NO752217L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752217L NO752217L NO752217A NO752217A NO752217L NO 752217 L NO752217 L NO 752217L NO 752217 A NO752217 A NO 752217A NO 752217 A NO752217 A NO 752217A NO 752217 L NO752217 L NO 752217L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- amino
- carbon atoms
- ylthio
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 123
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 123
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 122
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 90
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 5
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical group O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 20
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- HSHGZXNAXBPPDL-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 HSHGZXNAXBPPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 9
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N isothiourea group Chemical group NC(S)=N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBZLWGLHESFGHD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 WBZLWGLHESFGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 5
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- NIMLTRPHNCETQM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyacetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(Cl)=O)C(CCl)=C1 NIMLTRPHNCETQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- XQQYHIBRZYACRS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(chloromethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(C)CCl XQQYHIBRZYACRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- GJNNLILROAPGRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 GJNNLILROAPGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSUYMABVSZVGSV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 MSUYMABVSZVGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOEINMYFWQMSEB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(chloromethyl)thiophen-2-yl]acetyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(CC(Cl)=O)S1 QOEINMYFWQMSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 3
- HJSGHKMSDOLGJJ-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C2SC1 HJSGHKMSDOLGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYTDWGYFYZIASM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1 AYTDWGYFYZIASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFGFCSDCPGPSAJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NC FFGFCSDCPGPSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAGZHUZBHSJSQB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)C(N)C12 YAGZHUZBHSJSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWUUOJBKIIEHTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CBr OWUUOJBKIIEHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNVUTJYYTYBJDI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)phenyl]acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1CBr HNVUTJYYTYBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YITOXWCIEJBSSD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(O)=O)C(CCl)=C1 YITOXWCIEJBSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRYGXMSDPNDVPM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)anilino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(CCl)C=C1 SRYGXMSDPNDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBIHLUXQQMRAON-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(chloromethyl)thiophen-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CCl)S1 BBIHLUXQQMRAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOQMRJCOGCXSGK-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N(C2=O)C1C2NC(=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 WOQMRJCOGCXSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJYMIAQQCKJYNT-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-amino-2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N(C2=O)C1C2NC(=O)C(N)C1=CC=C(CCl)C=C1 UJYMIAQQCKJYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMUMNEAONPINQW-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-methylbutanoyl)oxymethyl 3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C1N2C(C(=O)OCOC(=O)C(N)C(C)C)=C(COC(C)=O)CSC2C1NC(=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 VMUMNEAONPINQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MQWPCFGCHZLFFK-UHFFFAOYSA-N (4-pentanoyloxyphenyl)methyl 3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCCC)=CC=C1COC(=O)C1=C(COC(C)=O)CSC2N1C(=O)C2N MQWPCFGCHZLFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMRAWVFMYZQMG-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-triethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)N(CC)CC HXMRAWVFMYZQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KREOCUNMMFZOOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(propan-2-yl)thiourea Chemical compound CC(C)NC(S)=NC(C)C KREOCUNMMFZOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUXGIIVHLRLBSG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropylthiourea Chemical compound CCCNC(=S)NCCC AUXGIIVHLRLBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSRFLLZMWDVEV-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-ethylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NCC HZSRFLLZMWDVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLJCONJPDXSHGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-propylthiourea Chemical compound CCCNC(=S)NCC KLJCONJPDXSHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAXCCXURWURETL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N(C2=O)C1C2NC(=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 HAXCCXURWURETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOZYQITDQHSHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC=C(C)C(O)=O SFOZYQITDQHSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKCODROLUVQTR-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-[2-(chloromethyl)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound ClCC1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(=O)NC1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(COC(C)=O)CSC21 PMKCODROLUVQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTYZLNBEGIZRP-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)(N)C21 RFTYZLNBEGIZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFXRBZSVGYYSA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,1-dimethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)N(C)C VKFXRBZSVGYYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNJWMFQLICJBH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,1-dipropylthiourea Chemical compound CCCN(CCC)C(S)=NCC BDNJWMFQLICJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical group OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQTWOXEJABQFD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,1-dipropylthiourea Chemical compound CCCN(CCC)C(=S)NC IBQTWOXEJABQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMVNGWJGSSDCF-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxybenzyl alcohol Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1 FKMVNGWJGSSDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVGLVMANDULMD-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-(2-chloro-2-oxoethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(CCl)=CC=C1CC(Cl)=O DAVGLVMANDULMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYWLAYOLPGDSS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)S1 SNYWLAYOLPGDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIYZMNCMIURN-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-[2-(chloromethyl)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound ClCC1=CC(OC)=CC=C1C(O)C(=O)NC1C(=O)N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC21 PSLIYZMNCMIURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITCUPSJFUQYEE-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-[4-(chloromethyl)phenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(S(O)(=O)=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 WITCUPSJFUQYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGHBULIQEVRX-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-amino-2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(CCl)C=C1 RZWGHBULIQEVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJDVQKEBQYKBF-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-carboxy-3-[4-(chloromethyl)anilino]propanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(C(O)=O)CNC1=CC=C(CCl)C=C1 FPJDVQKEBQYKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCOBFIMZIRZFQN-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-carboxy-3-[4-(chloromethyl)phenyl]propanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 JCOBFIMZIRZFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXSPWMVFPVPAK-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-carboxy-3-[5-(chloromethyl)thiophen-2-yl]propanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=C(CCl)S1 IQXSPWMVFPVPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZGDSLHYVMFJL-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-carboxy-4-[4-(chloromethyl)phenyl]butanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=C(CCl)C=C1 ZFZGDSLHYVMFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEIITYUVQANML-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-[4-(chloromethyl)phenyl]-2-hydroxypropanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 XGEIITYUVQANML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKKSYZICLMRTN-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-[4-(chloromethyl)phenoxy]-2-methylbutanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C12SC(C)(C)C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(C)CCOC1=CC=C(CCl)C=C1 CUKKSYZICLMRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVFZGOKCRMWQIZ-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-[4-(chloromethyl)phenyl]-2-sulfobutanoyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(S(O)(=O)=O)CCC1=CC=C(CCl)C=C1 BVFZGOKCRMWQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLUUUDEJNWMRL-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-[4-(chloromethyl)phenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(O)C=3C=CC(CCl)=CC=3)C2SC1 VTLUUUDEJNWMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWZSMZMNGALGR-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-carboxy-2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(C(O)=O)C=3C=CC(CCl)=CC=3)C2SC1 YDWZSMZMNGALGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGZZONZUPMKGF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-8-oxo-3-(2h-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N2C(=O)C(N)C2SCC=1CSC1=NN=NN1 LRGZZONZUPMKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MKGXWTIJBXMHPC-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(C(O)=O)c1ccc(CCl)cc1 Chemical compound Cl.NC(C(O)=O)c1ccc(CCl)cc1 MKGXWTIJBXMHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFQABQEJATQAT-UHFFFAOYSA-N N,N'-dibutylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NCCCC KFFQABQEJATQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVIGYVXZHLUHP-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NCC FLVIGYVXZHLUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical group CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N Propylthiourea Chemical compound CCCNC(N)=S UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UVNQKJIJINULCP-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenyl]methyl 2-methyloct-2-enoate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OC1=CC=C(COC(=O)C(C)=CCCCCC)C=C1 UVNQKJIJINULCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NHUFQUUQDKNIOP-QMMMGPOBSA-N chloromethyl (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound ClCOC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C NHUFQUUQDKNIOP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- GPAQDGYYVLFLMP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[4-(chloromethyl)phenyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=C(CCl)C=C1 GPAQDGYYVLFLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- FRBMVYVWYFKTAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(chloromethyl)thiophen-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CCl)S1 FRBMVYVWYFKTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- RJUYQILKOXQOHT-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)CCl RJUYQILKOXQOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUSUFKQKJONBC-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCl OOUSUFKQKJONBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKMEVHVXIOIGK-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCl KHKMEVHVXIOIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)NC(N)=S POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNZKIYQVLFAII-UHFFFAOYSA-N propanoyloxymethyl 7-amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1SC2C(N)C(=O)N2C(C(=O)OCOC(=O)CC)=C1CSC1=NN=C(C)S1 GTNZKIYQVLFAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical class Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye cefalosporin- og penicillinderivater
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye cefalosporin- og penicillinderivater som er anvendbare som antibiotika.
Forbindelser av generell formel I er anvendbare som antiobiotiske midler:
hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor., brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y hydrogen, hver av R 1 , R ? og R 3 er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet -eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til . 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding,
W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H,eller COOR^ hvorR^ er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null,
R 5 er valgt fra hydrogen eller methoxy, R fi er valgt fra gruppen hvor M er valgt fra hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyIdelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med én alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminotitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kari være rettkjedet eller forgrenet eller amino-alkanoylbxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.
X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1, 3 ,4-thiadiazol-5-yl.thio , 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-tstrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav.
I den generelle formel I kan substituentgruppene som representert ved M i tillegg til å være hydrogen eller et farma-søytisk akseptabelt ikke-toksisk anion eller kationladning også være'; alkanoyloxymethyl' som representert" ved strukturen
hvor R 7 er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl som representert ved strukturen hvor R pbetegner en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og R 9 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl som representert ved strukturen hvor R"^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller aminoalkanoyloxymethyl som representert ved gruppen
11 12
hvori n' er 0 til 5, hver av R og R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og hver av E?- og R"^ er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som Y, R 1 , R 2, , , R , R ®, R"^ og R ^ kan representere, er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tert.-butyl.
Eksempler på lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 car-9 11 12
bonatomer som R , R og R kan representere er methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl.
Eksempler på lavere alkoxygrupper som Y kan representere, er methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy.
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrene-, de lavere alkoxygrupper som R kan representere, er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, sek.-butyoxy og n-butoxy.
I generell formel I kan substituentgruppen X representere i tillegg til hydrogen eller acetoxy, en heterocyclisk gruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-, ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio som representert ved de etterfølgende struk-turer:
Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel I representerer fenyl, kan hver av isothioureamethylsubstituénten og Y-sutistituenten individuelt være forbundet med en hvilken som helst av stillingene 2 - 6 av fenylringen. Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende generelle formel II De foretrukne stillinger for binding av isothioureamethylsubstituénten i den ovenfor angitte formel-II er ortho-og para-stillinger av fenylringen. I den ovenfor angitte formel II har substituéntene som representert ved Y, R 1, R 2 , R 3, Z, n, W, R~ > og R de samme betydninger som definert for generell formel I.. » Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel I representerer 2-thienyl, er Y hydrogen og Z er en binding. Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende formel III;
I forbindelsene av den ovenfor angitte formel III kan isothioureasubstituentgruppen være bundet ved 4- eller 5-stillingen av thienylgruppen. I den ovenfor angitte formel III har substituentene representert ved R^, R^, , n, W, R^ ogR^, de samme betydninger som definert for generell formel I.
Det er innlysende fra den foregående beskrivelse av generell formel I at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er enten penicillinderivater nåo r R 6 betegner delen
eller cefalosporinderivater når R betegner delen
hvor M og X har de tidligere angitte betydninger.
Cefalosporinderivatene som representerer en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, representeres ved følgende formel IV.
hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en alkoxygruppe med fra .1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen,
hver av R"<*>", R 2 og R"^ er valgt fra hydrogen eller én rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 t,il 4 carbonatomer,
Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino .forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding,
W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H eller COOR^ hvorR^ er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er 0, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null,
R 5 er valgt fra hydrogen eller methoxy, M er valgt fra hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomeralkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer og aminonitrogenet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methy1-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5- ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav.
Penicillinderivatene som representerer en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan representeres ved følgende formel V:
hvor aryl er fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet'eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen,
hver av Rx, R og RJ er valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 • carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding,
W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H eller
COOR 4 hvor R 4 er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null,
1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding er n ikke null,
R^ er valgt fra hydrogen eller methoxy, M er valgt fra hydrogen,
en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1
til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være. substituert .med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, eller aminoalkanoyloxy hvor
alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og farmasøytisk aksep- ^il
table salter derav.
I forbindelsene av formel IV og V er det innlysende
at R 5-substituenten kan være enten cis eller trans i forhold til hydrogenatomet ved 6-stillingen i cefalosporinderivatene av formel IV og ved 5-stillingen av penicillinderivatene av formel V. Forbindelsene av formler IV og V hvor R^-substituenten er cis i forhold til de ovenfor angitte hydrogenatomer er foretrukket.
Andre foretrukne utførelsesformer av denne oppfinnelse er: (A) forbindelser hvor W betegner hydrogen, hydroxy, amino, SO^H ogCOOR<4>, hvorR<4>betegner hydrogen ved at slike substituen-ter fører til forbindelser som har et bredere aktivitetsspekter og/eller forbedret oral aktivitet, eksempelvis er forbindelser hvori (1) ' W betegner hydroxyl mer resistente overfor 3-lactamase-organismer,
(2) W betegner SO3H eller COOR<4>hvor R<4>betegner hydrogen
har bredere gramnegativt spektrum,
(3) W betegner NH2har forbedret oral aktivitet,
(B) forbindelser hvori R<5>betegner methoxy er av særlig interesse ved at'slike forbindelser utviser antibakteriell aktivitet overfor cefalosporinase-produserende gram-negative organis-mer . (C) forbindelser hvori X betegner acetoxy, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio.
Av de foretrukne utførelsesformer angitt i (A), (B) og
(C) er forbindelser hvor Z betegner en binding, mer foretrukne.
De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er
de som representeres av formel VI:
hvori W er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, COOH eller SO^H, X' er valgt fra hydrogen, acetoxy, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio, og farmasøytisk akseptable salter derav.
I forbindelsene av formel VI hvori hydrogenatomene ved 6- og 7-stillingene er i cis i forhold til hverandre, er foretrukne forbindelser.
De individuelle optiske■isomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W er forskjellig fra hydrogen innbe-fattes også innen oppfinnelsens ramme.
De ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen slik som mineralsyreaddisjonssalter, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, sulfat, sulfamat og fosfat og organiske syreaddisjonssalter f.eks. maleat, acetat, citrat, oxalat, succinat, benzoat, tartrat, fumarat, malat, mandelat og ascorbat, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme.
Også innbefattet innen oppfinnelsens ramme er ikke-toksiske farmasøyti.sk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W betegner COOH eller S03H og forbindelser hvori M betegner hydrogen. Illustrative farmasøytisk akseptable salter av disse syrederivater er primære, sekundære eller ter-tiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethylamin og pyridin.
De farmasøytisk akseptable kationer som kan foreligge som gruppen M i forbindelsene av generell formel I til VI innbefatter alkalimetallioner, f.eks. natriumion, kaliumion, kalsiumion såvel som ammonium, og organiske aminkationer, f.eks. lavere alkylammoniumgrupper slik som triethylammonium og N-ethylpiperidin.
Saltformene av forbindelser av formel I til VI hvori
M er et farmasøytisk akseptabelt kation fremstilles etter de kjente metoder innen faget og kan dannes in situ eller ved omsetning av den .tilsvarende syre med -base f.eks. natriumbicarbonat eller triethylamin.
Forbindelsene'/ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på lignende måte som mange velkjente cefalosporin-forbindelser, f.eks. cefalexin, cefalothin eller cefaloglycin. De kan administreres alene eller i form av farmasøytiske prepa-rater enten oralt, parenteralt og topisk til varmblodige dyr, dvs. fugler og pattedyr, f.eks. katter, hunder, kveg og hester og mennesker. For oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler eller piller eller i form av elisikrer eller suspensjoner. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, f.eks. nok fysiologisk salt-vann eller glucose for å gjøre løsningen isotonisk. For topisk administrering kan forbindelsene være inkorporert i kremer eller salver.'
Illustrative eksempler på bakterier overfor hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive er Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumonia og Streptococcus pyogenes.
Et illustrativt eksempel på et cefalosporinderivat ifølge oppfinnelsen er 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)-fenyl)-acetyl)-aminoj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre. Et illustrativt eksempel på et penicillinderivatl/ifølge oppfinnelsen er 6-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre.
Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i det etterfølgende i de spesifike forbindelser som er representative for oppfinnelsen.
Forbindelsene av formel I hvori R<4>er hydrogen kan fremstilles ved behandling av et derivat av formelen
med et derivat av formelen hvori aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, halogen er valgt fra klor eller brom, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y hydrogen, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W o er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H eller COOH, n er null, 1 eller 2, forutsatt at nåo r W 2er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null, R<5>er valgt fra hydrogen eller methoxy, R er valgt fra delen
hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvori alkanoy]-
delen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenet kan være substi-tiert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra
1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetra-zol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxa-diazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, hver 12 5
av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.
Den ovenfor angitte omsetning utføres i et alkoholisk løsningsmiddel ved temperaturer på fra 0° C til 100° C, fortrinnsvis fra 25 til 50° C i løpet av \ time til 6 timer under dannelse av det tilsvarende isothiouroniumhydrokloridderivat i løsning. Det organiske løsningsmiddel fordampes og restoljen tritureres med egnede organiske løsningsmidler slik som ether, hexan, ethylacetat eller acetonitril ved dannelse av den isothio-ureamethylsubstituerte forbindelse.
Når substituentgruppen W 2i den ovenfor angitte formel VII representerer en aminogruppe, kan egnede blokkerende grupper, f.eks. et syrésalt slik som hydrokloridsalt, en acylgruppe eller tertiært butoxycarbonyl anvendes for å beskytte aminofunksjonen. Slike blokkerende grupper fjernes etter koblingsreaksjonen ved kjente metoder innen faget, f .eks. som beskrevet av Lemieux et al. i US patentskrift 3 657 232.
Illustrative eksempler på forbindelser av formel VIII er isothiourea, l-ethyl-3-n-propylisothiourea, l-ethyl-3-n-butylisothiourea, 1,l-di-n-propyl-3-ethylisothiourea, 1-ethyl- . 3-isopropylisothiourea, 1,1,3-triethylisothiourea, 1,1-di-n-propyl-3-methylisothiourea, 1,3-di-sek.-butylisothiourea, 1,3-di-n-propylisothiourea, l-n-butyl-3-methylisothiourea, 1-ethyl- 3-methylisothiourea, 1,l-diethyl-3-methylisothiourea, 1,3-di-ethylisothiourea, 1-ethylisothiourea, 3-n-propylisothiourea, 1,3-dimethylisothiourea, 1,3-diisopropylisothiourea, 1,3-di-n-butylisothiourea, l-methyl-3-ethylisothiourea og 1,l-dimethyl-3-ethylisothiourea.
Forbindelser av generell formel VII kan fremstilles ved kobling av et derivat av formelen
med en syre av formelen
eller et funksjonelt derivat derav hvor aryl, halo, Y, Z, n,
2 5 6
W , R og R har de samme betydninger som for generell formel
VII.
Nåo r substituentgruppen W 2 i den ovenfor angitte formel X betegner en aminogruppe, anvendes egnede blokkerende grupper, f.eks. et syresalt slik som hydrokloridsalt, tertiært-butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy for å beskytte aminofunksjonen på lignende måte som tidligere beskrevet.
Funksjonelle ekvivalenter av syrene som representert ved formel X innbefatter syrehalogenidene, f.eks. syrekloridet, syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider med f.eks. alkylfosforsyrer", lavere alifatiske monoestere av carbonsyre, eller alkyl eller arylsulfonsyrer. Ytterligere kan syreazidet eller en aktiv ester eller thioester, f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, eller thioeddiksyre anvendes, eller den fri syre som representert ved formel X kan kobles med 7-aminocefalospo- ransyrederivatet eller et 6-aminopenicillansyrederivat som representert ved formel VIII etter først å ha omsatt syren med N,N'-dimethylklorforminiumklorid eller ved anvendelse av et carbodiimidreagens, f.eks. N,N<1->diisopropylcarbodiimid, N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid eller N-cyclohexyl_N'-(2-morfolinoethyl)-carbo-imid.
Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av et løs-ningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, methylenklorid, tetrahydrofuran og dimethylformamid. Som hydrofile løsningsmidler anvendes blandinger av disse løsningsmidler med vann som også er egnet for den ovenfor angitte reaksjon. Koblingsreaksjonén kan utføres i nærvær av en base, f.eks. et alkalibicarbonat._ Temperaturen ved reaksjonen kan variere fra -10° til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra \ time til 10 timer. Cefalosporin-produktene isoleres etter kjente metoder.
Forbindelsene av generell formel VII kan også fremstilles ved å kombinere et modofisert polystyren inneholdende nitrofenol eller hydroxysuccinimidgrupper med en syre av generell formel X og blande den således dannede aktiverte syre med en forbindelse av generell formel IX ved den metode som er beskrevet i canadisk patentskrift nr. 892 580 ved å anvende en forbindelse med generell formel IX i stedet for penicillansyrederiva-tene som er beskrevet deri.
Forbindelsene av formel IX kan mer fullstendig be-skrives ved følgende formler XI og XII.
hvori R , M og X har de samme betydninger som definert for formel I. Forbindelser av formel XI og XII hvori R<5>er hydrogen, M er hydrogen eller en farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk
anion eller kation og X er hydrogen eller acetoxy er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente metoder innen faget. De tilsvarende forbindelser hvori R<5>er methoxy kan fremstilles etter de metoder som er beskrevet i US patentskrift 3 778 432.
Forbindelser av formel XI og XII hvori M er alkanoyloxymethyl kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt eller triethylammoniumsalt med en forbindelse av formelen
fl halo-CH2-0-C-R hvori halo er klor eller brom og R er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer etter den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 655 658.
Forbindelser av formel XI og XII hvori M er alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl fremstilles ved behandling av natriumsaltet av syrederivatene av formel XI og XII i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid ved romtemperatur med en ekvivalent mengde av et alkanoylaminomethylhalogenid eller, alkoxycarbonylamino-methylhalogenid i \ time til 3 timer hvoretter blandingen heldes over i isvann. Det resulterende utfelte produkt isoleres etter kjente metoder.
Forbindelser av formel XI. og XII hvori M er p-(alka-noyloxy)benzyl fremstilles ved tilsetning av 2-ekvivalenter p-(alkanoyloxy)benzylalkohol til en suspensjon av natriumsaltet av syrederivatene av formel XI og XII i dimethylformamid eller hexamethylfosforamid\hvoret'er blandingen avkjøles til 0° C. 1,2 ekvivalenter dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid tilsettes dråpevis til blandingen under omrøring. Blandingen omrø-res ved 0° C i \ time til 3 timer og deretter ytterligere 2 til 5 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, methylenklorid eller* ethylacetat, vaskes med vann og tørkes under dannelse av produktet.
Forbindelser av formel XI og XII hvori M er aminoalka-noylox-methyl fremstilles ved blanding av en suspensjon, av natriumsaltet av en syre av formel XI og XII og et overskudd av et egnet aminbeskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxyd i 2 til 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklorid, vaskes med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske base fraskilles og bunnfallet isoleres ved kjente metoder etterfulgt av avbeskyttelse av amingruppen under dannelse av produktet.
Forbindelser av formel XII hvor X er en heterocyklisk gruppe som beskrevet i formel IV fremstilles ved oppløsning av 1 ekvivalent av syren i form av et salt slik som natriumsaltet hvori X er acetoxy i 500 til 2000 ral vann ved fra 50 til 80° C under en nitrogenatmosfære og etterfulgt av tilsetning av 1 ekvivalent av en base slik som triethylammonium eller natriumbicarbonat og 1 - 3 ekvivalenter av den heterocykliske thiol. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50 - 90° C i 2 - 6 timer hvoretter vannet fordampes og residuet taes opp i et organisk løs-ningsmiddel slik som methanol, ethanol eller dimethylformamid og utfelles*med et organisk løsningsmiddel slik som adetonitril, aceton, ethylacetat eller kloroform.
På lignende måte kan cefalosporinderivatene ifølge oppfinnelsen hvori X betegner en heterocyklisk thiogruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl\hio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og M betegner hydrogen, fremstilles ved omsetning av 3-((acetyloxy)methyl)-derivatet med den egnede heterocykliske thiolgruppe som representert ved det etterfølgende:
I de ovenfor angitte formler XV og XVI er aryl valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, hver
12 3
av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H eller COOR<4>, hvor R<4>er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null, .eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null, R^ er valgt fra hydrogen eller methoxy, og delen -S-hetero er valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio.
I den ovenfor angitte reaksjon■løses en ekvivalent av natriumsaltderivatet i vann ved en temperatur på fra 25 til 90° C under en nitrogenatmosfære etterfulgt av tilsetning av en ekvivalent av en base slik som triethylammonium eller natriumbicarbonat og fra én til tre ekvivalenter av heterothiolderiva-tet hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 2 til 6 timer ved en temperatur, fra 25 til 90° C.
Forbindelsene av formel X fremstilles ved direkte halo-methylering som beskrevet i det etterfølgende, av en syre av formelen
hvor aryl, Y, Z, n og W 2 har de samme betydninger som angitt for formel VII, som er kommersielt tilgjengelig eller kan erholdes etter kjente metoder innen faget.
Når substituentgruppen W 2i forbindelser av formel XIII betegner amino, beskyttes aminogruppen ved en egnet blokkerende gruppe, f.eks. en acylgruppe slik som acetyl eller tri-fluoracetyl, før halomethyleringsreaksjonen. Etter fullført halomethyleringsreaksjon kan de blokkerende grupper fjernes ved syrehydrolyse etter kjente metoder innen faget.
De halomethylerte derivater av forbindelsene av formel XIII erholdes etter flere metoder. Eksempelvis omsettes en forbindelse av formel XIII med en formaldehydkilde slik som paraformaldehyd, CICH^OCH^ eller formalinløsning i nærvær av en Lewis-syre slik som ZnCl2/A1C13, SnCl4eller CISO-^H i et løs-ningsmiddel slik som petroleumether, kloroform, carbontetraklo-rid eller benzen ved en temperatur varierende fra -10 til 100° C under hvilket tidsrom hydrogenkloridgass eller hydrogenbromidgass bobles gjennom reaksjonsblandingen, hvorved forbindelser av generell formel X erholdes.
Reaksjonen av en syre av formel XIII med 34 - 38 %-ig formalin i konsentrert saltsyre ved temperaturer varierende fra
-10 til 100° C hvorunder hydrogenkloridgassen eller hydrogen- ■bromidgass bobles gjennom reaksjonsblandingen gir også forbindelser av generell formel X.
Ytterligere erholdes forbindelser av generell formel X ved omsetning av en syre av formel XIII med dioxan i eddiksyre eller fosforsyre ved temperaturer fra -10 til 100° C hvorunder hydrogenbromid eller hydrogenkloridgass bobles gjennom reaksjonsblandingen. Omsetning av en syre av formel XIII i nærvær av en Lewis-syre slik som de ovenfor beskrevne, med•klormethyl-ether ved temperaturer fra -10 til 100° C, eller omsetning av syren i eddiksyre eller konsentrert svovelsyre med diklorethyl-<eth>er i nærvær av zinkklorid vil også gi forbindelser av generell formel X.
Forbindelsene av formel X hvori W 2betegner COOH, og aryl er fenyl erholdes fortrinnsvis ved behandling av den tilsvarende diethylester av formel XIII med 40 %-ig formalin i nærvær av vannfritt zinkklorid i benzen ved ca. 50° C hvorunder hydrogenklorid eller hydrogenbromidgass bobles inn i reaksjonsblandingen etterfulgt av syrehydrolyse.
Forbindelser av formel X hvori W 2betegner SO^H kan erholdes ved de ovenfor beskrevne halomethyleringsreaksjoner under anvendelse av syre av formel XIII hvori W 2 betegner SO^H eller carboxymethylesteren derav, hvor i det sistnevnte tilfelle den resulterende halomethylerte forbindelse omdannes til den fri syre ved syrehydrolyse.
Ved halomethyelring av forbindelser av formel XIII hvori W 2 betegner OH kan være fordelaktig å beskytte oH-gruppen før halomethyleringen som beskrevet av V.Reichert etal. Pharmazie 5, 10 (1050).
Forbindelsene.ifølge foreliggende oppfinnelseX hvori
R er hydrogen, kan også fremstilles ved kobling av et d/erivat av formel
med en syre av formel eller et funksjonelt derivat derav hvor R er valgt fra hydrogen eller methoxy, R^ er valgt fra delen
hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra' 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl. hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller amino-aalkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen .inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio,"aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at
når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, hver av R 1, R 2 og R 3 er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino ^forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W 2 er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H eller COOH, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding er n ikke null.
Når substituentgruppen W 2 i den ovenfor angitte formel -XIV betegner en aminogruppe, anvendes egnede blokkerende grupper, f.eks. et mineralsalt slik som hydrokloridsalt, tertiært butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy for å beskytte aminofunksjonen på lignende måte som tidligere beskrevet.
Funksjonelle ekvivalenter av syrene som representert ved formel XIV innbefatter syrehalogenidene, f.eks. syrekloridet, syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider med f.eks. alkylfosforsyrer, lavere alifatiske monoestere av carbonsyre eller alkyl eller arylsulfonsyrer. I tillegg kan syreazidet eller en aktiv ester eller thioester f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol eller thioeddiksyre anvendes, eller den fri syre som representert ved formel XIV kan kobles med 7-amino-cefalosporansyrederivatet eller et 6-aminopenicillansyrederivat som representert ved formel IX etter ført å ha omsatt syren med N,N'-dimethylklorformihiumklorid eller ved anvendelse av et carbodiimidreagens, f.eks. N,N<1->diisopropylcarbodiimid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid eller N-cyclohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid.
Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av et løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, methylenklorid, tetrahydrofuran og dimethylformamid. Som hydrofile løsningsmidler anvendes blandinger av disse løsningsmidler med vann som også
er egnede for den ovenfor angitte reaksjon. Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av en base f.eks. et alkalibicarbonat. Temperaturen ved reaksjonen kan variere fra -10 til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra k time til 10 timer. Cefalospo-rinproduktene isoleres ved kjente metoder.
Fremstillingen av forbindelser av formel IX er beskrevet tidligere.
Forbindelser av formel I hvor R<4>er 5-indanyl fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre, dvs. forbindelser av formel I hvori R<4>er hydrogen, med 5-indanol i et inert løsnings-middel i nærvær av N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid ved en pH på ca. 2,5 og en temperatur fra 20 til 30° C. Ekvimolære mengder av reaktantene anvendes en et svakt overskudd av 5-indanol kan anvendes. Den anvendte molare mengde av N,N1-dicyclohexylcarbo- . diimid er ekvivalent med den molare mengde av 5-indanol. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetat, dimethylformamid og methylenklorid.
Forbindelser av formel I hvori M betegner alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt f.eks. natriumsaltet med 1,5 til 2,5 ekvivalenter av et egnet alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbonylaminomethyl-halogenid idet hver av disse kan representeres ved strukturen
hvori halo er valgt fra et reaktivt halogenatom slik som klor eller brom, R p er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og R° er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Reaktantene omrøres i 1 - 5 timer i dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller et lignende løsningsmiddel ved en temperatur varierende fra 10 til 4 5° C hvoretter reaksjonsblandingen heldes over i isvann og dekanteres. Det oljeaktige residuum taes opp i et organisk løsningsmiddel slik som ethylacetat, methylenklorid eller benzen, vaskes med base og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den organiske løsning fordampes til tørrhet i vakuum under dannelse av den ønskede ester.
Før den ovenfor angitte forestringsreaksjon beskyttes forbindelser hvori W betegner amino med blokkerende grupper, f.eks. tertiær butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy, hvoretter slike grupper fjernes etter endt forestring etter kjente metoder innen faget, f.eks. den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 657 232.
Forbindelser av formel I hvori M betegner p-(alkanoyl-oxy)benzyl og W er■forskjellig fra COOH, kan også fremstilles ved omsetning av molare ekvivalenter av den tilsvarende syre og en p-(alkanoyloxy)benzylalkohol hvori alkanoyld. len inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet. Reaktantene løses i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid og avkjøles til en temperatur fra -15 til 25° C hvoretter en ekvivalent mengde av dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid eller hexamethylfosforamid tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen under omrøring. Omrøringen fortsettes i \ time til 2 timer ved temperaturer fra -15 til 25° C og deretter 4-6 timer ved 25 - 45° C. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, ethylacetat eller methylenklorid og vaskes med vann. Det organiske lag tørkes bg fordampes under dannelse av produktet.
Forbindelser av formel I hvori M er alkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH, kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt eller triethylammoniumsalt med en forbindelse av for-0
7 7
elen halo-CH2~0-C-R', hvori halo er klor eller brom og R er
en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer ved den metode som er beskrevet i US patentsktift 3 655 658.
Forbindelser av formel I hvori M er aminoalkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved blanding av en suspensjon av natriumsaltet av den tilsvarende syre og et overskudd av et egnet amin beskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxyd i 2 - 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklorid, vaskes med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske fase fraskilles og bunnfallet isoleres etter kjente metoder etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppen under dannelse av produktet.
Forbindelser av formel XIV kan fremstilles ved omsetning av derivater av formel VIII og X ved de metoder som er beskrevet på side 12 linjer 18 - 25 og disse forbindelser, særlig de hvori W 2 er forskjellig fra H eller CH3er anvendbare ved fremstilling av forbindelser av formel I.
Eksempel 1^
p- klormethylfenylacetylklorid
(A) Ved en temperatur fra -10 til 0° C bobles hydrogenkloridgass gjennom en omrørt blanding av 102 g fenyleddiksyre,
67,5 g paraformaldehyd og 67,5 g zinkklorid i 1000 ml petroleumether i 1 time. Omrøringen fortsettes i ca. 1 time ved romtemperatur hvoretter blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer
hvorunder hydrogenkloridgass bobles inn i blandingen. Til reaksjonsblandingen tilsettes 1000 ml hver av methylenklorid og vann. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres to ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ekstraheres flere ganger med en mettet natriumbicarbonatløsning. Den organiske nøytrale fase tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et nøytralt biprodukt som er ytterligere identifisert i eksempel 5. Den basiske vandige fase fraskilles og surgjøres med kald konsentrert saltsyre ved pH 2-3, og ekstraheres deretter tre ganger med methylenklorid. Methylenkloridfraksjonen tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fordampes. Det resulterende oljeaktige syreprodukt kromatograferes på silicagel linder anvendelse av benzen og benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av p-klormethylfenyleddiksyre som omkrystalliseres .fra varm kloroform..Sm.p. 147 - 149°C.
(B) En blanding av 1 g p-klormethylfenyleddiksyre og 6 ml thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 25 timer hvoretter
overskuddet» av thionylklorid fjernes under vakuum under dannelse av p-klormethylfenylacetylklorid.
Når det i eksempel 1 (A) velges en syre fra tabell 1
i stedet for fenyleddiksyre erholdes det respektive klormethyl-derivat oppført i tabell 1 som kan omdannes til syrekloridet ved
fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (B).
Eksempel 2
p- klormethylfenylglycinhydroklorid
En blanding av 2,03 g trifluoracetylert fenylglycin, 0,8 g zinkklorid i klormethylether oppvarmes til 65° C i 12 timer. Oerskudd av reagens fjernes under vakuum og residuet løses i CH2C12/vaskes med mettet NaHCC^-løsning og deretter mettet natriumkloridløsning. Den nøytrale organiske fase tørkes over Na2SO^ og konsentreres til en olje som renses ved kolonnekromatografi.£ På tilsvarende måte kan de klormethylderivater som er oppført i tabell 2 fremstilles fra den oppførte syre.
Eksempel 3
p- Klormethylfenylmalonsyre
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (A) anvendes en ekvivalent mengde av fenylmalonsyrediethylester i stedet for fenyleddiksyre, erholdes p-klormethylfenylmalonsyrediethyl-ester som gir den tilsvarende syre. ved syrehydrolyse. På lignende måte kan de klormethylderivater som er oppført i tabell 3 fremstilles når diethylesteren av den tilsvarende syre oppført i tabell 3 anvendes i stedet for fenylmalonsyrediethylester.
Eksempel 4
5- Klormethyl- 2- thienylacetylklorid
2-thiofencarboxylsyre behandles i en løsning av kloroform med klormethylether i nærvær av 0,9 til 2,2 ekvivalenter av aluminiumklorid under dannelse av 5-klormethyl-2-thienylcarb-oxylsyre. Behandling av den erholdte syre med overskudd av thionylklorid ved romtemperatur i 16 timer gir syrekloridet som omsettes med diazomethan under dannelse av det tilsvarende diazoketon. En methanolløsning av diazoketonet bestråles under nitrogen i ca. 1 time med en høytrykks-kvikksølvlampe ved anvendelse av et kvartsfilter. Methyl-5-klormethyl-2-thienylace-tatet erholdes ved opparbeidelse og kolonnekromatografi på silicagel. Acetatet hydrolyseres ved behandling med en 1:1 blanding av eddiksyre og konsentrert saltsyre ved romtemperatur over natten under, dannelse av 5-klormethyl-2-thienyleddiksyre.
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (B) anvendes 5-klormethyl-2-thienyleddiksyre i stedet for p-klormethylfenyleddiksyre, erholdes 5-klormethyl-2-thienylacetylklorid.
Eksempel 5
o- hydroxymethylfenyleddiksyrelacton
Det nøytrale biprodukt erholdt i eksempel 1 renses ved sublimering under vakuum (0,05 mm Hg ved 80° C) under dannelse av o-hydroxymethylfenyleddiksyrelacton. Sm.p. 82° C.
Eksempel 6
o- brommethylfenylacetylklorid
Til en løsning av 5 ml iseddik mettet med hydrogenbromidgass tilsettes ved 0° C en løsning av o-hydroxymethylfenyleddiksyrelacton (0,55 g) i 2 ml iseddik. Blandingen om-røres ved romtemperatur i 2 timer og kokes deretter under til-bakeløp i 1 time hvorunder hydrogenbromidgass bobles inn i blandingen. Overskudd av lacton og løsningsmiddel fjernes under høyvakuum ved romtemperatur. Det resulterende oljeaktige residuum tritureres tre ganger med hexan under dannelse av o-brommethylfenyleddiksyre. Sm.p. 110° C.
En løsning av 0,18 g o-brommethylfenyleddiksyre i overskudd av thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 18 timer hvoretter uomsatt thionylklorid fjernes under høyvakuum under dannelse av o-brommethylfenylacetylklorid som et oljeaktig residuum.
Eksempel 7
o- klormethyl- p- methoxymandelsyreklorid
En løsning av 1,1 g 2-klormethyl-4-methoxymandelsyre, erholdt ved den fremgangsmåte som er beskrevet av B.Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950), i 25 ml thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 16 timer hvoretter overskudd av thionylklorid fjernes under høyvakuum under dannelse av o-klormethyl-p-methoxymandelsyreklorid som en olje.
Eksempel 8
3- ( (Acetyloxy )methyl)--7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 .2.0)-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- propionyloxymethylester
Til 35 ml dimethylformamid tilsettes 7,5 g av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . 0)-oct-2-en-2-carboxylsyre , og løsningen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter 8 ml klormethylpropionat tilsettes. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat og vaskes med vann. Det organiske lag fraskilles og fordampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat under dannelse av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o}oct-2-en-2-carboxylsyrepropionyloxymethylester.
Når på lignende måte en egnet mengde av klormethyl-pivalat, klormethylacetat eller klormethylbutyrat anvendes i stedet for klormethylpropionat, erholdes følgende produkter: 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester, 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyreadetyloxymethylester,
3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o) - oct-2-en-2-carboxylsyre-butyrylosymethylester
Eksempel 9 3- f( acetyloxy) methyl)- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo f4. 2. o) - oct- 2- en- 2- carboxylsyre- 2- amino- 3- methylbutyryl- oxymethylester
En suspensjon av 5 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre-natriumsalt og 8,5 g N-tert-butoxycarbonyl-L-valinklormethylester, som fremstilles ved den måte som er beskrevet i DTOS 2 236 620, blandes ^ i 100 ml dimethyoformamid og omrøres i 72 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat, vaskes med vann og med vandig bicar-bonat og igjen med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet under dannelse av>3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-tert-butoxycarbonyl-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester fra hvilken den amin-beskyttende gruppe fjernes etter kjente metoder under dannelse av titelproduktet. P
Eksempel 10
3- f( acetyloxy) methyl)- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclof 4. 2. 0)-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- ethoxycarboriyl- N- methylaminomethylester
7,25 mg (2,5 mmol) av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)-methyl)--7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 , 2 , o) oct-2-en-2-
carboxylsyre- i 50 ml dimethylformamid behandles ved romtemperatur med 37 5 mg (2,5 mmol) N-klormethyl-N-methylurethan i 1 time. Blandingen heldes forsiktig over i isvann og det utfelte faste materiale fjernes ved filtrering og vaskes med vann. Det faste materiale løses i ethylacetat og vaskes med vandig natriumbicarbonat og deretter med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 .o)oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N- ±) a. methylaminomethylester.
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av N-methyl-N-propionylaminomethylklorid, N-butyrylaminomethylklorid, N-acetylaminomethylklorid eller N-methyl-N-ethoxycarbonylaminomethylklorid i stedet for N-klormethyl-N-methylurethan erholdes de følgende forbindelser: 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4 . 2 . o)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-propionylaminomethylester,
3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-butyrylaminomethylester,
3- (. (acetyloxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . o) - oct-2-en-2-carboxylsyre-N-acetylaminomethylester og 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-ethoxycarbonylaminomethylester.
Eksempel 11
3- f( acetyloxy) methyl)- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo f 4. 2. o)-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalyloxybenzylester
Til en suspensjon av 6,6 mmol 3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4.2 ..o) -oct-2-en-2-carboxylsyre-natriumsalt i 35 ml dimethylformamid (DMF) tilsettes 2 ekvivalenter av p-pivalyloxybenzylalkohol etterfulgt av avkjøling til 0° C hvoretter 7,2 mmol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5 ml DMF tilsettes dråpevis under omrøring. Blandingen omrøres ved 0° C
i 1 time og i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)-
methyl\-7-amino-8-oxo-5-th.ia-l-azabicyclo (4.2.o)—oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalyloxybenzylester.
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av p-(propionyloxy)-benzylalkohol, p-(acetyloxy)-benzylalkohol eller p-(valeryloxy)-benzylalkohol i stedet for p-pivalyloxybenzylalkohol erholdes de følgende forbindelser: 3-((acetyloxy)-methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2 . o) - oct-2-en-en-2-carboxylsyre-p-(propionyloxy)-benzylester,
3-( (acetyloxy).-methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4 .2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(acetyloxy)benzylester og 3-((acetyloxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(valeryloxy)benzylester.
Eksempel 12
3- f( 2- methyl- l, 3, 4- thiadiazol- 5- ylthio) methyl) - 7- amino- 8-oxo- 5-thia- l- azabicyclo( 4. 2. 0)- oet- 2- en- 2- carboxylsyre
I ca. 1 liter vann løses 0,1 mol av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre ved 70° C under nitrogenatmosfære. Til løsningen tilsettes 1 ekvivalent av natriumbicarbonat og 2 ekvivalenter av 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol. Blandingen om-røres ved 70° C i 3 timer hvoretter pH justeres til 3,5 og det resulterende bunnfall oppsamles under dannelse av'3-((2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre.
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en ekvivalent mengde av 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, tetrazol-5-ylthiol, 1-methyltetrazol-5-ylthiol eller 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthiol i stedet for 2- methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de følgende produkter : 3- ((1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 \ 2.. o) oct-2-en-2-carboxylsyre, • 3-((3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre, 3-((tetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2. 0)oct-2-en-2-carboxylsyre, 3 - ( (l-Kiethyltetrazol-5-ylthio)methyl)--7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((2-methyl-l,3,4-oxadiazo1-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-t-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre.
Eksempel 13
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 12 anvendes egnede mengder av natriumsaltet av cefalosporinderivatet og det heterocycliske thiolderivat som er angitt i tabell IV i stedet for natriumsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de i tabell IV angitte produkter.
Eksempel 14
3- f( acetyloxy) methyl)— 7- f f 2- f 4-( klormethyl) fenyl)— acetyl) amino)-8-oxo- 5- thia- l- azabicyclo( 4. 2. oVoct- 2- en- 2- carboxylsyre
En blanding av 1 g 3-((acetyloxy)methyl)— 7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 1 g p-klor-methylf enylacetylklorid i 45 ml ethylacetat kokes under tilbakeløp i 2 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et gulbrunt amorft produkt som kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen-aceton som elueringsmiddel under
dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4. 2. o)oct-2-en-2-carboxylsyre. Sm.p. 164 - 165° C (spaltning).
Når de på lignende måte anvendes en egnet mengde av hver av acetyloxymethylesteren, propionyloxygenzylesteren, 2-amino-3-methylbutyryloxymethylesteren, pivalyloxymethylesteren og N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylesteren av 3-((acetyloxy)-methyl)-7- amino-8-oxo-3-((1-methy1tetrazol-5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester, 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyrepropionyloxymethylester eller den tilsvarende pivalyloxymethylester eller 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for den fri 7-aminocefalosporansyre erholdes følgende forbindelser: 3-( (acetyloxy)methyl) ~7-( (2- (~ 4- (klormethyl) -fenyl) -acetyl) amino) - 8- oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-acetyloxy-rnethylester,
3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4- (klormethyl)fenyl)-acetyl)amino)-8-oxo--5-thia-l-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en--2-carboxylsyré-propionyl-oxybenzylester,
3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester,
3-((acetyloxy)methyl)—7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester,
3-( (acetyloxy)methyl)—7-( (.2-(4- (klormethyl) -f enyl)—acetyl) amino)— 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4. 2 . o)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylester,
3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)— 7-((.2-(4-Xklormethyl)-fenyl)acetyl)amino)—8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester, 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klor-. methyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2- en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester,
3- ((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2- en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester,
3- ((2-methyl-l/3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2- en-2-carboxylsyre og
3- ((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-klormethyl)-fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.
Eksempel 15
7-( f2-( 4-( klormethyl) fenyl) acetyl) amino)- 3- methyl- 8- oxo- 5- thia-1- azabicyclo( 4. 2. o) oet- 2- en- 2- carboxylsyre
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 14 men anvende bare 1 g 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for 3-acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oet-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre. Sm.p.
145 - 146° C.
Eksempel 16
6- f f2- f4-( klormethyl) fenyl) acetyl) amino)- 3, 3- dimethyl- 7- oxo- 4-thia- l- azabicyclo f 3. 2. 0) heptan- 2- carboxylsyre
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 14 men anvende en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza bicyclo(4 .2 .0.)-oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 6-((2-(4-(klormethyl )ienyl)--acetyl )-amino) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre.
Eksempel 17
3- f( acetyloxy) methyl}- 7- f f 2- f 4-( klormethyl) fenyl)- 2-aminoacetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo( 4. 2. o) oct- 2- en- 2-carboxylsyre
p-klormethylfenylglycin hvor aminogruppen er beskyttet med tertiært butoxycarbonyl, behandles med isobutylklorformiat i nærvær av trietyylamin. Det således erholdte blandede anhydr-id omsettes med triethylaminsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre ved 0° C i ca. 4 timer. Det resulterende produkt isoleres og den amin-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse under dannelse av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av triethylaminsaltet av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,o)oet-2-en-2-carboxylsyre, 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester i stedet for triethylaminsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,o)oet-2-en-2-carboxylsyre erholdes følgende produkter: 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2,0)oet-2-en-2-carboxylsyre,
3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-klormethyl)-fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2- en-2-carboxylsyre,
3- ((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-aminoacetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester.
0
Eksempel 18
6- ff 2 — f 4 —( klormethyl) fenyl) - 2- aminoacetyl) amino) - 3 , 3- dimethyl-7- oxo- 4- thia- l- azabicyclof 3, 2, 0) heptan- 2- carboxylsyre
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 anvendes en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo 3,2,0 heptan-2-carboxylsyre i stedet for triethylaminsaltet av 3-((acetyloxy)-methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo|4,2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 6-((2-(4-(klormethyl)fenyl) -2-aminoacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0) heptan-2-carboxylsyre.
Eksempel 19
3- f( acetyloxy) methyl)~ 7-(( 2- f2-( klormethyl)- 4- methoxyfenyl) - 2-hydroxyacetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo f 4, 2. 0) oct- 2- en-2- carboxylsyre
En blanding av 1 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 1,2 g 2-klormethyl-4-methoxymandelsyreklorid i 200 ml ethylacetat kokes under tilbakeløp i 50 minutter hvoretter løsningsmidlet fjernes under høyvakuum. Det resulterende produkt kromatograferes på silicagel under dannelse av benzen-aceton som elueringsmiddel. Det erholdte produkt tritureres med ether under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(2-(klormethyl)-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre. Sm.p. 140 - 142° C (spaltning).
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for det tilsvarende 3-((acetoxy)methyl)derivat og 2-(p-klor-methylrenyl)mandelsyreklorid anvendes i stedet for 2-klormethyl-4- methoxymandelsyre, erholdes 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-hydroxyacetyl) - amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((1-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)-2-hydroxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre.
I
Eksempel 20 L/^
6-(( 2-( 2-( klormethyl)- 4- methoxyfenyl)- 2- hydroxyacetyl)- amino)-3, 3- dimethyl- 7- oxo- 4- thia- l- azabicyclo( 3. 2. o) heptan- 2-carboxylsyre
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 19 men anvende en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo 3.2.0 heptan-2-carboxylsyre i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre erholdes 6-((2-(2-(klormethyl)-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre.
Eksempel 21
3-{( acetyloxy) methyl)- 7- f( 2- f 5-( klormethyl)- 2- thienyl) acetyl) - amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. o) oct- 2- en- carboxylsyre
En blanding av 1,2 ekvivalenter av 5-klormethyl-2-thienylacetylklorid og 1 ekvivalent av 3-((acetyloxy)-methy1-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre kokes under tilbakeløp i 50 minutter i ethylacetat hvoretter løsningsmidlet fjernes og det gjenværende produkt renses ved kolonnekromatografi på silicagel under dannelse av 3-((acetyloxy )methyl)-7-((2-(5-(klormethyl)-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oet-2-en-2-carboxylsyre.
Eksempel 2 2
■ 3-(( acetyloxy) methyl)- 7- f f 2 — f 4 —( klormethyl) fenyl)- 2- carboxyacetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo f 4. 2. o) oct- 2- en- 2-carboxylsyre
a-Carboxy-p-klormethylfenylacetyl-nitrofenylpolymer, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i canadisk patent- ^ skrift nr. 892 580 med 4 mmol p-klormethylfenylmalonsyre sus-penderes i ca. 8 timer i 20 ml tørr methylenkloridløsning inneholdende 1 mmol 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre-triethylammoniumsalt, som fremstilles fra 544 mg 7-aminocefalosporansyre (1 mmol) og 0,56 ml triethylamin (1 mmol) ved romtemperatur. Etter at bare spor av 7-aminocefalosporansyre er tilbake i løsningen som be-stemmes ved tynnskiktskromatografi på cellulose i 70 % vandig
propanol, filtreres polymeren fra og vaskes med tre porsjoner av hver 50 ml methylenklorid. De kombinerte filtrater fordampes og residuet løses i 20 ml destillert vann. Denne løsning surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 0,2N saltsyre og ekstraheres to ganger med ethylacetat. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og fordampes ved romtemperatur. Det gjenværende faste materiale tørkes over natten over fosforpentoxyd under vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) f enyl)--2-carboxyacetyl) -amino) -8-oxo-5-thia-l-aza- ! j^ c. bicyclo( 4 . 2 . 0)-oct-2-en-2-carboxylsyre .
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde<:>av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oet-2-en-2-carboxylsyre, 3-((acetyloxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes føl-gende produkter: 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl )fenyl)-2-carboxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 .0)oct-2-en-2-carboxylsyre,
3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-carboxyacetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxy1syre-pivalyloxymethylester, og
3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)-2-carboxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester.
Eksempel 2 3
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes
en egnet mengde av et syreklorid som oppført i tabell 5 i stedet for p-klormethylfenylacetylklorid erholdes de respektive cefalosporinderivater som oppført i tabell 5.
På lignende måte som beskrevet i eksempel 14 omsettes en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre med en egnet mengde av syrekloridene oppført i tabell 5 erholdes føl-gende penicillinderivater: 6- ((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-methylacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7- pxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6-((3-(4-(klormethyl)fenyl)propionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo (3 . 2 . o) heptan-2-carboxyl.syre,
6-((3-(4-(klormethyl)fenyl)-2-methylpropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6- ((4-(4-(klormethyl)fenyl)-2-methylbutyryl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6-((2-(4-(klormethyl)fenoxy)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6- ( (.2- (4- (klormethyl) f enoxy) -2-methylacetyl) amino) -3 , 3-dimethyl-7- oxo-4-;thia-l-azabicyclo (3 . 2 . o) heptan-2-carboxylsyre,
6- ((4-(4-(klormethyl)fenoxy)-2-methylbutyryl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,
6-((2-(4-(klormethyl)anilino)acetyl)amino}-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6-((3-(4-(klormethyl)anilino)-2-methylpropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6- ((2-(4-(klormethyl)fenylthio)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre, 5- [(2-(2-(klor)-4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6- ((4-(4-(klormethyl)fenylthio)butyryl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre.
Eksempel 24
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 anvendes en egnet mengde av en syre som oppført i etterfølgende tabell 6
i stedet for p-klormethylfenylglycin, erholdes cefalosporinderivater som er oppført i tabell 6:
Når på lignende måte som beskrevet i eksempel 17 en
egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre omsettes med en egnet mengde av de syrer som oppført i tabell 6, erholdes følgende penicillinderivater : 6-((3-(4-(klormethyl)fenyl}-2-aminopropionyl)amino)-<3>\3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.O)heptan-2-carboxylsyre,
6-((4-(4-(klormethyl)fenoxy)-2-aminobutyryl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6- ((4-(4 - (klormethyl) anilino) -2-aminobutyryl) amino-3 ,3-dirnethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6-((3-(4-(klormethyl)fenylthio)-2-aminopropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.O)heptan-2-carboxylsyre,
6-([ 2-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-aminoacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,
6-((4-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-aminobutyryl)amino)-3,3-dimethyl'-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo (3 .2 . o) heptan-2-carboxylsyre .
Eksempel 25
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 19 anvendes
en egnet mengde av et syreklorid som oppført i den etterfølgende tabell 7 i stedet for 2-klormethyl-4-methoxymandelsyreklorid erholdes de tilsvarende cefalosporinderivater som er oppført i tabell 7:
Når på lignende måte som beskrevet i eksempel 19 en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(3,2,o)heptan-2-carboxylsyre omsettes med en egnet mengde av de syreklorider som er oppført i tabell 7, erholdes følgende penicillinderivater: 6-{(3-(4-(klormethyl)fenyl)-2-hydroxypropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,
6- ((4-(4-(klormethyl)fenyl)-2-hydroxyburyryl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre/
6-((2-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-hydroxyacetyl)-amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3,2.o)heptan-2-carboxylsyre.
Eksempel 26
Når det i.fremgangsmåten ifølge eksempel 22 anvendes en egnet mengde av en syre som oppført i tabell 8 i stedet for p-klormethylfenylmalonsyre erholdes de cefalosporinderivater som er oppført i tabell 8:
Når på lignende måte som beskrevet i eksempel 22 en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3,2,0)hepta-2-carboxylsyre omsettes med' de syrer som er oppført i tabell 8, erholdes følgende penicillinderivater: 6- ((2-(4-(klormethyl)fenyl) -2-sulfoacetyl) amino) -3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,
6- ((4-(4-(klormethyl)fenyl) -2-sulfobutyryl) amino) -3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0) heptan-2-carboxylsyre,
6-((3-(4-(klormethyl)fenyl) -2-carboxypropionyl) amino) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3,2,0) heptan-2-carboxylsyre,
6- ( ( 4-( 4-.(klormethyl) fenyl) -2-carboxybutyryl) amino) -3 ,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,
6-( (4( :-4- (klormethyl) fenylthio) -2-carboxybutyryl) amino) -3V3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,
6-((3-(4-(klormethyl)anilino) -2-carboxypropionyl) amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre og
6-((3-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-carboxypropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre.
Eksempel 27
3- f( Acetyloxy) methyl)~ 7-(( 2- f4-( isothioureamethyl) fenyl)-acetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo f 4. 2. 0) oct- 2- en- 2-carboxylsyre- hydroklorid
En varm løsning av 0,12 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 0,12 g isothiourea i 30 ml ethanol kokes under tilbakeløp i 4 timer hvoretter løs-ningsmidlet fjernes under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av en olje som tritureres med 80 ml benzen-aceton (2:1) under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-hydroklorid.
Når på lignende måte de halogenmethylerte derivater
og de isothioureaderivater som er oppført i etterfølgende tabell 9 omsettes, erholdes de respektive produkter som er opp-ført i tabell 9.
Eksempel 28 3-(( Acetyloxy) methyl}- 7-([ l -( 4-( isothioureamethyl) fenyl)- 2-aminoadetyl)- amino) - 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo ( 4. 2. 0) oct- 2- en-2- carboxylsyre (A) En blanding av 7,5 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre hvori 2-aminogruppen er bundet med hydrokloridsalt og 1,03 g isothiourea i 50 ml ethanol oppvarmes i flere timer til tilbakeløpstemperatur hvoretter løs-ningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur under dannelse av en olje. Oljen tritureres med 2:1 benzen-aceton under dannelse av det tilsvarende isothioureamethylderivat. (B) Ved 0° C tilsettes 10 ml trifluoreddiksyre til 5 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-aminoacetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-aazabkcyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre hvor 2-aminogruppen er beskyttet med tertiært butoxycarbonyl erholdt i det ovenfor angitte trinn (A). Blandingen omrøres•flere timer under nitrogenatmosfære hvilket fører til en klar løsning som omrøres i ytterligere. 15 minutter ved romtemperatur. Overskudd av trifluoreddiksyre fjernes i vakuum og det gjenværende residuum tritureres med diethylether og løses deretter i 175 ml vann. Løsningen filtreres og pH på filtratet justeres til 5,5 ved tilsetning av Amberlite IR4B-harpiks som er blitt vasket flere ganger med vann. Harpiksen filtreres fra og vannet konsentreres i vakuum. Et bunnfall dannes fra konsen-tratet som fjernes og vaskes med ethanol under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)-fenyl)-2-aminoacetyl) amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . o) oct-2-en-2.-car-\^ boxylsyre.
Når på tilsvarende måte det halomethylerte derivat og isothioureaderivatet som er oppført i den etterfølgende tabell 10 omsettes . "som beskrevet i eksempel 28(A) og det resulterende produ.kt deretter behandles som beskrevet i eksempel 28 (B) , erholdes de produkter som er oppført i .."..tabell 10.
Eksempel 29
3- [ ( Acetyloxy) methyl)"- 7- (( 2- (' 4- ( isothioureamethyl) fenyl)-' acetyl)- amino}- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo ( 4 . 2 . o) oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- ethoxycarboriyl- N- raéthylamiiromethylester
En blanding av 1,2 g av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)-methyl)"-7- ((2- (-4- (isothioureamethyl) f enyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og 0,5 g N-klormethyl-N-methylurethan i 40 ml dimethylformamid cmrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen heldes over i isvann og dekanteres. Det oljeaktige residuum taes opp i 75 ml ethylacetat og vaskes, med 5 ml fortynnet vandig natriumbicarbonat og 15
ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl )fenyl)-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o) oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylamino- Ur> methylester.
Eksempel 30
3- ( ( Acetyloxy) methyl) - 7-(( 2-(' 4- ( isothioureamethyl) fenyl) - acetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo( 4. 2. o) oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalyloxybenzylester
Til en løsning av 1,8 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-hydroklorid i 25 ml dimethylformamid tilsettes 0,78 g p-pivalyloxybenzylalkohol etterfulgt av avkjøling til 0° C hvoretter 3,7 mol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5 ml dimethylformamid tilsettes dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0° C og ytterligere i
4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform og vaskes med vann.. Det organiske lag tørres deretter over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum under dannelse av en olje som tritureres med ether til 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4 .2.0) oct-2-en-2-carboxylsyré-p-pivalyloxybenzylester. I^ t^ c
Eksempel 31
(A) Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes en egnet mengde av 3- ((acetyloxy)methyl)— 7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4.2,0}oct-2-en-2-carboxylsyre fremstilt ved syrehydrolyse av den tilsvarende benzhydrylester som er beskrevet i US patentskrift 3 778 432 eller det tilsvarende 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-derivat i stedet for 3- ((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4i2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og det tilsvarende 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-derivater. (B) Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 27 anvendes egnede mengder av hver av de ovenfor' erholdte 7-methoxyderiva-ter i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oet-2-en- 2-carboxylsyre, erholdes 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)acetyl)amino)-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclq(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-(2-methyl-l,3, 4-thiadiazol-5~y:lthio) methyl) -7- ( (2- (4- (isothioureamethyl) fenyl) acetyl) - amino}-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4.2. o).oct-2-en-2-carboxylsyre.
Eksempel 32
3- f( Acetyloxy) methyl)- 7- f f 2— f4 —( isothioureamethyl) fenyl)- 2-( 5-indanyloxycarbonyl) acetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo-{ A . 2 . o) oct- 2- enI- 2- carboxylsyre
Til 25,3 mmol av cefalosporinet i 35 ml dioxan tilsettes 6N saltsyre til en pH på 2,5. Deretter tilsettes 24,1 mmol N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid i 35 ml dioxan og blandingen om-røres ved romtemperatur i 15 - 20 minutter etterfulgt av tilsetning av 24,1 mmol 5-indanol. Blandingen omrøres i 4 timer. Det dannede N,N'-dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet.ekstraheres tre ganger med methylisobutylketon. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-(5- indanyloxycarbonyl) acetyl)amino)--8-oxo-5-thia-l-azabicyclo- c (4.2.o}oct-2-en-2-carboxylsyre.
Eksempel 33
p- isothioureamethylferiyléddiksyre- hydroklbrid
En løsning av 0,25 g (1,33 mmol) p-klorfenyleddiksyre og 0,25 g (3,33 mmol) isothiourea kokes under tilbakeløp i 65 ml ethanol i 3,5 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur. Den resulterende olje tritureres med 110 ml aceton/benzen (1:2) under dannelse av p-isothioureamethylfenyleddiksyre-hydroklorid som et hvitt fast materiale med smelte-punkt 173 - 175° C.
Når det på lignende måte anvendes egnede mengder av .de syrederivater og isothioureaderivater som er oppført i tabell 11 i stedet for p-klorfenyleddiksyre og isothiourea, erholdes de produkter som er oppført i tabell 11.
Eksempel 34
3-(( Acetyloxy) methyl)- 7-(( 2-( 4-( isothioureamethyr) fenyl) acetyl)-amino) - 8- oxo- 5- thi' a- l- azabicyclo ( 4 . 2 . o) oct- 2- én- 2- carboxylsyre
En blanding av 1,2 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og 1,2 g p-isothioureamethylfenyleddiksyre HC1 i 55 ml ethylacetat kokes under tilbakeløp i 1 \ time hvoretter løsningsmidlet fjernes under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl )f enyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azab±cyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre som kan.ytterligere renses ved kolonnekromatografi.
Når på lignende måte en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre anvendes i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre i den ovenfor angitte fremgangsmåte, erholdes 6-( (2-(4-,(isothioureamethyl) - fenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre.
Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes egnede mengder av det cefalosporinderivat og det isothiourea-derivat som syrekloridhydrokloridet som er oppført i den etter-følgende tabell 12 i stedet for 3-((acetyooxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og p-isothioureamethylfenyleddiksyre, erholdes de produkter som er oppført i tabell 12.
Eksempel 3 5
3- f( 2- methyl- l, 3, 4- thiadiazol- 5- ylthio) methyl)- 7-( f 2-( 4-( isothioureamethyl ) fenyl) acetylVamino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclof4. 2. 0) bct- 2- en- 2- carboxylsyre
En løsning av 3 mmol 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i 100 ml vann behandles med 3 mmol natriumbicarbonat og 6 mmol 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio ved 70° C under nitrogen i 3 \ time. Vannet fjernes i vakuum og residuet taes opp i methanol. Et stort overskudd av acetonitril tilsettes for å utfelle produktet som isoleres ved filtrering og tørkes i en vakuumeksikator under dannelse av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) f enyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.
Når egnede mengder av de cefalosporinderivater og thiolderivater som er oppført i tabell 13 anvendes i stedet for det cefalosporinderivat og thiolderivat som er anvendt i den ovenfor angitte fremgangsmåte, erholdes de produkter som er opp-ført i tabell 13:
Eksempel 36
Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes egnede mengder av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl}— 7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . 0)~oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-( (l-methyltetrazol-,5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4.'. 2 . o)oct-2-en-2-carboxylsyre, 1 stedet for.3-acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 2-sulfo-p-klormethylfenylacetylklorid, fremstilt fra den tilsvarende syre i stedet for p-klormethylfenylacetylklorid erholdes de følgende produkter, y 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)-methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.
Når det i frem gangsmåten ifølge, eksempel 27 anvendes
en egnet mengde av hver av de ovenfor erholdte klormethylsubsti-tuerte cef alosporividerivater i stedet for 3-( (acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre erholdes følgende produkter: 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-dxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((l-methyltetra^ol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-sulfo-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxyj-syre.
Claims (44)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse valgt fra en base av oformelen
hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller ent alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y hydrogen, hver av R 1, R 2 og R <3> er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, S03 H eller COOR <4> hvor R <4> er hydrogen, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig 5
fra en binding er n ikke lik null, R er valgt fra hydrogen eller methoxy, R c er valgt fra delen
hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, en alkanoyloxymethylgruppe hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, en alkanoylaminomethylgruppe hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbon atomer, en alkoxycarbonylaminomethylgruppe hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxymethyl som representert . ved gruppen
hvor n er 0 - 5, hvor hver av R <11> og R 12er valgt fra hydrogen 13 eller lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og hver av R 14
og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazrol-5-ylthio , tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at et derivat av formelen
behandles med et derivat av formelen
hvor aryl er .valgt fra fenyl eller 2-thienyl, halo er valgt fra klor eller brom, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, Z er valgt fra en bidning, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W 2er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO-,H eller COOH, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W 2 er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null, R er valgt
fra hydrogen eller methoxy, R er valgt fra delen
hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l.-methyltetrazol-5-ylthio , 2-methyl-l, 3 ,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 12 3
og hver av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbon-' atomer,
i et alkoholisk løsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 100° C i løpet av \ time til 6 timer forutsatt at når W <2> er amino, er aminogruppen beskyttet med en egnet blokkerende gruppe før behandlingen.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse valgt fra en base av formelen
hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, 12 3
er Y er hydrogen, hver av_R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forarenet lavere alkylgruppe med.fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SCU H, eller COOR 4 hvor R 4 er 5-indanyl, n er null, 1 eller 2 forutsatt at n,år W e.r forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null, R 5er valgt fra hydrogen eller methoxy, R^ er valgt fra delen
hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, en alkanoyloxymethylgruppe hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, en alkanoylaminomethylgruppe hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, en alkoxycarbonylaminomethylgruppe hvor alkoxydelen:
inneholder fra ti til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra'l til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxy-
methyl som representert ved gruppen
1112
hvor n er 0 til 5, hver av R og R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og hver av 13 14 R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller for-
grenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio og farmasøytisk'akseptable salter derav, karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse hvori R 4 er hydrogen omsettes med 5-indanol i et inert løsningsmiddel i nærvær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid ved en pH på 2,5 og en temperatur på fra 20 til 30° C.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel, karakterisert ved at et derivat av formelen
kobles med en syre av formelen
eller et funksjonelt derivat derav hvori R er valgt fra hydrogen eller methoxy, R6 er valgt fra delen
hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke- . toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og.hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, 12 3 er Y hydrogen, hver av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller fofgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl ér. 2-thienyl, er Z en binding, W <2> er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SCU H eller COOH, n er null,,l eller 2 forutsatt at når W 2 er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null,
i nærvær av et løsningsmiddel valgt fra ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, methylenklorid, tetrahydrofuran eller dimethylformamid og eventuelt i nærvær av en base valgt fra et alkalibicarbonat, hvilken koblingsreaksjon utføres ved temper turer på fra -10 til 100° C i fra 30 til 10 timer, for satt at når W o er amino, er aminogruppen beskyttet med en egnet blokkerende gruppe før koblingsreaksjonen.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formelen
hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra•1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, 12 3
er Y hydrogen, hver av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med frå 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino, forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SCUH eller COOR 4 hvor R 4er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen e_ller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null, R 5 er valgt fra hydrogen eller methoxy, -S-hetero er valgt fra 1 t3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved åt en ekvivalent av et derivat av'formelen
hvor R1, R2, R <3> , Y, ar <y> l, Z, n, W og R <5> har de tidligere angitte betydninger, løses i vann ved en temperatur på fra 25 til 90° C under en nitrogenatmosfære hvoretter det tilsettes en ekvialent av en base slik som triethylammonium eller natriumbicarbonat og fra én til tre ekvivalenter av et heterothiol-derivat av formelen H-S-hetero hvor -S-hetero-delen har den ovenfor angitte betydning, hvoretter reaksjonsblandingen om-røres i 2 til 6 timer ved en temperatur på fra 25 til 90° C.
5.' Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formelen
hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra .1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er' Y hydrogen, hver av R 1R 2 og R 1 er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller xmino forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SOo H eller COOH, n er null, <*> l eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null, karakterisert ved at et derivat av formelen
omsettes med et derivat av formelen
hvor halo er valgt fra klor eller brom, og aryl, Y, Z, n, W <2> , 12 3
R , R og R har de tidligere angitte betydninger,
i et alkoholisk løsningsmiddel ved temperaturer på fra 0 til 100° C i h time til 6 timer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R g er delen
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori W er hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori W er methyl.
12.. fremgangsmåte ifølge krav 11 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 11 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori W er hydroxy.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 15 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 15 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 16 ved fremstilling av forbindelser hvori W er amino.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19. ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.
22. • Fremgangsmåte ifølge krav 19 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori W er COOR <4> eller S03 H.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori R er delen
28. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse av formelen
hvori W er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, COOH ellerS03 H, X 1 er valgt fra hydrogen, acetoxy, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio, og hvor hydrogenatomene ved 6- og 7-stillingene er i cis-konfigurasjon i forhold til hverandre og farmasøytisk akseptable salter derav.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)-amino)--8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . 0) oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-( (2-methyl-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl thio) methyl) -7-(.(2-(4- (isothioureamethyl) f enyl) acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav..
31. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((1-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)-fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-hydroxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((2-methyl-l,2,4-thiad ia zol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl >f enyl) -2-hydroxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3- ((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl}-7-((2-(4-(isothioureamethyl)-fenyl)—2-hydroxyacetyl}amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o) - oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4~ (isothioureamethyl)fenyl)-2-aminoacetyl}amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oet-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl )fenyl}-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 .2 .0) oct="2~en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((methyltetrazol-5-ylthio)methyl)--7- ((2- (4- (isothioureamethyl) - fenyl}-2-aminoacetyl}amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)-oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-carboxyacetyl) amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (.4.2. o) oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
39. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)-2-carboxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl )fenyl}-2-carboxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((2-methyl)-1,2,4-thiadiazol -5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(iso-thioureamethylfenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-aza bicyclo(4.2.o}oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
43. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl )fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
44. Fremgangsmåte ifølge krav 28 ved fremstilling av 3-methyl-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO761492A NO761492L (no) | 1974-06-24 | 1976-04-29 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/482,264 US3948904A (en) | 1974-06-24 | 1974-06-24 | Isothiourea substituted cephalosporin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO752217L true NO752217L (no) | 1975-12-30 |
Family
ID=23915385
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO752217A NO752217L (no) | 1974-06-24 | 1975-06-23 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3948904A (no) |
JP (1) | JPS5116689A (no) |
BE (1) | BE830532A (no) |
CA (1) | CA1100483A (no) |
CH (1) | CH618441A5 (no) |
DE (1) | DE2526990A1 (no) |
DK (1) | DK284275A (no) |
FR (2) | FR2276041A1 (no) |
GB (2) | GB1490452A (no) |
IE (1) | IE42434B1 (no) |
IL (1) | IL47348A (no) |
NL (1) | NL7506939A (no) |
NO (1) | NO752217L (no) |
SE (1) | SE7507205L (no) |
ZA (1) | ZA753263B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50144228A (no) * | 1974-05-10 | 1975-11-20 | ||
US4049651A (en) * | 1976-04-19 | 1977-09-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Alkoxy and alkylthioalkylureido cephalosporins |
US4125715A (en) * | 1977-11-25 | 1978-11-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives |
US4789460A (en) * | 1987-08-10 | 1988-12-06 | Phillips Petroleum Company | Process for facilitating filtration of used lubricating oil |
JPH02167938A (ja) * | 1988-12-21 | 1990-06-28 | Topy Ind Ltd | 長い鋼棒による柱と梁の接合構造 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3839329A (en) * | 1971-11-04 | 1974-10-01 | Squibb & Sons Inc | {60 -amidinothioacetamidocephalosporanic acid compounds |
-
1974
- 1974-06-24 US US05/482,264 patent/US3948904A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-05-20 ZA ZA00753263A patent/ZA753263B/xx unknown
- 1975-05-22 IE IE1150/75A patent/IE42434B1/en unknown
- 1975-05-23 CA CA227,665A patent/CA1100483A/en not_active Expired
- 1975-05-26 IL IL47348A patent/IL47348A/xx unknown
- 1975-06-11 NL NL7506939A patent/NL7506939A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-13 GB GB40925/76A patent/GB1490452A/en not_active Expired
- 1975-06-13 GB GB25460/75A patent/GB1490451A/en not_active Expired
- 1975-06-18 DE DE19752526990 patent/DE2526990A1/de not_active Withdrawn
- 1975-06-23 DK DK284275A patent/DK284275A/da unknown
- 1975-06-23 NO NO752217A patent/NO752217L/no unknown
- 1975-06-23 BE BE157587A patent/BE830532A/xx unknown
- 1975-06-23 FR FR7519592A patent/FR2276041A1/fr active Granted
- 1975-06-23 JP JP50075799A patent/JPS5116689A/ja active Pending
- 1975-06-24 CH CH820975A patent/CH618441A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 SE SE7507205A patent/SE7507205L/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-04-26 FR FR7612316A patent/FR2330675A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE42434L (en) | 1975-12-24 |
GB1490451A (en) | 1977-11-02 |
FR2276041A1 (fr) | 1976-01-23 |
CA1100483A (en) | 1981-05-05 |
FR2330675B1 (no) | 1979-08-10 |
AU8133075A (en) | 1976-11-25 |
SE7507205L (sv) | 1975-12-29 |
BE830532A (fr) | 1975-10-16 |
US3948904A (en) | 1976-04-06 |
ZA753263B (en) | 1976-04-28 |
NL7506939A (nl) | 1975-12-30 |
GB1490452A (en) | 1977-11-02 |
DE2526990A1 (de) | 1976-01-15 |
CH618441A5 (no) | 1980-07-31 |
IL47348A (en) | 1980-11-30 |
DK284275A (da) | 1975-12-25 |
JPS5116689A (no) | 1976-02-10 |
FR2276041B1 (no) | 1980-05-16 |
IE42434B1 (en) | 1980-08-13 |
IL47348A0 (en) | 1975-07-28 |
FR2330675A1 (fr) | 1977-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3485819A (en) | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins | |
US3708479A (en) | Acyloxymethyl esters of alpha-ureidocyclo-hexadie nylalkylene-cephalosporins | |
NO763601L (no) | ||
US3919206A (en) | 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives | |
NO763600L (no) | ||
NO752217L (no) | ||
US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3919208A (en) | 7-(Cyanomethylaryl)acetamide-cephalosporin derivatives | |
US4219648A (en) | 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo[c]thienyl)acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
NO763602L (no) | ||
US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
EP0015690B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
US4180660A (en) | Cephalosporin derivatives | |
NO761492L (no) | ||
US3994875A (en) | Antibiotics | |
US3427302A (en) | Alpha-tetrazolylbenzylpenicillins | |
EP0066373B1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
CA1098117A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
US4122260A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US3910900A (en) | 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3994889A (en) | 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins | |
US4229574A (en) | Indole cephalosporin derivatives |