NO763600L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye cefalosporinderivater av følgende generelle formel I:

hvori hver av R-^og R2er valgt, fra hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller -NR-^R^sammen danner en monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidino, piperidino og morfolino, R er oxygen eller svovel, aryl er valgt fra fenyl og 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y

hydrogen,'Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel og imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H og COOR^hvor R^ er valgt fra hydrogen og 5-indanyl, n er lik null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null,. R4 er valgt fra hydrogen og methoxy,.M er valgt fra hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk kation, alkanoyloxymethyl hvori alkanoylmdelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonato-

mer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenatomet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvori alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenatomet kan være substituert med en alkylgruppe. med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, og aminoalkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer og aminonitrogenet kan være mono- eller dis-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio-3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetra-zol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxa-diazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og 1,2,3*-triazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav.

Det er tydelig fra den ovenfor angitte formel I at aryldelen er substituert med en thiocarbamatemethylgruppe som kan være en aminothioxomethylthiomethylgruppe av strukturen

eller være en aminocarbonylthiomethylgruppe av strukturen

h-vbri R-^ og R2har de tidligere angitte betydninger.

I generell formel I kan substituentgruppen som representert ved M i tillegg til å være hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk kation også være alkanoyloxymethyl som representert ved strukturen:

hvor R 5 er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl som representert ved strukturen: hvori Rg er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og R7er valgt fra hydrogen og en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl som representert ved strukturen hvori Rg er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og aminoalkanoyloxymethyl som representert ved gruppen

hvori m er 0 til 5, hver av Rg og R^q er valgt fra hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og hver av R-^ og R^2er valgt fra hydrogen og en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.

Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgre-nede lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som Y, R5/Rg/Rg/R og R12 kan rePresentere er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tertiært butyl.

Eksempler på lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som , R2, R7, Rg og R1Qkan representere er methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl.

Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgre-nede lavere alkoxygrupper som Rg kan representere er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, sekundær butoxy og n-butoxy.

I generell formel I kan substituentgruPpen X i tillegg til hydrogen og acetoxy representere en heterocyklisk thiogruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio,'tetrazol-5-ylthio, 1-methyltetra-.zol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-1, 3 , 4-thiadiazol-5-ylthio eller 1, .2 , 3-triazol-5-ylthio som representert ved følgende respektive strukturer

Når aryl-gruppen i forbindelsene av generell formel I representerer fenyl, kan hver av thiocarbamatmethylsubsti-tuenten og Y-substituenten individuelt være bundet til en-hver av stillingene 2 til og med 6 i fenylringen.

Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende generelle formel II

De foretrukne stillinger for bindinger av thiocarbamatmethyl-substituenten i den ovenfor angitte formel II er ortho og

parastillingene i fenylringen. Ul den ovenfor angitte formel II har substituentene som representert ved R, R-^, R2, Y, X, n, W, R4, M og X i de for generell formel I angitte betydninger.

Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel I representerer 2-thienyl, er Y lik hydrogen og Z er en binding. Forbindelser av denne type kan.representeres ved følgende formel III

I forbindelsene av den ovenfor angitte formel III- kan thio-carbamatmethyl-substituenten være bundet ved 4- eller 5-stillingene i thienylgruppen. I den ovenfor angitte formel. III har substituentene som representert ved R, R-^, R2/n, W, R4, M og X de for generell formel I angitte betydninger.

I forbindelsene av generell formel I - III er det tydelig at R^-substituenten kan være i enten cis eller trans til hydrogenatomet ved 6-stillingen i cefalosporin-derivatene. Forbindelsene'av formel. I - III hvori R^-substituenten er, cis til det ovenfor angitte hydrogenatom er foretrukne.

Andre foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen ■ er: (A) forbindelser hvori W representerer hydrogen, hydroxy, amino, SO^H og COOR3hvori R3 representerer hydrogen ved at slik substitusjon fører til forbindelser med bredere aktivitetsspektrum og/eller forbedret oral aktivitet for eksempel hvori: (1) forbindelser hvori W representerer hydroxy er mere resistente overfor 3-lavtamaseorganismer,

(2) forbindelser hvor W representerer SO3H eller

COOR3hvor R^representerer hydrogen har et bredere gramnegativt spekter ,•

(3) forbindelser hvor W representerer NH^har forbedret oral aktivitet, (B) forbindelser hvori R^representerer methoxy er av særlig interesse idet slike forbindelser utviser antibakteriell aktivitet overfor cefalosporinase-produserende gram-negative organismer. (C) Forbindelser hvori X representerer acetoxy, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1-methyltetrazol-5-ylthio. Av de foretrukne utførelsesformer angitt i (A), (B) og (C) er forbindelser hvori Z representerer en binding mere foretrukne. De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnel sen er de som representeres ved følgende formel IV

hvori R, R-^og. R2 har de for generell formel I angitte betydninger, W er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, XOQH eller SO3H, X' er valgt fra hydrogen, acetoxy, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio og farma-søytisk akseptable salter derav.

I den ovenfor angitte formel IV er forbindelser hvori hydrogenatomene ved 6- og 7-stillingene er i cis-stilling i forhold til hverandre foretrukne.

De individuelle optiske isomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W eller W<1>er forskjellig fra hydrogen, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme.

De ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen slik som mineralsyreaddisjonssalter, for eksempel hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, sulfater, sulfamat og fosfat, et organisk syreaddisjonssalt for. eksempel maleat, acetat, citrat, oxalat, succinat, benzoat, tartrat, fumarat, malat, mandelat og ascorbat, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme.

Også'innen oppfinnelsens ramme er de ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W representerer COOH eller S03H og forbindelser hvori M representerer hydrogen. Illustrative farmasøytis-ke akseptable salter av disse syrederivater er primære, sekun-dære og tertiære aminer, for eksempel cyclohexylamin, ethyl-amin og pyridin.

De farmasøytisk akseptable kationer som kan fore-ligge som gruppen M i forbindelsene av generell formel I - III innbefatter alkalimetallioner, for eksempel natriumion, kaliumion, kalsiumion såvel som, ammonium og organiske amin-kationer, for eksempel lavere alkylammphiumgrupper, slik som triethylammonium og N-ethylpiperidin.

Saltformene av forbindelser av formel I - III hvori M er et farmasøytisk akseptabelt kation fremstilles på kjent" måte innen faget og kan dannes in situ eller ved omsetning av den tilsvarende syre med base, for eksempel natriumbicarbonat eller triethylamin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på lignende måte som de mange velkjente cefalosporinforbin-delser, for eksempel cefalexin, cefalothin eller cefaloglycin. De kan administreres alene eller i form av farmasøytiske pre-parater enten oralt eller parenteralt og topisk til varm-blodige dyr, dvs. fugler og pattedyr, for eksempel katter, hunner, kuer, sauer og hester og mennesker. For oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tablet-ter, kapsler eller piller eller i form av eliksirer eller suspensjoner. For parenteral administrering anvendes de best. i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre oppløsninger, for eksempel tilstrekkelig fysiologisk salt vann eller glucose til å gjøre løsningen isotonisk. For topisk administrering kan forbindelsene inkorporeres i kre-mer eller salver.

Illustrative eksempler på bakterier mot hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive er Staphylococcus aureus,. Salmonella schottmuelleri, Klebsiel.le pneumoniae, Diplococcus pneumoniae og Streptococcus pyogenes.

Et illustrative eksempel på et cefalosporinderivat ifølge oppfinnelsen er 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-.

[[(aminothioxomethyl)thio]methyl]fenyl]acetyl]amino]-8-oxo—5-thia-l-azabicycloii4 . 2 . 0] oct-2-en-2-carboxylsyre . Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen angis i de spesifike eksempler som er representative ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R-^ er hydrogen fremstilles ved kobling av en 7-aminocefalosporansyre eller derivat av formelen

hvori R4, M og X har de for generell formel I angitte betydninger, med en syre av følgende formel VI eller et funksjonelt derivat derav:

hvori R, R-^<,>R2/ aryl, Y, Z. og n har de for generell formel

I angitte betydninger og W 2 er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H og COOH. Når substituentgruppen W 2i den ovenfor angit e formel VI representerer en aminogruppe, kan egnede blokkerende grupper for eksempel et syresalt slik som hydrokloridsaltet, en acylgruppe eller tertiært butoxycarbonyl anvendes for å beskytte aminofunksjonen. Slike blokkerende grupper fjernes etter koblingsreaksjonen etter kjente metoder innen faget, f3eks. som beskrevet av Lemieux et al i US patentskrift 3 657 232.

Funksjonelle ekvivalenter av syrene som representert ved formel VI innbefatter syrehalogenidene, for eksempel syrekloridet, syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider med f.eks. alkylfosforsyrer, lavere alifatiske monoestere av carbonsyre, eller alkyl eller arylsulfonsyrer. I tillegg, kan det fri syreazid eller en aktiv ester eller thioester f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol eller thioeddik-syre anvendes eller den fri syre som representert ved formel VI kan kobles med 7-aminocefalosporansyråderivatene som representert ved formel V etter at syren først er omsatt med N,N'-dimethylklorforminiumklorid eller ved anvendelse av et carbodiimidreagens, f.eks. N,N<1->diisopropylcarbodiimid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid eller N- N-cyclohexyl-N '.-( 2-morf oli-noethyl)carbodiimid.. En foretrukket prosedyre er å anvende et syreanhydrid for eksempel et anhydrid dannet med pivalin-syre.

Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av et løsningsmiddel.. Egnede løsningsmidler innbefatter ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, ethylenklorid tetrahydrofuran og dimethylformamid. Som hydrofile løs-ningsmidler, anvendes blandinger av disse løsningsmidler med vann for den ovenfor angitte reaksjon. Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av en base, f.eks. et alkalibicarbonat. Temperaturen på reaksjonen kan varieres fra -10. til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra 1/2 time til 10 timer. Høyere utbytter av produktet erholdes når en vannfri løsning av en forbindelse av formel V anvendes. Cefalospo-rinproduktene isoleres etter kjente metoder.

Forbindelser av formel V hvori R4 er hydrogen, M er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk kation og X er hydrogen eller acetoxy, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved velkjente, metoder innen faget. De tilsvarende forbindelser hvori R4er methoxy kan fremstilles ved de generelle prosedyrer som er beskrevet i US patentskrift 3 778 432.

Forbindelser av formel V hvori M er alkanoyloxymethyl kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som alkalimetallsalt eller triethyl-ammoniumsalt med en forbindelse av formelen

hvori halo er klor eller brom og R^er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer ved den generelle prosedyre som er beskrevet i US patentskrift 3 655 658. v

Forbindelser av formel V hvori M er alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl .fremstilles ved behandling av natriumsaltet av syrederivatene av formel V i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid, ved romtemperatur med en ekvivalent mengde av et alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbonylaminomethylhalogenid i 1/2 time til 3 timer hvoretter blandingen heldes over i isvann. Det resulterende utfelte produkt isoleres etter kjente metoder.

Forbindelser av formel V hvori M er p-(alkanoyloxy)-benzyl fremstilles ved tilsetning av to ekvivalenter av p-(alkanoyloxy)benzylalkohol til en suspensjon av natriumsaltet av syrederivatene av formel V i dimethylformamid eller hexamethylfosforamid hvoretter blandingen avkjøles til 0° C, og 1,2 ekvivalenter dicyclohexylcarbodiimid og'dimethylformamid dråpevis tilsettes til blandingen under omrøring. Blandingen omrøres ved 0° C i 1/2 time til 3 timer og der etter i ytterligere 2 til 5 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, methylenklorid eller ethylacetat, vaskes med vann og tørkes under dannelse av produktet.

Forbindelser av formel V hvori M er aminoalkanoyloxymethyl fremstilles ved blanding av en suspensjon av natriumsaltet av en syre av formel V og et overskudd av et passende amin-beskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxyd i fra 2 til 96 timer. Blandingen . fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklorid, vaskes med vann, vandig base og deretter med vann. Den organiske fase fraskilles og bunnfallet isoleres ved kjente metoder etterfulgt av beskyttelse av amingruppen under dannelse av produktet.

Forbindelser av formel V hvori X er en heterocyklisk thiogruppe som beskrevet i formel I fremstilles ved opp-løsning av en ekvivalent av syren i form av et salt, slik som natriumsaltet hvori X er acetoxy i ca. 500 til 200 ml vann ved en temperatur på fra 50 til 80° C under nitrogenatmosfære hvoretter en ekvivalent av en base slik som triethylammonium eller natriumbicarbonat og 1 til 3 ekvivalenter, av en passende heterocyklisk thiol valgt fra en forbindelse av følgende struktur

tilsettes.

Forbindelser av generell formel VI fremstilles ved behandling av en forbindelse av følgende formel: hvor halo er klor eller brom og aryl, Y, Z, n og W 2 har de for generell formel VI angitte betydninger, med et salt av thio-eller dithiocarbamat av formelen hvori R-^og R2er valgt fra hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og R er valgt fra oxygen og svovel i et løsningsmiddel slik som en lavere alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropylalkohol eller^n-butanol, eller dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller vandige blandinger av disse løsningsmidler i fra 1/2 time til 24 timer ved et temperatur-område fra 0 til 125° C.. Produktene kan isoleres ved kjente metoder. I enkelte tilfeller kan det være mer hensiktsmessig å omdanne syren som representert ved formel VII til den tilsvarende methylester, for eksempel ved behandling av syren med diazomethan ved -10° C og deretter omrøres blandingen i 10 til 30 minutter ved romtemperatur. Egnede salter av forbindelsene av formel VIII innbefatter metallsalter av grup-. pen IA, for eksempel natrium og kaliumsalter, amin og dialkyl-aminsalter, f.eks. dimethylamin og diethylamin, pyrrolidin, piperidin og morfolinsalter.

Når substituentgruppen W 2 i forbindelser av generell formel VII representerer amino, er aminogruppen beskyttet med en egnet blokkerende gruppe, for eksempel tertiær butoxycarbonyl før behandling med carbamatsaltet av formel VIII. Den blokkerende gruppe kan fjernes etter koblingsreaksjonen ved en mild syrehydrolyse eller hydrogenblyse

etter kjente metoder innen faget.

Forbindelser av generell formel VIII er kommersielt tilgjengelige og kjente innen faget og kan fremstilles etter

de prosedyrer som er beskrevet av E. Emmet Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, Chemical Publishing Co., New York, 1962, Vol. IV, s. 196 og ved J. Parrod, Compt. rend, 234 , 1062 (1952) .

Forbindelsene av formel VII fremstilles ved direkte halomethylering som beskrevet i det etterfølgende av en syre av formelen:

hvori aryl, Y, Z,.n og W 2 har de for formel VI angitte betydninger. Forbindelsene av formel IX er kommersielt tilgjengelige eller erholdes etter velkjente metoder innen faget.

Når substituentgruppen W 2i forbindelsene av formel IX representerer amino, beskyttes aminogruppen ved egnede blokkerende grupper slik som f.eks. ovenfor beskrevet for forbindelsene av generell formel VII.

De halomethylerte derivater av forbindelsene av formel IX erholdes etter flere metoder. Eksempelvis vil en forbindelse av formel IX med en kilde av formaldehyd slik som paraformaldehyd, ClCf^OCH^eller formalinløsning i nærvær av en Lewis-syre slik som ZnCl2/A1C13, SnCl4eller C1S03H i et løsningsmiddel slik som petroleumether, kloroform, carbon-tetraklorid eller benzen ved en temperatur varierende fra -10 til 100° C under hvilket tidstom hydrogenkloridgass eller hydrogenbromidgass bobles inn i reaksjonsblandingen, gi forbindelser av generell formel.VII.

Omsetningen av en syre av formel IX med 34 - 38 % formalin i konsentrert saltsyre ved temperaturer varierende fra -10 til 100° C under hvilket tidsrom hydrogenkloridgass eller hydrogenbromidgass bobles gjennom reaksjonsblandingen gir også forbindelser av generell formel VII.

Ved omsetning av en syre av formel IX med trioxan eller eddiksyre eller fosforsyre ved temperaturer fra -10 til 100° C under hvilket tidsrom hydrogenbromid eller hydrogenkloridgass bobles gjennom reaksjonsblandingen, erholdes forbindelser av generell formel VII. Omsetning av en syre av formel IX i nærvær av en Lewis-syre slik som de ovenfor be-skrevne med klormethylether ved temperaturer fra -10 til 100°C eller omsetning av syren i eddiksyre eller konsentrert svovel-syre med,diklormethylether i nærvær av zinkklorid vil gi forbindelser av generell formel VII.

Forbindelsene av formel VII hvori W 2 representerer COOH, og aryl er fenyl erholdes fortrinnsvis ved behandling av den tilsvarende diethylester av formel IX med 40 % formalin i nærvær av vannfri zinkklorid i benzen ved ca. 50° C under hvilket tidsrom hydrogenklorid eller hydrogenbromidgass bobles inn i reaksjonsblandingen, etterfulgt av syrehydrolyse.

Forbindelser av formel VII hvori W 2 representerer SO-jH kan erholdes ved de halomethyleringsreaksjoner som er beskrevet ovenfor under anvendelse av en syre av formel IX hvori W 2 representerer SO^H eller carboxymethylesteren derav, i hvilket sistnevnte tilfelle den resulterende halomethylerte . forbindelse omdannes til den fri COOH ved.syrehydrolyse.

Ved halomethyleringen av forbindelser av formel IX hvori W representerer OH kan det være fordelaktig å beskytte OH-gruppen før halomethyleringen som beskrevet av V.Reichert,• et al., Pharmazie 5, 10 (1950).

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R-, er 5-indanyl fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre,

dvs. forbindelser av generell formel I hvori R3er hydrogen med 5-indanol i et inert løsningsmiddel i nærvær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid ved en pH på ca. 2,5 og en temperatur på fra 20 til 30° C. Ekvimolare mengder av reaktantene anvendes eller et svakt overskudd av '5-indanyl kan anvendes.

Den.m<p>lare mengde av det anvendte N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid er ekvivalent med den molare'mengde av 5-indanol. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetat, dimethylformamid og methylenklorid.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved omsetning av et modifisert polystyren inneholdende nitrofenol eller hydroxysuccinimidgrupper med en syre av generell formel VI ved den generelle prosedyre som er beskrevet i canadisk patentskrift 892 580 av 8. februar 1972, ved anvendelse av en forbindelse av generell formel V i stedet for de penicillansyrederivater som er beskrevet der.

I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori X representerer en heterocyklisk thiogruppe valgt fra 1, 3 , 4-thiadi.azol-5-ylth.io, 3-methyl-l, 2 , 3-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio og M representerer hydrogen, fremstilles ved omsetning av 3-[(acetyloxy)methyl]-derivatet med den passende .heterocykliske thiolgruppe som representert ved følgende reaksjonsskjerna:

I de ovenfor angitte formler X og XI har substi-tueritgruppene R, R-^, R2 / aryl^Y, Z, n, W og R^de for generell formel I angitte betydninger og delen S-hetero er valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl^l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-i,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,3,4-triazol-5-ylthio.

Ved "denne reaksjon løses en ekvivalent av natriumsaltet av formel X i vann ved en temperatur på fra 25 til 90° C under nitrogenatmosfære etterfulgt av tilsetning av 1 ekvivalent av en base slik som triethylamin eller natriumbicarbonat og fra 1 - 3 ekvivalenter av heterothiolderivatet hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i fra 2 til 6 timer ved en temperatur på fra 25 til 90° C.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori M representerer alkanoyloaminomethyl eller alkaoyxcarbonylaminomethyl og W er' forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt, slik som et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet med 1,5 til 2,5 ekvivalenter av et passende alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbonylaminomethylhalogenid hvor hver av disse kan representeres ved strukturen:

hvor halo er valgt fra et reaktivt halogenatom slik som klor eller brom, Rg er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet lavere, alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og Ry ér hydrogen eller en lavere alkylgruppe med, fra 1 til 4 carbonatomer. Reaktantene omrøres i fra 1 til 5 timer i dimethylformamid, hexamethylformamid eller et lignende løsningsmiddel ved en temperatur varierende fra 10 til 45Q C hvoretter reaksjonsblandingen heldes over i isvann og dekahteres. Det oljeaktige' residuum taes opp i et orga-

I

nisk løsningsmiddel slik som ethylacetat, methylenklorid eller benzen, vaskes med base og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den orgar;.i ske løsning fordampes til tørrhet i vakuum under dannelse av den ønskede ester..

Før den ovenfor angitte forestringsreaksjon beskyttes forbindelser hvori W representerer amino med blokkerende grupper, f.eks. tertiær butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy, idet slike grupper fjernes etter forestringsreaksjonen etter kjente metoder innen faget, for eksempel ved de metoder som er beskrevet i det ovenfor angitte US patentskrift 3 657 232.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor"i M representerer p-(alkanoyloxy)benzyl, og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av molare ekvivalenter av den tilsvarende syre og en p-(alkanoyloxy)benzylalkohol hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet. Reaktantene løses i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid og avkjøles til en . temperatur på fra -15 til 25° C hvoretter en ekvivalent mengde av dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid eller hexamethylfosforamid tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen under omrøring. Omrøringen fort- . settes i 1/2 time til 2 timer ved temperaturer varierende fra -15 til 25° C og deretter 4-6 timer ved fra 25 til 45°C. Det dannede dicyclyhexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, ethylacetat eller methylenklorid og vaskes med vann. Det organiske lag tørkes og fordampes undei. dannelse av produktet.

Forbindelser ifølge oppfinm; 1 sen hvori M er alkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt eller triethylar-moniumsalt, med en forbindelse av formelen:-

hvor halo er klor eller brom, og- R5er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 ±1 4 carbonatomer ved den generelle prosedyre som er beskrevet i US patentskrift 3 655 658. Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori M er aminoalkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved blanding av en suspensjon av natriumsaltet av den tilsvarende syre og et overskudd av et passende amin-beskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmddel slik som dimethylformamid, hexameLhylfosformamid eller dimethylsulfoxyd i 2 til 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklorid, vaskes med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske fase fraskilles og bunnfallet isoleres etter kjente metoder etterfulgt av avboskytteIse av amingruppen under dannelse.'av produktet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R^er COOH kan også fremstilles ved solvolyse av en forbindelse av formelen

hvori aryl, Y, Z, n, R., M og X har de for generell formel I angitte betydninger,- halo er klor eller brom og W 2er hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H eller COOH, med en forbindelse av generell formel VIII eller et salt derav i et løs-ningsmiddel slik som en lavere alkohol, for. eksempel methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butanol eller dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller vandige blandinger av disse løsnings-midler. Reaksjonen utføres i fra 1/2 time til 24 timer ved en temperatur på fra 0° C til 125° C. Produktene isoleres etter kjente metoder. Denne.prosedyre er mindre foretrukket

når løsningen av saltet av forbindelesene av formel VIII er sterkt basiske.

Forbindelser av formel XII erholdes ved kobling av en forbindelse av formel VII eller et reaktivt derivat derav méd en forbindelse av formel V etter kjente metoder.

Eksempel 1 p- klormethylfenylacetylklorid

Ved en temperatur på fra -10 til 0° C bobles hydrogenkloridgass gjennom en omrørt blanding av 102 g fenyleddik— syre, 67,5 g paraformaldehyd og 67,5 g zinkklorid i 1000 ml petroleumether i 1 time. Omrøringen fortsettes i ca..1 time ved romtemperatur hvoretter blandingen kokes under tilbake-løpskjøling i ca. 2 timer under hvilket tidsrom hydrogenkloridgass bobles inn i blandingen. Til reaksjonsblandingen tilsettes 100 ml hver av methylenklorid og vann. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres to ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ekstraheres fire ganger med en .mettet natriumb.i carbonatløsning. Den organiske nøytrale fase tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et nøytralt biprodukt som identifiseres .ytterligere i eksempel 5. Den basiske vandige fase fraskilles og sur-gjøres med kald konsentrert saltsyre til pH 2 - 3, ekstraheres deretter tre ganger med methylenklorid. Methylenklorid-fraksjonen tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og-løsningsmidlet fordampes. Det resulterende oljeåktieje sure produkt kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen og benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av p-klormethylfenyleddiksyre som omkrystalliseres fra varm kloroform. Smeltepunkt 147 - 149° C..'

Når det i eksempel 1 anvendes en syre valgt fra Tabell I i stedet for fenyleddiksyre erholdes det respektive klormethylderivat som er oppført i tabell I som kan omdannes til syrekloridet ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 (B).

Eksempel 2 p- klormethylfenylglycin

En blanding av 2,03 g trifluoracetylert fenylgly-cin, 0,8 g zinkklorid i' klormethylether oppvarmes ved 65° C i 12 timer. Overskuddrea<g>enset fjernes under, vakuum og residuet løses i CH2C12, vaskes med mettet NaHC03-løsning og deretter med mettet natriumkloridløsning. Den nøytrale organiske fase tørkes over Na0P04og konsentreres til en olje som renses ved kolonnekromatografi under dannelse av methyleste-ren av p-klormethylfenylflycin som ved hydrolyse med vandig saltsyre gir syrekloridet. Syrekloridet kan omdannes til den fri syre ved justering av pH på den vandige løsning til ca. 5. På tilsvarende måte kan klormethylderivatene som er oppført i tabell II fremstilles fra de oppførte syrer..

Eksempel 3 p- klormethylfenyImalonsyre

Når det :i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (A) an-■ vendes en ekvivalent mengde av fenylmalonsyrediethylester- i stedet for fenyleddiksyre, erholdes p-klormethylfenylmalonsyre-diethylester som gir den tilsvarende syre ved syrehydrolyse. På lignende måte kan de klormethylderivater som er oppført i tabell III f remstilles når diethylesteren av den tilsvarende syre oppført i tabell III anvendes i stedet for fenylmalonsyrediethylester

Eksempel 4

5-( klormethyl- 2- thienyleddiksyre

2-thiofenecarboxylsyre behandles i en løsning av kloroform med klormethylether i nærvær av 0,9 til 2,2 ekvivalenter ■ alum.iniumklorid under dannelse av 5-klormethyl-2-thienylcarboxylsyre. Behandling"' av den erholdte syre med overskudd av thiony.lk.lorid ved romtemperatur i ca. 16 timer gir syrekloridet som omsettes med diazomethan under dannelse av det tilsvarende diazoketon. En methanol!øsning av diazo-ketonet bestråles under nitrogen i ca. 1 time med en høy-trykks kvikksølvlampe under anvendelse av et kvartsfilter. Methyl-5-klormuthyl-2-thienylacetatet erholdes etter opparbei-delse av kolonnekromatografi.på silicagel. Acetatet hydroly-seres ved behandling med en 1:1 blanding av eddiksyre og konsentrert saltsyre ved romtemperatur over natten under dannelse av 5-klormethyl-2-thienyleddiksyre.

Eksempel 5

o- hydroxymethylfenyleddiksyrelacton

Det nøytrale biprodukt erholdt i eksempel 1 renses ved sublimering under vakuum (0,05 mm Hg ved 80° C) under dannelse av o-hydroxymethylfenyleddiksyrelacton. Smeltepunkt 82° C.

Eksempel 6

o- brommethylfenyleddiksyre

Til en løsning av 5 ml iseddik mettet med hydrogenbromidgass tilsettes ved 0° C en løsning av 0,55 g o-hydroxy-methylf en<y>le<d>diksyrelacton i 2 ml iseddik. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og kokes.deretter under tilbake-løpskjøling i 1 time under hvilket' tidsrom hydrogenbromidgass bobles inn i blandingen. Overskudd av lacton og løsnings-middel fjernes under høyt vakuum ved romtemperatur;. Det resulterende oljeaktige residuum tritureres tre ganger med hexan under dannelse av o-brommethylfenyleddiksyre. Sm.p.

110° C.

Eksempel 7

o- klormet hyl- p- methoxymandelsyreklorid

Den ovenfor angitte syre erholdes ved den prosedyre som er beskrevet av B. Reichert et al., Pharmazie 5, 10

(195G) og omdannes til syrekloridet ved behandling med thio-nylklorid.

Eksempel 8

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-amino-8-o xo- 5- yhia- l- azabicyclo-[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- propi onyloxymethylester

Til 3 5 ml dimethylformamid tilsettes 7,5 g av natriumsaltet av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo{4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og løsningen omrøres ved romtemperatur i.ca. 30 minutter hvoretter 8 ml klormethylpropionat tilsettes. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i ca. 3 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat og vaskes med vann. Det organiske lag fraskilles og fordampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-propiony1-oxymethylester.

Når på lignende måte en passende mengde av klormethylpivalat, klormothylacetat eller klormethylbutyrat an vendes i stedet for klormethylpropionat, erholdes følgende produkter: 3- [ (acetyloxy) methyl-]-7-amino-8-oxo-5-thia-i-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester,

3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-acetyloxymethylester,

3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0] oct-2-en-2-carboxylsyre-butyryloxymethylester.

Eksempel 9 3-[( acetyloxy) methyl]- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo-[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- 2- amino- 3- uiei. hylbutyryloxy-methylester

En suspensjon av 5 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-earboxylsyre-natriuivir.alt og 8 , 5 g N—tert. -butoxycarbonyl-L-valinklor-methylester som fremstilles ved den generelle prosedyse som er beskrevet i .vesttysk Off.skrift 2 236 620, blandes i 100

ml dimethylformamid og omrøres i 72 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat, vaskes med vann, vandig bicarbonat og igjen med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes tii tørrhet under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amin6-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-terr.-butoxycarbonyl-2-amino-3-methy1-butyryloxymethylester fra hvilken den amin-beskyLtende gruppe fjernes ved standard metoder under dannelse av titel-forbindelsen.

Eksempel 10

3-[( acetyloxy) methyl]- 7- amino- 8- oxo-5- thia- l- azabicyclo-[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- ethoxycarbonyl- N- methylaminomethylester

725 mg (2,5 mmol) av natriumsaltet av 3-[(acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i 50 ml dimethylformamid behandles ved romtemperatur med 375 mg (2,5 mmol) N-klormethyl-N-methylurethan i 1

time. Blandingen heldes forsiktig over i isvann og det utfelte faste materiale fjernes ved filtrering og vaskes med vann. Det faste materiale løses i ethylacetat og vaskes med vandig natriur-.hicarbonat- og deretter med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet i vakuum under dannelse av .3-[ (acetyloxy) methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia~l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylester.

Når det i den ovenfor angitte prosedyre anvendes en passende mengde av N-methyl-N-propionyla.minomethylklorid, N-butyrylaminomethylklorid, N-acetylaminomethylklorid eller N-methyl-N-ethoxycarbonylaminomethylklorid i stedet for N-klormethyl-N-methyluretban erholdes de følgende forbindelser: 3- [ (acetyloxy)methyl] -7-amino-- 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4 .2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-propionylamincmethylester,

3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-butyrylaminomethylester,

Va

3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-ca.rboxylsyre-N-acetylaminomethylester og 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-ethbxy-carbonylaminomethyl-ester.

Eksempel 11

3- [ ( acetyloxy)me thyl] --7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo [ 4. 2. 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalyloxybenzylester

Til en suspensjon av 6,6 mmol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-åmino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-natriumsalt i 35 ml dimethylformamid (DMF) tilsettes 2 ekvivalenter p-pivalyloxybenzylalkohol etterfulgt .av avkjøling til 0° C hvoretter '7,2 mmol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5-ml DMF tilsetter, dråpevis under omrøring. Blandingen omrøres

ved 0° C i 1 time og i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform, vaskes med vann, tørkes over

magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum under dannelse av 3-[(acetyloxy)methylj-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalyloxybenzyl-ester.

Når i den ovenfor angitte prosedyre det anvendes en passende mengde av p-(propionyloxy)benzylalkohol, p-(acetyloxy ) benzylalkohol , eller p-(valeryloxy)benzylalkohol i stedet for p-pivalyloxybenzylalkohol erholdes følgende forbindelser: 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4 i 2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(propionyloxy)benzylester,

3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(acetyloxy)benzylester og 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyolo-[4.2.0] oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(valeryloxy)benzylester.

Eksempel 12

3-[( 2- methyl- l, 3, 4- thiadiazol- 5— ylthio) methyl]- 7- amino- 8- oxo-5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre

I ca. 1 liter vann løses 0,1 mol a<y>natriumsaltet av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2 . 0]oct-2-en-2-carboxylsyre ved 70° C under nitrogenatmosfære. Til løsningen tilsettes 1 ekvivalent av natriumbicarbonat og 2 ekvivalenter 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio. Blandingen omrøres ved 70° C i 3 timer hvoretter pH justeres til 3,5 og det resulterende bunnfall oppsamles under dannelse av 3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når det i den ovenfor angitte prosedyre anvendes

en ekvivalent mengde av 1, 3 , 4-thiadiazo,l-5-ylthio , 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthiol, 1-methylte-trazol-5-ylthiol, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller l,2,3-triazol-5-ylthiol i stedet for 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholden fogende produkter: 3-[(1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methy.l]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.OJoct-2-en-2-carboxylsyre,

3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4 .2 .0] oct-2--en-2-carboxylsyre,

3-[(tetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre,

3- [ (l-methyltetrazol-5-ylthio)r.-!(-'-i hyl] -7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre,

3-[(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-[(1,2,3-triazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel. 8 anvendes passende mengder av 3-methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og klormethylpivalat i stedet for 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-og klormethylpropionat/erholdes 3-m.e i hyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [ 4 . 2 . 0] - oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester.

Eksempel 13

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 12 anvendes passende mengder av natriumsaltet. av det cefalosporinderivat . og det heterocykliske thiolderivat som er oppført i tabell IV i stedet for natriumsaltet av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-aminc-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de produkter som er oppført i tabell IV.

Eksempel 14

p- ( N / N- dieth- yldithiocarbamatemethyl) f enyleddiksyre

En løsning av 1,22 g (5,5 mmol) natr.iumdiethyldi-thiocarbamattrihydrat og 463 mg (2,5 mmol) 4-klor-methyl-fenyleddiksyre i 10 ml methanol omrøres over natten ved romtemperatur. Residuet løses i 15 ml vann, surgjøres med 10 %-ig vandig saltsyre til pH 1, ekstraheres med 50 ml ether, vaskes tre ganger med vann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etheren fordampes og residuet omkrystalliseres fra ether-hexan under dannelse av p-(N,N-diethyldithiocarba-matmethyl)fenyleddiksyre. Sm.p. 96° C.

Eksempel 15

p-( dithiocarbamatmethyl) fenyleddiksyre

En løsning av 75 mg (2,5 mmol) friskt fremstilt ammoniumdithiocarbamat og 184,5 mg (1 mmol) 4-klormethyl-fehyleddiksyre i 10 ml methanol omrøres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet fordampes og residuet løses i vann. Den vandige<«>^løsnin<g>surgjøres til pH 1 med vandig saltsyre, ekstraheres med ethylacetat, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og fordampes. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat- hexan under dannelse av p-(dithiocarbamatmethyl) fenyleddiksyre. Sm.p. 168° C.

Eksempel 16

p-( morfolinodithiocarbamatmethyl) fenyleddiksyre

En løsning av 1,85 g (0,01 mol) 4-klormethylfenyleddiksyre og 6,25 g (0,025 mol) friskt fremstilt morfolino-dithiocarbamatsalt i 250 ml methanol omrøres under nitrogen i 20 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet fordampes, vann tilsettes og løsningen surgjøres til pH 1 under anvendelse av vandig 10 %-ig saltsyre og ekstraheres med ethylacetat, tør-kes over vannfritt. magnesiumsulfat og fordampes. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat under dannelse av p-morfolinodithiocarbamatmethyl)fenyldddiksyre. Sm.p. 163 C.

Eksempel 17

p- ( morf olinomonoth. iocarbamatmeth. yl) f enyleddiksyre Morfolinomonothiocarbamatmorfolinsalt ble fremstilt ved modifisering av den syntese som er beskrevet av J.Parrod, Compt, rend. 234, 1062 (1952). Carbonylsulfid ble ført gjennom en felle, avkjølt til -78° C for å sikre kondensasjon av carbondisulfid og bobles inn i en løsning av morfolin (8,7 g) i 150 ml etanol ved 0° C. Bunnfallet filtreres, vaskes med kald ethanol og 7,5 g (0,032 mol) av det således erholdte morfolinomonothiocarbamatmorfolinsalt kombineres umiddelbart med .1,85 g (0,01 mol) klormethylfenyleddiksyre i 100 ml tørr methanol og omrøres under nitrogen i 20 timer. Methanolen fordampes, residuet løses i vann og surgjøres til pH 1 under

anvendelse av vandig 10 %-ig saltsyre og ekstraheres med

400 ml ethylacetat. og tørkes over vanfritt magnesiumsulf at. Løsningsmidlet fjernes og residuet omkrystalliseres fra ethylacetat .under dannelse av p-morfolinomonothiocarbamat- •• methyl)fenyleddiksyre. Sm.p. 181 - 182° C.

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 14 men i stedet for natriumdiethyldithiocarbamattrihydrat anvende en passende mengde av natriumsaltet av di-n-propyldi-thiocarbamåt, di-n-butyldithiocarbamat, pyrrolidinodithiocar-bamat eller piperidinodithiocarbamat erholdes følgende syrer: p-(N,N-di-n-propyldithiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, p-(N,N-di-n-butyldithiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, p-(pyrrolidinodithiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre og p-(piperidinodithiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre.

Ved å følge prosedyren i eksempel 17, men anvende passende mengde av monothiocarbamataminsalt, dimethylmono-thiocarbamatdimethylaminsalt, diethylmonothiocarbarnatdiethy1-aminsalt, di-n-propylmonothiocarbamat-di-n-propylaminsalt, di-n-butylmonothiocarbamat-di-n-butylaminsalt, pyrrolidinomono-thiocarbamat-pyrrolidinsalt.eller piperidinomonothiocarbamat-piperidinsalt i stedet for morfolinomonothiocarbamatmorfolin-saltet erholdes følgende'produkter: p-(monothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, p- (N ,N-diinethylmonothiocarbamatmethyl) f enyleddiksyre, p-(N,N-diethylmonothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, p-(N,N-di-n-propylmonothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, p-(N,N-di-n-butylmonothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, p-(pyrrolidinomonothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre og p-(piperidinomonothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre.

Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 15 ved omsetning av en passende mengde av de klormethylsyrederivater og carbamat som er oppført i dén etterfølgende tabell V, erholdes de respektive carbarnatmethyl-substituerte syrer som er oppført i tabell V. Selv om andre salter kan anvendes, anvendes natriumsaltet av carbamatreak-tanten unntatt når det gjelder morfolinodi- og mono-thiocar-bamat og piperidino-di- og mono-thiocarbamatet hvor de respektive morfolin- og piperidinsalter anvendes.

Eksempel 18

3- [ ( acetyloxy). methylj - 7- [ [ 2- [ 4- ( N , N- dieth. yldithiocarbamat-methyl)fenyl] acetyl] aminoj- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre

En løsning av 289 mg (1 mmol) p-(N^-diethyldithio-carbamatmethyl) f enyleddiksyre og 120 mg (1 mmol) pivalylklorid i absolutt tetrahydrofuran avkjøles til 0° C hvoretter 101 mg (1 mmol) triethylamin tilsettes og blandingen•omrøres i 30 minutter. Til blandingen tilsettes en kald løsning av 272 mg (1 mmol) 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-. azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 101 mg (1 mmol) trietylamin i 7 ml tørr methylenklorid. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved 0° C og i 1 time ved romtemperatur hvoretter løsningsmidlet fjernes under vakuum. Residuet løses i isvann, surgjøres til pH 2 under anvendelse av vandig 10 %-ig saltsyre og ekstraheres med 30 ml ethylacetat. Det organiske lag vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under dannelse av et residuum som tritureres med tørr ether, omkrystalliseres fra

ethylacetat og utfelles med en blanding av ether og hexan under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(N,N-diethyl-dithiocarbamatmethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [ 4 . 2 . 0] oct-2-en-2-carboxylsyre , sirup. 138 - 140° C (spaltning).

Eksempel 19

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2 -[ 4-( dithiocarbamatmethyl) fenyl]-acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2-carboxylsyre

Til en blanding av 60 mg (0,5 mmol) pivalylklorid

og 50,5 mg (0,5 mmol) triethylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes 120 mg (0,5 mmol) p-(dithiocarbamatmethyl)-fenyleddiksyre. Blandingen omrøres i 30 minutter ved .0° C hvoretter én kald.blanding av 136 mg (0,5 mmol) 3-[(acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2-carboxylsyre og 7 5 mg (0,75 mmol) triethylamin i 7 ml tørr methylenklorid tilsettes. Omrøringen fortsettes i 30 minut-

ter ved 0° C og i 1' time ved romtemperatur. Løsningsmidlet fordampes og 10 ml kaldt vann og 20 ml ethylacetat tilsettes. Blandingen surgjøres med kald vandig 10 %-ig saltsyre til pH

2 og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes

med vann inntil den vandige fase blir nøytral, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Residuet vaskes med ether og omkrystalliseres fra ethylacetat: ether-hexan under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(dithiocarbamatmethyl)fenyl]-acetyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

Eksempel 20

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( morfolinodithiocarbamatmethyl) fenyl] acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre

En kald løsning av 544 mg (2 mmol) 3-[(acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carrboxylsyre og 404 mg (4 mmol) triethylamin i 20 ml methylenklorid tilsettes langsomt under omrøring til enløsning av et balndet anhydrid fremstilt fra 622 mg (2 mmol) p-(morfolinodithiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, 241 mg (2 mmol) pivalylklorid og 202 mg (2 mmol) triethylamin i 20 ml tetrahydrofuran ved 0° C. Omrøringen fortsettes i 30 minutter ved 0° C og i 1 time ved romtemperatur. Deretter fordampes•løsningsmidlet og kaldt vann tilsettes. Løsningen surgjøres til pH lik 2 under anvendelse av 10 %-ig vandig saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under dannelse av et residuum som omkrystalliseres fra en varm blanding av 9 ml kloroform, 9 ml benzen og 2 ml methanol under dannelse av 3-[(acetyloxy ) methyl] -7-[[2-[4-(morfolinodithiocarbamatmethyl)fenyl]-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-a2abicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyré, sm.p. 164° C (spaltning).

Eksempel 21

3-[ ( acetvloxv) methvl] - 7-[ f 2-[- 4 - ( morfolinomonothiocarbamat-methyl) fenyl] acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[4.2.0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre

En kald løsning.av 544 mg (2 mmol) 3-[(acetyloxy)-methyl] -7-amino-8-oxo-5-'thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylsyre og 404 mg (4 mmol) triethylamin i 20 ml methylenklorid tilsettes langsomt under omrøring til en løsning av et blandet anhydrid fremstilt fra 590 mg (2 mmol) p-(morfo-linomonothiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, 241 mg (2 mmol) pivalylklorid og 202 mg (2 mmol) triethylamin i 20 ml tetrahydrofuran ved 0° C. Omrøringen fortsettes i 30 minutter ved 0° C og i 1 time ved romtemperatur. Produktet isoleres ved den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 20 under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(morfo-linomonothiocarbamatmethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, sm.p. 168° C.

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 18 anvendes en passende mengde av en syre oppført i den følgende tabell VI i- stedet for p-(N,N-diethyldithiocarbamatmethyl)fenyleddiksyre, erholdes de tilsvarende cefalosporinderivater som er oppført i tabell VI.

Eksempel. 22'

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( monothiocarbamatmethyl) fenyl]-2- aminoacetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2-en- :2- carboxylsyre

p-(monothiocarbamatmethyl)fenylglycin, erholdt fra det tilsvarende hydroklorid som ovenfor beskrevet ved ibe-handling med base, hvori aminogruppen er beskyttet med tertiær butoxycarbonyl, behandles med isobutylklorformiat i nærvær av triethylamin. Ekvimolare mengder av det således erholdte blandede anhydrid og triethylaminsaltet av 3-[(acetyloxy)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre omsettes ved 0° C i ca. 4 timer. Det resulterende produkt isoleres og den amin-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(monothiocarbamatmethyl)fenyl]-2-aminoacetyi]amino]-8-

oxo-5-yhia-l-azabi.cYclo [4 . 2 . 0]oct-2-en-2-carboxylsyre .

Når en passende mengde av en aminosyre oppført i etterfølgende -tabell VII anvendes i stedet for p-(monothiocarbamatmethyl )fenylglycin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22, erholdes de tilsvarende cefalosporinderivater som er oppført i etterfølgende tabell VII. Aminosyrene erholdes fra det tilsvarende hydroklorid som tidligere beskrevet ved behandling med base.

Eksempe l 23 3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( N, N- diethyl dithiocarbamatmethyl) fenyl]- 2- carboxyacety1] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carbo xylsyre a-carboxy-p-N,N-diethyldithiocarbamatmethylfenyl-acetylnitrof enylpolymer , fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i ' canadisk patentskrift 892 580 bærende 4 mmol p-N,N-diethyldithiocarbamatmethylfenylmalonsyre, suspenderes i 8 timer og 20 ml tørr ethylenkloridløsning inneholdende 1 mmol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0] oct-2-en-2-carboxylsyré-triethylammoniumsalt, som fremstilles fra 544 mg 7-aminocefalosporansyre (1 mmol) i 0,56 ml triethylamin (1 mmol) ved romtemperatur. Etter at bare spor av 7-aminocefalosporansyren er tilbake i løsnin-gen som bestemmes ved tyhnskiktskromatografi på cellulose og 70 % vandig propanol., filtreres polymeren fra og vaskes med tre porsjoner hver på 50 ml methylenklorid. De kombinerte filtrater fordampes og residuet løses 1 20 ml destillert vann. Denne løsning surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 0,2 normal saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og fordampes ved romtemperatur. Det gjenværende faste materiale tørkes over natten over fosforpentoxyd under vakuum under dannelse av 3-[ (acetyloxy).methyl] -7- [ [2- [4- (N,N-diethyldithiocarbamat-methyl)fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 23 anvendes en passende mengde av en syre oppført i den følgende tabell VIII i stedet for p-(N,N-diethyldithiocarbamatmethyl)fenylmalonsyre erholdes de respektive cefalosporinderivater som er oppført i etterfølgende tabell VIII.

Når det etter den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 18 omsettes passende mengder av en syre og et 7-aminocefalosporansyrederivat som er oppført i etterfølgende tabell IX, erholdes de tilsvarende cefalosporinprodukter som er oppført.i tabell IX.

Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i . ek£'i-inpt.-l 22 vil omsetning av passende mengder av en amin-beskyttet syre. og et cefalosporinderivat som er oppført i. etterfølgende tabell X gi. det tilsvarende cefalosporin-produkt som er oppført i tabell X.

Ved den generelle prosedyre som er beskrevét i eksempel 23 vil omsetning av passende mengder av et syre-derivat og et 7-aminocefalosporinderi.vat som er oppført i etterfølgende tabell -XI gi det tilsvarende cefalosporin-produkt som er. oppført i tabell XI.

Eksempel 24

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[2-[ 4-( dithiocarbamatmethyl) fenyl]-acetyl] amino] - 8- oxo- 5- yhia- l- aza. bicyclo [ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2-carboxylsyre

(A) En blanding av 1 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 1 g

p-klormethylfenylacetylk(-orid i 45 ml ethylacetat kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et gulbrunt amorft produkt som kromatograferes på silicagel under anvendelse av-benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av 3-[(acetyloxy )methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carboxylsyre. Sm,p. 164 - 165° C (spaltning).

(B) En blanding av 1,09 g (2,5 mmol) 3-[(acetyloxy)-methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 2,2 g (20

mmol) ammoniumdithiocarbamat i ,4 0 ml methanol omrøres under

Ci nitrogenatmosfæ;:e i 5 timer hvoretter løsningsmidlet fordampes og 30 ml kaldt vann og 60 ml ethylacetat tilsettes. Blandingen surgjøres med 10 %-ig vandig saltsyre til en pH lik 2. Det organiske lag vaskes med vann inntil vannet blir nøytralt og tørkes deretter over magnesiumsulfat og fordampes. Residuet vaskes med ether og omkrystalliseres fra ethylacetat under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(dithiocarbamatmethyl) fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[ 4 . 2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

På lignende måte kan mange andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kobling av en passende halomethyl-substituer-c ;:yre oppført i tabell I, Tabell II, Tabell III og eksemplene 2, 3, 4, 6 og 7 med passende 7-aminocefalosporinderivater som er angitt etterfulgt av omsetning med et carbamat eller salt derav som her beskrevet og med strukturen hvori R, R og R2har de for generell formel I angitte betydninger.

. Eksempel 25

3-[( acetyloxy) methyl]-7-[[ 2-[ 4-( N, N- diethyldithiocarbamat-methyl) fenyl] acetyl] amino] - 8^- oxo- 5- thia-l- azabicyclo [ 4. 2. 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- ethoxycarbonyl- N- me c. hylaminomethy l-ester »

En blanding av 1,2 g av natriumsaltet av 3-[(acetyloxy ) methyl] -7-[[2-[4-(N,N-diethyldithiocarbamatmethyl)-fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 0,5 g N-klormethyl-N-methylurethan i 40 ml dimethylformamid omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen heldes over i isv<-a\n og dekanteres. Det ol.jeak-tige residuum taes opp i 75 ml .ethylacetat og vaskes med 5 ml fortynnet vandig natriumbicarbonat og 15 ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(N,N-diethyldithio-carbamatmethy 1 ) fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-Bn-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methyl-aminoethylester.

E ksempel 26

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( morfolinodithiocarbarnat-methyl) fenyl] acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalvloxybenzylester

Til en løsning av 1,8 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(morfolinodithiocarbamatmethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-hydroklorid i 25 ml dimethylf ormani.d tilsettes 0,78 g p-pivalyloxybenzyl-alklhol etterfulgt av avkjøling til 0° C hvoretter 3,7 mol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5 ml dimethylformamid tilsettes dråpevis under omrøring. Reaksjonsbl&ndingen omrøres i 1 time ved 0° C og i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexyluroa fjernes, ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform og vaskes med vann. Det organiske lag tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i .vakuum under dannelse av en olje som tritureres med ether under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(morfolinod.i.thiocarbamatmethyl) fenyl] acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalyloxy-benzylester.

Eksempel 27

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( morfolinomonothiocarbama t-methyl) fenyl]- 2 -(5- indanyloxycarbonyl) acetyl] amino]- 8- ox o- 5-thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre

Til 25,3 mmol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-mor-folinomonothiocarbamatmethyl)fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-an-2-carboxylsyre i 35 ml dioxan tilt.ettes 6N saltsyre for å gi en pH på 2,5. Deretter tilsettes 24,1 mmol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 35 ml dioxan og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 til 20 minutter etterfulgt av tilsetning av 24,1 mmol 5-indanol. Blandingen omrøres i 4 timer. Det dannede N,N<1->dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet ekstraheres tre ganger med methylisobutylketon. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-

[ [ 2 - [ 4 - (morf olinomc?!' L!; io car banra tme thyl) fenyl] -2- ( 5-indanyl-oxycarbonyl] acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-åzabicyclo[4.2.0]oct-2- en-2-carboxylsyre.

Eksempel 28

3- [[ 2- methyl- l, 3, 4- thiadiazol- 5- ylthio) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( di-thiocarbamatnethyl) fenyl] acetyl] amino]- 8-q xo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oet- 2- en- 2- carbo xylsyre

En løsning av 3 irancl 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[2-[4-(dithioearbamatmethyl) fenyl] acetyl] amincj] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i 100 ml vann behand les med 3 mmol natriumbicarbonat og 6 mmol 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio ved 70° C under nitrogen i 3 1/2 time. Vannet fjernes i vakuum og residuet taes opp i methanol. Et stort overskudd av acetonitril tilsettes for å utfelle produktet som isoleres ved filtrering og tørkes i vakuumeksikator under dannelse av 3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-7-[[2-[4-(dithiocarbamatmethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

På lignende måte kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor 3-stillingen i cefalosporinringen er substituert med en heterocyklisk thiomethylgruppe fremstilles fra den tilsvarende 3-[(acetyloxy)methyl]-substituerte cefalospo-rinforbindelse ved omsetning med et passende heterocyklisk thiolderivat som her beskrevet.

i

Claims (32)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hvori hver av og R2 er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller NR1R2 sammen danner en monocykli.sk heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidino, piperidino og morfolino, R er oxygen eller svovel, aryl er fenyl eller 2-thienyl, Y er hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y Hydrogen, Z er en bidning, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W er hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^ H eller COOR^ hvor R-, er hydrogen eller 5-indanyl, n er null,

1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null, R^ er hydrogen eller methoxy, M er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk kation, alkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen inneholder fira 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenatomet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethy 1 hvori.' alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenatomet kan være substituert med en alkylgruppe med. fra 1 til 4 carbon- . atomer, p-(alkanoyloxy) benzyl hvori alkanoy > dt: len inneholder fra 2 til 15 carbonatomer og aminonitrogenet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er hydrogen, acetoxy, 1,4,5-thiadiazol-5-ylthio, 3-methy.l.-l, 2 , 4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazo'l-5-ylthio, 1-methyltetrazo]-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-tria-zol-5-ylthio, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved . at når R er hydrogen ,at(a) et derivat av formelen

k obles med en syre av formelen

eller et funksjonelt derivat derav hvori W 2er hydrogen, methyl, amino, hydroxy, S03H eller COOH, og R4 , X, M, R, R^ , R2 Y, aryl, Z og n har de tidligere angitte betydninger, i et løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en base valgt fra et alkalibicarbonat. ved en temperatur på fra -10 til 100° C i.fra 30 minutter til 10 timer forutsatt at når W er amino, at aminogruppen beskyttes med en egnet blokkerende gruppe før koblingsreaksjonen og deretter fjernes ved syrehydrolyse, (b) at et derivat av formelen

omsettes med en forbindelse av formelen eller salt derav

hvori halo er klor eller brom, W 2er hydrogen, methyl, amino, hydroxy, S03 H eller COOH, og aryl, Y, Z, n,R4 , M, X, R, R1 og R2 har de tidligere angitte betydninger, i et løsningsmid-del ved en temperatur på fra 0 til 125° C i fra 30 minutter til 24 timer og når W 2 er amino, at aminogruppen beskyttes med en egnet blokkerende gruppe før reaksjonen og deretter ■ fjernes ved syrehydrolyse,(c) når R 3 er 5-indanyl, at en forbindelse av formelen

2 hvori W er COOH, R, R-^ R2 , Y, aryl, Z, n, R4 , M og X•har de tidligere angitte betydninger, omsettes med 5-indanol i et inert løsningsmiddel, i nærvær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid ved pH på 2,5 og en temperatur på fra 20° C til 30° C, id) når X er forskjellig fra hydrogen eller acetoxy og M er hydrogen, at en ekvivalent av et derivat av formelen

hvori R, R1 , R2 , Y, aryl, Z, n, W. og R4 har de tildigere angitte betydninger, løses i vann ved en temperatur på fra 25 til 90° C under nitrogenatmosfære etterfulgt av tilsetning av en ekvivalent av en base valgt fra triethylammonium eller natriumbicarbonat og fra 1 til 3 ekvivalenter av et hetero-thiolderivat av formelen H-S-hetero hvori delen -S-hetero er 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazolr 5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i fra 2 til 6 timer ved en temperatur på fra 25 til 90°C, og (e) når et farmasøytisk akseptabelt salt ønskes, at en forbindelse av formelen

hvori R, R-^ , R2 , Y, aryl, Z, n, W og R^ har de tidligere angitte betydninger, omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte formel hvori aryl er fenyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, ved fremstilling av forbindelser hvori R^ er i cis-stilling.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling.av forbindelser hvori aryl er 2-thienyl.

5.. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av forbindelser hvori R4 er i cis-stilling.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er hydrogen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av-forbindelser hvori Z er imino.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er methyl.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling, av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.

14. Fremgangsmåte ifølge' krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er hydroxy.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 14 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er amino.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel. .

21. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved ^fremstilling av forbindelser hvori W er COOR3 eller S03 H.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 22 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.

24. - Fremgangsmåte ifølge krav 22 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 22 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.

26. Fremgangsmåte, ifølge krav 1 ved fremstilling av en base av formelen

hvori R er oxygen eller svovel, hver av R^ og R^ er valgt fra hydrogen og lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer eller hvor NR- ^2 sammen er valgt fra en monocyklisk :heterocyklisk gruppe valgt fra pyrrolidino, piperidino og morfolino, W er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, COOH og SO^ H, X 1 er valgt fra hydrogen, acetoxy, 3-methy1-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio og 1-methyltetrazol-5-ylthio og hvori hydrogenatomene ved 6- og 7-stillingene er cis i forhold til hverandre, og farmasøytisk akseptable salter derav.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av forbindelser hvori X <1> er acetoxy.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(N,N-diethyldithiocarbamat-methyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 27 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(dithiocarbamatmethyl)fenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet- 2- en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 27 ved fremstilling av 3- [(acetyloxy)methyl]-7-[[2 —[4 —(morfolinodithiocarbamatmethyl)fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 27 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(morfolinomonothiocarbamat-methyl)fenyl]-2-carboxyacety1]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 27 ved fremstilling av 3-methyl-7- [ [2- [4- (dithiocarbamatmethyl) fenyl] -2-aminoacetyl], - 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.