azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäure (azidomethyl)phenyl]2-amino-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Amino-4-(p-azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

buttersäure (azidomethyl)phenoxy]-2-amino-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Tabelle VII (Forts.)

3-(p-Azidomethylphenoxy)alanin 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

(azidomethyl)phenoxy]-2-amino-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Amino-4-(p-azidomethyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

anilino)buttersäure (azidomethyl)anilino]-2-amino-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Amino-4-(p-azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

thiobuttersäure (azidomethyl)phenylthio]-2-amino-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

3-(p-Azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

thioalanin (azidomethyl)phenylthio]-2-

aminopropionyl]amino]-8-oxo-5-thia-

1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-[2-(5-Azidomethyl)thienyl]- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[5-

glycin (azidomethyl)-2-thienyl]-2-

aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-Amino-3-[2-(5-azidomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[5-

thienyl]propionsäure (azidomethyl)-2-thienyl]-2-amino-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Tabelle VII (Forts.)

2-Amino-4-[2-(5-azidomethyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[5-

thienyl]buttersäure (azidomethyl)-2-thienyl]-2-amino-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Beispiel 18

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Alpha-Carboxy-p-azidomethylphenylacetylnitrophenyl-polymer (hergestellt nach dem Verfahren der CA-PS 892 580), das 4 Millimol p-Azidomethylphenylmalonsäure trägt, wird 8 Stunden in 20 ml trockener Methylenchloridlösung suspendiert, die 1 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-triäthylammoniumsalz (hergestellt aus 544 mg (1 Millimol) 7-Aminocephalosporansäure und 0,56 ml (1 Millimol) Triäthylamin bei Raumtemperatur) enthält. Sobald nur noch Spuren der 7-Aminocephalosporansäure in der Lösung verbleiben, was dünnschichtenchromatographisch an Cellulose in 70%igem wässrigem Propanol festgestellt wird, wird das Polymer abfiltriert und dreimal mit je 5 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 0,2 n-Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, dabei erhält man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 18 die p-Azidomethylphenylmalonsäure durch die betreffende Menge einer Säure gemäß Tabelle VIII, so werden die folgenden Cephalosporinderivate erhalten:

Tabelle VIII

Säure Cephalosporinderivat

2-Sulfo-p-azidomethylphenyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-

essigsäure (azidomethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oxt-2-en-2-carbonsäure

4-(p-Azidomethylphenyl)-2- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

sulfobuttersäure (azidomethyl)phenyl]-2-sulfobutyryl]-

amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

[4.2.0]oxt-2-en-2-carbonsäure

p-Azidomethylbenzyl- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

malonsäure (azidomethyl)phenyl]-2-carboxy-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-(p-Azidomethylphenoxy)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

äthylmalonsäure (azidomethyl)phenoxy]-2-carboxy-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-(p-Azidomethylphenyl)- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[4-[4-

thioäthylmalonsäure (azidomethyl)phenylthio]-2-carboxy-

butyryl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Tabelle VIII (Forts.)

p-Azidomethylanilino- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[4-

methylmalonsäure (azidomethyl)anilino]-2-carboxy-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

2-[2-(5-Azidomethyl)thenyl]- 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[3-[5-

malonsäure (azidomethyl)-2-thienyl]-2-carboxy-

propionyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-

carbonsäure

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 15 das p-Azidomethylphenylacetylchlorid durch die betreffende Menge eines Säurechlorids gemäß der folgenden Tabelle IX und die 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure durch die betreffende Menge eines 7-Aminocephalosporinderivats gemäß Tabelle IX, so werden die folgenden Cephalosporinprodukte erhalten. Die Säurechloride werden aus den Säuren nach der Vorschrift von Beispiel 14 dargestellt.

Tabelle IX

Tabelle IX (Forts.)

Tabelle IX (Forts.)

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 17 das p-Azidomethylphenylglycin durch die betreffende Menge einer Aminosäure gemäß Tabelle X mit geschützter Aminogruppe und die 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure durch das betreffende Cephalosporinderivat gemäß Tabelle X, so werden folgende Cephalosporinprodukte erhalten:

Tabelle X

Tabelle X (Forts.)

Tabelle X (Forts.)

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 18 die p-Azidomethylphenylmalonsäure durch ein Säurederivat gemäß folgender Tabelle XI und die 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure durch die betreffende Menge eines 7-Aminocephalosporinderivats gemäß Tabelle XI, so werden folgende Cephalosporinprodukte erhalten:

Tabelle XI

Tabelle XI (Forts.)

Beispiel 19

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

(A) Ein Gemisch aus 1 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g p-Chlormethylphenylacetylchlorid in 45 ml Äthylacetat wird etwa 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein gelb-braunes amorphes Produkt erhält, das an Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Aceton. Dabei erhält man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 164 - 165°C (Zersetzung).

(B) Eine warme Lösung aus 1 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chlormethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 2 g Natriumazid in 80 ml Methanol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird mit 80 ml Benzol/Aceton (2:1) verrieben, wobei man die 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure vom F. 135 - 136°C erhält.

Analog können andere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden, indem man die betreffenden halogenmethylsubstituierten Säuren der Tabellen I, II und III und der Beispiele 2, 3, 4, 6 und 7 mit den betreffenden 7-Aminocephalosporinderivaten kuppelt, worauf die Umsetzung mit Natriumazid nach dem Verfahren von Beispiel 19 erfolgt.

Beispiel 20

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-N-äthoxycarbonyl-N-methylaminomethylester

Ein Gemisch aus 1,2 g des Natriumsalzes der 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 0,5 g N-Chlormethyl-N-methylurethan in 40 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Anschließend wird dekantiert, der ölige Rückstand wird in 75 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 5 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 21

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-p-pivalyloxybenzylester

Zu einer Lösung von 1,8 g 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-hydrochlorid in 25 ml Dimethylformamid werden 0,78 g p-Pivalyloxybenzylalkohol zugegeben, dann wird auf 0°C abgekühlt und anschließend werden 3,7 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird, das mit Äther verrieben wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 22

3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-(5-indanyloxycarbonyl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Zu 25,3 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 35 ml Dioxan wird 6 n-Salzsäure bis zum pH 2,5 zugegeben. Dann werden 24,1 Millimol N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid in 35 ml Dioxan zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 bis 20 Minuten gerührt, dann erfolgt Zusatz von 24,1 Millimol 5-Indanol. Dann wird das Gemisch 4 Stunden gerührt, der entstandene N,N´-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 23

3-[(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Lösung von 3 Millimol 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 100 ml Wasser wird mit 3 Millimol Natriumbicarbonat und 6 Millimol 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol bei 70°C unter Stickstoff 3 1/2 Stunden behandelt. Das Wasser wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Dann wird ein großer Überschuß Acetonitril zugesetzt, um das Produkt auszufällen, das abfiltriert und im Vakuumexikator getrocknet wird. Hierbei erhält man die Titelverbindung.

Auf analoge Weise können andere erfindungsgemäße Verbindungen, bei welchen die 3-Stellung des Cephalosporinrings durch einen heterozyklischen Thiomethylrest substituiert ist, aus der betreffenden 3-Acetyloxymethyl-substituierten Cephalosporinverbindung hergestellt werden durch Umsetzung mit dem betreffenden heterozyklischen Thiol.

Claims (46)

1. Verbindung der Formel worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1, worin R[tief]1 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminostickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl den Phenylrest bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R[tief]2 cis-ständig ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl den 2-Thienylrest bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R[tief]2 cis-ständig ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Wasserstoff bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z eine Bindung bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 6, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Methylgruppe bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z eine Bindung bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 10, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Hydroxylgruppe bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z eine Bindung bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 1, worin W die Aminogruppe bedeutet.

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z eine Bindung bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 1, worin W einen Rest COOR[tief]1 oder die Sulfonsäuregruppe bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z eine Bindung bedeutet.

24. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

25. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z die Iminogruppe bedeutet.

26. Verbindung der Formel worin W´ Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe und X´ Wasserstoff, den Acetoxy-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiorest darstellen und die Wasserstoffatome in 6- und 7-Stellung cis-ständig zueinander sind, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

27. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

28. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

29. 3-(1-Methyl-tetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

30. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

31. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

32. 3-(1-Methyl-tetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

33. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

34. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

35. 3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

36. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

37. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

38. 3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

39. 3-(Acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

40. 3-(2-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

41. 3-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

42. 3-Methyl-7-[[2-[4-(azidomethyl)phenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Halo, Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W[hoch]2 Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W[hoch]2 von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100°C 1/2 bis 6 Stunden mit Natriumazid behandelt, wobei, wenn W[hoch]2 die Aminogruppe bedeutet, diese fakultativ durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt wird.

44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 den 5-Indanylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die betreffende Verbindung, bei welcher R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid bei einem pH-Wert von etwa 2,5 und einer Temperatur von 20 bis 30°C mit 5-Indanol umsetzt.

45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R[tief]1 Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel

worin R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch zulässiges nicht-toxisches Kation, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminomethylrest mit einem Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, wobei der Aminstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-Alkanoyloxybenzylrest mit einem Alkanoylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, oder einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei der Aminstickstoff durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, und X Wasserstoff, den Acetoxy-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, mit einer Säure der Formel oder einem funktionellen Derivat davon, worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W[hoch]2 Wasserstoff, die Methylgruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, Sulfonsäure- oder Carboxylgruppe, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W[hoch]2 von Wasserstoff oder Methyl verschieden und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, in Gegenwart eines der Lösungsmittel Äthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalibicarbonats kuppelt, wobei die Kupplungsreaktion bei einer Temperatur von -10 bis 100°C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird, unter der Maßgabe, daß, wenn W[hoch]2 die Aminogruppe bedeutet, diese vor der Kupplungsreaktion mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird.

46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin Aryl den Phenyl- oder 2-Thienylrest, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-Thienylrest bedeutet, Y Wasserstoff ist, Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, unter der Maßgabe, daß, wenn Aryl den 2-

Thienylrest bedeutet, Z eine Bindung ist, W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy- oder Sulfonsäuregruppe oder einen Rest COOR[tief]1, worin R[tief]1 Wasserstoff oder den 5-Indanylrest bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2, unter der Maßgabe, daß, wenn W weder Wasserstoff noch Methyl und Z keine Bindung ist, n nicht 0 bedeutet, R[tief]2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe und S-hetero den 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-oxydiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder 1,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Äquivalent eines Derivats der Formel worin Y, Aryl, Z, n, W und R[tief]2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Wasser bei einer Temperatur von 25 bis 90°C unter Stickstoffatmosphäre löst, dann 1 Äquivalent einer der Basen Triäthylamin oder Natriumbicarbonat und 1 bis 3 Äquivalente eines heterozyklischen Thiols der Formel H-S-hetero zusetzt und danach das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 90°C rührt.