FI69846B - Vid framstaellning av penicilliner saosom mellanprodukt anvaendbar foerening och foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents
Vid framstaellning av penicilliner saosom mellanprodukt anvaendbar foerening och foerfarande foer dess framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI69846B FI69846B FI791732A FI791732A FI69846B FI 69846 B FI69846 B FI 69846B FI 791732 A FI791732 A FI 791732A FI 791732 A FI791732 A FI 791732A FI 69846 B FI69846 B FI 69846B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- -1 carboxylic acid acid chloride Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 17
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 claims description 3
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 25
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 4
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910014571 C—O—Si Inorganic materials 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 3
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl Chemical compound O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl.Cl IECPKMVWFSHSBS-RIONXHBJSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 2
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GIPLLNWRTXVAHM-HQEXMQBPSA-N (2r,5r,6r)-6-[[2-(diaminomethylidenecarbamoylamino)-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(NC(=O)N=C(N)N)C1=CC=CC=C1 GIPLLNWRTXVAHM-HQEXMQBPSA-N 0.000 description 1
- CHEBXWARWMFQKF-MBNYWOFBSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-6-[(2-methyl-2-phenoxypropanoyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 CHEBXWARWMFQKF-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BSIJLJGDLNRGBY-NXWNEQKCSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BSIJLJGDLNRGBY-NXWNEQKCSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC(=O)C([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C)=O.CC(C)CC(C)=O KEKPAPJXCXKIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 101100482117 Saimiri sciureus THBD gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M apalcillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 DIGBQDMXLUJMHN-FSWJYKAZSA-M 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M azlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O UVOCNBWUHNCKJM-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950006401 fibracillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229950010128 isopropicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- JNUHVWONFHNMHH-UVKKPQQBSA-M sodium;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-6-[[(2r)-3-(4-methylphenoxy)-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoyl]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)[C@H](C1=CSC=C1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 JNUHVWONFHNMHH-UVKKPQQBSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
UjJfcpJ rBl ri1. KUULUTUSJULKAISU /Q
Jiff 11 UTLÄG G NIN G SSKRIFT D^040 •2^0 c (45) Pate:. It i ray'Jane tty
Γ “ t C:.: t r\? ’· a t C o ; . JG
(51) Kv.lk.4/lnt.Ci.4 C 07 D *+99/02, C 07 F 7/18 SUOMI —FINLAND (21) Patenttlhakemu* — Patentansöknlng 791732 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.05.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.05 79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentllg ig gg gg
Patentti· ja rekisterihallitus .... ...... ... . .
* (44) Nähtäväksipanon Ja kuul.julkalsun pvm.—
Patent- oeh registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skrfften publicerad 21 .12.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet -jg ^ 78 19.01.79, 19.03.79 USA(US) 970704, 001+780, Ο21852 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Derek Walker, Jamesville, New York, Herbert H. Silvestri, Dewitt,
New York, Chester Sapino, East Syracuse, New York, David A. Johnson, Fayetteville, New York, USA(US) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Penisilliinien valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen yhdiste ja menetelmä sen valmistamiseksi - Vid framstälIning av penicilliner sasom mellanprodukt användbar förening och förfarande för dess fram-stä11 n ing Tämä keksintö liittyy uuteen menetelmään bakteerinvastais-ten aineiden valmistamiseksi, joista aineista tavallisesti käytetään nimitystä puolisynteettiset penisilliinit ja lähinnä näiden alaryhmään, jotka ovat tunnettuja siitä, että 6-asemassa olevassa asyyli-sivuketjussa, kuten ampisilliinissa ja amoksisilliinissa, on aminoryhmä.
Ensimmäinen kaupallinen penisilliini, jonka 6-asyyliam.ido-sivuket jussa on Qt-aminoryhmä, oli ampisilliini , 6-(D-Oc.-amino-O·-fenyyliasetamido)penisillaanihappo (ks. US-patentti n:o 2 985 648). Amoksisilliini on bakteerinvastainen aine, jota on käytetty ihmisten hoitamiseen ja jota on markkinoitu vapaan hapon trihydraattina (so. kahtaisionina) . Sitä on selostettu esimerkiksi GB-patentt.ijulkaisussa 978 178; julkaisussa J. Chem. Soc. (London), ss. 1920 -1922 (1971); ja Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970, ss. 407 - 430 (1 971). Sen kemiallinen nimi on 6-/D- Cl-amino- Ql-(p-hydroksifenyyli)-asetamidq7penisillaanihappo.
2 69846
Aminohappokloridi-hydrokloridien käyttö sellaisten penisilliinien valmistamiseksi kuivien olosuhteiden vallitessa tunnetaan esim. GB-patenteista n:o 938 321 ja n:o 959 853 (6-aminopenisil-laanihapon karboksyyliryhmän suojaamiseksi asyloinn.in aikana jälkimmäisessä käytettiin silyyliryhmää, kuten on tunnettua myös GB-paten-tista n:o 1 008 468 ja US-patentista n:o 3 249 622), ja GB-patent.is-ta n:o 962 719 kylmässä vesipitoisessa asetonissa. Nämä penisilliinit ovat amfoteerisia aminohappoja ja niiden eristämiseksi käytettiin sen vuoksi (esim. US-patenteissa n:o 3 157 640 ja n:o 3 271 389 mainitulla tavalla) tiettyjä alifaattisia epäsymmetrisiä sivuketjuja sisältäviä sekundäärisiä amiineja (nimitetään usein nestemäisiksi am.iinihartseiksi) , joita oli aikaisemmin käytetty 6-aminopeni-sillaanihapon eristämiseen, joka myöskin on amfoteerinen aminohappo (ks. US-patentti n:o 3 008 956). Parannettuja menetelmiä sellaisten penisilliinien eristämiseksi ja puhdistamiseksi tunnetaan esim. US-patentista n:o 3 1 80 862 /5-naftaleenisulfonaattien avulla, ja US-patentista n:o 3 1 98 804 väl.iyhdisteen eristämisen ja seuranneen hetasilliinin helposti tapahtuvan hydrolyysin avulla.
Silyyliryhmän käyttö luonnon penisilliinin karboksyyliryhmän suojaamiseksi 6-aminopenisillaanihapoksi suoritettavan lohkai-sun ajaksi tunnetaan US-patentista n:o 3 499 909. Silyloidun 6-amino-penisillaanihapon käyttö aminohappoklor.idi-hydroklorideilla suoritettavan vedettömän asyloinnin aikana tunnetaan lukuisista patenteista, esim. US-patent.it n:o 3 479 018, n:o 3 595 855, n:o 3 654 266, n:o 3 479 338 ja n:o 3 487 073. Muutamissa näistä patenteista tunnetaan myös nestemäisten amiinihartsien käyttö. Katso myös US-patent-teja 3 912 719, 3 980 637 ja 4 128 547.
GB-patentissa n:o 1 339 605 on erilaisia spesifisiä ja yksityiskohtaisia esimerkkejä amoksisilliin.in valmistamiseksi antamalla 6-am.inopen.isillaanihapon silyloidun johdannaisen reagoida D-(-)-CX. -amino-p-hydroksifenyylietikkahapon reaktiokykyisen johdannaisen (klor.idi-hydrokloridi mukaan luettuna) kanssa, jossa aminoryhmä on suojattu, minkä jälkeen silyyliryhmä(t) poistetaan hydrolysoimalla tai alkoholyysin avulla ja sen jälkeen, milloin se on mahdollista, amoksisilliini otetaan talteen, tavallisesti kiteisenä trihydraatt.i-na. Täten kiteistä amoksisilliiniä saatiin kuten esimerkistä 1 ilmenee saostamalla .isoelektrisesti vesiliuoksesta, esim. pH:n ollessa 4,7. Puhdistaminen suoritettiin tässä esimerkissä todennäköises 3 69846 ti liuottamalla raakatuote (ennen isoelektristä saostamista) veteen, happamessa pH:ssa, esim. 1,0, (esim. kloorivetyhapon vesiliuokseen) veden kanssa sekoittumattoman orgaanisen liuottimen, kuten metyyli-isobutyyliketonin (4-metyylipentan-2-onin) läsnäollessa. Melko samanlaista menetelmää on käytetty US-patentissa n:o 3 674 776.
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään penisilliinien valmistamiseksi käyttämällä välituotteena uutta yhdistettä, jolla on kaava
O H H . CH
- I I /S / (CH.) -Si-O-C-NH-C-—C ^ C— J J I v^rl^ S- N - 1 ° /° <
O—B
jossa B on helposti lohkaistava esterisuojaryhmä, kuten trimetyyli-silyyli. Uuden välituotteen annetaan reagoida kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, edullisesti heikon emäksen läsnäollessa, kuten propyleenioksidin läsnäollessa, ja lämpötilan ollessa yli -10°C, ensisijaisesti -8°C - +20°C, mieluimmin 0°C - 20°C, ja edullisimmin noin 20°C, suunnilleen ekvimo-laarisen määrän kanssa happokloridia tai kloridia tai kloridi-hydro-kloridia, joka jälkimmäinen lisätään mieluiten annoksittain edellisen liuokseen, ja sen jälkeen haluttaessa ryhmä B muutetaan vedyksi.
Tämä keksintö käsittää myös menetelmän kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi; tämän menetelmän mukaan lisätään sinänsä tunnetulla tavalla kuivaa hiilidioksidia kaasuna liuokseen, jossa on yhdistettä, jonka kaava on 4 69846
H H
' = / S / CH3 (CH3) 3Si-NH-C -C "ν'
I ch3 II
^-N- O ^0 c\
0-B
jossa B:llä on sama merkitys kuin edellä, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa noin 20 - 27°C, kunnes reaktio on kulkenut loppuun.
Tämä keksintö käsittää myös menetelmän 6-Ot-aminoaryyliaset-amidopenisillaanihapon, kuten ampisilli.in.in tai amoksisilliinin valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdisteen, jolla on kaava o s ^CH3
(CH ) Si-O-C-NH-CH— CYf' "V
| I !^ch3
^--N - CH
0 I
C-O-Si (CH0) 0
II
o annetaan reagoida kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja lähinnä metyleen.ikloridissa edullisesti heikon emäksen, lähinnä propyleenioksidin, läsnäollessa, ja lämpötilan ollessa yli -10°C, ensisijaisesti -8°C - +20°C, mieluimmin 0°C - 20°C, ja edullisimmin noin 20°C, suunnilleen ekvimolaarisen määrän D-(-)-Cfc-aminoaryyli-asetyy likloridi-hydrokloridia , kuten D- (-) -2-fenyyliglysyyliklorid.i-hydroklorid.ia tai vastaavasti D- (-) -2-p-hydroksifenyyliglysyyliklo-ridi-hydroklorid.ia, kanssa, jolloin jälkimmäinen lisätään edullisesti annoksittain edellisen liuokseen.
Il 69846
Eräs uuden menetelmän yllättävistä piirteistä on vedettömän asylointiliuoksen stabilisuus. Sitä voidaan säilyttää pitkiä aikoja huoneen lämpötilassakin penisilliinimolekyylin havaittavasti pilkkoutumatta. Tämä on vastakkaista aikaisemmin selostettujen menetelmien asylointiliuosten käyttäytymiselle. Tämä stab.ilisuusetu mahdollistaa asylointireaktion suorittamisen paljon korkeammissa lämpötiloissa (käytetty huoneen lämpötilaa) kuin ampisilliinin valmistuksessa normaalisti käytetään, jolloin lämpötila on tavallisesti alle 0°C ja tyypillisesti noin -10°C.
Kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa B on trimetyylisilyy-liryhmä, käytetään tässä erilaisia triviaalinimityksiä, kuten 6-APA:n bis-silyloitu karbamaatt.i, SCA, 6-trimetyylisilyylioksi-karbonyylipenisillaani-TMS-esteri ja TMSO^C.APA.TMS.
Tämän yhdisteen esiintyminen on yllättävää huomioitaessa se hyvin tunnettu tosiasia, että 6-APA:n reaktio hiilidioksidin kanssa tuhoaa 6-APA:n ja muodostuu 8-hydroksipenisillaanihappoa, kuten tunnetaan esimerkiksi US-patent.ista 3 225 033.
Selityksenä siihen, että 6-trimetyylisilyyl.ioksikarbonyyli-aminopenisillaanihappo-trimetyylisilyyliesteriä (TMSC^C.APA.TMS) saadaan kvantitatiivisin saannoin, on se, että ensimmäisessä vaiheessa muodostuu täydellisesti 6-APA-b.is-TMS-esiyhdistettä. Tämä on ollut mahdollista toteuttaa antamalla 6-APA:n reagoida heksametyyli-disilatsaanin (HMDS) kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: — Ή 6-APA + HMDS ♦ imidatsoll- kiehutusv täydellinen karb- katalyyttl - "t oksyylt salyloitu- ; 11 6 - 8 t minen , seka noin 1 mooli 1,1 moolia 3-5 mooli-% 6h 6-NH - silylo it uutinen " L j
TMSNH S
5 -m°—-> N-f (6-APA. bis . TMS)
TMCS-lisäys ja J
kiehutus yön yli β—N
o/ co2tms 69846 B.is-trimetyylisilyloitumisreaktion tapahtumista täydellisesti voidaan seurata helposti NMR-analyysillä. 3-trimetyylisi.lyyli-oksikarbonyyliryhmä antaa metyylis ilyy 1 i-singletin kohdalle 0,31 ppm (tetrametyylisilaani = 0), 6-trimetyylisilyyliamiini-ryhmän antaessa metyylisilyyli-singletin kohdalle 0,09 ppm.
6-APA-tr.imetyylisilylointireaktio on toistaiseksi suoritettu vain metyleenikloridissa. Silti muita liuottimia, esim. asetonit-riiliä, dimetyyliformamidia tai jopa heksametyylidisilatsaania, voidaan käyttää.
Trimetyylis.ilyyliaminoryhmän muuttaminen trimetyyl.isilyyli-oksikarbonyyliaminoryhmäksi on suoritettavissa helposti johtamalla reaktioliuokseen kuplina kuivaa hiilidioksidia. Konversiota on helppo seurata NMR:n avulla, koska trimetyylisilyyl.iamino-singletti kohdalla 0,09 ppm heikkenee uuden trimetyylisilyylioksikarbonyyliamino-ryhmä-singletin ilmaantuessa kohdalle 0,27 ppm.
Käytettäessä tämän keksinnön mukaista menetelmää ampisillii-nin, ampisilliinianhydraatin, ampisilliini-trihydraatin, amoksisil-liinin ja amoksisilliin.i-trihydraatin valmistamiseen, lopputuotteet eristetään ja puhdistetaan alalla hyvin tunnettujen tavanomaisten menetelmien mukaisesti (ks. esim. US-patent.it 3 91 2 71 8 , 3 980 637 ja 4 128 547; samoin muut tässä viitteinä mainitut patentit ja julkaisut) .
Seuraav.issa esimerkeissä käytetyt happokloridit voidaan korvata erilaisilla muilla happokloride.illa tavallisten penisilliinien valmistamiseksi.
Täten minkä tahansa halutun asyyl.iryhmän saattamiseksi 6-aminoasemaan asyylihalogenidi voidaan valita alalla hyvin tunnetulla tavalla, kuten esim. US-patentissa 3 741 959. Täten sijoitettavissa ovat spesifiset asyyliryhmät mukaanluettuina, niihin kuitenkaan rajoittumatta, seuraavassa määritellyt asyyliryhmät: (i) RUC H C0- n 2n jossa RU on aryyli (karboksyylinen tai heterosyklinen), sykloalkyyli, substituoitu aryyli, substituoitu sykloalkyyli tai ei-aromaatt.inen tai mesoioninen heterosyklinen ryhmä, ja n on 1 - 4. Esimerkkejä täs-
II
7 69846 tä ryhmästä ovat fenyyliasetyyl.i, subsituoitu fenyyliasetyyli, esim. fluorifenyyliasetyyli, nitrofenyyliasetyyli, aminofenyyliasetyyli, asetoksifenyyliasetyyli, metoksifenyyliasetyyli, metfenyyliasetyyli tai hydroksif enyyliasetyy li; Ν,Ν-bis (2-kloor.ietyyl.i) aminofenyyli-propionyyli; t.ien-3- ja 3-asetyyli; 4-isoksatsolyyli- ja subsituoitu 4-isoksatsolyyliasetyyli; pyridyyliasetyyli; tetratsolyyliaset-yyli tai sydnoniasetyyli-ryhmä. Substituoitu 4-isoksatsolyyliryhmä voi olla 3-aryyli-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli-ryhmä, aryyliryhmän ollessa esim. fenyyli tai halogeenifenyyli, esim. kloori- tai bromi-fenyyli. Tämän tyyppinen asyyliryhmä on 3-o-kloor.ifenyyli-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli-asetyyli.
11l» CnH2n*1C0' jossa n on 1 - 7. Alkyyliryhmä voi olla suora tai sivuketjuinen ja haluttaessa se voi olla happi- tai rikkiatomin katkaisema, tai siinä voi olla substituenttina esim. syanoryhmä. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat syanoasetyyli, heksanoyyli-, heptanoyyli-, oktano-yyli- ja butyylitioasetyyli.
(Ui) CnH2n-1C°- jossa n on 2 - 7. Ryhmä voi olla suora- tai sivuketjuinen ja haluttaessa se voi olla happi- tai rikkiatomin katkaisema. Esimerkkinä sellaisesta ryhmästä on allyyl.itioasetyyli.
... Rv (1V) u 1
R S-C-CO
;» ♦ jossa Ru:lla on edellä kohdassa (i) määritelty merkitys ja se voi v w lisäksi olla bentsyyli, ja R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vety, fenyyli, bentsyyli, fenetyyli tai alempi alkyyli. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat fenoksiasetyy-li, 2-fenoksi-2-fenyyliasetyyli, 2-fenoksipropionyyli-, 2-fenoksi-butyryyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, 2-metyyli-2-fenoksipropionyy-li-, p-kresoksiasetyyl.i ja p-metyylitio-fenoksiasetyyli.
8 69846
RV
(v) RUS-C-CO- jossa RU:lla on kohdassa (i) määritelty merkitys ja lisäksi se voi olla bentsyyli, ja RV:llä ja RW:llä on kohdassa (iv) määritellyt merkitykset. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat S-fenyylitioaset-yyli, S-kloor.ifenyy 1 itioasetyyli , S-fluorifenyylitioasetyyli, py-ridyylit.ioasetyyli ja S-bentsyylitioasetyyli .
(vi) RUZ(CH ) C0- 2 m jossa RU:lla on kohdassa (i) määritelty merkitys ja lisäksi se voi olla bentsyyli, Z on happi- tai rikkiatomi ja m on 2 - 5. Esimerkkinä sellaisesta ryhmästä on S-bentsyylitiopropionyyli.
(vii) RUCO- jossa RU:lla on kohdassa (i) määritelty merkitys. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat bentsoyyl.i , substituoitu bentsoyyli (esim. aminobentsoyyli), 4-isoksatsolyyli- ja substituoitu 4-isoksatsolyy-likarbonyyli, syklopentaanikarbonyyli, sidonikarbonyyli, naftoyyli ja substituoitu naftoyyli (esim. 2-etoksinaftoyyli), kinoksalinyyli-karbonyyli ja substituoitu kinoksalinyylikarbonyyli (esim. 3-karb-oks.i-2-kinoksalinyylikarbonyyl.i) . Muita mahdollisia bentsoyylin subs-tituentteja ovat alkyyli, alkoksi, fenyyli, tai fenyyli, jossa on substituenttina karboksi, alkyyliamido, sykloalkyyliamido, allyyli-amido, fenyyli (alempi ) -alkyyliamido, morfol.iinokarbonyy] i , pyrroli-diinokarbonyy 1 i , piperidiinokarbonyyli , tetrahydropyridi.ino, fur-furyyliamido tai N-alkyyli-N-aniliino, tai niiden johdannaiset, ja jotka substituent.it voivat olla 2- tai 2- ja 6-asemissa. Esimerkkejä sellaisista substituoiduista bentsoyyliryhmistä ovat 2,6-dimetoksi-bentsoyyli, 2-bifenyyl.ikarbonyyli, 2-metyyliamidobentsoyyl.i ja 2-karboksibentsoyyli. Ryhmän Ru vastatessa substituoitua 4-.isoksatsol-yyliryhmää, subst.ituentteina voivat olla edellä kohdassa (i) esitetyt. Esimerkkejä sellaisista 4-isoksatsolyyli-ryhm.istä ovat 3-fenyyli- li 9 69846 5-metyyli-isoksatsol-4-yyl.i-karbonyyli , 3-o-kloorif enyyli-5-metyyli-isoksatsol-4-yyl.ikarbonyyli ja 3-(2,6-dikloorifenyyl.i) -5-metyyli-isoksatsol-4-yylikarbonyyli.
(viii) RU-CH-CO-
V
X
jossa RU:lla on kohdassa (i) määritelty merkitys ja X on amino, substituoitu amino (esim. asyyliamido tai ryhmä, joka on saatu antamalla 7-sivuketjun aminoryhmän ja/tai -ryhmien reagoida aldehydin tai ketonin, esim. asetonin, metyylietyyliketonin tai etyyliaseto-asetaatin kanssa), hydroksi, karboksi, esteröity karboksi, triatsol-yyli, tetratsoyyli, syano, halogeno, asyylioksi (esim. formyylioksi tai alempi alkanoyylioksi) tai eetteröity hydroksiryhmä. Esimerkkejä sellaisista asyyliryhmistä ovat Gt-aminofenyyliasetyyli, CX-karb-oksifenyyliasetyyli ja 2,2-dimetyyl.i-5-okso-4-fenyyli-1 -imidatsoli-dinyyli.
RX
(ix) RY-C-CO-
RZ
XV z jossa R , RJ ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, voivat kukin olla alempi alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli. Esimerkkinä sellaisesta asyyliryhmästä on trif enyylikarbonyyl.i .
Y
(x) RU-NH-C
jossa RU:lla on kohdassa (i) määritelty merkitys ja joka voi olla lisäksi vety, alempi alkyyli tai halogeenisubstituentin omaava alempi alkyyli, ja Y on happi tai rikki. Esimerkkinä sellaisesta ryhmästä on C1(CH2)2NHCO.
1 o 69846 (xi) (CH ) ^C-CO- 2 n , \ch2^ x jossa X:llä on kohdassa (vi.ii) määritelty merkitys ja n on 1 - 4. Esimerkkinä sellaisesta asyyliryhmastä on 1-amino-sykloheksaan.ikar-bonyyli.
(xii) Aminoasyyl.i, esimerkiksi RWCH (NH2) . (CH2) ^CO, jossa n on 1 - 10, tai NH_.C H_ Ar(CH ) CO, 2 n 2n 2 m jossa m on 0 tai 1 - 10 ja n on 0, 1 tai 2, w R on vetyatomi tai alkyyli-, aralkyyli- tai karboksiryhmä tai edellä RU:n osalta määritelty ryhmä, ja
Ar on aryleeniryhmä, esim. p-fenyleen.i tai 1 ,4-naf ty leeni. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä tunnetaan GB-patenttijulkaisusta n:o 1 054 806. Tällainen ryhmä on p-aminofenetyyliasetyyliryhmä. Muita tällaisia asyyl.iryhmiä ovat esim. 6-aminoadipoyyli, joka on luonnossa esiintyvien aminohappojen johdannainen ja sen johdannaiset, esim. N-bentsoyyl.i- (5-aminoadipoyyli .
(xii.i) Substituoidut glyoksylyyli-ryhmät, joiden kaava on RY.CO.CO- jossa RY on al.ifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen ryhmä, esim. tienyyliryhmä, fenyyliryhmä, tai mono-, di- tai trisubsituoi-tu fenyyliryhmä, jolloin substituentteina on esimerkiksi yksi tai useampia halogeeniatomeja (fluori, kloori, bromi tai jodi), metok-s.iryhmiä, metyyliryhmiä tai aminoryhmiä tai kondensoitu bentseeni-rengas. *
II
69846
Jos liitettävässä asyyliryhmässä on aminoryhmä, voi olla välttämätöntä suojata tämä eri reaktiovaiheiden ajaksi. Suojaryhmä voidaan poistaa hydrolysoimalla vaikuttamatta molekyylin muuhun osaan, erityisesti laktaami- ja 7-amidos.idoks.iin. Ami.inisuojaryhmä ja 4-C00H-aseman esterö.ivä ryhmä voidaan poistaa samaa reagenssia käyttäen. Edullinen menetelmä on poistaa molemmat ryhmät reaktiosarjän viimeisessä vaiheessa. Suojattuja amiiniryhmiä ovat uretaani-, aryy-limetyyli- (esim. trityyli)amino-, aryylimetyleeniamino-, sulfenyy-liamino- tai enam.iiniryhmät. Enamiini-suojaryhmät ovat erityisen käyttökelpoisia kun kysymyksessä on o-aminometyylifenyyl.i-etikkahap-po. Sellaiset ryhmät voidaan yleensä poistaa yhden tai useamman rea-genssin avulla, joita ovat laimeat mineraalihapot, esim. laimea suolahappo, väkevät orgaaniset hapot, esim. väkevä etikkahappo, trifluo-rietikkahappo ja nestemäinen bromivety hyvin alhaisissa lämpötiloissa, esim. -80°C:ssa. Sopiva suojaryhmä on t-butoksikarbonyyliryhmä, joka on helposti poistettavissa hydrolysoimalla laimealla mineraali-hapolla, esim. laimealla suolahapolla, tai lähinnä vahvalla orgaanisella hapolla (esim. muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla) esim. 0 - 40°C:n lämpötilassa, erityisesti lämpötilassa 15 - 25°C. Toinen sopiva suojaryhmä on 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmä, joka voidaan lohkaista pois esimerkiksi sinkki/etikkahapolla, sinkki/ muurahaishapolla, sinkki/pienimolekyylisillä alkoholeilla tai sinkki/ pyridiinillä.
Nl^-ryhmä voidaan suojata myös NH^-ionina käyttämällä amino-happohalogenidia happoadditiosuolan muodossa olosuhteissa, joissa aminoryhmä pysyy protonoituneena.
Happoadditiosuolan muodostamiseen käytetty happo on lähinnä happo, jonka pK (vedessä 25°C:ssa) on X + 1, jossa X on aminohapon cl karboksiryhmien pK -arvo (vedessä 25uC:ssa); happo on lähinnä yksi- ci emäksinen. Käytännössä hapon HQ (katso alla) pK on tavallisesti <3, a edullisesti <1.
Erityisen edullisia tuloksia on todettu saadun keksinnön mukaisella menetelmällä asyylihalogenidin ollessa aminohappohalogeni-din suola. Aminohappohalogenidien kaava on H2N-R1-COHal 12 69846 jossa on kaksivalenssinen orgaaninen ryhmä ja Hai on kloridi tai bromi di. Sellaisten aminohappohalogenidien suolojen kaa'ra on /H _N-R -C0Hal7+Q_ ^31 jossa R^ ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on hapon HQ, jonka kP on edellä määritelty, anioni. Happo HQ on lähinnä vahva cl epäorgaaninen happo, kuten esimerkiksi halogeenivetyhappo, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhappo. Tärkeä aminohappohalogenidi johtuen arvokkaista penisilliini-antibiooteista, jotka sisältävät sen johdannai sryhmän, on D-N-( Cfc-kloorikarbonyyli -^-fenyyl i)-metyy1i-ammoniumkloridi, D-/PhCH (CH^) COClJ7+Cl , josta tässä käytetään nimitystä D- Oc-f enyyliglysyylikloridi -hydroklor.idi .
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti saatujen penisilliinien, joissa on asyy1iamido-ryhmä RUCH(NH9)-CONH-, jossa RU
1 2 3 merkitsee samaa kuin edellä, voidaan antaa reagoida ketonin R .R CO 2 3 kanssa, jossa R ja R ovat pieniä alkyyliryhmiä (C^ - C^), jolloin saadaan yhdisteitä, jotka sisältänevät ryhmän
RU-CH
HN-------R2 R3 Tämän tyyppisiä yhdisteitä ovat hetasilliini, sarpisilliini, p-hydroksihetasi11iini ja sarmoksisilli.ini.
Sopivia asyyliryhmiä on esitetty US-patent.issa 4 01 3 648 , sarakkeet 7-20.
Kun tämän keksinnön mukaista asylointimenetelmää käytetään penisilliinien valmistukseen, lopputuotteet eristetään ja puhdistetaan alalla hyvin tunnetuin menetelmin.
n 13 69846
Happoklor.ideja valmistetaan tavallisesti saattamalla happo reagoimaan korotetussa lämpötilassa tienyylikloridin kanssa. Mikäli läsnä on helposti reagoivia ryhmiä, kuten suojaryhmiä, happoklori-deja voidaan valmistaa käytännöllisesti katsoen neutraaleissa olosuhteissa antamalla hapon suolan reagoida oksalyylikloridin kanssa.
Esimerkki 1
Seokseen, jossa oli 6-aminopenisillaanihappoa (6-APA) ja 10 ml ja 1,13 ml trimetyylikloorisilaania, lisättiin 25 - 27°C:ssa pisaroittain 1,23 ml trietyyliamiinia 30 minuutin kuluessa. Sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia. Sitten seokseen johdettiin kuplina noin 3 tunnin ajan kuivaa hiilidioksidikaasua. NMR-määrityk-sen (metyylisilyyli-singletti kohdassa 0,09 ppm) mukaan reaktioseok-sessa oli 60 % silyloitua karboksi-6-APA (SCA), jonka kaava on O CH3 (CH3) 3Si-0-C-HN —-r I CH, ^_ N_ 3
O
C-O-Si (CH0)
Il 3 3 o
Seosta pidettiin jääkaapissa yli yön. Seuraavana aamuna siihen lisättiin 0,77 ml N,N-dimetyylian.iliinia ja seos jäähdytettiin -8°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 1,2 g D-(-)-p-hydroksi-2-fenyyli-glysyylikloridi-hydrokloridia (puhtaus 79 %) annoksittain seuraavasti :
Aika, min Lämpötila, C Lisätty määrä, g 0 -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 +8 220 +15 310 +20 1 4 69846
Ohutkerroskromatografinen määritys (TLC), joka suoritettiin 310 minuuttia kestäneen reaktion päätyttyä reaktioseoksesta otetusta näytteestä käyttämällä liuottimena seosta, jossa oli 60 % etyyliasetaattia, 20 % et.ikkahappoa ja 20 % vettä, osoitti, että läsnä oli amoksisilliinia.
Kylmään 2 ml:n näytteeseen lisättiin 1,0 ml D^Orta. Sentri-fugoimalla suoritetun erottamisen jälkeen vesifaasin todettiin NMR:n perusteella sisältävän 78 % amoksisilliin.iä ja noin 20 % 6-APA. Amok-sisilliinin läsnäolo osoitettiin myös TLC:n avulla.
Esimerkki_2
Seosta, jossa oli 5,4 g (0,025 moolia) 6-arainopenisillaani-happoa ja 6,2 ml 93-% heksametyylidisilatsaania ( 0,0275 moolia) ja 0,07 g (noin 0,001 moolia) imidatsolia 40 ml:ssa CI^C^ kiehutettiin typpivirran suojaamana noin 17,5 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 0,13 ml (noin 0,001 moolia) trimetyylikloorisilaania; liuos muuttui sameaksi. Keittämistä jatkettiin vielä 7 tuntia; jäähdyttäjässä havaittiin NH^Cl:n saostumaa. NMR osoitti silyloitumisen olevan suunnilleen 100 % sekä 6-APA:n amino- että karboksyyliryhmän osalta (sing-letti kohdassa 0,09 ppm ja vastaavasti 0,27 ppm). Sitten siihen lisättiin 0,2 ml heksametyylidisilatsaania (0,00125 moolia; noin 5 moo-1i — %) ja 0,06 ml trimetyylikloorisilaania (noin 0,0005 moolia) ja keittämistä typpeä johtaen jatkettiin vielä 17 tuntia. NMR-spektri oli sama kuin edellä pieniä määriä heksametyylidisilatsaania ja tri-metyylikloorisilaania lisättäessä. Sen jälkeen reaktioseokseen johdettiin huoneen lämpötilassa 75 minuutin ajan kuplina kuivaa hiilidioksidia. NMR:ssä ei silloin ilmennyt heksametyylidisilatsaania ja seoksessa oli yli 92 % silyloitua karboksi-6-APA (SCA). Lisättiin 4,45 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia (0,035 moolia) ja seos jäähdytettiin -3°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 5,65 g D-(-)-2-fenyyliglysyyliklo-ridia (puhtaus 95 %; 0,026 moolia) annoksittain seuraavasti:
Aika, min Lämpötila, °C Lisätty määrä, g 0 -3 1,05 20 0 1,30 40 0 1,30 50 0 1,00 60 0 1,00
II
15 69846
Reaktiota seurattiin NMR:n avulla, joka osoitti hyvin vähäistä muuttumista noin 5 tunnin kuluttua reaktion alkamisesta; lämpötila oli silloin 3°C. Reaktioastiaa pidettiin sitten jäihin upotettuna seuraavat 16 tuntia. Sen jälkeen se otettiin jäähdytys-astiasta ja sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa (noin 20 - 24°C). Seoksessa oli vielä suuri määrä kiinteätä ainetta. Reak-tioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa (22 - 24°C) noin 63 tuntia, jonka kuluttua seoksessa oli vain lievää sameutta. Lopuksi näyte uutettiin D20:lla; NMR:n mukaan näytteessä oli ampisillii-nia ja 6-APA:a.
Reaktioseos jäähdytettiin noin 0°C:seen, lisättiin 35 ml jäävettä ja sekoitettiin 5 minuuttia. Hienosuodatuksen jälkeen seos pestiin kylmällä vedellä ja CH2Cl2:lla. Vesifaasi erotettiin; TLC-analyysillä todettiin ampisilliinia ja 6-APA:a hitaampi alue, joka osoitti uuden väliyhdisteen X läsnäolon.
Vesifaasin pH säädettiin arvoon 3,0 ammoniakilla ja siihen lisättiin pieni määrä ampisilliinikiteitä. Lisättiin metyyli-iso-butyyliketonia (35 ml) ja seosta sekoitettiin, pH säädettiin arvoon 5,2 ammoniakilla, sekoitettiin tunnin ajan 20°C:ssa, toisen tunnin ajan jäähauteessa ja pidettiin sitten jääkaapissa yön yli. Ampisil-liini-saostuma koottiin talteen suodattamalla, pestiin ensin 25 mlrlla kylmää vettä ja sitten 40 mlrlla metyyli-isobutyyliketonia ja lopuksi 40 mlrlla seosta, jossa oli 85 osaa isopropyylialkoholia ja 15 osaa vettä, kuivattiin 50°C:ssa; saanto 4,5 g. Identtisyys ampis.il-liinin kanssa vahvistettiin TLCrn avulla.
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 5,4 g 6-APA, 6,2 ml heksametyylidisilat-saania (93 %) ja 0,06 g imidatsolia 50 mlrssa CH2Cl2:ta, keitettiin typpivirran suojaamana 18 tuntia. Sitten siihen lisättiin 0,1 ml trimetyylikloorisilaania, jolloin liuos sameni, ja keitettiin vielä 2 tuntia, jolloin saatiin kirkas liuos; jäähdyttäjään tiivistyi sal-miakkia. Sitten siihen lisättiin toiset 0,1 ml trimetyylikloorisilaania samennuksen jäädessä vain hyvin vähäiseksi. Keittämistä jatkettiin ilman typpisuojausta seuraavat 65 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin noin 22°C:seen ja aloitettiin kuivan hiilidioksidin lisääminen.
75 minuutin kuluttua NMR osoitti, että bis-sil}fc>itua karbamaattia (SCA) oli muodostunut yli 90 %. Tämän jälkeen lisättiin 4,45 ml di-metyylian.iliinia ja sitten 5,6 g D- (-) -2-fenyyl.iglysyylikloridi-hyd-rokloridia (puhtaus 97 %) annoksittain seuraavasti: 16 69846
Aika, min Lämpötila, °C Lisätty määrä, g O 20 1,35 20 20 1,30 r 32 20 1,00 48 20 1,00 75 20 1,00
Seosta sekoitettiin vielä 17 tuntia, jonka jälkeen suoritettiin TLC-analyysi reaktioseoksesta otetuista näytteistä ja laimennetusta reaktioseoksesta (1 ml reaktioseosta laimennettu 2 ml :11a Cl^C^ita); kummassakin esiintyi pieni ampisi 11 iini-alue ja suuri uutta välituotetta X vastaava alue.
Reaktioseos jäähdytettiin sitten 0°C:seen, lisättiin 40 ml jäävettä ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia, hienosuodatettiin ja pestiin vedellä ja Cr^C^illa. Vesifaasi erotettiin, siitä otettiin 10 % näytteeksi ja loppuosan pH säädettiin ammoniakilla arvoon 3,0; sitten loppuosaan lisättiin ampisilliinikiteitä ja sekoitettiin.
Kun seokseen oli lisätty vielä 40 ml metyyli-isobutyyliketonia, sitä sekoitettiin ja pH säädettiin ammoniakilla arvoon 5,2 ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja vielä jäähauteessa toisen tunnin ajan. Saostui kiteitä. Seos pidettiin jäähauteessa yön yli, jonka jälkeen kiteinen tuote koottiin talteen suodattamalla, pestiin peräkkäin metyyli-.isobutyyliketonilla, vedellä ja metyyli-isobutyyliketonilla ja sitten 40 ml:11a isopropanoli/vesi-seosta (85:15) ja kuivattiin 45°C:ssa, jolloin saatiin 6,25 g ampisillii-nia (6,8 g ottamalla huomioon näyte tai saanto 68 %).
Esimerkki 4
Seokseen, jossa oli 1,0 g 6-APA:a ja 1,3 ml trimetyylikloori-silaania 10 ml:ssa CD^C^ia, lisättiin pisaroittain 1,23 g tr.ietyy-liamiinia 30 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Sitten siihen johdettiin kuplina 4 tunnin ajan kuivaa hiilidioksidia. Sen jälkeen NHR osoitti karboksyloitumisen olevan noin 55 -60-%. Seosta pidettiin sitten jääkaapissa yön yli. Aamulla lisättiin 0,77 ml dimetyylianiliinia, seosta sekoitettiin, jäähdytettiin -8°C:seen ja lisättiin 1,2 g D-(-)-p-hydroksi-2-fenyyliglysyyliklo-ridi-hydrokloridia annoksittain seuraavasti:
II
17 69846
Aika, min Lämpötila/ °C Lisätty määrä» g O -8 0,30 20 -4 0,30 40 -4 0,30 60 -4 0,30 120 8 220 15 310 20 310 minuutin kuluttua NMR osoitti seoksessa olevan noin 78 % amoksisilliinia ja noin 20 % 6-APA.
Esimerkki 5
Kuivaa 6-aminopenisillaanihappoa (10,0 g, 46,24 mmoolia, 1,0 ekv.) suspendoitiin kuivaan metyleenikloridiin (175 ml) 25°C:ssa sekoittaen. 25°C:ssa lisättiin trietyyliamiinia (10,76 g, 106,36 mmoolia, 2,30 ekv.), ja tämän jälkeen lisättiin trimetyylikloori-silaania (11,70 g, 107,75 mmoolia, 2,33 ekv.) 10 - 15 minuutin aikana pitäen lämpötila noin 32°C:n alapuolella trimetyylikloorisilaa-nin lisäysnopeuden avulla. 20 - 30 minuutin sekoittamisen jälkeen saostunutta trietyyliamiini-hydrokloridia sisältävästä seoksesta analysoitiin silyloitumisen täydellisyysaste NMR:n avulla (80 MHz). Seokseen johdettiin sitten 20°C:ssa noin 2 tunnin ajan hiilidioksidia ja analysoitiin karboksyloitumisen täydellisyysaste NMR:n avulla (80 MHz). Eräissä tapauksissa kaasun johtamista oli jatkettava. Karboksylointiseoksen tilavuus säädettiin tarvittaessa uudelleen noin 175 ml:ksi kuivalla metyleenikloridilla. Karboksyloinnin tapahduttua täydellisesti lietettä käsiteltiin propyleenioksidin kanssa (2,95 g, 3,56 ml, 50,87 mmoolia, 1,1 ekv.) ja jäähdytettiin lämpötilaan välille 0 - 5°C. Lisättiin D-(-)-2-(p-hydroksifenyyli)-glysyylikloridi-hydrokloridi-hemidioksaani-solvaattia 5 x 2,71 g:n erinä noin 2°C:ssa ^kaikkiaan lisättiin 13,54 g (50,87 ml, 1,1 ekv.y/. Kunkin happokloridi-ferän annettiin liueta noin 20 minuuttia erää kohden ennen seuraavan erän lisäämistä. (Sekoittaminen keskeytettiin ja tutkittiin seoksesta astian pohjalle mahdollisesti laskeutunut kiinteä aine; lietettä ei pidä tässä kokeessa lämmittää lämpimämmäksi kuin 5°C tulosten ollessa muussa tapauksessa virheelliset.) Tämä annoksittainen lisäystapa oli hyvin tärkeätä. Lopullisesta asylointiseoksesta määritettiin mahdollinen liukenematon hap- 18 69846 pokloridi-hydrokloridi. Seosta pidettiin 0 - 5°C:ssa 30 minuuttia ja käsiteltiin kylmällä (0 - 5°C) deioniso.idulla vedellä (100 ml) ja sekoitettiin 10 minuuttia suurinopeuksista sekoittajaa käyttäen. Seoksen annettiin erottua ja alempi metyleenikloridifaasi poistettiin. Vesifaasi hienosuodatettiin (hyvin vähän kiinteätä ainetta) ohuen (D.icalite) piimaakerroksen läpi ja kakku pestiin kylmällä (0 - 5°C) deionisoidulla vedellä (15 ml). Alempana faasina ollut orgaaninen liuos poistettiin tarkkaan ennen kiteytystä. Kirkkaan, vaaleankeltaisen vesiliuoksen (pH 2 - 2,5) pH säädettiin 0 - 5°C:ssa arvoon 3,5 ja lisättiin ymppikiteitä. Lietettä pidettiin 0 - 5°C:ssa 40 minuuttia ja pH säädettiin välille 4,8 - 5,0 6-n ammoniakilla ja annettiin kiteytyä 2 tuntia. Liete suodatettiin ja näin talteenotettu kiinteä amoksisilliini pestiin kylmällä (0 - 5°C) isopropanolin ja veden (1:1) seoksella, ja kakku pestiin metyleenikloridilla (30 ml), jolloin saatiin noin 13,5 g (noin 70 %) lumenvalkoista amoksi-silliini-trihydraattia.
Esimerkki 6 108 g 6-aminopen.isillaan.ihappoa (0,5 moolia), 1 ,0 g imidat-solia (0,017 moolia), 800 ml kuivaa metyleenikloridia ja 120 ml (0,56 moolia) heksametyylidisilatsaania (puhtaus noin 98 %) sekoitettiin ja lämmitettiin keittäen 3,3 tuntia, jonka aikana reaktio-seokseen johdettiin kuivaa typpikaasua reaktiossa muodostuneen ΝΗ^:η huuhtelemiseksi pois. Sitten lisättiin 2,0 ml trimetyylikloo-risilaania (0,016 moolia). Keittämistä jatkettiin typpisuojakaasus-sa vielä 19 tuntia ja sen jälkeen jäähdyttäjään tiivistynyt salmiak-ki poistettiin, ja reaktioseokseen lisättiin 2,6 g trimetyylikloori-silaania (0,0206 moolia). Keittämistä typpisuojakaasussa jatkettiin toiset 34 tuntia. Reaktioseoksen tilavuus säädettiin 1 000 ml:ksi kuivalla metyleenikloridilla. NMR osoitti silloin 6-aminopenisillaa-nihapon amino- ja karboksyyliryhmän silyloituneen 100-%:isesti.
Liuos pidettiin typpisuojakaasun alla 9 päivän ajan; NMRrllä todettiin ettei aine ollut muuttunut. Liuosta sekoitettiin ja siihen johdettiin kuplina hiilidioksidia noin 90 minuutin ajan. Lämpötila oli 20 - 22°C. NMR osoitti bis-trimetyylisilyyli-6-aminopenisillaani-hapon muuttuneen 100-%:isesti bis-trimetyylisilyylikarboksi-6-amino-penisillaanihapoksi (SCA), jonka kaava on
II
69846 19 o S . CH3 (CH ) Si-O-C-HN —|-( 'NCf
Il ch3 o^—N- C-O-Si(CH )
II
o NMR osoitti bis-trimetyylisilyylikarboksi-6-aminopenisillaa-nihapon säilyneen 9 päivän kuluttuakin.
100 ml edellä saatua perusseosta (jonka sisältämä SCA vastaa 10,8 g 6-aminopenis.illaanihappoa; 0,05 moolia) sekoitettiin 22°C:ssa ja siihen lisättiin 8,0 g TEA.HC1 (0,058 moolia) ja 4,2 ml propylee-nioksidia (0,06 moolia) (ks. US-patentti 3 741 959). Yhdistettä TEA.HC1 saostui jonkin verran. Seosta sekoitettiin ja se jäähdytettiin +3°C:seen. Reaktioseokseen lisättiin annoksittain 15,5 g D-(-)-p-hydroksifenyyliglysyylikloridi-hydrokloridi-hemidioksaani-solvaat-tia (puhtaus 79 %; 0,055 moolia) seuraavasti:
Aika, min Lämpötila, °C Lisätty määrä, g 0 +3 3,0 7 +2 3,0 20 +2 3,0 33 +2 6,5 15,5
Kun toiset 70 minuuttia oli kulunut, reaktioseokseen lisättiin viskositeetin alentamiseksi noin 50 ml kuivaa metyleeniklori-dia.
Kun oli kulunut vielä 160 minuuttia, seoksesta otettiin 2 ml:n näyte ja lisättiin 1,0 ml:aan D20:a. Sentrifugoinnin jälkeen vesifaasin NMR-analyysi osoitti seoksessa olevan noin 6 % asyloitu-matonta 6-aminopenisillaanihappoa.
20 69846 10 minuuttia myöhemmin reaktioseos siirrettiin 600 ml:n de-kantterilasiin ja siirtoa täydennettiin huuhtelemalla 50 ml :11a metyleenikloridia. Jäähauteessa sekoittaen siihen lisättiin 60 ml kylmää deionisoitua jäävettä, jolloin saatiin kaks.if aasinen liuos, jossa ei ollut lainkaan kiinteitä aineita, ja jonka pH oli 1,0.
Kaksifaasiseen liuokseen lisättiin sekoittaen ja ympäten (pH-arvossa 2,0) 15,0 ml nestemäistä anioninvaihtajahartsia ("LA-1"). Kiteytyminen alkoi. Noin 5 minuutin kuluessa lisättiin hitaasti vielä 10,0 ml LA-1:tä; pH oli 3,0. Sen jälkeen lisättiin 0,15 g NaBH^. Sitten lisättiin 5,0 ml LA-1:tä; pH oli 4,5. Sekoittamista jatkettiin ja lisättiin pisaroittain 1,0 g natriumvetysulfiittia 4,0 ml:ssa vettä. Lisättiin vielä 10,0 ml LA-1:tä; pH jatkoi kohoamistaan. LA-1:n kokonaismäärä oli 40 ml; lopullinen pH oli 5,6. Sitten l.isät-tin 5 ml asetonia. Tällöin lisättiin 30 minuutin aikana 1,5 g natriumvetysulf iittia liuotettuna 6,0 ml:aan vettä. Sekoittamista jatkettiin jäähauteessa. Saostunut tuote koottiin talteen suodattamalla ja sakkakakku pestiin peräkkäin 50 ml:11a metyleenikloridia, 40 ml:lla vettä, 100 ml:lla isopropyylialkoholi/vesi-seosta (80:20) ja 100 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen kakku kuivattiin ilmakehän paineessa 45°C:ssa, jolloin saatiin 18,2 g amoksisilliini-tri-hydraattia, joka vastasi 87 %:n saantoa 6-aminopenisillaanihaposta laskien; korjaamalla 1 %:n näyte huomioiden, kokonaissaanto oli noin 88 %.
"LA-1" nestemäinen anioninvaihtajahartsi on sekundääristen amiinien seosta, jossa kunkin sekundäärisen amiinin kaava on R1 2 CH3C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH=CH~CH2NHC~r2 R3 1 2 3 jossa R , R ja R kukin on alifaattinen hiilivetyryhmä ja jolloin
Il 2 3 2 R :n, R :n ja R :n ryhmässä on 11 - 14 hiiliatomia, tämä sekundääristen amiinien erikoisseos, josta joskus käytetään nimitystä "Liquid Amine Mixture n:o I" on kirkas kullanruskea neste, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: viskositeetti 25°C:ssa 70 sen-tipoisia; ominaispaino 20°C:ssa 0,845; taitekerroin 25°C:ssa 1,467; 3 tislautumisalue 10 mm:n vakuumissa: enintään 160°C - 4 %, 160 -210°C - 5 %, 210 - 220°C - 74 %, yli 220°C - 17 %.
21 69846
Esimerkki 7
Metyleenikloridiliuokseen (5 ml) , jossa oli trimetyyli-silyy-li-6-trimetyylisilyylioksikarbonyyliaminopenisillanaattia (0,54 g, 2,497 mmoolia), lisättiin trietyyliamiinihydrokloridia (0,20 g, 1,45 mmoolia) ja sen jälkeen propyleenioksidia (0,162 g, 2,75 mmoolia) 25°C:ssa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 20 minuuttia trietyyliamiini-hydrokloridi-pääosan liuottamisen helpottamiseksi. Lisättiin pisa-roittain 25°C:ssa fenoksiasetyylikloridia (0,43 g, 2,75 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 minuuttia. Siitä otettiin näyte ja analysoitiin CMRrllä (hiili-13-ydinroagneettinen resonanssi-spektroskopia? 20,0 MHz). CMR-arvot osoittivat fenoksiasetyylikloridin ja APA-karbamaatin kadonneen täydellisesti ja tilalle oli ilmaantunut penisilliini-V-trimetyylisilyyliesteri. Penisiliiini-V-trimetyyli-silyyliesterin läsnäolo osoitettiin suorittamalla spektrien vertailu identtisen näytteen kanssa, jota oli valmistettu silyloimalla peni-silliini-V:n vapaata happoa trietyyliamiinin ja trimetyylikloorisi-laanin kanssa. CMR-spektrin perusteella laskettu saanto oli 85-90 %.
Samalla tavalla käyttämällä samoin moolimäärin reagensseja ja sopivaa happokloridia valmistettiin kloksasilliinia, dikloksasil-liinia, stafisilliinia ja nafsilliinia. Näiden asyloint.iseosten CMR-arvot osoittivat äärimmäisen puhtaan asylointiseoksen läsnäolon laskettujen arvojen saantojen ollessa ainakin 85 %.
Esimerkki 8
Edellä mainittujen menetelmien mukaisessa reaktiossa, antamalla yhdisteen, jolla on kaava • /S^/CH3 (CH3) 3Si-0-C-NH--f I CH3 ^-N- *
O-B
jossa B on helposti lohkaistava esteri-suojaryhmä, kuten trimetyyli-silyyli, bentshydryyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibents-yyli, trikloorietyyli, fenasyyli, asetonyyli, metoksimetyyli, 5-in-danyyli, 3-ftalidyyli, 1-^(etoksikarbonyyli)oksi^etyyli, pivaloyyli- 22 6984 6 oksimetyyli ja asetoksimetyyli, reagoida reagenssin kanssa, joka on sopiva happokloridi tai happokloridi-hydrokloridi, mainitun reagenssin sisältäessä tarvittaessa suojaryhmiä, ja poistamalla tarvittaessa suojaryhmät, saadaan seuraavia yhdisteitä: almesilliini, armesil-liini, atsidosilliini, atslosilliini, bakampisilliini, Bay K 4999, jonka kaava on HO—
i l! CH
—CH-CONH -S' S
I I ^CH3
NH 0^ N
I o C00H
0=cx H _, \ -"c^ I l! N n-N=CH-L j BL-P1654, jonka kaava on /=Λ s ch3
L Λ— CH — - CONH -1-S
_/J | ! ^ch3 I 0 1
1 ^ NH C00H
0=C-NH-C^ ^NH2
II
69846 23 BL-P1908, jonka kaava on HO- | CH3
s\ /— CH -CONH---S S xNC
I ' I ph I , I CH3 NH OH _ ^-N-
| I
o-c-tT^n COOH
N >0
H
karfesilliini, karindasilliini, syklasilliini, klometosilliini, kloksasilliini, dikloksasilliini, EMD-32412, jonka kaava on H0—T^] /S^/CH3
CH--CONH-j-S
I j ' CH3 NH -N-
O
0=C-NH 7 C00H
Vv % u.30 episilliini, floksasilliini (flukloksasilliini), furbusilliini, hetasilliini, 24 6 9 8 4 6 I.S.F.-2664, jonka kaava on ^ /=\ / CH3 / CH- CONH -:-ζ ^]<Γ v_(/ | CH3 N-CH ^-N- J 0 0 NH 0=C-0CH20C-C(CH3)3 isopropisilliini, metisilliini, metslosilliini, nafsilliini, oksa-silliini, fenbenisilliini, PC-455, jonka kaava on /=\ CH3 HO —L CH - CONH --S S ^ Y__y | ch3 NH Λ--N- I o 0
o=c || C00H
u 25 aparsilliini (PC-904), jonka kaava on 698 4 6 CH-.
/Γ~\ -s ν'
Γ )— CH- CONH -!-1 X
NH ^ N
I HO °
o=c 1 C00H
^ N
piperasilliini, 3,4-dihydroksipiperasilliini, pirbenisilliini, piv-ampisilliini (PL-385), jonka kaava on
HO—r^Tl CH
I 3 — CH - CONH -1-< I CH3
N J
NH OH - -
I COOH
ΛΛ
x Λ /2-N N
^ N ^ \ N ^ ^_j pratsosilliini, sarmoksilliini, sarpisilliini, tikarsilliini-kresyy-li-natrium, tikarsilliini, karbenisilliini, karfenisilliini, fibra-silliini ja Bay-e-6905, jonka kaava on ch3 L /) CH-CONH--S' \ // I >H, I ^— — c=o o'
1 _ COOH
/Νγ°
-NH
Claims (6)
1. Penisilliinien valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen yhdiste, jonka kaava on
0 H - ς CH (CH ) -jSi-O-C-NH-C — C γΓ
33. CH3 J- N-- 0' ^0 C'
0-B jossa B on helposti lohkaistava esterisuojaryhmä, kuten trimetyyli-silyyli.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla johdetaan kuivaa hiilidioksidia liuokseen, jossa on yhdistettä, jonka kaava on (CH ) Si-NH-C -C YT ! I ch3 >---N-- 0 C\
0-B jossa B:llä on sama merkitys kuin edellä, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa noin 20 - 27°C, kunnes reaktio on kulkenut loppuun,
3. Menetelmä penisilliinin valmistamiseksi, jonka kaava on II 69846 27 0 ? - e CH » - = /"S v / 3 R-C-NH-C -C I CH ^-N-- O c-° OH jossa R on penisilliinikemiassa tavanomainen 6-aseman substituentti, jonka menetelmän mukaan kaavan II mukainen yhdiste asyloidaan vastaavan orgaanisen karboksyylihapon happokloridilla, minkä jälkeen ryhmä B muutetaan vedyksi, tunnettu siitä, että asylointi-vaiheessa käytetään kaavan I mukaista yhdistettä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä 6-&-aminoaryy-liasetamidopenisillaanihapon, kuten 6- CL-aminofenyyliasetamidopeni-sillaanihapon tai 6- Ct-amino- (p-hydroksifenyyli) -asetamidopenisillaa-nihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoida vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa suunnilleen ekvimolaari-sen painomäärän kanssa vastaavaa D-(-)-ft-aminoaryyliasetyylikloridi-hydrokloridia.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä amoksisilliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoida vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa suunnilleen ekvimolaarisen painomäärän kanssa D-(-)-2-p-hydroksifenyyliglysyylikloridi-hydroklori-dia.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä ampisilliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan sinänsä tunnetulla tavalla reagoida vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa suunnilleen ekvimolaarisen painomäärän kanssa D-(-)-2-fenyyliglysyylikloridi-hydrokloridia. 28 69846
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI802286A FI74017C (fi) | 1978-12-18 | 1980-07-18 | Foerfarande foer oeverfoering av 6-aminopenicillansyra eller dess ester till ett laett hydrolyserbart derivat. |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97070478A | 1978-12-18 | 1978-12-18 | |
US97070478 | 1978-12-18 | ||
US478079A | 1979-01-19 | 1979-01-19 | |
US06/021,852 US4240960A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Trimethylsilyl substituted penicillins |
US2185279 | 1979-03-19 | ||
US478079 | 1990-02-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI791732A FI791732A (fi) | 1980-06-19 |
FI69846B true FI69846B (fi) | 1985-12-31 |
FI69846C FI69846C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=27357705
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI791732A FI69846C (fi) | 1978-12-18 | 1979-05-30 | Vid framstaellning av penicilliner saosom mellanprodukt anvaendbar foerening och foerfarande foer dess framstaellning |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR225898A1 (fi) |
AT (1) | AT364849B (fi) |
AU (1) | AU531779B2 (fi) |
CA (1) | CA1141752A (fi) |
CH (1) | CH642972A5 (fi) |
DK (2) | DK160613C (fi) |
ES (2) | ES482986A1 (fi) |
FI (1) | FI69846C (fi) |
FR (1) | FR2444683A1 (fi) |
GB (1) | GB2037275B (fi) |
GR (1) | GR73899B (fi) |
IE (1) | IE48521B1 (fi) |
IL (1) | IL57909A (fi) |
IT (1) | IT1117760B (fi) |
LU (1) | LU81432A1 (fi) |
NL (1) | NL171271C (fi) |
NO (1) | NO158541C (fi) |
PH (1) | PH16327A (fi) |
SE (2) | SE436281B (fi) |
YU (1) | YU221082A (fi) |
-
1979
- 1979-05-22 SE SE7904483A patent/SE436281B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DK DK213779A patent/DK160613C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 GR GR59209A patent/GR73899B/el unknown
- 1979-05-29 CA CA000328553A patent/CA1141752A/en not_active Expired
- 1979-05-30 FI FI791732A patent/FI69846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 NO NO791823A patent/NO158541C/no unknown
- 1979-06-01 GB GB7919231A patent/GB2037275B/en not_active Expired
- 1979-06-05 AU AU47774/79A patent/AU531779B2/en not_active Ceased
- 1979-06-12 FR FR7915037A patent/FR2444683A1/fr active Granted
- 1979-06-13 AT AT0421579A patent/AT364849B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-13 CH CH554179A patent/CH642972A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 NL NLAANVRAGE7904805,A patent/NL171271C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 LU LU81432A patent/LU81432A1/fr unknown
- 1979-07-16 PH PH22784A patent/PH16327A/en unknown
- 1979-07-26 AR AR277486A patent/AR225898A1/es active
- 1979-07-27 IL IL57909A patent/IL57909A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 ES ES482986A patent/ES482986A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 IT IT49919/79A patent/IT1117760B/it active
- 1979-08-08 IE IE1283/79A patent/IE48521B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490644A patent/ES490644A0/es active Granted
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02210/82A patent/YU221082A/xx unknown
-
1984
- 1984-03-02 SE SE8401182A patent/SE448630B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-13 DK DK143990A patent/DK162055C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0019345A1 (en) | Process for the preparation of a (D-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
JPS62502046A (ja) | セファロスポリン中間体の製法 | |
US4254029A (en) | Process for preparing β-lactam antibiotics | |
FI69846B (fi) | Vid framstaellning av penicilliner saosom mellanprodukt anvaendbar foerening och foerfarande foer dess framstaellning | |
CA1130278A (en) | Production of cephalosporins | |
US4351766A (en) | Production of penicillins | |
JPS6183188A (ja) | ペニシリンの製造法 | |
US4240960A (en) | Trimethylsilyl substituted penicillins | |
KR850001229B1 (ko) | 6-α-아미노아릴아세트아미도 페닐실란산의 제조방법 | |
CA1077029A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
US4310458A (en) | Production of penicillins | |
KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4278600A (en) | Production of penicillins | |
HU185445B (en) | Process for preparing panam-carboxylic acid derivatives | |
US4316017A (en) | Cephalosporin intermediates | |
EP0073559B1 (en) | Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid | |
CA1146553A (en) | Intermediates for cephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation | |
KR810000858B1 (ko) | β-락탐계 항생물질의 제조방법 | |
NO160210B (no) | N-trimetylsilyloksykarbonyl-6-aminopenicillinmellomprodukt for fremstilling av et penicillin. | |
DE2921422A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinen und zwischenprodukten hierzu | |
BE879784A (fr) | Production de cephalosporines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |