KR830001086B1

KR830001086B1 - 감마-옥소-1, 1'-비페닐-4-부타논산의 제조방법

Info

Publication number: KR830001086B1
Application number: KR1019810001632A
Authority: KR
Inventors: 박상우; 남계춘
Original assignee: 한국과학기술원; 임관
Priority date: 1981-05-13
Filing date: 1981-05-13
Publication date: 1983-06-02

Abstract

내용 없음.

Description

감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 제조방법

본 발명은 구조식(1)로 표시되는 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산(r-oxo-1,1'-biphenyl-4-butanoicacid)의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로 이 부타논산은 해열 및 소염 진통제로 널리 사용되고 있는 유기 화합물이다.

본 발명의 제조 방법은 구조식(II)의 3-클로로-4'-페닐-프로피오페논을 마그네슘과 이산화 탄소를 반응시켜 구조식(III)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산 염화마그네슘을 얻은 후 이를 분리하지 않고, 그대로 가수 분해하여 구조식(I)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부 타논산을 제조하는 것이다.

감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부 타논산의 제조 방법은 이미 여러 자료에 소개되고 있는데 현재까지 알려진 몇가지 문헌을 열거하면 다음과 같다.

(1) D.H. Hay & R. Wilkinson, J. Chem. Soc., 1030(1940)

(2) M. Weizmann et. al., Chemistry & Industry(London) 59, 402(1940)

(3) 독일공개특허공보 제2, 147,111호(1972.3.23)

(4) 미국특허 제3,784,701호(1974.1.8)

(5) 미국특허 제3,966,960호(1976.6.29)

이들 제조 방법은 모두가 출발물질로 비페닐과 무수 숙신산 및 무수 염화알루미늄을 사용하여 니트로 벤젠용액중에서 프리델-크라프츠 반응으로 구조식(1)을 제조하고 있다.

상기 열거한 문헌중, (1)과 (2)번은 이미 1940년도에 각기 전문 학술잡지에 발표된 바 있는 공지의 방법일뿐만 아니라 또한 그 방법이 화학적으로 거의 동일하며 그 후에 출원된 (3), (4) 및 (5)번의 특허자료에서는 이들과 동일한 공지의 방법을 특허 내용에 명시한 바 있으나, 특허 청구범위에 있어서는 의약품 제제의 제조방법에만 한정하고 있으며, 구조식(I)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 제조 방법에 관한사항은 기재되어 있지 않다. 더우기 공지의 제조 방법에서 공통으로 사용되는 니트로 벤젠 용매는 피부에 침투력이 강하고 유독성이 심한 유기용매일 뿐만 아니라 반응이 종료된 후에도 니트로 벤젠을 수증기 증류로 제거하여야 하기 때문에 에너지 낭비와 악취의 발생 등으로 인하여 환경 오염을 방지하는데 고가의 시설설비가 소요된다. 특히 니트로 벤젠을 용매로 사용하여 부타논산을 제조하는 공지의 방법에서는 반응시간이 48시간에서 114시간의 장시간이 소요되므로 생산공정이 지연되고 생산 원가에 미치는 영향이 매우 크기 때문에 공업화에 유리한 방법이라고는 말할 수 없다. 또한 니트로벤젠은 이미 열거한 단점 외에도 용매의 건조와 회수가 용이하지 않을 뿐만아니라 반응시간을 단축시키기 위하여 반응 온도를 상승시키면 루이스산인 염화 알루미늄과 착화합물을 형성하여 촉매의 반응성을 약화시키는 결점을 내포하고 있다. 따라서 상기 문헌에서와 같은 공지의 방법으로 비페닐과 무수숙신산을 니트로벤젠과 같은 용매 존재하에 프리델-크라프츠반응을 진행시키면 장시간의 반응 시간이 소요됨과 동시에 생성물의 수윤이 저하되는 등 여러가지 단점을 갖고 있다.

그러나 본 발명에서는 상기의 결점이 많은 공지의 방법과는 달리 산업적으로 유리하고, 공해문제가 야기되지 않도록 새롭고도 진보된 구조식(I)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산을 제조하는 방법을 안출할 목적으로 연구를 거듭한 결과, 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐-프로피오페논을 그리나드 반응에 의하여 마그네슘 소편과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산 염화마그네슘을 만든후 탄산가스를 작용시키고 이를 가수분해시키면 단시간에 원하는 구조식(I)로 표시되는 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산을 제조할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.

본 발명의 제조 방법을 구체적으로 설명하면 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐프로피오페논을 일정한 유기용매중에서 마그네슘 소편과 반응시키면 그리나드시약(RMgX)의 형태, 즉 중간생성물인 구조식(Ⅳ)의 4'-페닐-프로피오페논의 염화 마그네슘염이 생성된다.

여기에 탄산가스를 저온도 (0℃이하)에서 통과시키면 구조식(Ⅲ)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산 염화마그네슘을 얻을 수 있으며 이것을 얼음물과 염산으로 처리하면 쉽게 구조식(I)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산을 얻을 수 있다. 이산화탄소 통과시 반응 온도는 0℃이하로 유지시켜야 하며, 사용된 용매는 에테르나 테트라히드로푸란등의 저급지방족 에테르가 적절한 용매로 판명되었다. 특히 본 발명에서 반응 과정중 중간물로 생성 될 것이라고 추정되는 구조식(Ⅳ)의 4'-페닐-프로피오페논의 염화마그네슘염과 구조식(Ⅲ)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산 염화마그네슘은 반응공정중 이들을 단리, 정제할 필요 없이 다음 공정에 직접 투여함으로써 시간의 단축과 공정의 간소화를 기할 수 있는 장점을 갖고 있다. 더우기 본 반응에서는 반응 초기에브롬이나 사염화탄소 몇방울을 반응 용액중에 가해주면 매우 쉽게 반응이 진행된다는 것을 알 수 있었다.

본 발명에서 출발 물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 3-클로로4'-페닐프로피오페논의 제조방법은 공지의 방법이나 또는 새로운 방법으로 제조할 수 있다.

공지의 방법으로는 미국 화학잡지(J. Am. Chem. Soc.)79, 401(1957)에서와 같이, 비페닐과 3-클로로프로써오닐클로라이드 몇 무수 염화 알루미늄을 이황화 탄소 용매 중에서 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 있다. 그러나 이황화 탄소는 발화점(100℃ 열원에서 쉽게 발화)이 낮고 또 악취와 독성을 발생시킨다. 한편 미국 화학잡지(J. Am. Chem. Soc., 46, 1884(1924))에서는 4-브로모비페닐과 소편의 마그네슘을 반응시켜 비페닐보롬화 마그네슘염을 만든 다음, 여기에 1-클로로-2-시아노에탄(3-클로로 프로피오니트릴)을 가하고 생성된 화합물(C₆H₅-C₆H₅-C(=NH) CH₂CH₂Cl)을 가수분해시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 내용이다.

한편 구조식(Ⅱ) 화합물의 새로운 제조 방법은 상기 첫째방법 비페닐과 3-클로로프로피오닐클로라이드 및 무수 염화알루미늄을 이황화탄소 사용하는 방법에서 이황화탄소 용매 대신에 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소를 사용하면 매우 간편하고 좋은 수율로 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐프로피오페논을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 아실화 반응물로 사용되는 3-클로로프로피오닐 클로라이드 대신에 3-클로로프로피 온산과 3염화인을 반응시키고 여기에 비페닐과 무수 염화알루미늄을 디클로로에탄 용매중에 반응시켜도 쉽게구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐프로피오페논을 합성할 수 있다.

이상과 같이 공지의 방법으로 또는 신규한 방법으로 제조된 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐프로피오페논에 마그네슘과 이산화탄소를 반응시켜 구조식(I)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 새롭고도 진보된 제조방법에 관하여 설명하였으며 본 발명의 화학반응은 다음과 같이 진행되리라 예상된다.

구조식(Ⅳ)와 구조식(Ⅲ)은 반응도중 분리하지 않고 마지막 단계에서 얼음물과 염산으로 처리하면 용이하게 구조식(I)의 부타논산을 얻을 수 있다.

이하 실시예에서는 본 발명을 구체적으로 설명할 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.

[실시예1]

3-클로로프로피오닐클로라이드 12.7g(0.1몰)과 비페닐 15.4g(0.1몰)을 이황화탄소 70ml에 용해시키고 이 용액을 5℃로 냉각시킨다. 여기에 무수 염화알루미늄 13.3g(0.1몰)을 교반시키면서 1시간에 걸쳐 동일 온도로 유지하며 가한다 생성된 녹색 반응액을 35℃로 높이고 30분간 교반 후 얼음 물과 염산혼액에 가한다. 생성된 고형분은 벤젠을 가해 녹인 후 벤젠층을 분리, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과하고, 페트롤에테르를 적량가하면 생성물 20.6g가 석출되며 이를 벤젠과 페트롤 에테르 혼액으로 재결정하면 녹는점이 120.5-121.5℃인 3-클로로-4'-페닐-프로피오페논의 백색 결정을 얻을 수 있다.

[(참조 J.Am. Cnem. Soc., 79, 401-8 (1957)]

[실시예 2]

3-클로로-프로피오닐-클로라이드 12.7g(0.1몰)과 비페닐 15.4g(0.1몰)을 디클로로에탄 50ml에 용해시키고, 여기에 무수 염화알루미늄몰 13.3g(0.1을) 서서히 교반시키면서 가한다. 다음 실온에서 30분간, 35℃에서 1시간 교반 후 얼음물과 염산혼액에 가하여 산성으로 한 후 디클로로 에탄층을 분리, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 유기층을 증류제거 한다, 생성된 고형물질을 벤젠과 페트롤에테르(30-70℃) 혼액으로 재결정하면 녹는 점이 122℃인 3-클로로-4'-페닐-프로피오페논의 백색결정 23g을 얻을 수 있으며, 소비한 비페닐에 대한 목적 화합물의 수윤은 93.8%이다.

[실시예 3]

마그네슘 소편 9.6g과 4-브로모-비페닐 46.6g(0.2몰)을 무수 에테르 100ml에서 반응시켜 비페닐의 브롬마그네슘염을 만든 후 여기에 1-클로로-2-시아노에탄 18g을(0.2몰)과 에테르 20ml혼액을 서서히 가해준다.

반응이 종결되면 반응액을 얼음물과 염산의 혼액에 가하고 이때에 생성된 감마-아미노비페닐 염화프로판의 염화수소염은 수용층에 남는다. 에트르층을 분리 제거하고 수용층을 10시간 방치시키면 백색 고형물이 생성된다. 이를 여과벤젠과 페트롤 에테르로 재결정하면 녹는점이 121.5g인 3-클로로-4'-페닐프로피오페논의 백색 결정 42g을 얻을 수 있으며, 소비한 4-브로모비페닐에 대한 목적화합물의 수율은 85.7%이다.

[실시예 4]

3-클로로-프로피온산 13g(1.2몰)과 3염화인 11g(0.8몰)을 수욕상에서 1시간 가열 교반시킨 후, 여기에 비페닐 15.4g(0.1몰)과 디클로로에탄 50ml의 용액을 가하면 산화인이 불용물로 생성된다. 이를 여과 제거하고 여액에 무수 염화 알루미늄 13.3g(0.1몰)을 가한 다음 1시간동안 50℃에서 가열 교반시킨다. 반응이 종결되면 냉각시킨 후 얼음 물과 염산혼액에 가하고 유기층을 분리, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한다 여액의 디클로로에탄올을 증류제거하면 고형물이 잔사로 남는다. 이를 벤젠과 페트롤에테르로 재 결정하면 녹는점이 121.5℃인 3-클로로-4'-페닐프로피오페논의 백색 결정 22.3g을 얻을 수 있으며 소비한 비페닐에대한 목적 화합물의 수액은 91%이다.

[실시예 5]

마그네슘 소편 9.6g을 무수에테르 50ml에 가하고 브롬 0.1ml를 첨가한다. 여기에 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-프로피오페논 24.5g(0.1몰)과 무수에테르 50ml의 용액을 서서히 가하서면 교반시키면 발열하며 반응이 시작된다. 반응이 과도하게 진행되면 냉각시키고, 반응이 완결점에 도달하면 잔여 마그네슘이 완전히 용해될때가지 가열해준다. 다음 이 용액을 0℃로 냉각시키고 건조 이산화탄소 가스를 이용액에 통과시킨다. 이때 온도는 0℃이하로 유지시켜야 하며 반응 중 발열이 중지되면 반응액을 얼음 물과 염산혼액에 가하여 산성화 시킨다. 생성된 고형물을 여과, 물로 세척후, 에탄올로 재결정하면 녹는 점이 185-187℃인 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 백색 침상결정 23.4g을 얻을 수 있으며 소비한 비페닐에 대한 목적 화학물의 수율은 92%이다. 적외선 흡수 스펙트럼(KBr disc) (cm^-1) : 3050, 2950, 2800, 2700, 2910, 1720, 1681, 1240.

핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6) (δ=ppm) : 8.4-7.6 (m,9H), 3.55(t,2H), 2.94(t,2H)

[실시예 6]

마그네슘 소편 9.6g을 무수테르라히드로푸란 40ml에 가하고 사염화탄소 0.1ml를 첨가한다.여기에 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐-프로피오페논24.5g(0.1몰)과 무수 테트라히드로푸란 60ml의 용액을 서서히 소량씩 가하여 교반시키면 발열하며 반응이 시작된다. 반응이 시작되며 계속해서 3-클로로-4'-페닐-프로피오페논을 가하면서 교반시키고, 잔여 마그네슘이 완전 용해되면 실시예 5와 마찬가지로 처리하여 녹는 점이 185-187℃인 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 백색 침상 결정 23.g을 얻는다. 소비한 비페닐에 대한 수율은 93.3%이고 이것의 적외선 스펙트럼과 핵자기 공명 스펙트럼은 실시예 5에서와 동일하다.

Claims

구조식(Ⅱ)의 3-클로로-4'-페닐프로피오페논과 마그네슘을 지방족 에테르 용매존재하에 반응 시킨후, 이를 이산화탄소와 반응시켜 중간체인 구조식(Ⅲ)의 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 염화마그네슘을 얻어 이를 가수분해하는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)로 표시되는 감마-옥소-1,1'-비페닐-4-부타논산의 제조방법.

지방족 에스테르라 함은 에테르, 테트라 하이드로 푸란을 말한다.